KR101150662B1 - 이반드로네이트의 다단계 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산 일나트륨 염 일수화물의 신규 다단계 합성에 관한 것이다:
화학식 I
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산 일나트륨 염 일수화물(이반드로네이트)의 제조 방법에 관한 것이다:
이반드로네이트는 파골세포 활성을 직접적으로 억제하고 고칼슘혈증의 조절에 대한 효과적인 약리학적 대안을 제시하는 가장 강력한 항재흡수 약물중 하나이다. 이반드로네이트는 석회화된 골에서 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)에 결합하여 상기 석회화된 골이 포스파타제에 의한 가수분해적 용해에 대한 내성을 갖도록 함으로써 정상적인 골 재흡수 및 비정상적 골 재흡수 둘다를 억제한다. 상기 약물은 골 질량을 증가시키고 골절 위험을 감소시키므로 골 및 칼슘 대사 질환, 예컨대, 골다공증 또는 파제트병(Paget's disease)에 특히 적합하다(유럽 특허출원 공개 제0252504호).
다수의 이반드로네이트 제조 방법이 당업계에 공지되어 있다.
국제특허출원 공개 제WO 2006/045578호에는 이인산화(bisphosphorylation)를 수행할 수 있기 전에 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터의 가수분해 후 하이드로할로게나이드의 형성을 필요로 하는 이반드로네이트의 다단계 제조 방법이 개시되어 있다. 하이드로할로게나이드 형성은 상기 방법의 전체적 효과 및 수율을 낮춘다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 당업계에 공지되어 있는 이반드로네이트 제조 방법의 효과 및 수율을 더 개선시키는 것이다.
상기 목적은 하기에 요약된 본 발명의 방법을 이용하여 달성할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 가수분해하여 하기 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌을 생성하는 단계, 및 이어서 화학식 IV의 화합물을 포스포릴 클로라이드 및 아인산으로 이인산화(bisphosphorylation)시키고 일나트륨 염 일수화물을 형성하는 단계를 포함한다:
추가 실시양태에서, 본 발명의 방법은
(a) N-펜틸아민을 벤즈알데하이드와 축합시켜 하기 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 생성하는 단계;
(b) 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을, 메틸화제를 사용하여 N-메틸-N-펜틸아민으로 변환시키는 단계;
(c) N-메틸-N-펜틸아민을 메틸 아크릴레이트를 사용하여 하기 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터로 전환시키는 단계;
(d) 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 가수분해하여 하기 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌을 생성하는 단계; 및
(e) 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌을 포스포릴 클로라이드 및 아인산으로 이인산화시키고 수산화나트륨을 첨가하여 일나트륨 염 일수화물을 형성하는 단계
를 포함한다:
화학식 IV
본 발명의 방법의 제 1 단계인 단계 (a)는 N-펜틸아민을 벤즈알데하이드와 축합시켜 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 생성함을 포함한다.
상기 축합은 40 내지 90℃의 반응 온도에서 지방족 알콜과 같은 적절한 용매, 바람직하게는 70 내지 75℃에서 메탄올중에서 수행할 수 있다.
본 발명의 방법의 제 2 단계인 단계 (b)는 N-벤질리덴-N-펜틸아민을, 메틸화제를 사용하여 N-메틸-N-펜틸아민으로 변환시킴을 포함한다.
메틸화제, 예컨대, 메틸 할로게나이드 또는 다이메틸 설페이트, 바람직하게는 다이메틸 설페이트가 사용된다. 반응은 대체적으로 80 내지 110℃, 바람직하게는 90 내지 100℃에서 일어난다. 생성된 벤즈알데하이드는 증기 증류에 의해 제거되거나 제거되지 않을 수 있고, 생성된 N-메틸-N-페틸아민은 당업자에게 공지된 임의의 수단, 예컨대, 염기의 첨가 및 적절한 유기 용매, 예컨대, 지방족 에터, 바람직하게는 다이이소프로필 에터를 사용한 염기성 용액의 추출에 의해 수층으로부터 단리될 수 있다. 생성물은 예컨대, 증류에 의해 더 정제될 수 있다.
본 발명의 방법의 제 3 단계인 단계 (c)에서, N-메틸-N-펜틸아민을, 메틸 아크릴레이트를 사용하여 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터로 전환시킨다.
이 전환은 10 내지 65℃, 바람직하게는 15 내지 25℃의 반응 온도에서 적절한 용매, 예컨대, 지방족 알콜, 지방족 에터 또는 에터/알콜 혼합물, 바람직하게는 메탄올중에서 수행할 수 있다. N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터의 단리는 당업자에게 공지된 기법, 예컨대, 증류에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (d)는 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 가수분해하여 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌을 생성함을 필요로 한다.
