CN1222147A - 四氮杂大环的制备方法 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅰ)所示四氮杂大环的制备方法,其中n,p和q可以独立地为0或1,它包括下列步骤:a)聚胺与乙二醛衍生物进行缩合;b)所得的化合物与烷基化试剂进行缩合;c)用氧化剂氧化所得的化合物,生成氧化产品混合物;d)将上述氧化产品混合物在酸性水溶液中水解,得到式(Ⅰ)所示化合物。
Description
本发明涉及通式(Ⅰ)所示四氮杂大环的制备方法。
其中n,p和q可以独立地为0或1，它包括下述方案1的步骤：方案1
其中步骤a)：式(Ⅲ)所示聚胺与式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物(其中Y是 -OH(乙二醛水合物)或[-SO3 -Na+](Bertagnini盐))，在水或水溶性溶剂或其混合物中，于0-50℃，在化学计量或稍微过量的氢氧化钙存在下进行缩合，得到式(Ⅴ)所示化合物；步骤b)：式(Ⅴ)所示化合物，在至少是化学计量的(每摩尔化合物(Ⅴ)至少2摩尔)碱(碱选自碱金属或碱土金属碳酸盐)存在下，于25-150℃与烷基化试剂X-CH2-(CH2)q-CH2-X进行缩合，其中q如前面所定义，X是卤原子或磺酸反应衍生物，得到式(Ⅱ)所示化合物；步骤c)：在水或由水和抗氧化的有机溶剂组成的两相体系中，于0-100℃，用氧化剂氧化式(Ⅱ)所示化合物，得到氧化产品的混合物；步骤d)：上述氧化产品混合物在pH值低于2的酸性水溶液或pH值高于12的碱性水溶液中，于110-200℃水解，得到式(Ⅰ)所示化合物。并且，特别是依照方案2所示步骤制备式(Ⅷ)所示1,4,7,10-四氮杂环十二烷(称作Cyclen)的方法，即式(Ⅰ)所示化合物中n,p和q是0。方案21,4,7,10-四氮杂环十二烷是合成金属离子大环螯合剂的前体，因为这些螯合剂与这些离子可以形成稳定的络合物。
特别是与顺磁性金属离子形成的络合物，尤其是与钆离子形成的这种螯合物，通过磁共振成像(MRI)在医学诊断领域非常有用，否则会由于这种自由离子的高毒性而产生麻烦。目前市场上销售的两种反差介质(contrast media)Dotarem(R)和Prohance(R)，都是化学结构基于Cyclen的钆的络合物，其它络合物仍然处于开发之中。
因此开发出一种依靠这种“结构单元”的合成方法是非常重要的，甚至从工业的观点来看也是一种有效投资。
本发明方法使用的原材料，如线型聚胺，乙二醛，二卤代烷通常很便宜，以及合适的氧化试剂。
由于这种合成方法不需要制备通常在传统的Richman-Atkins合成(见美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，96卷，2268，1974年)中使用的胺的甲苯磺酰基衍生物，因此，该方法无论是从经济还是从环境观点来看，都是很有利的。
本发明新方法的关键中间体是通式(Ⅱ)所示的四环衍生物：其中n,p和q如前面所定义，并且与桥上碳原子相连的两个氢原子根据四环衍生物的大小可产生顺式或反式构型。
式(Ⅶ)所示中间体对于制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷特别有用。
这些产品在文献中已经有描述。例如G.R.Weisman,S.C.H.Ho,V.Johnson，四面体通信(Tetrahedron Lett.),1980,21,335，下列四环化合物(见表1)的合成在文献中已经描述，但没有提到它们的用途，其目的在于研究其中心键立体化学。
表1
另外，参考文献引用的其他合成方法是从聚氮杂大环和乙二醛开始，在水溶液或偶极性非质子性溶剂，如乙腈中进行的，例如可参见下列出版物：- W.Choinski,R.A.Kolinski,Polysh.Pat.101075，化学文摘
(Chemical Abstracts.)1980,92,94444x；- R.A.Kolinski,F.G.Riddel，四面体通信(Tetrahedron Lett.)1981,
22,2217．
