FR2848212A1 - Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation - Google Patents
Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2848212A1 FR2848212A1 FR0215418A FR0215418A FR2848212A1 FR 2848212 A1 FR2848212 A1 FR 2848212A1 FR 0215418 A FR0215418 A FR 0215418A FR 0215418 A FR0215418 A FR 0215418A FR 2848212 A1 FR2848212 A1 FR 2848212A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- product
- phosphate
- halogenated aliphatic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims abstract description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- -1 colchinol phosphate derivative Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 title abstract description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 title abstract description 4
- HSDSUBIABLFGDX-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-9-ol Chemical compound C1C[C@H](N)C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC HSDSUBIABLFGDX-AWEZNQCLSA-N 0.000 title description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WJJZQSCOTJYYSP-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-9-hydroxy-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-7-yl]acetamide Chemical compound C1C[C@H](NC(C)=O)C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC WJJZQSCOTJYYSP-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 12591-02-5 Chemical compound ClP(=O)=O OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- ROLQPIOIXBZPFD-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) hydrogen phosphate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COP(=O)(O)OCC(Cl)(Cl)Cl ROLQPIOIXBZPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Natural products C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 abstract description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 7
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005717 substituted cycloalkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- PRGILOMAMBLWNG-HNNXBMFYSA-N Colchiceine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(O)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC PRGILOMAMBLWNG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- KEHNRUNQZGRQHU-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanal Chemical compound CC(=O)CCC=O KEHNRUNQZGRQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000189665 Colchicum autumnale Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234280 Liliaceae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229910007565 Zn—Cu Inorganic materials 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical class C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SZZHLDZGVZQWET-UHFFFAOYSA-N cyclohept-2-en-1-yl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1CCCCC=C1 SZZHLDZGVZQWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- CMIAIUZBKPLIOP-YZLZLFLDSA-N methyl (1r,4ar,4br,10ar)-7-(2-hydroperoxypropan-2-yl)-4a-methyl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydro-1h-phenanthrene-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C(C)(C)OO)CC[C@@H]2[C@]3(C)CCC[C@@H](C(=O)OC)[C@H]3CC=C21 CMIAIUZBKPLIOP-YZLZLFLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Procédé de préparation de dérivés de la colchicine, produits obtenus par ce procédé, et utilisation. L'invention concerne essentiellement un procédé de préparation de composés organophosphorés et leurs sels, ayant une activité thérapeutique, en particulier en oncologie.
Description
i
DERIVES DE LA COLCHICINE, PROCEDE DE PREPARATION, PRODUITS OBTENUS PAR CE PROCEDE ET UTILISATION La présente invention concerne, de façon générale et selon un premier de ses aspects, un nouveau procédé de préparation de dérivés de la colchicine.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de préparation de produits de formule générale 1: O-R1 " / P 0-R2 I0 XSNHCOCH3 () Les produits de formule générale 1 sont des dérivés de la colchicine et de la colchicéine. La colchicine et la colchicéine sont des alcalodes naturels 10 extraits de Colchicum autumnale, une plante de la famille des Liliaceae. La colchicine est connue pour ses propriétés antimitotiques, et sa capacité à se fixer sur la tubuline (J.M. Andreu, S. N. Timasheff, Proc. Nat Acad. Sci. USA 79, 6753, (1982).
De nombreux dérivés de la colchicine et de la colchicéine ont été préparés à 15 ce jour. Ainsi, les demandes de brevets WO 99/02166, WO 00/04434 et WO 00/40529 revendiquent des dérivés de la colchicine.
Ces demandes de brevets décrivent des produits de formule générale 1, dans laquelle les substituants R1 et R2 sont des radicaux carbonés sélectionnés pour pouvoir être préparés au moyen de composés oxydants générateurs de 20 radicaux, par exemple l'acide métachloroperbenzoque (MCPBA), puis être clivés par de l'acide trifluoroacétique (TFA), pour l'obtention d'un acide phosphorique de formule générale 1, dans laquelle R1 = R2 = H. Ce produit est appelé phosphate de colchinol, sans considération des contre-ions liés au phosphate. Toutefois, I'utilisation de MCPBA pose certains problèmes, liés d'une part à sa relative instabilité, et d'autre part à la difficulté d'isolement et de purification des produits attendus. Par conséquent, un tel procédé pose des problèmes en matière d'industrialisation.
