CN113956262A - 一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法，本发明的合成工艺特别是适于制备四氮杂环烷类化合物及其中间体，尤其是13‑15元环的四氮杂环衍生物。本发明生产工艺简单，原料价格较低，总收率高，产品纯度高，经济性良好，能充分满足产品工业化生产的需求，对改善环境产生积极影响。
Description
技术领域
本发明涉及超分子化学合成技术领域，涉及一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法。
背景技术
大环多胺是指含有多个氨基的大环化合物，大环多胺是超分子化学中一类非常重要的主体分子，其对金属离子具有较强的配位能力，所形成的金属配合物也是一类具有独特结构和性能的化合物。由于大环多胺类的化合物及其配合物的应用广泛，近些年来，对它们的研究已成为新研究领域的新兴课题之一。它们不仅在过渡金属配合物方面有广泛的用途，而且在分子识别和生物医药技术方面也有着重要的应用价值。目前，其已经广泛用于化学核酸酶、生物传感器、MRI照影剂、荧光探针、DNA识别及酶模拟切割催化剂、金属分离与回收、放射免疫治疗药物、基础生物、医学等众多研究领域。
自从上世纪70年代以来，人们对大环四氮杂烷类化合物的研究已经有了相当的积累，其中研究最多的大环胺类化合物为1,4,7,10-四氮杂环十二烷，其结构如下：
现有技术中大环多胺的四氮杂环，例如是1,4,7,10-四氮杂环十二烷的实验室合成方法主要有6种：Stetter法、Richman-Atkins法、Weisman-Reed法、乙二醛缩合法、草酰胺缩合法以及酰胺缩醛法。Stetter法对1,4,7,10-四氮杂环十二烷的合成具有开创性，但原料不易得到，且要在高度稀释的条件下进行，所以只适用于少量制备，现在已很少使用。经改进的Richman-Atkins法是经典的合成方法，但是此方法步骤多，试剂消耗较大，且操作不便。Weisman-Reed法是二硫代草酸酰胺成盐后与三乙烯四胺反应，然后水解得到目标产物。此方法虽然简单，产率也不低，但是所采用的原料和试剂价格昂贵，反应过程中还有恶臭的硫化氢气体生成。乙二醛缩合法用乙二醛水溶液和三乙烯四胺(TETA)反应，生成三环中间体，再以1,2-二溴乙烷(EDB)扩环，氧化水解得到1,4,7,10-四氮杂环十二烷,，原料价廉，步骤少，产率也较高，但氧化和水解反应都需20h左右，且需要高压水解。草酰胺缩合法需要使用昂贵的危险金属氢化物四氢锂铝进行还原。酰胺缩醛法的产率低，并且纯度也低，制备的晶体容易发黏。
大环多胺的四氮杂环烷类化合物的合成非常困难，虽然经过几十年的努力，合成方法有了很大的进展，但是仍未找出能很好适用于大规模工业化生产的理想方法，致使其价格居高不下，这在一定程度上影响了对其性能的广泛研究和付诸实用的可能性，所以四氮杂环烷类化合物合成方法的改进和创新仍具有很大空间。
发明内容
鉴于上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种四氮杂环烷类化合物及其中间体的合成方法，用于解决现有技术中存在经济性差、成本-高，产品纯度低和产品收率低等问题。
本发明的目的之一提供一种四氮杂环烷类化合物中间体，具有如式3化合物所示结构：
式中，h为1或2，m为1或2；n为1或2，；X独立选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，R1独立选自H、C1-C6烷基、苯基、羟甲基，R2独立选自H、C1-C6烷基、苯基、羟甲基。
在本发明的一较佳实施例中，h优选为1，m优选为1；n优选为1。
本发明的另一目的是提供一种制备上述的式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的方法，包括以下步骤：
(1)以式1化合物为原料，在惰性气体环境下，与保护剂在第一反应溶剂中，反应温度为20～200℃反应，反应完全后得式2化合物，所述第一反应溶剂与所述式1化合物的体积比为10～100：1；
