ES2558383T3 - Síntesis multietapa de ibandronato - Google Patents

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ES2558383T3 ES08718377.8T ES08718377T ES2558383T3 ES 2558383 T3 ES2558383 T3 ES 2558383T3 ES 08718377 T ES08718377 T ES 08718377T ES 2558383 T3 ES2558383 T3 ES 2558383T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de monohidrato de la sal monosódica de ácido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1- hidroxipropán-1,1-difosfónico, de fórmula I:**Fórmula** comprendiendo dicho procedimiento: la hidrólisis del metil-éster de N-metil-N-pentil-ß-alanina para producir la N-metil-N-pentil-ß-alanina de fórmula IV:**Fórmula** la adición de carbonato de dietilo, la destilación azeotrópica para eliminar el agua residual, y la posterior bisfosforilación del compuesto de fórmula IV mediante cloruro de fosforilo y ácido fosforoso y la formación del monohidrato de la sal monosódica.

Description

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DESCRIPCION
Smtesis multietapa de ibandronato
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1- hidroxipropan-1,1-difosfonico, sal monosodica, monohidrato (ibandronato), con la formula siguiente:
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El ibandronato es uno de los farmacos antiresortivos mas potentes que inhibe directamente la actividad de los osteoclastos y constituye una alternativa farmacologica eficaz para el control de la hipercalcemia. El ibandronato se une al hidroxiapatito en el hueso calcificado, convirtiendolo en resistente a la disolucion hidrolitica por las fosfatasas, inhibiendo de esta manera la resorcion osea tanto normal como anormal. Este farmaco incrementa la masa osea y reduce el riesgo de fracturas y, por lo tanto, esta particularmente bien adaptado a las enfermedades metabolicas del hueso y el calcio, tales como, por ejemplo, la osteoporosis o la enfermedad de Paget (documento n° EP-A 0252504).
Se conocen de la tecnica varios procedimientos para la preparacion del ibandronato.
El documento n° WO 2006/045578 da a conocer un procedimiento multietapa para la preparacion de ibandronato que requiere la formacion del hidrohalogenuro tras la hidrolisis del metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina antes de que pueda llevarse a cabo la bisfosforilacion. Se encontro que la formacion del hidrohalogenuro reducfa la efectividad global y el rendimiento del procedimiento.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invencion es mejorar adicionalmente la efectividad y el rendimiento del procedimiento conocido de la tecnica.
El objetivo puedo conseguirse utilizando el procedimiento de la presente invencion tal como se describe de manera general posteriormente. En una realizacion, el procedimiento de la presente invencion comprende la hidrolisis de metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina para producir la N-metil-N-pentil-p-alanina de formula IV
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la adicion de carbonato de dietilo, la destilacion azeotropica para eliminar el agua residual y la posterior bisfosforilacion del compuesto de formula IV mediante cloruro de fosforilo y acido fosforoso y la formacion de la sal monosodica, monohidrato.
En una realizacion adicional, el procedimiento de la presente invencion comprende:
(a) la condensacion de N-pentilamina con benzaldehfdo para producir la N-benciliden-N-pentilamina de formula II
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(b) la transformacion de la N-benciliden-N-pentilamina en la N-metil-N-pentilamina con un agente metilante
(c) la conversion de la N-metil-N-pentilamina con acrilato de metilo en el metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina de formula III
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(d) la hidrolisis del metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina para producir la N-metil-N-pentil-p-alanina de formula IV
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(e) la adicion de carbonato de dietilo, la destilacion azeotropica para eliminar el agua residual y la posterior bisfosforilacion del compuesto de formula IV mediante cloruro de fosforilo y acido fosforoso y tras la adicion de hidroxido sodico, la formacion de la sal monosodica, monohidrato.
La primera etapa (a) del procedimiento de la presente invencion comprende la condensacion de N-pentilamina con benzaldehndo para producir la N-benciliden-N-pentilamina de formula II.
Dicha condensacion puede llevarse a cabo en un solvente adecuado, tal como alcoholes alifaticos, a una temperatura de reaccion de entre 40°C y 90°C, preferentemente en metanol a una temperatura de entre 70°C y 75°C.