En outre, les phosphates de colchinol sont notamment sensibles aux conditions de pH. Ainsi, un procédé de préparation acceptable devra mettre en oeuvre des conditions réactionnelles et de traitement doux, sous peine de clivage du groupement phosphate, et/ou de racémisation du produit.
George R. Pettit et aL, Anti-Cancer Drug Design (1995), 10, 299-309, divulguent des procédés de préparation de derivés de combrétastatine, en particulier des phosphates. Deux méthodes de préparation de ces produits sont présentées (pp. 304-306). Le groupement phosphate protégé est condensé sur le phénol de la combrétastatine par réaction dans la pyridine à 10 250C pendant 15h puis à 900C pendant 2.5 heures dans le cas de la première méthode, et à 600C pendant 10 heures puis à température ambiante pendant 56 heures, dans le cas de la deuxième méthode.
L'utilisation des méthodes décrites dans Anti-Cancer Drug Design (1995), 10, 299-309 n'ont pas permis d'obtenir des résultats satisfaisants: Dans tous les 15 cas, la réaction est très lente et se bloque à environ 20% de produit attendu.
Des tentatives d'ajouts successifs de réactif phosphoré n'ont pas permis d'améliorer ce rendement. Par ailleurs, l'isolement du produit est difficile.
De façon surprenante, et contre toute attente, il a été trouvé qu'il était possible d'obtenir des résultats nettement meilleurs en terme de rendement 20 de condensation du groupement phosphate sur le colchinol en substituant la pyridine par un composé comportant une fonction amine non aromatique.
Parmi les amines non-aromatiques envisageables, les trialkylamines sont préférées. Une trialkylamine plus préférée est la triéthylamine.
Un des avantages de l'invention est aussi de permettre d'effectuer la totalité 25 de la réaction de couplage à température ambiante, sans avoir à chauffer, comme c'est le cas dans pour le procédé décrit par George R. Pettit et ai.
Un autre des avantages de l'invention est de permettre d'isoler facilement le produit obtenu par extraction à l'aide de techniques conventionnelles, facilement adaptables à la production de grandes quantités de produit.
Selon un premier aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un produit de formule générale 1: -R1 0-P, O \ È0o-R2 (1) O,-NHCOCH3
O
I
comprenant une étape de couplage entre un composé de formule générale 2: O-R3 O (2) NHCOCH3 et un composé de formule générale 3: R -R1 R4---- R (3) ô 0-R2 dans lequel (i) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, cycloalkyle 10 substitué, (ii) ou bien R1 et R2 forment ensemble un seul substituant choisi parmi alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, cycloalkyle substitué, (iii) R3, R4 sont des substituants labiles, en présence d'un composé comprenant une fonction amine non-aromatique.
Un composé comprenant une fonction amine non-aromatique préféré est une trialkylamine, de préférence la triéthylamine.
La réaction avantageusement effectuée en présence d'un solvant halogéné.
Un solvant halogéné préféré est le dichlorométhane.
R1 et R2 sont avantageusement des groupements aliphatiques halogénés ou forment ensemble un seul groupement aliphatique halogéné.
Un groupement aliphatique halogéné acceptable peut être choisi parmi les chaînes carbonées substituées par au moins un halogène sélectionné dans le groupe constitué par chlore, brome, iode.
La chaîne carbonée comprendra avantageusement une partie terminale libre 5 perhalogénée, ayant de préférence un motif du type -CH2-Rcl, Rci étant un reste perchloré.
De manière plus préférée, R1, R2 peuvent être chacun un substituant 2,2, 2trichloroéthyle.
R3 est avantageusement choisi parmi H, Li, Na, K. Un substituant R3 plus 10 préféré est H. R4 est avantageusement choisi parmi Cl, Br, I. Un substituant R4 plus préféré est Cl.
Un procédé conforme à l'invention peut être mis en oeuvre de façon 15 particulièrement avantageuse lorsque le composé de formule générale 1 est le (5S)-5-Acétylamino-9,10,11 -triméthoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c] cyclohepten-3-yl-phosphate de bis-(2,2,2-trichloroéthyle).
Un procédé conforme à l'invention peut être mis en oeuvre de façon particulièrement avantageuse lorsque le composé de formule générale 3 est 20 le N-[(5S)-3-Hydroxy-9,10,11 -triméthoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c] cyclohepten-5-yl]-acétamide, et le composé de formule générale 4 est le phosphochlorure de bis-(2,2,2-trichloroéthyle).