(2)将式2化合物与关环试剂在第二反应溶剂中，反应温度为20～200℃反应，反应完全后得式3化合物，式中，h为1或2，优选为1；m为1或2，优选为1；n为1或2，优选为1；X独立选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，R1独立选自H、C1-C6烷基、苯基、羟甲基，R2独立选自H、C1-C6烷基、苯基、羟甲基。
在本发明的一较佳实施例中，上述式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的制备方法中，步骤(1)中所述的保护剂是草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二异丙酯、草酸二正丙酯、草酸二叔丁酯、草酸二正丁酯、草酸二异丁酯、草酰氯、草酰氯单乙酯或者草酰氯单甲酯中的一种或者多种：所述第一反应溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、氯苯、邻二氯苯或者硝基苯中的一种或者多种。
在本发明的一较佳实施例中，上述式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的制备方法中，步骤(1)中，所述保护剂与所述式1化合物的物质的量比为0.5～5：1。
在本发明的一较佳实施例中，上述式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的制备方法中，步骤(2)中，所述的环试剂具有如下式4化合物所示的结构：
其中，Y选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基，R1和R2的定义如权利要求1，所述的第二关环试剂与式2化合物的物质的量比为0.5～5：1。
在本发明的一较佳实施例中，上述式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的制备方法中，所述的第二反应溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、丙酮、丁酮、NMP、DMF或者DMSO中的一种或者多种。
本发明的又一目的在于提供一种如式3化合物四氮杂环烷类化合物的制备方法，包括上述式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的制备方法，还进一步包括：
步骤(3)，将式3化合物与碱性试剂在第三反应溶剂中，反应温度为20～200℃反应，得式5化合物，所述碱性试剂是氢氧化钠、氢氧化钾、或者氢氧化锂中的一种或者多种，所述的碱性试剂与所述式3化合物的重量比为：0.1～10：1，所述的第三反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者多种。
本发明的又一目的在于提供采用如式3化合物四氮杂环烷类化合物制备N-烷基化的四氮杂环烷类化合物的方法，包括上述方法，还进一步包括将制得四氮杂环烷类化合物5进一步与N-烷基化剂进行N-烷基化反应。
在本发明的一较佳实施例中，所述的N-烷基化剂为氯乙酸、溴乙酸、碘乙酸、氯乙酸钠、溴乙酸钠、碘乙酸钠、氯乙酸钾、溴乙酸钾、碘乙酸钾、氯乙酸锂、溴乙酸锂、碘乙酸锂、1-溴丁烷、1-氯丁烷、1-碘丁烷、2-溴丁烷、2-氯丁烷、2-碘丁烷、溴乙烷、氯乙烷、碘乙烷、1-溴丙烷、1-氯丙烷、1-碘丙烷、2-溴丙烷、2-氯丙烷、2-碘丙烷、1-溴戊烷、1-氯戊烷、1-碘戊烷、1-溴己烷、1-氯己烷、1-碘己烷中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明生产工艺简单，原料价格较低，总收率高，产品纯度高，经济性良好，能充分满足产品工业化生产的需求，另外本发明的实施会对改善环境产生积极影响。本发明的合成工艺特别适于制备四氮杂环烷类化合物及其中间体，包括13-15元环的四氮杂环衍生物，特别是元环上含取代基的13-15元环的四氮杂环衍生物，本发明的范围扩大包括这些类似的方法。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述地实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围.