式(Ⅱ)所示化合物的主要特征与非环状的氨基醛不同，它对于还原剂和在碱性或酸性水解条件下具有特别的稳定性，这也引用在上述出版物中。到目前为止，这种稳定性排除了将上述四环化合物直接用作合成聚氮杂大环的前体的可能性。在一些参考文献中，式(Ⅰ)所示的四氮杂大环是作为原材料来使用的(G.R.Weisman,S.C.H.Ho,V.Johnson，四面体通信(Tetrahedron Lett.),1980,21,335)。
最近，WO96/28432描述了化合物(Ⅶ)的合成方法，反应方案如下：
式(Ⅸ)与式(Ⅵ)所示中间体的结构不同，后者的合成方法在前面已经作过说明，是本发明的一部分(参见实施例1B的实验部分)。实际上，它的结构包含三个环5,6,5(数字代表构成三环体系的环的原子数目)。
实际上，WO96/28432中描述的式(Ⅸ)所示化合物的合成条件与本发明中间体(Ⅵ)的那些合成条件并不相同，后者需要使用氢氧化钙。
WO96/28432中还描述了中间体(Ⅶ)通过酸性水解，例如用氢溴酸，或与羟胺在乙醇溶液中加热，可转化成1,4,7,10-四氮杂环十二烷。
用氢溴酸进行水解处理，公开在WO96/28432的实验部分，这与其他文献的报道是相矛盾的，后者指出在酸性水溶液中(Ⅱ)具有意外的稳定性。(参见Weisman，四面体通信(Tetr.Lett.),1980,21,335)。
根据WO96/28432，与羟胺在乙醇中进行的反应需要使用浓的过量的羟胺作为自由碱。由于羟胺具有危险性，需要相当小心地处理、使用和排放，而这些条件只能在实验室规模下实现，不适用于工业生产。
现在，我们惊奇地发现式(Ⅱ)所示化合物用合适的氧化剂氧化后，得到的产品混合物通过简单的水解，就会转化为四氮杂大环，尽管起始化合物不会水解转化。
即使对于工业规模的生产这些条件也是相当有利的，因为由此可以开发出一种环保型、经济和低风险的方法。
因此本发明目的是提供制备通式(Ⅰ)所示四氮杂大环的新型方法
其中n,p和q可以独立地为0或1，它包括下述方案1中所示的步骤：方案1
其中步骤a)：式(Ⅲ)所示聚胺与式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物 (其中Y是-OH(乙二醛水合物)或[-SO3 -Na+](Bertagnini盐))，在水或水溶性溶剂或它们的混合物中，于0-50℃和化学计量或稍微过量的氢氧化钙存在下进行缩合，得到式(Ⅴ)所示化合物；
步骤b)：式(Ⅴ)所示化合物，在至少是化学计量的(每摩尔化合物(Ⅴ)至少2摩尔)碱(可选择碱金属或碱土金属碳酸盐)存在下，于25-150℃与烷基化试剂X-CH2-(CH2)q-CH2-X，其中q如前面所定义，X是卤原子或磺酸反应衍生物进行缩合，得到式(Ⅱ)所示化合物。
步骤c)：在水或由水和抗氧化的有机溶剂组成的两相体系中，于0-100℃，用氧化剂氧化式(Ⅱ)所示化合物，得到氧化产品的混合物。
步骤d)：上述混合物在pH值低于2的酸性水溶液或pH值高于12的碱性水溶液中，于110-200℃水解，得到式(Ⅰ)所示化合物。本发明方法优选用于制备下列化合物：1,4,7,10-四氮杂环十三烷，即式(Ⅰ)所示化合物中n是1,p和q都是0；1,4,8,11-四氮杂环十四烷，即式(Ⅰ)所示化合物中n是0,p是1,q是0；1,4,8,12-四氮杂环十五烷，即式(Ⅰ)所示化合物中n是1,p是1,q是0。
本发明方法特别优选用于制备式(Ⅷ)所示的1,4,7,10-四氮杂环十二烷(称作Cyclen)，即式(Ⅰ)所示化合物中n,p和q均等于0。根据下面的方案，它是通过从初始物三亚乙基四胺(TETA；即式(Ⅲ)所示化合物中n=p=0)制备式(Ⅵ)所示中间体3H,6H-2a,5,6,8a-八氢-四氮杂苊以及随后制备式(Ⅶ)所示的中间体2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊来制备。方案2
本发明还涉及制备式(Ⅱ)所示四环化合物的有效方法，它只包括方案1中的步骤a)和b)，如下面方案3所示：方案3
本方法优选用于制备选自下列的化合物：2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊，即分子式(Ⅱ)所示化合物中n、p和q均是0；7H-2a,4a,6a,9a-十氢-四氮杂环庚三烯并[jkl]-不对称引达省，即分子式(Ⅱ)所示化合物中n是1,p和q均为0；1H,6H-3a,5a,8a,10a-十氢-四氮杂芘，即分子式(Ⅱ)所示化合物中n是0,p是1和q是0；1H,6H,9H-3a,5a,8a,11a-十氢-四氮杂环庚三烯并[def]菲，即分子式(Ⅱ)所示化合物中n是1,p是1和q是0。