La réaction de couplage entre le composé de formule générale 3 et le composé de formule générale 4 s'effectue de préférence entre 0 et 100 C, 25 plus préférentiellement entre 20 et 100 C, très préférentiellement entre 20 et 50 C. Selon un second aspect, l'invention concerne les produits obtenus selon son premier aspect.
Selon un troisième aspect, I'invention concerne un procédé de préparation 30 d'un composé de formule 4:
N (4)
NHCOCH3 comprenant une étape dans laquelle un produit selon son second aspect subit un clivage des substituants RI et R2 en présence d'au moins un métal de transition, de préférence du zinc.
Les substituants Rl et R2 sont clivés plus avantageusement en présence de deux métaux de transition différents, de préférence du zinc et du cuivre.
Le composé de formule 4 pourra en outre être purifié par passage sur résine échangeuse d'ions.
Selon un cinquième aspect, l'invention concerne les produits obtenus par un 10 procédé conforme à son quatrième aspect.
Selon un sixième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule générale 5: OR5 O-p il OR6 (5) O O. dans lequel chacun de R5, R6 est indépendamment sélectionné dans le 15 groupe constitué par H, Li, Na, K, sous réserve que l'un au moins de R5, R6 soit Li, Na ou K, ledit procédé comprenant une étape dans laquelle un produit selon son cinquième aspect est salifié par un composé alcalin d'un cation métallique, ledit cation métallique étant choisi parmi Li, Na, K. Un composé alcalin d'un cation métallique préféré peut être choisi parmi 20 LiOH, NaOH, et KOH. NaOH sera préféré.
Selon un septième aspect, l'invention concerne les produits obtenus par un procédé conforme à son sixième aspect.
Selon un huitième aspect, I'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son cinquième ou son septième aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un neuvième aspect, I'invention concerne l'utilisation d'un produit selon son cinquième ou son septième aspect, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
Selon un dixième aspect, I'invention concerne un produit de formule générale 1 O-R1 0o-R2 -o (1) NHCOCH3 dans lequel (i) R1 et R2 sont indépendamment des substituants distincts ou identiques ou bien R1 et R2 forment ensemble un seul substituant; (ii) R1 et R2 peuvent être clivés en présence d'au moins un métal de transition pour conduire à la formation d'un groupement phosphate ou acide phosphorique; et (i) R1 et R2 sont des groupements aliphatiques halogénés, ou (ii) R1 et R2 forment ensemble un seul groupement aliphatique halogéné. Un groupement aliphatique halogéné préféré est une chaîne hydrocarbonée, par exemple alkyle, cycloalkyle, comprenant au moins un halogène sélectionné dans le groupe constitué par chlore, brome, iode.
La chaîne hydrocarbonée sera avantageusement choisie parmi celles dont la partie terminale libre est perhalogénée, de préférence parmi -CH2-Rcl, Rc étant un reste perchloré aliphatique linéaire ou cyclique.
Des R1 et R2 très préférés sont chacun un substituant 2,2,2trichloroéthyle.
Description de la figure 1 La figure 1 représente une voie de synthèse du sel de sodium du colchinol phosphate (VI) au départ de la coichicéine (I), mettant en oeuvre un procédé conforme à l'invention.
Dans une première étape, de la coichicéine (I) est mise en réaction avec de la soude en présence d'iode afin de conduire au dérivé iodé aromatisé (Il) avec un rendement de 70 %. Ce dernier est ensuite réduit par réaction avec un mélange zinc-acide acétique pour produire du N- acétylcolchinol (111) avec un rendement de 82,9 %.
La fonction phénol du N-acétylcolchinol (111) est estérifiée par un dérivé d'acide phosphorique pour conduire au composé (IV) avec un rendement de 80 %. Dans une quatrième étape, I'ester phosphorique sur le composé (IV) est déprotégé par un amalgame Zn-Cu pour fournir l'acide phosphorique (V) avec un rendement de 77 %, puis ce dernier est salifié pour aboutir au 15 coichinol phosphate (VI), obtenu avec un rendemant de 98,3 %.