实施例1
步骤(1)：式2化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向10L反应瓶中依次加入9L 2-甲基四氢呋喃，174.29g(1.0mol)式1化合物1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷和153.66g(1.05mol)草酸二乙酯，加完后，搅匀；反应液升温回流反应。保温回流反应7小时，反应完成。
反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到184.48g(0.959mol)黄色固体产品。
收率95.9％，HPLC纯度99.4％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(2)：式3化合物1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢-3a,5a,8a,10a-四氮杂芘-8a,10a-二鎓二溴盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL叔丁基甲醚，184.48g(0.959mol)式2化合物和180.16g(0.959mol)1,2-二溴乙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到357.61g(0.941mol)浅黄色固体状产品。
收率98.1％，HPLC纯度99.5％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.38(s，4H)，4.22(t，4H)，3.61(s，4H)，3.28(t，4H)，1.85(m，4H)。
步骤(3)：式5化合物1,4,8,11-四氮杂环十四烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入2000mL水和200g氢氧化钠，搅拌下再向其中分批加入357.61g(0.941mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化钠固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到177.69g(0.887mol)白色晶体产品。
收率94.3％，三步反应总收率88.7％，
产品滴定纯度：99.3％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.74(t，8H)，2.68(s，8H)，2.24(s，4H)，1.72(m，4H)，
实施例2
步骤(1)：式2化合物2,3,4,6,7,9,10,11-八氢吡嗪[1,2-a:4,3-a']联嘧啶的制备
保持氮气微正压，向20L反应瓶中依次加入13L甲苯，174.29g(1.0mol)式1化合物1,2-双(3-氨丙基氨基)乙烷和380.79g(3.0mol)草酰氯，加完后，搅匀；再向其中加入303.57g(3.0mol)三乙胺，搅匀，反应液升温回流反应。保温回流反应7小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到179.77g(0.935mol)黄色固体产品。
收率93.5％，HPLC纯度99.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.55(t，4H)，3.23(s，4H)，3.21(t，4H)，1.86(m，4H)。
步骤(2)：式3化合物1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢-3a,5a,8a,10a-四氮杂芘-8a,10a-二鎓二碘盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL甲苯，179.77g(0.935mol)式2化合物和790.62g(2.805mol)1,2-二碘乙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到430.89g(0.909mol)浅黄色固体状产品。
收率97.2％，HPLC纯度99.4％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.38(s，4H)，4.26(t，4H)，3.61(s，4H)，3.29(t，4H)，1.85(m，4H)。
步骤(3)：式5化合物1,4,8,11-四氮杂环十四烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入500mL乙醇、1000mL水和200g氢氧化钾，搅拌下再向其中分批加入430.89g(0.909mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化钾固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到173.36g(0.865mol)白色晶体产品。
收率95.2％，三步反应总收率86.5％，
产品滴定纯度：99.2％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.73(t，8H)，2.70(s，8H)，2.20(s，4H)，1.72(m，4H)。
实施例3
步骤(1)：式2化合物2,3,5,6,8,9-六氢二咪唑[1,2-a:2',1'-c]吡嗪的制备
保持氮气微正压，向10L反应瓶中依次加入6L四氢呋喃，146.23g(1.0mol)式1化合物三乙烯四胺和188.94g(1.6mol)草酸二甲酯，加完后，搅匀；反应液升温回流反应。保温回流反应7小时，反应完成。
反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到159.45g(0.971mol)黄色固体产品。
收率97.1％，HPLC纯度99.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.87(t，4H)，3.34(t，4H)，3.26(s，4H)。
步骤(2)：式3化合物1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-2a,4a,6a,8a-四氮杂环戊基[fg]苊烯-6a,8a-二鎓二氯盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL四氢呋喃，159.45g(0.971mol)式2化合物和187.03g(1.89mol)1,2-二氯乙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到246.32g(0.936mol)浅黄色固体状产品。