本方法特别优选用于制备2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊，以便合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷。
本发明的另一方面是作为合成式(Ⅱ)所示化合物的替代方法，当n等于q时，即得到式(Ⅹ)所示化合物，它是从式(Ⅺ)所示线型二胺(n这时不存在)开始制备的，如下面方案4所示：方案4
它包括步骤a)和b)，与方案1的不同之处在于所加入的反应物的量如方案4所示或稍微过量。
就步骤b)而言，根据方案1和4所示方法，在q是0的情况下，溶剂甚至可以是1,2-二氯乙烷(同时作为反应物)。
如上文所述，步骤b)中的烷基化试剂是二卤化物或二醇，其中羟基被衍生为活泼的磺酸酯(例如甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，硝基苯磺酸酯(nosylates))。
每摩尔式(Ⅴ)所示中间体至少需要加入1摩尔的烷基化试剂，或每摩尔式(Ⅻ)所示中间体则至少需要2摩尔。
本反应是在无机碱存在下进行的，优选使用碱金属碳酸盐，每摩尔烷基化试剂至少需要加入2摩尔无机碱。
根据使用的溶剂和烷基化试剂，反应温度可在25-150℃范围内变化，优选50-80℃。反应时间是1-48小时。
环化反应结束后，冷却悬浮液并滤去不溶性盐。
将滤液浓缩至残液，用非极性溶剂(如己烷或甲苯)萃取式(Ⅱ)所示化合物或式(Ⅹ)所示的类似化合物。将产物浓缩至固体残渣，得到方案1中式(Ⅱ)所示化合物或方案4中式(Ⅹ)所示化合物。
根据方案1中的c)步骤，对于式(Ⅱ)和(Ⅹ)所示化合物的氧化，可用文献中引用的常用氧化剂来进行。(J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry),Wiley-Interscience)，例如：- 具有高氧化态的过渡金属衍生物，例如高锰酸钾；- 具有正氧化态的卤素衍生物，例如次氯酸钠；- 卤素，例如溴和氯；- 过氧化物，例如过氧化氢；- 过酸盐，例如过硫酸钠；- 氧，在酸溶液(特别是在浓硫酸溶液)中。
另外，还可将金属盐(如三氯化铁等)，与氧结合使用。
除了这些常用的氧化剂以外，也可以使用被公认为是还原剂的物质。令人吃惊的是，在反应中这些物质相对于化合物(Ⅱ)和(Ⅹ)是作为氧化剂。典型的例子是在弱酸或中性溶液中使用亚硫酸氢钠。
通常氧化作用是在水中进行，但在文献(例如Deno等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.),1968,3502)所述条件下，使用某些氧化剂可以加入有机溶剂(例如使用溴时可加入乙酸)，pH值的大小取决于氧化剂；例如，高锰酸盐一般在中性或弱碱性溶液中反应，而三氯化铁与氧通常在酸性或强酸性溶液中反应。
甚至反应温度和时间也取决于氧化剂。在水中使用高锰酸盐反应条件温和(0-10℃下1-2小时)，而使用过氧化氢或次氯酸盐则需要剧烈的反应条件(100℃下大约48小时)。
化合物(Ⅱ)和(Ⅹ)氧化后，通常产生一种极不稳定的二羟基衍生物，它可通过重排反应和其他可能的氧化作用转化为别的产物。例如在下面方案5中所示的2a,4a,6a,8a-十氢四氮杂环戊二烯并[fg]苊(Ⅶ)情况下：方案5
特别地，在弱酸性溶液中用溴氧化化合物(Ⅶ)的过程中，二羟基衍生物转化成一种具有式(ⅩⅢ)所示的双阳离子结构产物，通过向氧化溶液中加入高氯酸根离子，可分离出式(ⅩⅣ)所示的高氯酸盐，它几乎不溶于水(见实验部分)：
其它的盐可以用式(ⅩⅣ)所示化合物通过离子交换方法来制备：例如，在阴离子交换树脂(Cl-型)，如Amberlite 4200填充柱上淋洗化合物(ⅩⅣ)水溶液，得到含有化合物(ⅩⅤ)的溶液，它可从异丙醇中分离出来。
在氧化作用的第一步中，有4个电子参与了反应，而参与其他氧化过程的电子数目尚不知道。
为了将四环中间体氧化完全，使用氧化剂的量应该至少能夺取4个电子，再加上可由实验决定的可能过量。因为反应目的不是将四环完全氧化，而是生产出最多的有效四氮杂大环前体。所以一些情况下，必须在四环化合物全部消失之前就停止氧化反应。