Les étapes présentées à la figure 1 sont maintenant décrites plus en détail par les exemples suivants:
Exemples
Produit (Il): N-[(5S)-3-Hydroxy-2-iodo-9,10,11-triméthoxy-6,7-dihydro20 5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]-acétamide OH
I fO
NHCOCH3
O
3 L d'eau, 150 g de NaOH en pastilles et 150.2 g de colchicéine (I) sont chargées dans un réacteur de 30 L. La solution obtenue est refroidie entre 0 et 5 C, puis une solution contenant 15 L d'eau, 1,350 kg de Nal et 300 g d'12 25 est coulée en 1 heure sous agitation sans dépasser 5 C. La solution orange obtenue est agitée 1 heure entre 0 et 5 C, puis 250 mL d'une solution aqueuse de Na2S205 à 10 % en poids sont ajoutés. La solution résultante est acidifiée par ajout de 185 mL d'une solution aqueuse d'HCI concentré, puis 70 mL de solution aqueuse de Na2S205 à 10 % en poids sont ajoutés. Le produit cristallise. La solution est agitée 1 heure entre 0 et 5 C, les cristaux sont filtrés, lavés avec 6 fois 125 mL d'eau, et séchés sous vide à 60 C.
177,7 g (94,5 %) de cristaux ocre sont collectés. Analyse: p.f.= 210 C La totalité du produit obtenu précédemment est dissoute dans 1,7 L d'éthanol 5 bouillant, filtrée à chaud, puis refroidie. Le produit cristallise spontanément.
Les cristaux sont collectés, lavés par 70 mL puis 2 fois 40 mL d'éthanol glacé, puis séchés sous vide à 60 C. 131,4 g (74 %) de cristaux verts du produit (Il) sont collectés.
Analyse: p.f.= 236 C. Rendement total = 70 % Produit (111): N-[(5S)-3Hydroxy-9,10,11 -triméthoxy-6,7-dihydro-5Hdibenzo[a,c] cyclohepten-5-yl]acétamide
OH
/. é_ NHCOCH3 Une solution contenant 2,6 L d'acide acétique et 131 g de produit (Il) est introduite dans un tricol de 6 L muni d'une agitation mécanique, d'une arrivée 15 d'azote et d'un réfrigérant. 393 g de Zinc en poudre sont ajoutés rapidement à la solution à température ambiante (18 C) . La suspension grise résultante est portée à ébullition pendant 1 heure puis est refroidie à température ambiante. Le résidu solide est filtré, lavé par 2 fois 175 mL d'acide acétique et les filtrats sont collectés dans un décanteur de 50 L contenant 17 L d'eau 20 glacée. La phase aqueuse acide est extraite par 1,5 L puis 3 fois 1 L de chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 2 fois I L d'eau, séchées sur Na2SO4, puis le solvant est distillé sous pression réduite pour obtenir un résidu sous forme d'une mousse amorphe. Cette dernière est dissoute dans 200 mL d'éthanol, puis 400 mL d'eau sont progressivement 25 ajoutés. La solution se trouble puis cristallise. Les cristaux sont collectés, rincés par 2 fois 40 mL d'une solution éthanol/eau: 1/2 (vol/vol) glacée, puis séchés sous vide à 60 C. 80,3 g (82,9 %) de cristaux verts du produit (111) sont obtenus. Analyse: p.f.= 157 C.
Produit (IV): (5S)-5-Acétylamino-9,1 0,11 -triméthoxy-6,7-dihydro-5H30 dibenzo [a,c]cyclohepten-3-yl-phosphate de bis-(2,2,2-trichloroéthyle) CCI3 NHCOCH3
O
78,2 g de produit (111) en suspension dans 1,175 L de dichlorométhane sont introduits dans un tricol de 4 L muni d'une agitation mécanique, d'une arrivée d'azote et d'une ampoule de coulée. 61,5 mL de triéthylamine sont coulés sur 5 une durée de 7 minutes à température ambiante. Le mélange brunit. La solution résultante est agitée pendant 20 minutes puis une solution contenant 166 g de CIP(O)(OCH2CCI3)2 (phosphochlorure de bis-(2,2,2-trichloroéthyle)) et 400 mL de dichlorométhane sont coulées sur une période de 40 minutes.
La température du milieu réactionnel est régulée pour ne pas dépasser 28 C. 10 La solution est agitée pendant 2 heures puis est décomposée par addition de 750 mL d'eau. La phase organique est séparée, lavée successivement par (i) une solution contenant 375 mL d'eau et 375 mL d'une solution saturée de NaHCO3, puis par (ii) 750 mL d'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, et le solvant est évaporé sous pression réduite pour obtenir une 15 résine verte.
