PL213544B1 - Nowe β-ketofosfoniany oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe β-ketofosfoniany oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL213544B1 PL213544B1 PL387132A PL38713209A PL213544B1 PL 213544 B1 PL213544 B1 PL 213544B1 PL 387132 A PL387132 A PL 387132A PL 38713209 A PL38713209 A PL 38713209A PL 213544 B1 PL213544 B1 PL 213544B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- acid
- ylphosphonic
- inden
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe kwasy fosfonowe oraz sposób wytwarzania nowych kwasów fosfonowych.
W zgłoszeniu patentowym w trybie PCT nr WO2004/026315 ujawniono, że ketofosfoniany w postaci estrów alifatycznych posiadające aromatyczne podstawniki mają właściwości obniżające poziom HMG-CoA, przez co także kościotwórcze przez zwiększenie aktywności anabolicznej kości. Związki te mogą być szczególnie istotne w leczeniu takich schorzeń jak osteoporoza i nowotwory kości.
Z innego zgłoszenia nr WO2004/026243 wiadomo, że liniowe ketofosfoniany w postaci estrów mogą hamować ścieżkę metabolizmu mewalonowo-izoprenoidowo-cholesterolową. Z tego powodu związki te mogą być terapeutykami w leczeniu hipercholesterolemii, hiperlipidemii i podwyższonego poziomu białka β-amyloidowego.
W europejskich patentach nr EP0457324 i nr EP275820 opisano, że fosfoniany i β-ketofosfoniany, pochodne piperydyny oraz pirolidyny, posiadające wolną grupę fosfonową mają właściwości antypsychotyczne jako antagoniści receptorów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) w mózgu. Hamowanie aktywności tych receptorów daje satysfakcjonujące rezultaty w terapii w chorobie Parkinsona, Alzheimera, stanach lękowych, zaburzeniach funkcji poznawczych oraz bólach nowotworowych.
W leczeniu chorób przebiegających z ubytkiem masy kostnej najbardziej korzystnym podejściem jest stymulacja tworzenia nowej tkanki przeprowadzana przez osteoblasty lub hamowanie aktywności osteoklastów odpowiedzialnych za procesy resorpcji kości. Naturalne substancje obecne w organizmie spełniające te funkcje (np. estrogeny, witamina D, parathormon) nie powinny być podawane egzogennie, gdyż w niefizjologicznych dawkach posiadają liczne działania niepożądane wynikające z ich hormonalnej aktywności.
Z kolei bisfosfoniany będące główną osią terapii w leczeniu osteoporozy, hiperkalcemii złośliwej lub hamowaniu wzrostu przerzutowych komórek nowotworowych uszkadzają układ pokarmowy, wykazują niską biodostępność i powodują osteonekrozę kości szczęki.
Okazało się, że statyny stosowane jako inhibitory enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) w leczeniu zbyt wysokiego poziomu cholesterolu i chorób układu krążenia mogą indukować tworzenie się morfologicznego białka kości 2 (BMP-2), które pobudza osteoblasty (komórki kościotwórcze) do aktywności. Niestety, statyny posiadają poważne działania uboczne ograniczające ich stosowanie. Celem wynalazku jest synteza takich związków, które mogłyby nadawać się do zastosowania w lekach obniżających poziom cholesterolu oraz jako składnik terapeutyczny w leczeniu osteoporozy.
Istotą wynalazku są nowe β-ketofosfoniany nieznane dotychczas z literatury naukowej i patentowej, będące kwasami fosfonowymi, które stanowią kwas 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowy o wzorze 1 i kwas 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowy o wzorze 2.
Nowe kwasy fosfonowe posiadają określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną i potencjalnie mogą posiadać właściwości neuroaktywne, w szczególności w zakresie terapii chorób neurozwyrodnieniowych.
Sposób wytwarzania nowych β-ketofosfonianów według wynalazku polega na tym, że cykliczny keton, odpowiednio 1-oksindol lub 1-tetralon, rozpuszczony w ochłodzonym roztworze eteru dietylowego poddaje się bromowaniu przez powolne wkraplanie bromu do mieszaniny. Następnie roztwór przemywa się tiosiarczanem sodu i wodą destylowaną. W kolejnym etapie roztwór suszy się nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem eter dietylowy uzyskując odpowiedni 2-bromoketon, taki jak 2-bromo-2,3-dihydroinden-1-on lub 2-bromo-3,4-dihydronaftaleno-1(2H)-on.