表2列举了一些将2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊氧化成1,4,7,10-四氮杂环十二烷的实例。表2-在水溶液中氧化2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷氧化剂 摩尔数 时间(h) 温度(℃) 氧化率(％) 收率(％)高锰酸盐 1,33 2 0 70 43高锰酸盐 2 1 10 100 52次氯酸盐 6 24 80 63 38次氯酸盐 12 48 80 100 27过硫酸盐 2 1 0 58 33过硫酸盐 2.5 2 0 85 38溴 2.5 18 20 99 62* *用甲苯重结晶后(第一次结晶收率)
表中右边两列数据所示的是四环化合物被氧化的百分数和将最终氧化得到的混合物水解后(过滤除去不溶的无机化合物，例如二氧化锰)分离出的1,4,7,10-四氮杂环十二烷的最终收率。
若氧化作用是在中性或弱碱性条件下进行，水解就要在较强碱性的水溶液(pH＞12)中进行，反应温度在110-200℃之间变化，反应时间为3-24小时。
1,4,7,10-四氮杂环十二烷的分离是通过在其合适的浓水解溶液中结晶来进行的。
当氧化作用是在酸溶液中进行时，则反应中碱性水解条件就要改为酸性水解，例如在100-150℃，于硫酸-水中反应5-48小时。
在酸性水解完全以后，将溶液碱化，浓缩并通过结晶分离得到1,4,7,10-四氮杂环十二烷。产品可以用水，甲苯或乙酸乙酯进行重结晶。
特别优选的是，在1,4,7,10-四氮杂环十二烷的制备中，根据前面方案2所述，在步骤c)中用溴作为氧化剂，每摩尔化合物(Ⅶ)使用2.0-3.0摩尔溴、优选2.5摩尔，水溶液的pH值是4-6、优选4.5并且反应温度17-30℃。
只要没有离开本发明的范围，上述方案组合和方法可以作各种各样的变化，即上述实施例中包括的所有内容都应被解释为仅是解释目的，而不具有限制意义。
下面的气相色谱方法被来监测反应(分子式(ⅩⅢ)所示化合物除外)设备：带有7673系列自进样装置和HP-3365装置的Hewlett-Packard
5890ⅡPlus系列气相色谱仪色谱柱：石英毛细管柱25m，内径0.32mm，固定相CP Sil 19CB，
膜层厚度0.2mm(Chrompack art.7742)炉温：起始恒温在120℃保持5min；升温速率15℃/min；最后
恒温在260℃保持2min进样体积：1mL检测器：火焰电离检测器FID；温度275℃。实施例1根据方案1制备2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊(CA登记号(CAS RN)74199-09-0)。
A)三亚乙基四胺水合物
将520g三亚乙基四胺(GC％峰面积为62％)溶于800ml甲苯中，搅拌下加入80mL水，然后将溶液冷却至25℃，用纯净的三亚乙基四胺作为晶种使其结晶。悬浮液在20℃继续搅拌45分钟，然后冷却至5-10℃1小时。过滤结晶的固体，用少量的甲苯洗涤，在30℃真空干燥8小时，得到365g所需产品。收率：91％含水量：17％GC:97％(％峰面积)B)3H,6H-2a,5,6,8a-八氢-四氮杂苊(CA登记号78695-52-0)
向100g(0.54mol)三亚乙基四胺水合物于水(1L)的溶液中加入80g(1.08mol)氢氧化钙。将悬浮液冷却至5℃，然后搅拌下加入5％乙二醛水溶液(626g,0.54mol)。2小时后反应完全(GC分析没有三亚乙基四胺)。将溶液升温至20℃，滤去不溶的无机固体并用水洗涤。在真空下用旋转蒸发仪将滤液浓缩，得到100g所需中间体，是无色油状液体。(GC纯度：＞75％)
注：可以通过制成盐来纯化式(Ⅵ)所示中间体。例如，将15g(0.09mol)化合物(Ⅵ)溶于100g甲苯中，加入5.5g 96％的乙酸。搅拌10分钟后，过滤沉淀并用少量甲苯洗涤，在30℃下真空干燥，得到14.1g(Ⅴ)的一乙酸盐。收率：70％GC:＞98％1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波谱与结构一致。C)2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊(CA登记号79236-92-3)