La totalité de la résine verte est chromatographiée sur gel de silice en utilisant un mélange 7/3 dichlorométhane/acétate d'éthyle. 122,67 g (80 %) d'une mousse blanche de produit (IV) sont collectés.
Analyse: RMN 1H, 400 MHz, (CD3)SO; È (ppm): 1,88 (3H, s); 1,90 (1H, m); 20 2,03 (1H, m); 2,18 (1H, m); 2,53 (1H, m); 3,50 (3H, s); 3,78 (3H, s); 3,84 (3H, s); 4,50 (1H, m); 4,95 (4H, m); 6,79 (1H, s); 7,27 (2H, m); 7, 36 (1H, d, J = 8,5Hz); 8,42 (1H, d, J = 9,0Hz).
Produit (V): Acide (5S)-5-acétylamino-9,10,11-triméthoxy-6,7-dihydro5Hdibenzo[a,c]cyclo-hepten-3-yl-phosphorique
OH 1, "
"NO'0 X\OOH O " N HOOH I HNHCOCH3 O'
I
3,065 L d'acide acétique et 111,2 g d'acétate de cuivre sont introduits dans un premier tricol de 6 L muni d'une agitation mécanique, d'une arrivée d'azote et d'un réfrigérant. La suspension est portée à 1000C, puis 228,8 g de zinc en poudre sont ajoutés rapidement sous agitation. Le chauffage est maintenu 5 pendant 25 minutes puis la suspension est ramenée à température ambiante.
La suspension est décantée, le surnageant est prélevé par succion sous atmosphère d'azote, 1700 mL d'acide acétique sont introduits dans le premier tricol. La suspension est agitée puis décantée. La surnageant est prélevé par succion. Les étapes de lavage, décantation, et de succion sont répétées deux 10 fois avec I L de DMF. A l'issue de ces deux lavages supplémentaires, 1 L de DMF est introduit dans le premier tricol, et l'ensemble est laissé sous atmosphère d'azote.
122,6 g de produit (IV) en solution dans 1870 mL de DMF sont introduits dans un deuxième tricol de 6 L muni d'une agitation mécanique, d'une arrivée 15 d'azote et d'un réfrigérant. 180,6 g de pentan-1,4-dione et 340 mL de DMF sont ensuite ajoutés. La suspension préparée dans le premier tricol est alors ajoutée rapidement au mélange, puis 240 mL de DMF sont introduits dans le deuxième tricol. Le milieu réactionnel est chauffé à 55 C pendant 1 heure, puis est refroidi à température ambiante. Le résidu est filtré, lavé par 2 fois 20 340 mL de DMF, les filtrats sont rassemblés et laissés une nuit à température ambiante, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange contenant 5780 mL d'acétonitrile et 1930 mL d'eau, puis 1600 g de résine Dowex 50WX8 préalablement lavée par 2 L puis 2 fois 1 L d'eau sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité pendant environ 10 25 minutes, puis la résine est filtrée et lavée par 2 fois 450 mL d'un mélange acétonitrile/eau: 3/1 (vol/vol). Le filtrat est concentré sous pression réduite (50 à 60 mbar (50-60 hPa)) à une température comprise entre 30 et 35 C.
Lorsque l'acétonitrile est évaporé, le produit cristallise dans l'eau. Les cristaux sont collectés puis séchés sous vide à 40 C en présence de CaCI2. 59,05 g 30 (77 %) de cristaux blancs du produit (V) sont obtenus.
Analyse: RMN 1H, 400 MHz, (CD3)SO; 6 (ppm): 1,88 (3H, s); 1,88 (1H, m); 2, 05 (1H, m); 2,15 (1H, m); 2,51 (1H, m); 3,51 (3H, s); 3,78 (3H, s); 3,84 (3H, s); 4,51 (1H, m); 6,77 (1H, s); 7,13 (2H, m); 7,28 (1H, d, J = 8,5Hz) ; 8,39 (1H, d, J = 9,0Hz).
