ITMI961257A1 - Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI TETRAAZAMACROCICLI "
La presente invenzione riguarda un nuovo processo di sintesi di tetraazamacrocicli di formula generale (I)
dove
n, p e q possono essere, indipendentemente fra loro, 0 oppure 1, comprendente i seguenti passaggi rappresentati nello Schema 1
in cui
passaggio a): condensazione della poliammina di formula (III) con il derivato del gliossale di formula (IV), in cui Y corrisponde a -OH (gliossale idrato) o [-SO3<- >Na<+>] (sale di Bertagnini), in acqua o in solventi idrosolubili o in loro miscele, a una temperatura variabile tra 0-50°C,' in presenza di quantità stechiometriche o in leggero eccésso di idrossido di calcio, a dare il composto di formula (|V); passaggio b): condensazione del composto di formula (V) con un alchilante X-CH2-(CH2)q-CH2-X, in cui q ha i significati precedentemente definiti e X corrisponde a un alogeno eppure a un derivato reattivo dell'acido solfonico, in quantità al minimo stechiometriche, in presenza di almeno 2 moli di una base scelta fra i carbonati dei metelili alcalini o alcalino-terrosi per mole di composto (V), a una temperatura tra 25-150°C, a dare il composto di formula (II);
passaggio c): ossidazione del composto di formula (II) con un agente ossidante indicato per le animine alifatiche, in acqua o in un sistema bifasico costituito da acqua e da un solvente organico, resistente alle condizioni ossidative, a una temperatura compresa tra 0-100°C, a dare una miscela di prodotti ossidati che viene sottoposta direttamente al passaggio d): idrolisi in ambiente acido acquoso a un pH inferiore a 2 eppure in ambiente basico acquoso a un pH superiore a 12, a una temperatura compresa fra 110-200°C, a dare il composto di formula (I)
Particolarmente preferito risulta essere il processo della invenzione per preparare l ' 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (comunemente noto come Cyclen), in cui nel composto di formula (I) gli indici n e p e q sono eguali a 0.
L'1,4,7,10-tetraazaciclododecano costituisce il precursore per la sintesi di agenti chelanti di tipo macrociclico per ioni metallici in quanto tali chelanti formano complessi molto stabili con tali ioni.
In particolare i complessi con gli ioni dei metalli specialmente dello ione gadolinio, di tali chelanti sono utilizzabili in campo diagnostico per l ' indagine medica tramite la tecnica della Risonanza Magnetica Nucleare, altrimenti ardua vista la estrèIma tossicità dello ione metallico libero.
In particolare sono attualmente in commercio due mezzi |di contrasto, Dotarem<R >e Prohance<R>), due complessi di gadolinio la cui struttura chimica è basata sul Cyclen, e altri sono sotto studio. Risulta quindi importante disporre di un metodo di sintesi di tale "building block” che sia economico ed industrialmente vantaggioso.
Il processo, oggetto della presente invenzione, utilizza come materie prime poliairanine lineari, gliossale, dialogenuri alchilici, generalmente di basso costo, ed un opportuno ossidante.
Il processo di sintesi risulta, pertanto vantaggioso non sólo economicamente, ma anche ecologicamente, dal momento che non prevede la preparazione di tosilderivati delle ammine, comunemente utilizzati nella sintesi tradizionale di Richman-Atkins (vedi J. Am. Chem, Soc. 96 2268, 1974).
L'intermedio chiave del nuovo processo è il derivato te traciclico di formula generale (II):
dove n, p e q sono definiti come in precedenza, ed i due atom di idrogeno legati agli atomi di carbonio a ponte possono dar luogo a configurazioni cis o trans, a seconda delle dimensioni del derivato tetraciclico.
Prodotti di questo tipo sono stati descritti precedentemente in letteratura. Ad esempio è stata riportata in G.R. Weisman, S.C.H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett. , 1980, 21, 335 la sintesi dei seguenti te tracicli, (illustrati in Tabella 1) senza comunque descriverne un benché minino utilizzo, ma solo allo scopo di studiare la stereochimica del legame centrale.
I riferimenti bibliografici inoltre citano altre sintesi dirette a partire da poliazamacrocicli e gliossale, in soluzione acquosa oppure!in solvente dipolare aprotico, come acetonitrile. Ad esempio, si possono ricordare i seguenti lavori:
<• >W. Choinski, R.A. Kolinski, Polisti. Pat. 101075, Chemical Abstracts.
1980, 92, 94444x;
R.A. Kolinski, F.G. Riddel, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2217.
Caratteristica principale dei composti di formula (II), riportata anche dai lavori citati, è la straordinaria stabilità in condizióni idrolitiche acide o basiche e nei confronti dei riducenti, cosa che li differenzia dai comuni anminali non ciclici. Questa stabilità ha precluso, fino ad ora, la possibilità di utilizzo dei suddetti tetracicli come precursori diretti di poliazamacrocicli, anzi alcuni riferimenti prevedono l'utilizzo del tetraazamacrociclo stesso di formula (I) come materia prima (G.R. Weisman, S.C.H. Ho, V. Johnson, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335).