将中间体(Ⅵ)粗品再溶到1L的DMAC中。加入101.4g(0.54mol)的1，2-二溴乙烷。所得溶液滴加到由无水碳酸钠(600g)和DMAC(1L)组成的悬浮液中，然后加热到100℃。20分钟加料完毕后，将悬浮液再反应30分钟。过滤无机盐，在真空下用旋转蒸发仪将滤液浓缩至残液，再用0.5L己烷溶解，过滤掉不溶的副产品，滤液浓缩至干，得到48g(0.24mol)所需产品。收率：45％GC:98.5％(％峰面积)1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波谱与结构一致。实施例2根据方案1，用1,2-二氯乙烷制备2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊
将80g(0.48mol)3H,6H-2a,5,6,8a-四氮杂萘八水合物粗品(根据实施例1制备)溶解在0.4 L1,2-二氯乙烷中。加入100g无水碳酸钠，并将悬浮液加热至50℃并加热48小时，然后冷却。过滤掉不溶产物并把滤液浓缩至干。用0.4L己烷萃取式(Ⅶ)所示化合物。过滤掉不溶产物，把滤液浓缩得到31.2g(0.16mol)所需产品。收率：33％GC:97.5％(％峰面积)1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波谱与结构一致。
依照所述实施例的步骤可制备下面的四氮杂环化合物：
从N,N’-二(2-氨基乙基)-1,3-丙二胺(商品，CA登记号4605-14-5)开始制备7H-2a,4a,6a,9a-十氢-四氮杂环庚三烯并[jkl]不对称引达省(CA登记号74199-11-4)
从N,N’-二(3-氨基丙基)-乙二胺(商品，CA登记号10563-26-5)开始制备1H,6H-3a,5a,8a,10a-十氢-四氮杂芘(CA登记号72738-47-7)
从N,N’-二(3-氨基丙基)-1,3-丙二胺(商品，CA登记号4741-99-5)开始制备1H,6H,9H-3a,5a,8a,11a-十氢-四氮杂环庚三烯并[def]菲实施例3根据方案4制备2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊
向60.1g(相当于1mol)乙二胺于300mL水溶液中加入72.6g(0.5mol)的40％乙二醛水溶液并在室温(25℃)保持一整夜。在真空下用旋转蒸发仪将溶液浓缩至残液。将固体残余物悬浮分散在900mL的DMAC中，加入500g无水碳酸钠并滴加187.87g(1mol)1,2-二溴乙烷的DMAC(500ml)溶液。把悬浮液加热至40℃并维持反应48小时。过滤掉不溶的盐，在真空下用旋转蒸发仪浓缩滤液至残液，在残液中加入0.5L己烷。过滤掉不溶产物，将滤液浓缩至干，得到38g(0.19mol)所需产品。收率：38％GC:98.0％(％峰面积)1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波谱与结构一致。实施例4用高锰酸盐氧化制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷。
将30g(0.15mol)2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊(根据实施例1,2或3制备)溶解在200mL水中。溶液冷却至0℃并滴加5％高锰酸钾水溶液(750g溶液，0.30mol)。然后在真空下用硅藻土层滤掉二氧化锰，滤液转移到高压釜中，加入48g氢氧化钠并加热至180℃反应24小时，然后冷却。把高压釜中的内容物转移到普通反应器中，悬浮液加热至沸腾，活性炭处理并在真空下用硅藻土层进行热过滤。滤液在50℃减压浓缩，得到的浑浊液搅拌下冷却到25℃。一夜之后过滤结晶的固体，在真空烘箱中干燥至恒重，得到10.9g很纯的1,4,7,10-四氮杂环十二烷(第一次结晶产量)(99.6％,GC)，是白色针状结晶产物。
母液在50℃减压浓缩，得到浑浊液在与第一次相同的条件下结晶，得到另外的2.8g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷(第二次结晶产量)(98.5％,GC)。总产率：52％1H-NMR,13C-NMR,IR和MS波谱与结构一致。