Uzyskany 2-bromoketon, odpowiednio 2-bromo-2,3-dihydroinden-1-on lub 2-bromo-3,4-dihydronaftaleno-1(2H)-on, poddaje się reakcji z fosforynem trietylowym w temperaturze 100°C. Powstały ester dietylowy kwasu 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowego lub ester dietylowy kwasu 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowego po oczyszczeniu poddaje się hydrolizie za pomocą kwasu solnego, korzystnie jako 10% roztwór i ogrzewa korzystnie przez 8 godzin. Po ochłodzeniu surowy β-ketofosfonian krystalizuje się z mieszaniny hydrolizującej. Po rekrystalizacji z wody otrzymuje się odpowiednio kwas 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowego o wzorze 1 albo kwas 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowego o wzorze 2.
PL 213 544 B1
Wszystkie etapy reakcji prowadzących do otrzymania nowych β-ketofosfonianów prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.
Sposób według wynalazku został przedstawiony w przykładach realizacji.
P r z y k ł a d I
W celu otrzymania kwasu 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowego o wzorze 1 do ochłodzonego w łaźni lodowej roztworu 68,4 mmol 1-indanonu (9,04 g) rozpuszczonego w 40 ml eteru dietylowego powoli wkrapla się 68,4 mmol (10,8 g, 3,5 ml) bromu. Po dodaniu całej ilości bromu roztwór miesza się przez 15 min., po czym mieszaninę wytrząsa się w rozdzielaczu z roztworem tiosiarczanu sodu, a następnie przemywa wodą destylowaną. Po ekstrakcji frakcję eterową suszy się nad MgSO4, następnie odparowuje eter dietylowy uzyskując 2-bromo-1-indanon.
W następnym etapie 68 mmol uzyskanego 2-bromo-1-indanonu (2-bromo-2,3-dihydroinden-1-onu), bez dodatkowego oczyszczania, poddaje się reakcji z 70 mmol fosforynu trietylowego w temp. 100°C przez 3h. Po zakończeniu reakcji produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2/octan etylu). Do uzyskanego (2,53 g) estru dietylowego kwasu 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowego dodaje się 25 ml 10% kwasu solnego i łagodnie ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8h. Po ochłodzeniu powstały kwas 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowy krystalizuje się z mieszaniny hydrolizującej, a następnie rekrystalizuje się go z wody i uzyskuje w efekcie 1,63 g czystego produktu jako monohydratu.
Otrzymany kwas 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowy o wzorze 1 posiada następujące właściwości:
Temperatura topnienia: 184-186°C 1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 7.56-7.66 (m, 3H Ar), 7.39 (t, 1H Ar, J = 7.00 Hz), 3.10-3.37 (m, 3H (CH) + (CH2)) 31P NMR (DMSO-d6, ppm): δ 18.45 (s)
Anal. Elem.% Teoret. C 46,97 H 4,82 P 13,46, Oznacz. C 47,15 H 5,07 P 12,59
MS (ESI ES-) [M-H]- 211, [M2-H]- 423, [M-H-H2O]- 193
P r z y k ł a d II
W celu otrzymania kwasu 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowego o wzorze 2, postępuje się jak w przykładzie I z tą różnicą, że zamiast 1-indanonu w eterze dietylowym (40 ml) rozpuszcza się 1-tetralon (64,8 mmol, 9,98 g), a po wkropleniu bromu (64,8 mmol, 10,8 g, 3,5 ml) otrzymuje się 2-bromo-1-tetralon (2-bromo-3,4-dihydronaftaleno-1(2H)-on) (14,4 g).
Reakcję 2-bromo-1-tetralonu (64 mmol,14,4 g) z fosforynem trietylowym (11,62 g, 70 mmol) prowadzi się analogicznie jak w przykładzie I uzyskuje 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonian dietylu (3,01 g), który poddaje się hydrolizie w 10% kwasie solnym otrzymując po rekrystalizacji z wody monohydrat kwasu 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowego (1,58 g).