收率96.4％，HPLC纯度99.7％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.39(s，4H)，4.22(t，4H)，3.69(t，4H)，3.63(s，4H)。
步骤(3)：式4化合物1,4,7,10-四氮杂环十二烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入500mL甲醇、1000mL水和246.32g氢氧化锂，搅拌下再向其中分批加入246.32g(0.936mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化锂固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到173.20g(0.918mol)白色晶体产品。
收率98.1％，三步反应总收率91.8％，
产品滴定纯度：99.5％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.67(s，16H)，2.03(s，4H)。
实施例4
步骤(1)：式2化合物2,3,5,6,8,9-六氢二咪唑[1,2-a:2',1'-c]吡嗪的制备保持氮气微正压，向20L反应瓶中依次加入9L乙二醇二乙醚，146.23g(1.0mol)式1化合物三乙烯四胺和273.06g(2.0mol)草酰氯单乙酯，加完后，搅匀；再向其中加入404.76g(4.0mol)三乙胺，搅匀，反应液升温回流反应。保温回流反应7小时，反应完成。
反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到160.43g(0.977mol)黄色固体产品。
收率97.7％，HPLC纯度99.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.87(t，4H)，3.34(t，4H)，3.26(s，4H)。
步骤(2)：式3化合物1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-2a,4a,6a,8a-四氮杂环戊基[fg]苊烯-6a,8a-二鎓二甲磺酸盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL异丙醇，160.43g(0.977mol)式2化合物和822.10g(3.768mol)1,2-二甲磺酰氧基乙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到361.41g(0.945mol)浅黄色固体状产品。
收率96.7％，HPLC纯度99.6％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.39(s，4H)，4.22(t，4H)，3.69(t，4H)，3.63(s，4H)，2.86(s，6H)。
步骤(3)：式5化合物1,4,7,10-四氮杂环十二烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入500ml异丙醇，1000mL水和200g氢氧化钾，搅拌下再向其中分批加入361.41g(0.945mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化钾固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到159.19g(0.924mol)白色晶体产品。
收率97.8％，三步反应总收率92.4％，
产品滴定纯度：99.4％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.67(s，16H)，2.03(s，4H)。
实施例5
步骤(1)：式2化合物2,3,6,7,9,10-六氢-5H-二咪唑[1,2-a:2'，1'-c][1,4]二氮卓的制备
保持氮气微正压，向20L反应瓶中依次加入12L乙二醇二甲醚，160.26g(1.0mol)式1化合物N,N′-二(2-氨乙基)-1,3-丙二胺和614.39g(4.5mol)草酰氯单乙酯，加完后，搅匀；再向其中加入303.57g(3.0mol)三乙胺，搅匀，反应液升温回流反应。保温回流反应7小时，反应完成。
反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到167.91g(0.942mol)黄色固体产品。
收率93.7％，HPLC纯度99.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.82(t，4H)，3.34(t，4H)，3.26(t，4H)，1.76(m，2H)。
步骤(2)：式3化合物3-甲基-1,2,3,4,5,6,8,9-八氢-7H-2a，4a，6a，9a-四氮杂环庚烷[jkl]-as-茚二酮-2a，4a-二鎓二溴盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL乙醇，167.91g(0.942mol)式2化合物和945.85g(4.685mol)1,2-二溴丙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到336.03g(0.884mol)浅黄色固体状产品。
收率93.8％，HPLC纯度99.3％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.38(s，4H)，4.22(t，4H)，3.61(s，4H)，3.31(t，4H)，1.82(m，4H)。
步骤(3)：式5化合物5-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十三烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入500ml叔丁醇，1000mL水和357.50g氢氧化锂，搅拌下再向其中分批加入336.03g(0.884mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化钠固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到169.48g(0.846mol)白色晶体产品。
收率95.7％，三步反应总收率84.6％，
产品滴定纯度：99.4％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.75(t，8H)，2.68(s，8H)，2.23(s，4H)，1.69(m，4H)。
实施例6
步骤(1)：式2化合物2,3,6,7,9,10-六氢-5H-二咪唑[1,2-a:2'，1'-c][1,4]二氮卓的制备
保持氮气微正压，向20L反应瓶中依次加入8L叔丁基甲醚，160.26g(1.0mol)式1化合物N,N′-二(2-氨乙基)-1,3-丙二胺和212.36g(1.05mol)草酸二叔丁酯，加完后，搅匀；反应液升温回流反应。保温回流反应7小时，反应完成。