根据实施例所述步骤，下面的四氮杂大环是用实施例1,2或3所制得的四环化合物为起始物来制备：-1,4,7,10-四氮杂环十三烷-1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,12-四氮杂环十五烷
实施例5
用次氯酸盐氧化2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将30g(0.15mol)2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊溶于300g水中，在80℃用550g(0.89mol)次氯酸钠(大约12％水溶液)处理24小时。最后的溶液在与实施例4中所述的类似条件下冷却和水解，得到9.8g(两次结晶总产量)1,4,7,10-四氮杂环十二烷，收率：38％。实施例6
用过硫酸盐氧化2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将30g(0.15mol)2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊溶于700g水中，用620mL 2N的NaOH溶液处理。所得溶液冷却到0℃并向其中加入71.4g(0.3mol)过硫酸钠于700mL水中的溶液。1小时后，溶液依照实施例4的步骤水解，得到8.7g(0.5mol)1,4,7,10-四氮杂环十二烷。收率：33％。实施例7
在乙酸缓冲溶液中用溴氧化2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将26g(0.13mol)2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊溶于1.3L 2N的NaOH溶液中。通过加入300g醋酸使之成为pH为5的缓冲溶液，然后滴加43.8g(0.27mol)溴并在25℃保持2小时。加入200g氢氧化钠并将溶液在高压釜中于150℃加热反应24小时，然后冷却溶液，浓缩至400mL。产物在室温(25℃)经过一夜结晶，得到8.7g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷。收率：38％实施例8
用空气氧化2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将20g(0.10mol)2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊溶于100g硫酸中(水的含量=50％)。将空气鼓泡通入加热至沸腾(T=112℃)的溶液中反应24小时，然后冷却。再缓慢加入170g的30％氢氧化钠水溶液，所得悬浮液在17℃下放置一整夜。
过滤1,4,7,10-四氮杂环十二烷粗品并在真空烘箱中干燥。所得的5.6g粗产品溶于50mL热甲苯中。过滤不溶盐，滤液浓缩至10mL，在17℃放置2小时，得到3.8g1,4,7,10-四氮杂环十二烷纯品。收率：22％实施例9
用溴氧化2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷。
将1.66kg(8.55mol)2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊(根据实施例1和2制备)溶解在15kg去离子水中。加入18.5kg 1N的盐酸调节至pH4.5，然后冷却溶液至20℃，滴加3.42kg(21.48mol)的溴和46.7kg 1N的NaOH以保持pH4.5。
室温下过夜，加入8.4kg NaOH调节至pH14。将溶液转移到高压釜，在180-185℃水解5.5小时，然后冷却至室温。减压浓缩溶液。所得的悬浮液室温搅拌24小时，然后过滤沉淀。在真空烘箱中干燥潮湿的固体，得到混有无机盐的1,4,7,10-四氮杂环十二烷。将固体悬浮分散在16kg甲苯中并加热回流，共沸蒸馏除去水，然后加入新制备的甲苯补充原悬浮液体积。过滤热溶液除去无机盐并用预热到60℃的甲苯洗涤。将滤液浓缩至3kg残重，然后冷却至17℃保持2小时，再冷却至0℃保持1小时。过滤结晶的固体，用少量冷甲苯洗涤，产品在50℃真空干燥，得到0.9kg(5.22mol)1,4,7,10-四氮杂环十二烷(GC:99.23％)。将甲苯母液浓缩至250mL，第二次结晶得到108g(0.63mol)产品。总收率：68％实施例10