상기 가수분해는 통상 90 내지 100℃에서 희석된 광산(mineral acid), 바람직하게는 물중에서 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 추출물 에스터가 검출되지 않을 때까지 반응시킴으로써 수행한다. 자유 염기는 증류, 적절한 용매, 바람직하게는 다이에틸카보네이트의 첨가 및 공비 증류를 통해 잔류 물을 제거하거나, 반응 혼합물을 적절한 용매, 예컨대, 다이에틸카보네이트로 추출한 후 공비 증류시켜 잔류 물을 제거함으로써 단리할 수 있다.
이로써 수득된 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 용액은 후속 이인산화 단계에서 직접 사용될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (e)는 포스포릴 클로라이드 및 아인산을 사용하여 화학식 IV의 화합물을 이인산화시키고 일나트륨 염 일수화물을 형성함을 포함한다.
N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 이인산화는 비-방향족 용매의 존재 또는 적절한 용매의 존재 없이 일어날 수 있다. 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
적절한 비-방향족 용매는 인산 에스터, 포스폰산 에스터 또는 카본산 에스터이고, 바람직한 용매는 다이에틸카보네이트이다.
포스포릴 클로라이드와 아인산의 혼합물을 인산화제로서 사용한다. N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 : 포스포릴 클로라이드 : 아인산의 몰 비는 대략적으로 1.0 : 3.0 : 3.0 내지 1.0 : 1.4 : 2.4, 바람직하게는 1.0 : 1.6 : 2.4 내지 1: 1.4 : 2.4로부터 선택된다.
이인산화 동안의 반응 온도는 적절하게는 60 내지 100℃, 바람지하게는 80 내지 90℃로 유지된다.
비-방향족 용매가 사용되는 경우 반응 혼합물의 가수분해 후 상기 비-방향족 용매를 수층으로부터 분리하여 제거하는 것이 이상적이다.
3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산의 일나트륨 염 일수화물을 단리하기 위해, 남은 수성 반응 혼합물의 pH를 20 내지 25℃에서 수산화나트륨 수용액으로 3.5 내지 6.0, 바람직하게는 4.4 내지 4.5로 조정한다.
이로써 수득된 이반드로네이트를 적절한 용매, 예컨대, 지방족 알콜/물 또는 지방족 케톤/물, 바람직하게는 에탄올/물 또는 아세톤/물중에서 결정화시킬 수 있다.
a) N-
벤질리덴
-N-
펜틸아민의
제조
10O g(1.15 mol)의 N-펜틸아민을 22℃에서 200 ml의 메탄올에 첨가하였다. 121.8 g(1.15 mol)의 벤즈알데하이드를 첨가하였다. 혼합물을 환류시킨 후, 메탄올을 증류시켰다. 199.8 g(99.4%)의 잔류 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 다음 단계에서 사용하였다.
b) N-메틸-N-펜틸아민의 제조
60 g(475.7 mmol)의 다이메틸 설페이트 및 67 g(382.2 mmol)의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 90 내지 100℃에서 교반하고 117 ml의 정제수를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 벤즈알데하이드를 증기 증류로 제거하였다. 133 ml의 다이이소프로필 에터 및 54 ml의 수산화나트륨 용액(50%)을 첨가하였다. 수층을 분리하였다. 다이이소프로필 에터를 증류하였다. 3.3 g의 수산화나트륨 플레이크를 잔사에 첨가하여 잔류 물에 결합시켰다. 잔사인 미정제 N-메틸-N-펜틸아민을 증류하여 정제하였다(29.4 g; 76%).
c) N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터의 제조
106 g(1.05 mol)의 N-메틸-N-펜틸아민을 0 내지 5℃의 냉각된 메탄올에 첨가하였다. 108 g(1.25 mol)의 메틸 아크릴레이트를 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공중에서 증류하고 잔사를 증류로 정제하여 188.6 g의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터(96.1%)를 수득하였다.
d1) N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 제조(증류 방법)
68.8 g(367.4 mol)의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 138 ml의 물로 환류시킴으로써 가수분해하였다. 물을 증류하고 300 ml의 다이에틸카보네이트를 첨가한 후 다이에틸카보네이트/물(30 ml)을 공비 증류시켜 잔류 물을 제거하였다. 63 g의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌을 함유하는 약 290 ml의 다이에틸카보네이트 용액을 수득하였고, 이를 후속 이인산화 단계에서 직접 사용할 수 있었다.
d2) N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 제조(추출 방법)
68.8 g(367.4 mmol)의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 138 ml의 물로 환류시킴으로써 가수분해하였다. 수성 반응 혼합물을 100 ml의 다이에틸카보네이트로 3회 추출한 후, 다이에틸카보네이트/물(30 ml)을 공비 증류시켜 잔류 물을 제거하였다. 60 g의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌을 함유하는 약 290 ml의 다이에틸카보네이트 용액을 수득하였고, 이를 후속 이인산화 단계에서 직접 사용할 수 있었다.