反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到168.97g(0.948mol)黄色固体产品。
收率94.8％，HPLC纯度99.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.82(t，4H)，3.34(t，4H)，3.26(t，4H)，1.76(m，2H)。
步骤(2)：式3化合物3-甲基-1,2,3,4,5,6,8,9-八氢-7H-2a，4a，6a，9a-四氮杂环庚烷[jkl]-as-茚二酮-2a，4a-二鎓二氯盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL乙腈，168.97g(0.948mol)式2化合物和112.98g(1.0mol)1,2-二氯丙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到265.59g(0.912mol)浅黄色固体状产品。
收率96.2％，HPLC纯度99.1％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.38(s，4H)，4.20(t，4H)，3.64(s，4H)，3.28(t，4H)，1.85(m，4H)。
步骤(3)：式5化合物5-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十三烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入500ml乙醇，1000mL水和200g氢氧化钠，搅拌下再向其中分批加入265.59g(0.912mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化钠固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到175.29g(0.875mol)白色晶体产品。
收率95.9％，三步反应总收率87.5％，
产品滴定纯度：99.5％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.72(t，8H)，2.69(s，8H)，2.21(s，4H)，1.72(m，4H)。
实施例7
步骤(1)：式2化合物2,3,4,7,8,10,11,12-八氢-6H-联吡啶[1,2-a:2'，1'-c][1,4]二氮卓的制备
保持氮气微正压，向20L反应瓶中依次加入12L乙二醇二甲醚，188.31g(1.0mol)式1化合物N,N'-二(3-氨丙基)-1,3-丙二胺和612.54g(5mol)草酰氯单甲酯，加完后，搅匀；再向其中加入303.57g(3.0mol)三乙胺，搅匀，反应液升温回流反应。保温回流反应7小时，反应完成。
反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到190.41g(0.923mol)黄色固体产品。
收率92.3％，HPLC纯度99.5％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.50(t，4H)，3.22(t，4H)，3.18(t，4H)，1.84(m，4H)，1.74(m，2H)。
步骤(2)：式3化合物11-甲基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11-十氢-4H-3a，6a，9a，11a-四氮杂环庚烷[def]菲-9a，11a-二鎓二溴盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL乙醇，190.41g(0.923mol)和945.85g(4.685mol)1,2-二溴丙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到355.93g(0.872mol)浅黄色固体状产品。
收率96.8％，HPLC纯度99.3％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.37(d，2H)，4.31(t，1H)，4.22(t，4H)，3.57(t，4H)，3.31(t，4H)，1.80(m，4H)，1.71(m，2H)，1.01(d，3H)。
步骤(3)：式5化合物2-甲基-1,4,8,12-四氮杂环十五烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入500ml叔丁醇，1000mL水和357.50g氢氧化锂，搅拌下再向其中分批加入355.93g(0.872mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化钠固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到193.21g(0.846mol)白色晶体产品。
收率94.0％，三步反应总收率84.6％，
产品滴定纯度：99.1％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.74(m，2H)，2.64(m，13H)，2.21(s，4H)，1.67(m，6H)，0.98(d，3H)。
实施例8
步骤(1)：式2化合物2,3,4,7,8,10,11,12-八氢-6H-联吡啶[1,2-a:2'，1'-c][1,4]二氮卓的制备
保持氮气微正压，向20L反应瓶中依次加入8L叔丁基甲醚，188.31g(1.0mol)式1化合物N,N'-二(3-氨丙基)-1,3-丙二胺和212.36g(1.05mol)草酸二叔丁酯，加完后，搅匀；反应液升温回流反应。保温回流反应7小时，反应完成。
反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到193.29g(0.937mol)黄色固体产品。
收率93.7％，HPLC纯度99.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.50(t，4H)，3.22(t，4H)，3.18(t，4H)，1.84(m，4H)，1.74(m，2H)。
步骤(2)：式3化合物11-甲基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11-十氢-4H-3a，6a，9a，11a-四氮杂环庚烷[def]菲-9a，11a-二鎓二氯盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL乙腈，193.29g(0.937mol)式2化合物和112.99g(1.0mol)1,2-二氯丙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到288.31g(0.903mol)浅黄色固体状产品。