La segunda etapa (b) del procedimiento de la presente invencion comprende la transformacion de la N-benciliden-N- pentilamina en N-metil-N-pentilamina con un agente metilante
Se utilizan agentes metilantes tales como halogenuros de metilo o sulfato de dimetilo, aunque preferentemente se utiliza sulfato de dimetilo. La reaccion como regla general tiene lugar a una temperatura de entre 80°C y 110°C, preferentemente de entre 90°C y 100°C. El benzaldehndo generado opcionalmente puede eliminarse mediante destilacion al vapor y la N-metil-N-pentilamina resultante puede aislarse de la fase acuosa mediante cualquier medio conocido por el experto en la materia, tal como mediante la adicion de una base y la extraccion de la solucion basica con un solvente organico adecuado, tal como eteres alifaticos, aunque preferentemente con eter diisopropflico. El producto puede purificarse adicionalmente mediante, por ejemplo, destilacion.
En la tercera etapa (c) del procedimiento de la presente invencion, se convierte la N-metil-N-pentilamina con acrilato de metilo en el metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina de formula III.
Dicha conversion puede llevarse a cabo en un solvente adecuado, tal como alcoholes alifaticos, eteres alifaticos o mezclas de eter/alcohol, aunque preferentemente en metanol a una temperatura de reaccion de entre 10°C y 65°C, preferentemente de entre 15°C y 25°C. El aislamiento del metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina puede llevarse a cabo mediante tecnicas conocidas por el experto en la materia, tales como la destilacion.
La etapa (d) del procedimiento de la presente invencion requiere la hidrolisis de metil-ester de N-metil-N-pentil-p- alanina para producir la N-metil-N-pentil-p-alanina de formula IV.
La hidrolisis habitualmente se lleva a cabo haciendo reaccionar el metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina en acidos minerales diluidos, aunque preferentemente en agua a temperatura de entre 90°C y 100°C, por lo menos hasta que ya no pueda detectarse ester inicial. La base libre puede aislarse eliminando el agua mediante destilacion, la adicion de un solvente adecuado, preferentemente carbonato de dietilo y la destilacion azeotropica para eliminar el agua residual o mediante la extraccion de la mezcla de reaccion con un solvente adecuado, tal como con carbonato de dietilo y la posterior destilacion azeotropida para eliminar el agua residual.
La solucion de N-metil-N-pentil-p-alanina obtenida de esta manera puede utilizarse directamente para la posterior etapa de bisfosforilacion.
La etapa (e) de la presente invencion comprende la adicion de carbonato de dietilo, la destilacion azeotropica para eliminar el agua residual y la bisfosforilacion del compuesto de formula IV mediante cloruro de fosforilo y acido fosforoso y la formacion de la sal monosodica, monohidrato.
Como agente fosforilante se utilizo una mezcla de cloruro de fosforilo y acido fosforoso. La proporcion molar de N- metil-N-pentil-p-alanina/cloruro de fosforilo/acido fosforoso como regla general se selecciona de entre 1,0 : 3,0 : 3,0 y 1,0 : 1,4 : 2,4, preferentemente de entre 1,0 : 1,6 : 2,4 y 1 : 1,4 : 2,4
Durante la bisfosforilacion, la temperatura de reaccion se mantiene convenientemente en un intervalo de entre 60°C y 100°C, preferentemente entre 80°C y 90°C.
Tras la hidrolisis de la mezcla de reaccion en el caso de que se utilice un solvente no aromatico, idealmente se elimina mediante separacion respecto de la fase acuosa.
Con el fin de aislar la sal monosodica del monohidrato del acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1- difosfonico, se ajusta el pH de la mezcla de reaccion acuosa restante a un pH de entre 3,5 y 6,0, preferentemente de entre 4,4 y 4,5, con una solucion acuosa de hidroxido sodica a una temperatura comprendida en el intervalo de entre 20°C y 25°C.
El ibandronato obtenido de esta manera puede cristalizarse en solventes adecuados, tales como alcoholes alifaticos/agua o cetonas alifaticos/agua, preferentemente en etanol/agua y acetona/agua.