Produit (Vl): (5S)-5-Acétylamino-9,10,11 -triméthoxy-6,7-dihydro5Hdibenzo [a,c]cyclohepten-3-yl-phosphate de disodium ONa O-p O / 6'ONa i --NHCOCH3 O' 58,6 g du produit (V) obtenu précédemment sont suspendus dans 600 mL 5 d'eau dans un tricol de 2 L muni d'une agitation mécanique. 263,5 mL de NaOH 1 N sont coulés progressivement sur la suspension en prenant garde à ce que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 10 C, jusqu'à obtention d'un 9 < pH < 10. La solution jaune pâle obtenue est filtrée, puis l'eau est évaporée à 30 C sous 15 à 20 mbar (15hPa), pour l'obtention 10 d'un résidu sous la forme d'une résine jaune. Cette dernière est dissoute dans 340 mL d'éthanol et le produit est précipité par l'ajout de 510 mL d'oxyde de diéthyle. Le précipité est filtré, lavé par 2 fois 170 mL d'oxyde de diéthyle, séché sous pression réduite à 40 C en présence de CaCI2 pour obtenir 63,39 g (98,3 %) du produit (Vl) attendu sous la forme d'une poudre 15 blanche.
Analyse: RMN 1H, 400 MHz, D20; ô (ppm): 2,01 (1H, m); 2,10 (3H, s); 2,26 (1H, m); 2,26 (1H, m); 2,54 (1H, m); 3,63 (3H, s); 3,89 (6H, s); 4,51 (1H, dd, J =6,0 et 12,0Hz); 6,85 (1H, s); 7,20 (1H, d, J = 2,5Hz); 7,26 (1H, dd, J = 2,5 et 8,5Hz); 7,35 (1H, d, J = 8,5Hz).
Pureté CLHP: 98,7%
Claims (38)
1. Procédé de préparation d'un produit de formule générale I: 0/-Rl /0-P, Il 0 0-R2 (1) no fO, O'
I
comprenant une étape de couplage entre un composé de formule générale 2: O-R3 XO % _NHCOCH3 (2) et un composé de formule générale 3: R4 -R1 O 0 R2 (3) dans lequel (i) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, cycloalkyle substitué, (ii) ou bien R1 et R2 forment ensemble un seul substituant choisi parmi alkyle, cycloalkyle, alkyle substitué, cycloalkyle substitué, (iii) R3, R4 sont des substituants labiles, en présence d'un composé comprenant une fonction amine non-aromatique.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé comprenant une fonction amine non-aromatique est une trialkylamine.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la trialkylamine est la triéthylamine.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant halogéné.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant halogéné est le dichlorométhane.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que (i) R1 et R2 sont des groupements aliphatiques halogénés, ou bien 5 (ii) R1 et R2 forment ensemble un seul groupement aliphatique halogéné.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupement aliphatique halogéné est une chaîne carbonée, et en ce qu'elle comprend au moins un halogène sélectionné dans le groupe constitué par chlore, brome, 10 iode.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la chaîne carbonée comprend une partie terminale libre perhalogénée.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la chaîne carbonée comprenant une partie terminale libre perhalogénée est -CH2-Rcl, 15 Rc, étant un reste perchloré.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1, R2 sont chacun un substituant 2,2,2-trichloroéthyle.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est choisi parmi H, Li, Na, K.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que R3 est H.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est choisi parmi Cl, Br, I.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R4 est Cl.
15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de 25 formule générale 1 est le (5S)-5-Acétylamino-9,10,11-triméthoxy-6,7dihydro5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl-phosphate de bis-(2,2,2trichloroéthyle).
16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule générale 3 est le N-[(5S)-3-Hydroxy-9,10,11-triméthoxy-6,7dihydro- 5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]-acétamide, et en ce que le composé de formule générale 4 est le phosphochlorure de bis-(2,2,2-trichloroéthyle).
17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de couplage entre le composé de formule générale 3 et le composé de formule générale 4 s'effectue entre 0 et 1000C.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réaction de couplage s'effectue à une température comprise entre 20 et 100 C.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que la réaction de couplage s'effectue à une température comprise entre 20 et 500C.
20. Produit obtenu par un procédé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 19.
21. Procédé de préparation d'un composé de formule 4: OH O-p o \ <3'OH NHCOCH 3 caractérisé en ce qu'il comprend une étape dans laquelle un produit selon la 15 revendication 20 subit un clivage des substituants RI et R2 en présence d'au moins un métal de transition.
22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le métal de transition est du zinc.
23. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que les 20 substituants RI et R2 sont clivés en présence de deux métaux de transition différents.