收率96.4％，HPLC纯度99.1％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.37(d，2H)，4.31(t，1H)，4.22(t，4H)，3.57(t，4H)，3.31(t，4H)，1.80(m，4H)，1.71(m，2H)，1.01(d，3H)。
步骤(3)：式5化合物2-甲基-1,4,8,12-四氮杂环十五烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入500ml乙醇，1000mL水和200g氢氧化钠，搅拌下再向其中分批加入288.31g(0.903mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化钠固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到197.55g(0.865mol)白色晶体产品。
收率95.8％，三步反应总收率86.5％，
产品滴定纯度：99.6％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.74(m，2H)，2.64(m，13H)，2.21(s，4H)，1.67(m，6H)，0.98(d，3H)。
实施例9
步骤(1)：式2化合物2,3,5,6,8,9-六氢二咪唑[1,2-a:2',1'-c]吡嗪的制备
保持氮气微正压，向10L反应瓶中依次加入6L邻二氯苯，146.23g(1.0mol)式1化合物三乙烯四胺和262.93g(1.3mol)草酸二正丁酯，加完后，搅匀；反应液升温回流反应。保温回流反应12小时，反应完成。
反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到156.17g(0.951mol)黄色固体产品。
收率95.1％，HPLC纯度99.1％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.87(t，4H)，3.34(t，4H)，3.26(s，4H)。
步骤(2)：式3化合物1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-2a,4a,6a,8a-四氮杂环戊基[fg]苊烯-6a,8a-二鎓二氯盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL四氢呋喃，156.17g(0.951mol)式2化合物和109.85g(1.11mol)1,2-二氯乙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到238.95g(0.908mol)浅黄色固体状产品。
收率95.5％，HPLC纯度98.9％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.39(s，4H)，4.22(t，4H)，3.69(t，4H)，3.63(s，4H)。
步骤(3)：式5化合物1,4,7,10-四氮杂环十二烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入500mL甲醇、1000mL水和265.66g氢氧化锂，搅拌下再向其中分批加入238.95g(0.908mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化锂固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到145.23g(0.843mol)白色晶体产品。
收率92.8％，产品滴定纯度：99.1％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.67(s，16H)，2.03(s，4H)。
步骤(4)：式6化合物1,4,7,10-四丁基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入3L乙腈，691.05g(5.0mol)碳酸钾和145.23g(0.843mol)式5化合物，搅拌下再向其中分批加入548.08g(4.0mol)1-溴丁烷，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至回流反应。保温回流反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，滤液旋蒸回收溶剂。剩余物用适量甲苯重结晶得到320.15g(0.807mol)白色固体产品。
收率95.7％，四步反应总收率80.7％，
产品滴定纯度：99.2％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.88(s,16H)，2.69(t,8H)，1.46(m,8H)，1.33(m,8H)，0.94(t,12H)。
实施例10
步骤(1)：式2化合物2,3,5,6,8,9-六氢二咪唑[1,2-a:2',1'-c]吡嗪的制备
保持氮气微正压，向10L反应瓶中依次加入6L二乙二醇二甲醚，146.23g(1.0mol)式1化合物三乙烯四胺和209.03g(1.2mol)草酸二异丙酯，加完后，搅匀；反应液升温回流反应。保温回流反应7小时，反应完成。
反应液旋蒸回收溶剂，剩余物用适量甲苯重结晶得到155.18g(0.945mol)黄色固体产品。
收率94.5％，HPLC纯度99.3％，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.87(t，4H)，3.34(t，4H)，3.26(s，4H)。
步骤(2)：式3化合物1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-2a,4a,6a,8a-四氮杂环戊基[fg]苊烯-6a,8a-二鎓二氯盐的制备
保持氮气微正压，向2L反应瓶中依次加入600mL四氢呋喃，155.18g(0.945mol)式2化合物和187.03g(1.89mol)1,2-二氯乙烷，加完后，搅匀；反应液升温至回流反应，保温反应6小时，反应完成。
反应液趁热过滤，滤液自然冷却，向其中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量浅黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷乙腈洗涤，抽干，得到240.02g(0.912mol)浅黄色固体状产品。
收率96.5％，HPLC纯度99.7％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.39(s，4H)，4.22(t，4H)，3.69(t，4H)，3.63(s，4H)。