E' stato ora sorprendentemente trovato che i composti di formila (II) sottoposti a ossidazione con un opportuno ossidante, danno luogo ad una miscela di prodotti i quali, a differenza del composto di partenza, sono convertibili nel tetraazamacrociclo di formula (I) attraverso una semplice idrolisi.
Un ulteriore aspetto della presente invenzione è una sintesi alternativa dei composti di formula (II), nel caso in cui n sia eguale a q, a dare i composti di formula (Vili), a partire da diammine lineari di formula (VI) in cui non compare l’indice n, come qui di seguito illustrato nello Schema 2:
comprendente i passaggi a) e b) illustrati precedentemente nello Schema 1, con la differenza che i reattivi sono dosati nelle quantità indicate nello Schema 2 o in leggero eccesso.
Per quanto riguarda il passaggio b) , sia secondo il processo in accordo allo Schema 1 che allo Schema 2, e nel caso in cui q sia nullo, come solvente è possibile scegliere anche 1,2-dicloroetano (che funge, quindi, anche da reattivo).
L'alchilante, come già anticipato, è un dialogenuro oppure un diolo, nel quale i gruppi alcolici sono stati derivatizzati come esteri reattivi dell'acido solfonico (ad es. tosilati, mesilati, nasilati) . L'alchilante è dosato in quantità di almeno 1 mole per mole di intermedio di formula (V) , oppure di almeno 2 moli per mole di intermedio di formula (VII).
La reazione avviene in presenza di una base inorganica, preferibilmente un carbonato di metallo alcalino, dosata in quantità di almeno 2 moli per mole di alchilante.
La temperatura, a seconda del solvente e del tipo di alchilante , può variare tra 25 e 150°C, preferibilmente tra 50 e 80°C. Il tempo di reazione è di 1-48 h.
Al termine della ciclizzazione, si raffredda la sospensione e si filtrano i sali insolubili. Si concentra il filtrato fino a residuo e ! si estrae da quest’ultimo il composto di formula (II) o l'analogo composto di formula (Vili) utilizzando un solvente apolare (come esano oppure toluene) . Infine si concentra l'estratto fino a residuo solido, ottenendo i composti di formula (II) per lo Schema 1 o di formula (Vili) per lo Schema 2.
Per l'ossidazione dei composti di formula (II) e (Vili) sono utilizzabili i comuni ossidanti citati in letteratura per l'ossidazione delle animine alifatiche (J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience ), come, ad esempio:
derivati di metalli di transizione ad elevato stato di ossidazione, come potassio permanganato;
<• >derivati di alogeni aventi stato di ossidazione positivo, come sòdio ipoclorito;
- alogeni, come bromo e cloro;
* perossidi, come acqua ossigenata; ;<• >sali di peracidi, come sodio persolfato; ;* ossigeno: in soluzione acida e in particolare in soluzione di acido solforico concentrato.
Altre possibilità riguardano l'utilizzo di sali metallici, come ferro tricloruro, in combinazione con ossigeno.
L'ossidazione avviene generalmente in acqua, ma con alcuni ossidanti si può addizionare anche un solvente organico (ad es. acido acetico con il bromo), nelle condizioni descritte in letteratura. II pH dipende dal tipo di ossidante: ad esempio, il permanganato agisce generalmente in ambiente neutro o debolmente basico, mentre il ferro tricloruro e l'ossigeno agiscono in ambiente acido o fortemente acido.
La temperatura ed il tempo di reazione dipendono pure dal tipo di ossidante. Le condizioni più blande sono relative all'utilizzo |di permanganato in acqua (1-2 h a 0-10°C), quelle più energiche all'impiègo di acqua ossigenata o di ipoclorito (48 h circa, 100°C).
Dal momento che, come anticipato, il risultato dell'ossidazione non è l'ottenimento di un solo prodotto, ma la formazione di una serie di prodotti di difficile identificazione, alcuni dei quali precursori del tetraazamacrociclo, non è possibile indicare un dosaggio ben definito per l'ossidante. L'ipotesi più probabile è che i composti di formula (II) e (Vili) si convertano in un derivato diidrossilato estremamente instabile, che si converte rapidamente in altri prodotti attraverso reazioni di riarrangiamento e di eventuale ulteriore ossidazione, come qui di seguito schematizzato nel caso di 2a,4a,6a,8a-decaidrotetraazaciclopent[fg]acenaftilene:
Nel passaggio da tetracid o a derivato diidrossilato entrano sicuramente in gioco 4 elettroni, mentre non è noto il numero di elettroni che interessar» i successivi processi ossidativi. Per lina completa ossidazione del tetraciclo, pertanto, l'ossidante deve essere dosato in quantità tale da assicurare l'estrazione di almeno 4 elettroni, più un eccesso, che deve essere determinato sperimentalmente. Dal momento, tuttavia, che lo scopo della reazione non è la ossidazione del tetraciclo, ma l'arricchimento negli effettivi precursori del tetraazamacrociclo, è necessario, generalmente, fermare l'ossidazione prima della totale scomparsa del tetraciclo.