24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que les deux métaux de transition différents sont du zinc et du cuivre.
25. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de purification du composé de formule 4, par passage sur résine échangeuse d'ions.
26. Produit obtenu par un procédé selon l'une quelconque des
revendications 21 à 25.
27. Procédé de préparation d'un composé de formule générale 5: OR5
O-P
Il 'OR6 - (5) NHCOCH3 dans lequel chacun de R5, R6 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, Li, Na, K, sous réserve que l'un au moins de R5, R6 10 soit Li, Na ou K, caractérisé et en ce qu'il comprend une étape dans laquelle un produit selon la revendication 26 est salifié par un composé alcalin d'un cation métallique, ledit cation métallique étant choisi parmi Li, Na, K.
28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le composé alcalin d'un cation métallique est choisi parmi LiOH, NaOH, et KOH.
29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que le composé alcalin d'un cation métallique est NaOH.
30. Produit obtenu par un procédé selon l'une quelconque des
revendications 27 à 29.
31. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon la 20 revendication 20 ou la revendication 30, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
32. Utilisation d'un produit selon la revendication 20 ou 30, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
33. Utilisation selon la revendication 32, caractérisée en ce que l'état 25 pathologique est le cancer.
34. Produit de formule générale 1 (1) caractérisé (iii) en ce que R1 et R2 sont indépendamment des substituants distincts ou identiques ou bien R1 et R2 forment ensemble un seul substituant; R1 et R2 peuvent être clivés en présence d'au moins un métal de transition pour conduire à la formation d'un groupement phosphate ou acide phosphorique; en ce que (iv) et en ce que (i) (ii) R1 et R2 sont des groupements aliphatiques halogénés, ou R1 et R2 forment ensemble un seul groupement aliphatique halogéné.
35. Produit selon la revendication 34, caractérisé en ce que le groupement aliphatique halogéné est une chaîne hydrocarbonée, et en ce qu'elle comprend au moins un halogène sélectionné dans le groupe constitué par chlore, brome, iode.
36. Produit selon la revendication 35, caractérisé en ce que la partie 20 terminale libre du groupement aliphatique halogéné est perhalogénée.
37. Produit selon la revendication 36, caractérisé en ce que le groupement aliphatique halogéné est-CH2-Rcl, Rci étant un reste perchloré.
38. Produit selon la revendication 37, caractérisé en ce que R1 et R2 sont chacun un substituant 2,2,2-trichloroéthyle.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0215418A FR2848212B1 (fr) | 2002-12-06 | 2002-12-06 | Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation |
| PCT/FR2003/003585 WO2004052895A1 (fr) | 2002-12-06 | 2003-12-04 | Derives de la colchicine, leur procede de preparation et utilisation |
| AU2003298409A AU2003298409A1 (en) | 2002-12-06 | 2003-12-04 | Colchicine derivatives, preparation method and use thereof |
| JP2004558168A JP2006509023A (ja) | 2002-12-06 | 2003-12-04 | コルヒチン誘導体、その製造方法および使用 |
| EP03796156A EP1569946A1 (fr) | 2002-12-06 | 2003-12-04 | Derives de la colchicine, leur procede de preparation et utilisation |
| US10/731,842 US20040138182A1 (en) | 2002-12-06 | 2003-12-05 | Colchicine derivatives, process for preparing them, products obtained therefrom and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0215418A FR2848212B1 (fr) | 2002-12-06 | 2002-12-06 | Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2848212A1 true FR2848212A1 (fr) | 2004-06-11 |
| FR2848212B1 FR2848212B1 (fr) | 2006-10-27 |
Family
ID=32320041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0215418A Expired - Fee Related FR2848212B1 (fr) | 2002-12-06 | 2002-12-06 | Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040138182A1 (fr) |
| EP (1) | EP1569946A1 (fr) |
| JP (1) | JP2006509023A (fr) |
| AU (1) | AU2003298409A1 (fr) |
| FR (1) | FR2848212B1 (fr) |
| WO (1) | WO2004052895A1 (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0428103D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Angiogene Pharm Ltd | Chemical Process |