制备和分离式(ⅩⅣ)所示化合物
将50.4g(0.259mol)2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊溶于955g去离子水中。加入311g的1N盐酸调节至pH为4.5，然后冷却溶液至20℃并同时滴加91.44g(0.66mol)的溴和1.026kg的1NNaOH以保持pH=4.5。室温过夜，在50℃减压浓缩溶液至1.38kg。然后冷却至25℃并在搅拌下加入144g含50％w/w(重量百分比)一水合高氯酸钠的水溶液。15小时后过滤沉淀并用水洗涤。在50℃用真空烘箱干燥后，得到50.5g产品。收率：50％电泳方法毛细管： 石英毛细管0.56m×75mm电压： 12kV缓冲液： 0.05M磷酸盐pH4.5温度： 40℃停止时间： 20min.检测：(UV) 200-220nm进样： 流体静力进样(50mbar,3s)样品浓度： 1mg/mL仪器：Hewlett Packard 3D HPCE预稳定时间表： t(min) 程序
0 用水冲洗
2 用0.1M的NaOH冲洗
4 用水冲洗
5 用缓冲液冲洗
9 开始分析元素分析 C％ H％ Cl％ N％ O％计算值 30.70 4.12 18.13 14.32 32.72实测值 30.74 4.14 18.03 14.20 32.66实施例11
用实施例10的产品水解制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷
将45g(0.115mol)化合物(ⅩⅣ)(根据实施例10制备)悬浮分散到1.1L水中。加入NaOH至pH14，把悬浮液转移到高压釜中并在185℃皂化5.5小时。溶液冷却到50℃并减压浓缩至0.75L，室温放置24小时，过滤。过滤沉淀固体并干燥，得到混有无机盐的1,4,7,10-四氮杂环十二烷，然后如实施例9所述在甲苯中重结晶纯化，得到16.8g(0.098mol，第一次结晶产量)1,4,7,10-四氮杂环十二烷(GC:99.5％)。实施例12
用亚硫酸氢钠氧化2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊
将40g(0.206mol)2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊溶于500g水中。加入86g(0.824mol)亚硫酸氢钠并把溶液加热到95℃反应17小时，然后冷却至室温。加入NaOH至14，然后依照实施例9的步骤进行操作，得到15.9g(0.093mol)1,4,7,10-四氮杂环十二烷(GC:98.5％)。收率：45％。实施例13制备化合物(ⅩⅤ)
将4.12g(ⅩⅣ)(见实施例10)溶于410mL去离子水中。溶液在含有136mL Amberlite 4200树脂(Cl-型)的填充柱上渗滤，然后用水淋洗。收集含有产品的有用部分(TLC分析(硅胶)：展开剂：氯仿∶乙酸∶水=4∶5∶1(V/V/V))并在50℃下真空浓缩到很小的体积，然后加入异丙醇。4小时后过滤沉淀并在滤纸上用少量异丙醇洗涤。在50℃用真空烘箱干燥产品后，得到2.14g所需产品。分析特征：水含量(Karl Fischer法)：11.8％AgNO3(Cl-):99％(基于无水产品计算)
Claims (19)
1．通式(Ⅰ)所示的四氮杂大环的制备方法
其中n,p和q可以独立地为0或1，它包括下面方案中所示的步骤：方案
其中
步骤a)：式(Ⅲ)所示聚胺与式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物，其中Y是-OH(乙二醛水合物)或[-SO3 -Na+](Bertagnini盐)，在水或水溶性溶剂或其混合物中，于0-50℃，在化学计量或稍微过量的氢氧 化钙存在下进行缩合，得到式(Ⅴ)所示化合物；