e) 3-(N-
메틸
-N-
펜틸
)아미노-1-
하이드록시프로판
-1,1-
다이포스폰산
일나트륨
염
일수화물의
제조
290 ml의 다이에틸카보네이트에 용해된 60 g의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌, 68 g의 아인산 및 45.6 ml의 옥시염화인을 단계적으로 80℃까지 가열하였다. 연속 가열 하에 2시간 동안의 반응 후 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 600 ml의 정제수를 첨가한 후, 수층을 분리하였다. 20 ml의 물/잔류 다이에틸카보네이트를 증류하였다. 용액을 24℃로 냉각시켰다. pH를, 23℃에서 수산화나트륨 용액(50%)을 사용하여 4.4로 조정하였다. 그 다음, 320 ml의 에탄올을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 현탁액을 21 내지 22℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 미정제 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산 일나트륨 염 일수화물을 분리하고 100 ml의 냉각된 에탄올/정제수(7/5)에 이어 100 ml의 아세톤/정제수(5/2)로 세척하고 60℃에서 건조하였다.
수율: 97 g의 미정제 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산 일나트륨 염(78%)
정제
97 g의 미정제 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산 일나트륨 염 일수화물을 425 ml의 정제수에 용해시켰다. 130 ml의 물을 증류시켰다. 용액을 49℃로 냉각시키고 여과하였다. 340 ml의 아세톤을 여액에 첨가한 후 20℃로 냉각시키고 8시간 동안 교반하였다. 결정화된 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산 일나트륨 염 일수화물을 순수한 상태로 분리하여 120 ml의 아세톤/정제수(1/1)로 세척하였다. 이어서, 40℃에서 진공중에서 12시간 동안 건조한 후 60℃에서 46시간 동안 건조하고 체질하고 배합하였다.
수율: 77.6 g의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산 일나트륨 염 일수화물(80%)
분석(착물화 적정): 100.7%
Claims (14)
- N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 물중에서 가수분해하여 하기 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 수용액을 제조하는 단계;다이에틸카보네이트를 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 수용액에 첨가하는 단계;공비 증류시켜 물을 제거하여 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 다이에틸카보네이트 용액을 제조하는 단계;포스포릴 클로라이드 및 아인산을 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 다이에틸카보네이트 용액에 첨가하여 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌을 이인산화(bisphosphorylation)시켜 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산을 제조하는 단계; 및3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산의 일나트륨 염 일수화물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산 일나트륨 염 일수화물의 제조 방법:화학식 I화학식 IV
- (a) N-펜틸아민을 벤즈알데하이드와 축합시켜 하기 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 제조하는 단계;(b) 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 메틸화제와 접촉시켜 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 N-메틸-N-펜틸아민으로 변환시키는 단계;(c) N-메틸-N-펜틸아민을 메틸 아크릴레이트와 접촉시켜 하기 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 제조하는 단계;(d) 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 물중에서 가수분해하여 하기 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌을 제조하는 단계;(e) 다이에틸카보네이트를 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 용액에 첨가하는 단계;(f) 공비 증류시켜 물을 제거하여 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 다이에틸카보네이트 용액을 제조하는 단계;(g) 포스포릴 클로라이드 및 아인산을 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌의 다이에틸카보네이트 용액에 첨가하여 화학식 IV의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌을 이인산화시켜 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산을 제조하는 단계; 및(h) 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산의 일나트륨 염 일수화물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산 일나트륨 염 일수화물의 제조 방법:화학식 I화학식 II화학식 III화학식 IV
- 제 2 항에 있어서,단계 (a)의 축합을 40 내지 90℃의 반응 온도에서 지방족 알콜중에서 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 2 항에 있어서,단계 (b)의 변환을 80 내지 110℃의 반응 온도에서 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 2 항에 있어서,단계 (b)의 변환을 메틸화제로서 다이메틸 설페이트를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 2 항에 있어서,단계 (c)의 접촉을 10 내지 65℃의 반응 온도에서 지방족 알콜, 지방족 에터 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매중에서 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 2 항에 있어서,단계 (d)의 가수분해를 90 내지 100℃의 반응 온도에서 수행함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 2 항에 있어서,단계 (g)의 이인산화 동안, N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 : 포스포릴 클로라이드 : 아인산의 몰 비가 1.0 : 3.0 : 3.0 내지 1.0 : 1.4 : 2.4로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 2 항에 있어서,단계 (g)의 이인산화 동안, 반응 온도가 60 내지 100℃임을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-다이포스폰산의 일나트륨 염 일수화물을, 수산화나트륨의 수용액을 사용하여 수성 반응 혼합물의 pH를 3.5 내지 6.0으로 조정함으로써, 수성 반응 혼합물중에서 제조함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 삭제
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