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Ejemplos:
a) Preparacion de N-benciliden-N-pentilamina
Se anadieron 100 g (1,15 moles) de N-pentilamina a 200 ml de metanol a una temperatura de 22°C. Se anadieron 121,8 g (1,15 moles) de benzaldelmdo. La mezcla se sometio a reflujo y posteriormente se elimino el metanol mediante destilacion. La N-benciliden-N-pentilamina residual (199,8 g, 99,4%) se utilizo en la etapa siguiente.
b) Preparacion de N-metil-N-pentilamina
Se agitaron 60 g (475,7 mmoles) de sulfato de dimetilo y 67 g (382,2 mmoles) de N-benciliden-N-pentilamina a una temperatura de entre 90°C y 100°C y se anadieron 117 ml de agua purificada a la mezcla. El benzaldelmdo generado se elimino el solvente mediante destilacion al vapor. Se anadieron 133 ml de eter diisopropflico y 54 ml de solucion (al 50%) de hidroxido sodico. Se separo la capa acuosa. Se elimino el eter diisopropflico mediante destilacion. Se anadieron 3,3 g de escamas de hidroxido sodico al residuo para ligar el agua residual. El residuo, N-metil-N- pentilamina en bruto, se purifico mediante destilacion (29,4 g, 76%).
c) Preparacion de metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina
Se anadieron 106 g (1,05 moles) de N-metil-N-pentilamina a metanol frio, a una temperatura de entre 0°C y 5°C. Se anadieron 108 g (1,25 moles) de acrilato de metilo a la solucion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. A continuacion, se elimino el metanol mediante destilacion al vado y el residuo se purifico mediante destilacion, obteniendo 188,6 g de metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina (96,1%).
d1) Preparacion de N-metil-N-pentil-p-alanina (metodo de destilacion)
Se hidrolizaron 68,8 g (367,4 mmoles) de metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina mediante reflujo con 138 ml de agua. Se elimino el agua mediante destilacion y se anadieron 300 ml de carbonato de dietilo, seguido de la destilacion azeotropica de carbonato de dietilo/agua (30 ml) para eliminar el agua residual. Se obtuvieron aproximadamente 290 ml de una solucion de carbonato de dietilo que contema 63 g de N-metil-N-metil-N-pentil-p- alanina que pudo utilizarse directamente para la posterior etapa de bisfosforilacion.
d2) Preparacion de N-metil-N-pentil-p-alanina (metodo de extraccion)
Se hidrolizaron 68,8 g (367,4 mmoles) de metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina mediante reflujo con 138 ml de agua. Se extrajo la mezcla de reaccion acuosa con 3x100 ml de carbonato de dietilo, seguido de la destilacion azeotropica de carbonato de dietilo/agua (30 ml) para eliminar el agua residual. Se obtuvieron aproximadamente 290 ml de una solucion de carbonato de dietilo que contema 60 g de N-metil-N-metil-N-pentil-p-alanina que pudo utilizarse directamente para la posterior etapa de bisfosforilacion.
e) Preparacion de monohidrato de sal monosodica de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1- difosfonico
Se calentaron en etapas hasta 80°C 60 g de N-metil-N-pentil-p-alanina, disueltos en 290 ml de carbonato de dietilo, 68 g de acido fosforoso y 45,6 ml de oxicloruro de fosforo. Tras 2 horas de reaccion bajo calentamiento continuo la mezcla se enfrio a 60°C y se anadieron 600 ml de agua purificada, seguido de la separacion de la fase acuosa. Se eliminaron mediante destilacion 20 ml de agua/carbonato de dietilo residual. La solucion se enfrio a 24°C. Se ajusto el pH con solucion de hidroxido sodico (al 50%) a 4,4 a 23°C. A continuacion se anadieron 320 ml de etanol para iniciar la cristalizacion. Se agito la suspension durante 8 horas a una temperatura de entre 21°C y 22°C. A continuacion, se separo el monohidrato de sal monosodica del acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1- difosfonico, se lavo con 100 ml de etanol fno/agua purificada (7/5), seguido de 100 ml de acetona/agua purificada (5/2) y se seco a 60°C. Rendimiento: 97 g de sal monosodica en bruto de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1- hidroxipropan-1,1-difosfonico (78%).