步骤b)：式(Ⅴ)所示化合物，在至少是化学计量的，即每摩尔化合物(Ⅴ)至少2摩尔选自碱金属或碱土金属碳酸盐的碱存在下，于25-150℃，与烷基化试剂X-CH2-(CH2)q-CH2-X进行缩合，其中q如前面所定义，x是卤原子或磺酸反应衍生物，得到式(Ⅱ)所示化合物；
步骤c)：在水或由水和抗氧化的有机溶剂组成的两相体系中，于0-100℃，用氧化剂氧化式(Ⅱ)所示化合物，得到氧化产品的混合物；
步骤d)：上述氧化产品混合物在pH值低于2的酸性水溶液或pH值高于12的碱性水溶液中，于110-200℃的温度下水解，得到式(Ⅰ)所示化合物。
2．根据权利要求1的方法，其中步骤c)中使用的氧化剂选自高氧化态的过渡金属衍生物；具有正氧化态的卤素衍生物；卤素；过氧化物；过酸盐；于酸溶液中的氧。
3．根据权利要求1的方法，其中步骤c)中使用的氧化剂选自高锰酸钾；次氯酸钠；溴和氯；过氧化氢；过硫酸钠；于浓硫酸中的氧，亚硫酸氢钠。
4．根据权利要求1的方法，其中使用的氧化剂是于弱酸水溶液中的溴。
5．根据权利要求1的方法，其中步骤b)中使用的烷基化试剂选自1,2-二溴乙烷和1,2-二氯乙烷。
6．根据权利要求1的方法，它包括如权利要求1中所述的步骤a)和b)，并依照下面方案制备式(Ⅱ)所示的四环化合物的方法：
7．根据权利要求6的方法，它用于制备下列化合物：2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊，即相应于式(Ⅱ)所示化合物中n,p、q均是0；7H-2a,4a,6a,9a-十氢-四氮杂环庚三烯并[jkl]不对称引达省，即相应于式(Ⅱ)中n是1，p和q都是0；1H,6H-3a,5a,8a,10a-十氢-四氮杂芘，即相应于式(Ⅱ)所示化合物中n是0,p是1和q是0；1H,6H,9H-3a,5a,8a,11a-十氢-四氮杂环庚三烯并[def]菲，即相应于式(Ⅱ)所示化合物中n是1,p是1,q是0。
8．根据权利要求1-7中任一项的方法，它用于制备下列化合物：1,4,7,10-四氮杂环十三烷，即相应于式(Ⅰ)所示化合物中n是1和p和q都是0；1,4,8,11-四氮杂环十四烷，即相应于式(Ⅰ)所示化合物中n是0,p是1和q是0；1,4,8,12-四氮杂环十五烷，即相应于式(Ⅰ)所示化合物中n是1,p是1和q是0。
9．根据权利要求1-7中任一项的方法，它用于依照下述方案制备式(Ⅷ)所示的1,4,7,10-四氮杂环十二烷：方案
其中步骤a),b),c)和d)如权利要求1-5中所定义。
10．根据权利要求9的方法，其中步骤c)中使用的氧化剂是于pH值为4-5的水溶液中的溴，其使用比例为每摩尔化合物(Ⅶ)使用2-3摩尔溴，反应温度为17-30℃。
11．根据权利要求10的方法，溴的水溶液的pH值是4.5，并且其使用比例为每摩尔化合物(Ⅶ)加入2.5mol溴。
12．根据下面方案制备式(Ⅹ)所示化合物的方法，式(Ⅹ)所示化合物相应于权利要求1中所示的式(Ⅱ)中间体中n等于q的化合物：方案
它包括下述步骤：步骤a)：摩尔比为2∶1的式(Ⅵ)所示聚胺与式(Ⅳ)所示乙二醛衍生物，其中Y是-OH(乙二醛水合物)或[-SO3 -Na+](Bertagnini盐)，在权利要求1中所述反应条件下，缩合得到式(Ⅻ)所示化合物；步骤b)：式(Ⅻ)所示化合物在权利要求1中所述反应条件下，与至少2摩尔的烷基化试剂X-CH2-(CH2)q-CH2-X缩合，得到式(Ⅹ)所示化合物。
13．根据权利要求11的方法，它用于制备2a,4a,6a,8a-十氢-四氮杂环戊二烯并[fg]苊，即相应于式(Ⅹ)所示化合物中n,p和q都是0。
14．根据权利要求10的方法，它包括依照下面方案在氧化步骤中形成式(ⅩⅢ)所示中间体。方案
15．权利要求14的方法中的式(ⅩⅢ)所示中间体。
16．根据权利要求14的方法，它用于制备化合物(ⅩⅣ)，它是在氧化作用结束后向溶液中加入高氯酸盐，从而得到式(ⅩⅣ)所示化合物。
17．通过权利要求14所述的方法可以得到的式(ⅩⅣ)所示化合物。
18．化合物(ⅩⅤ)的制备方法，它包括
在阴离子树脂(Cl-型)交换柱上淋洗依照权利要求15中所述的方法制备的化合物(ⅩⅣ)的水溶液，从而得到含有化合物(ⅩⅤ)的溶液，它可以从异丙醇中分离出来。
19．用权利要求18的方法可以得到的式(ⅩⅤ)所示化合物。
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