| GB0428101D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Chemical Processes & Intermediates |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999002166A1 (fr) * | 1997-07-08 | 1999-01-21 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Utilisation de derives de colchinol comme agents de degradation vasculaire |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20023231A3 (cs) * | 2000-03-31 | 2003-01-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Farmaceutické prostředky obsahující činidla poąkozující cévy |
| EE200200565A (et) * | 2000-03-31 | 2004-06-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi |
-
2002
- 2002-12-06 FR FR0215418A patent/FR2848212B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-04 AU AU2003298409A patent/AU2003298409A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-04 JP JP2004558168A patent/JP2006509023A/ja active Pending
- 2003-12-04 EP EP03796156A patent/EP1569946A1/fr not_active Withdrawn
- 2003-12-04 WO PCT/FR2003/003585 patent/WO2004052895A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-05 US US10/731,842 patent/US20040138182A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999002166A1 (fr) * | 1997-07-08 | 1999-01-21 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Utilisation de derives de colchinol comme agents de degradation vasculaire |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CORRIU, R. ET AL: "Investigation of the nucleophilic displacement at the tetrahedral phosphorus - kinetic effects of the nucleophile for a given stereochemistry", TETRAHEDRON, vol. 42, no. 20, 1986, pages 5591 - 5600, XP001157471 * |
| GEORGE R PETTIT ET AL: "Antineoplastic Agents 322. Synthesis of Combretastin A-4 Produgs", ANTI-CANCER DRUG DESIGN, BASINGSTOKE, GB, vol. 10, no. 4, June 1995 (1995-06-01), pages 299 - 309, XP002102893, ISSN: 0266-9536 * |
| JANDORF, B. ET AL: "The reaction of phosphorus-containing enzyme inactivators with phenols and polyphenols", J. AMER. CHEM. SOC., vol. 74, 1952, pages 1521 - 1523, XP002241255 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2848212B1 (fr) | 2006-10-27 |
| EP1569946A1 (fr) | 2005-09-07 |
| US20040138182A1 (en) | 2004-07-15 |
| JP2006509023A (ja) | 2006-03-16 |
| WO2004052895A1 (fr) | 2004-06-24 |
| AU2003298409A1 (en) | 2004-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100905139B1 (ko) | 4-페닐부티르산의 합성 | |
| EP0729936B1 (fr) | Procédé de synthèse d'acides acryliques alpha-substitués et N-(mercaptoacyl) amino acides | |
| EP2590943A1 (fr) | Procédé et intermédiaires pour la préparation d'un principe actif | |
| EP2348012A1 (fr) | Procede de preparation de combretastatine | |
| FR2579210A1 (fr) | Preparation d'herbicides a groupe phosphonates et d'intermediaires a partir de benzoxazines | |
| CA1315278C (fr) | Derives n-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique, et leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH479552A (fr) | Procédé pour la préparation de cétimines | |
| FR2848212A1 (fr) | Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation | |
| WO2008139057A2 (fr) | Procede de preparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane | |
| EP0177414A1 (fr) | Composés triaminobenzéniques iodés, leur procédé de préparation et leur application dans des produits de contraste | |
| FR2524877A1 (fr) | Procede nouveau de production de l'aspartame | |
| US7345191B2 (en) | Process for preparation of probucol derivatives | |
| JPH0689015B2 (ja) | テトラアセチルアルブチンの製造法 | |
| EP0068979A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés des (thiényl-2)- et (thiényl-3)-2 éthylamines et produits ainsi obtenus | |
| JP2894366B2 (ja) | デアセチルコルヒチンの製造方法 | |
| CH641764A5 (fr) | Sels d'imidoesters et procede de synthese de 2-naphtalene-ethanimidamide n,n'-disubstitues a partir desdits sels. | |
| EP1066248B1 (fr) | Derives de methyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| EP0069622A1 (fr) | Procédé de préparation d'éthylamines Beta-cyclo-substituées et produits ainsi obtenus | |
| FR2683222A1 (fr) | Procede de production d'acides, de sels et/ou esters aminoalcanephosphoniques. | |
| FR2588870A1 (fr) | Procede d'obtention d'acides alkanoiques | |
| BE498859A (fr) | ||
| CH476758A (fr) | Procédé de préparation de l'acide aminophénylacétamidopénicillanique | |
| JPS58216184A (ja) | Ｎ−アセチルフエニルグリシン誘導体およびその製法 | |
| BE609156A (fr) | ||
| EP0373057A1 (fr) | Procédé de préparation de l'acide (propyl-2) pentène-2 oique et de ses esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20081020 |