Otrzymany kwas 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowy o wzorze 2, posiada następujące właściwości:
Temperatura topnienia: 188-189°C 1H (DMSO-d6, ppm): δ 7.82 (d, 1H Ar, J = 7.83 Hz), 7.49 (t, 1H Ar, J = 1,65 Hz), 7.29 (t, 1H Ar, J = 8.01), 7.28 (d, 1H Ar, J = 7.47), 3.01 (dt, 1H, 2J = 25,85, 3J = 5.09), 2.80 (dt, 1H, 2J = 16.67, 3J = 4.38), 2.36-2.14 (m, 3H (CH2) + (CHP)) 31P NMR (DMSO-d6, ppm): δ 18.18 (s)
Anal. Elem.% Teoret. C 49,19 H 5,37 P 12,68, Oznacz. C 49,98 H 5,20 P 10,76
MS (ESI ES-) [M-H]- 225, [M2-H]- 451, [M-H-H2O]- 207.
Claims (4)
1. Nowe β-ketofosfoniany, które stanowią kwas 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowy o wzorze 1 i kwas 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowy o wzorze 2.
2. Sposób wytwarzania kwasu 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowego o wzorze 1 i kwasu 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowego o wzorze 2, znamienny tym, że do ochłodzonego roztworu cyklicznego ketonu, odpowiednio 1-oksindolu lub 1-tetralonu, w eterze dietylowym, wkrapla się brom, a po zakończeniu bromowania roztwór przemywa się tiosiarczanem sodu i wodą destylowaną, uzyskany 2-bromo-2,3-dihydroinden-1-on lub 2- bromo-3,4-dihydronaftaleno-1-(2H)-on, poddaje się reakcji z fosforynem trietylowym w temperaturze korzystnie 100°C, a powstały
PL 213 544 B1 ester dietylowy kwasu 1-okso-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylofosfonowego lub ester dietylowy kwasu 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowego poddaje się hydrolizie za pomocą kwasu solnego i rekrystalizuje odpowiednio kwas 1-okso-2,3-dihydro-1 H-inden-2-ylofosfonowy o wzorze 1 albo kwas 1-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylofosfonowy o wzorze 2.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wszystkie etapy reakcji prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do hydrolizy stosuje się dziesięcioprocentowy roztwór kwasu solnego.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL387132A PL213544B1 (pl) | 2009-01-26 | 2009-01-26 | Nowe β-ketofosfoniany oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL387132A PL213544B1 (pl) | 2009-01-26 | 2009-01-26 | Nowe β-ketofosfoniany oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL387132A1 PL387132A1 (pl) | 2010-08-02 |
PL213544B1 true PL213544B1 (pl) | 2013-03-29 |
Family
ID=42679493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL387132A PL213544B1 (pl) | 2009-01-26 | 2009-01-26 | Nowe β-ketofosfoniany oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL213544B1 (pl) |
-
2009
- 2009-01-26 PL PL387132A patent/PL213544B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL387132A1 (pl) | 2010-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7166399B2 (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
JP2008517964A (ja) | イバンドロナートの製造法 | |
JPS5942395A (ja) | メチレン−ジホスホン酸から誘導された炎症抑制性生成物およびその製造方法 | |
IE59310B1 (en) | Substituted alpha-amino acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1336978C (en) | Bisphosphonates | |
JP2012521352A (ja) | [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 | |
US5294608A (en) | Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
AU658331B2 (en) | New chromene compounds having a triene side chain, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
EP1981896B1 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
PL213544B1 (pl) | Nowe β-ketofosfoniany oraz sposób ich wytwarzania | |
Teixeira et al. | Synthesis of novel pyrazolo [3, 4-b] quinolinebisphosphonic acids and an unexpected intramolecular cyclization and phosphonylation reaction | |
US7662990B2 (en) | Process for preparing ibandronate | |
CA2511753C (en) | Phospholipid derivatives | |
JPH04316557A (ja) | 6−アリール環状アントラニル酸誘導体 | |
RU2415145C1 (ru) | Способ получения золедроновой кислоты | |
RU2722717C1 (ru) | Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов | |
US20040138182A1 (en) | Colchicine derivatives, process for preparing them, products obtained therefrom and use thereof | |
SK133797A3 (en) | 5h,10h-imidazo£1,2-a|indeno£1,2-e|pyrazin-4-one derivatives, preparation thereof, and drugs containing said derivatives | |
TW295587B (pl) | ||
WO2016024287A1 (en) | An improved process for preparing pure minodronic acid and intermediates thereof | |
PL231856B1 (pl) | Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120126 |