Purificacion
Se disolvieron 97 g de monohidrato de sal monosodica en bruto de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan- 1,1-difosfonico en 425 ml de agua purificada. Se eliminaron mediante destilacion 130 ml de agua. La solucion se enfrio a 49°C y se filtro. Se anadieron 340 ml de acetona al filtrado, seguido del enfriamiento a 20°C y la agitacion durante 8 horas. Se separo el monohidrato de sal monosodica pura del acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1- hidroxipropan-1,1-difosfonico cristalizado y se lavo con 120 ml de acetona/agua purificada (1/1). A continuacion se seco al vacfo, en primer lugar durante 12 horas a 40°C, seguido de 46 horas a 60°C y se tamizo y se mezclo. Rendimiento: 77,6 g de monohidrato de sal monosodica de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1- difosfonico (80%).
Ensayo (titulacion complexometrica): 100,7 %

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de monohidrato de la sal monosodica de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1- hidroxipropan-1,1-difosfonico, de formula I:
    imagen1
    comprendiendo dicho procedimiento:
    la hidrolisis del metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina para producir la N-metil-N-pentil-p-alanina de formula IV:
    imagen2
    la adicion de carbonato de dietilo,
    la destilacion azeotropica para eliminar el agua residual,
    y la posterior bisfosforilacion del compuesto de formula IV mediante cloruro de fosforilo y acido fosforoso y la formacion del monohidrato de la sal monosodica.
  2. 2. Procedimiento para la preparacion de monohidrato de la sal monosodica de acido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1- hidroxipropan-1,1-difosfonico, de formula I:
    imagen3
    comprendiendo dicho procedimiento:
    (a) la condensacion de N-pentilamina con benzaldetudo para producir la N-benciliden-N-pentilamina de formula II
    imagen4
    (b) la transformacion de la N-benciliden-N-pentilamina en la N-metil-N-pentilamina con un agente metilante,
    (c) la conversion de la N-metil-N-pentilamina con acrilato de metilo en el metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina de formula III:
    imagen5
    (d) la hidrolisis del metil-ester de N-metil-N-pentil-p-alanina para producir la N-metil-N-pentil-p-alanina de formula IV:
    imagen6
    la adicion de carbonato de dietilo,
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    la destilacion azeotropica para eliminar el agua residual,
    (e) la bisfosforilacion del compuesto de formula IV mediante cloruro de fosforilo y acido fosforoso y la formacion del monohidrato de la sal monosodica.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 2, caracterizado por que la condensacion en la etapa a) se lleva a cabo en un solvente adecuado a una temperatura de entre 40°C y 9o°C.
  4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 2 o 3, caracterizado por que la transformacion en la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de entre 80°C y 110°C.
  5. 5. Procedimiento segun la reivindicacion 2 a 4, caracterizado por que la transformacion en la etapa b) se lleva a cabo con sulfato de dimetilo como agente metilante.
  6. 6. Procedimiento segun las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado por que la conversion en la etapa c) se lleva a cabo en un solvente adecuado a una temperatura de reaccion de entre 10°C y 65°C.
  7. 7. Procedimiento segun las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la hidrolisis se lleva a cabo en agua a una temperatura de entre 90°C y 100°C.
  8. 8. Procedimiento segun las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que la hidrolisis se lleva a cabo en acidos minerales diluidos.
  9. 9. Procedimiento segun las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que para la bisfosforilacion en la etapa e), la proporcion molar de N-metil-N-pentil-p-alanina / cloruro de fosforilo / acido fosforoso se selecciona de entre 1,0:3,0:3,0 y 1,0:1,4:2,4.
  10. 10. Procedimiento segun las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que para la bisfosforilacion en la etapa e) la temperatura de reaccion se selecciona de entre 60°C y 100°C.
  11. 11. Procedimiento segun las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que la formacion del monohidrato de sal monosodica se lleva a cabo mediante ajuste del pH de la mezcla de reaccion acuosa a una valor de entre 3,5 y 6,0 con una solucion acuosa de hidroxido sodico.
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