步骤(3)：式5化合物1,4,7,10-四氮杂环十二烷的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入500mL甲醇、1000mL水和265.66g氢氧化锂，搅拌下再向其中分批加入240.02g(0.912mol)式3化合物，控制温度不超过30℃，搅匀。加完后，升温至80℃反应，反应过程中监控体系pH值，使其保持在9-14，如果pH低于9，则需向其中补加氢氧化锂固体。保温80℃反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，向滤液加入适量二氯甲烷进行萃取，将滤液中产品萃取干净。合并萃取液，常压蒸馏回收合适体积的二氯甲烷。向剩余溶液中加入适量石油醚，冷却至0℃进行析晶。保温析晶过夜，析出大量白色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用适量冷石油醚洗涤，抽干，得到149.02g(0.865mol)白色晶体产品。
收率94.8％，产品滴定纯度：99.4％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.67(s，16H)，2.03(s，4H)。
步骤(4)：式7化合物1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的制备
保持氮气微正压，向5L反应瓶中加入3L乙腈和149.02g(0.865mol)式5化合物，搅拌下再向其中分批加入477.57g(4.1mol)氯乙酸钠。加完后，升温至回流反应。保温回流反应6小时，反应结束。
反应液冷却至室温，过滤，滤液旋蒸回收溶剂。剩余物用适量甲苯-乙腈(2:1，v/v)重结晶得到323.32g(0.797mol)白色固体产品。
收率92.1％，四步反应总收率79.7％，
产品滴定纯度：99.7％(by HClO4)，
产品核磁数据：1H NMR(400MHz，D2O)：δ3.63(s，8H)，3.15(s，16H)。
尽管以上对本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。
Claims (10)
1.一种四氮杂环烷类化合物中间体，其特征在于，具有如式3化合物所示结构：
式中，h为1或2，m为1或2；n为1或2，；X独立选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，R1独立选自H、C1-C6烷基、苯基、羟甲基，R2独立选自H、C1-C6烷基、苯基、羟甲基。
2.根据权利要求1所述的四氮杂环烷类化合物中间体，其特征在于，h优选为1，m优选为1；n优选为1。
3.一种制备如权利要求1或2所述的式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以式1化合物为原料，在惰性气体环境下，与保护剂在第一反应溶剂中，反应温度为20～200℃反应，反应完全后得式2化合物，所述第一反应溶剂与所述式1化合物的体积比为10～100：1；
(2)将式2化合物与关环试剂在第二反应溶剂中，反应温度为20～200℃反应，反应完全后得式3化合物，式中，h为1或2，优选为1；m为1或2，优选为1；n为1或2，优选为1；X独立选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，R1独立选自H、C1-C6烷基、苯基、羟甲基，R2独立选自H、C1-C6烷基、苯基、羟甲基。
4.根据权利要求3所述的式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的保护剂是草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二异丙酯、草酸二正丙酯、草酸二叔丁酯、草酸二正丁酯、草酸二异丁酯、草酰氯、草酰氯单乙酯或者草酰氯单甲酯中的一种或者多种：所述第一反应溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、氯苯、邻二氯苯或者硝基苯中的一种或者多种。
5.根据权利要求3所述的式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述保护剂与所述式1化合物的物质的量比为0.5～5：1。
6.根据权利要求3所述的式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的环试剂具有如下式4化合物所示的结构：
其中，Y选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基，R1和R2的定义如权利要求1，所述的第二关环试剂与式2化合物的物质的量比为0.5～5：1。
7.根据权利要求3所述的式3化合物四氮杂环烷类化合物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的第二反应溶剂是乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、丙酮、丁酮、NMP、DMF或者DMSO中的一种或者多种。
8.一种如式3化合物四氮杂环烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括权利要求3所述的方法，还进一步包括：
步骤(3)，将式3化合物与碱性试剂在第三反应溶剂中，反应温度为20～200℃反应，得式5化合物，所述碱性试剂是氢氧化钠、氢氧化钾、或者氢氧化锂中的一种或者多种，所述的碱性试剂与所述式3化合物的重量比为：0.1～10：1，所述的第三反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者多种。
9.一种采用如式3化合物四氮杂环烷类化合物制备N-烷基化的四氮杂环烷类化合物的方法，其特征在于，包括权利要求8所述的方法，还进一步包括将制得四氮杂环烷类化合物5与N-烷基化剂进行N-烷基化反应。
10.根据权利要求9所述的制备N-烷基化的四氮杂环烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述的N-烷基化剂为氯乙酸、溴乙酸、碘乙酸、氯乙酸钠、溴乙酸钠、碘乙酸钠、氯乙酸钾、溴乙酸钾、碘乙酸钾、氯乙酸锂、溴乙酸锂、碘乙酸锂、1-溴丁烷、1-氯丁烷、1-碘丁烷、2-溴丁烷、2-氯丁烷、2-碘丁烷、溴乙烷、氯乙烷、碘乙烷、1-溴丙烷、1-氯丙烷、1-碘丙烷、2-溴丙烷、2-氯丙烷、2-碘丙烷、1-溴戊烷、1-氯戊烷、1-碘戊烷、1-溴己烷、1-氯己烷或者1-碘己烷中的一种或多种。
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| CN113956262B (zh) | 2023-03-07 |
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