A puro titolo esemplificativo, si riportano in Tabella 2 alcuni esempi di ossidazione di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene a dare l'l,4,7,10-tetraazaciclododecano.
Tabella 2
Preparazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano per ossidazione di
2a ,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene in soluzione acquosa
Le ultime due colonne di destra riportano, rispettivamente,jla percentuale di ossidazione del tetraciclo e la resa finale in 1,4,7/10-tetraazaciclododecano, isolato dopo idrolisi della miscela di fine ossidazione (previa filtrazione di eventuali insolubili inorganici, come manganese biossido).Nel caso delle ossidazioni condotte in ambiente neutro o debolmente basico, l'idrolisi avviene in soluzione acquosa fortemente basica (pH > 12), a temperature comprese tra 110 e 200°C, in tempi variabili tra 3 e 24 h.
L'isolamento del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano si realizza per cristallizzazione di quest'ultimo dalla soluzione idrolizzata, opportunamente concentrata. In alternativa, nel caso delle ossidazioni in ambiente acido, l'idrolisi può essere condotta per 5-48 h in àcido solforico-acqua, a temperature comprese tra 100 e 150°C.
Al termine dell'idrolisi acida, si alcalinizza la soluzione e,dopo opportuna concentrazione, si isola l1 ,4,7,10-tetraazaciclododecano per cristallizzazione. Il prodotto può essere eventualmente ricristallizzato da acqua, da toluene o da etile acetato.
Nel seguito sono riportati alcuni esempi di preparazione secondo il metodo della presente invenzione.
Esempio 1
Preparazione di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene (CAS RN 74199-09-0) secondo lo Schema 1
A ) Trietilentetraairenina idrata
520 g di trietilentetraamnina commerciale (purezza iniziale 62% per GC in area %) sono sciolti in 800 mL di toluene. Sotto agitazione si aggiungono 80 mL di acqua, si raffredda a 25°C e si germina con trietilentetraamnina purificata. Si agita la sospensione per 45 minuti a 20°C, quindi si raffredda a 5-10°C per Ih. Si filtra il solido cristallizzato, lavando con poco toluene. Si essicca a 30°C sotto vuoto per 8h. Si ottengono 365 g di prodotto desiderato.
Resa: 91% sul teorico
Contenuto in acqua: 17%
Purezza GC: 97% (in area %)
B) 3H,6H-2a,5,6,8a-0ttaidro-tetraazacenaftilene {CAS RN 78695-52-0)
Ad una soluzione di trietilentetraaramina idrata (100 g, 0,54 mòl) in acqua (1 L) si aggiungono 80 g (1,08 mol) di calcio idrossido. Si raffredda la sospensione lattiginosa fino a temperatura di 5°C, quindi si aggiunge, sotto agitazione, una soluzione acquosa al 5% di gliossale (626 g, 0,54 mol). Dopo 2 h la reazione è empietà (assenza di trietilentetraammina, analisi GC). Si lascia rinvenire fino temperatura di 20°C, quindi si filtra il solido inorganico insolubile, lavandolo con acqua. Si concentra il filtrato in evaporatore rotante sotto vuoto, fino a residuo. Si ottengono 100 g dell'intermedio desiderato sotto forma di liquido oleoso incolore.
C) 2a,4a,6a,8a-Decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene (CAS RN 79236-92-3)
Si ridiscioglie il residuo in 1 L di DMAC, si aggiungono 101,4 g (0,54 mol) di dibromoetano e si gocciola la risultante soluzione in una sospensione ben agitata costituita da sodio carbonato anidro (600 g)|e DMAC (1 L), riscaldata a 100°C. Al termine dell'aggiunta, effettuata :n 20 minuti, si lascia reagire per altri 30 minuti. Si filtrano i sali inorganici e si concentra il filtrato in evaporatore rotante sotto vuoto, fino a residuo, che viene ripreso con 0,5 L di esano. Si filtra l'insolubile e si concentra il filtrato a secchezza, ottenendo 48 g (0,24 mol) del prodotto desiderato.
Resa: 45%
GC: 98,5% (in area %)
Esempio 2
Preparazione di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene secondo lo Schema 1, utilizzando 1,2-dicloroetano
80 g (0,48 mol) di 3H,6H-2a,5,6,8a-tetraazanaftilene ottaidrato (preparato come descritto nell 'esempio 1) sono sciolti in 0,4 L di 1,2-dicloroetano. Si addizionano 100 g di sodio carbonato anidro e si scalda la sospensione a 50°C per 48 h. Si raffredda, si filtra l'insolubile e si concentra il filtrato a secchezza. Si estrae il tetraciclo con 0,4 L di esano, si filtra nuovamente l'insolubile e si concentra l'estratto residuo, ottenendo 31,2 g (0,16 mol) di tetraciclo.
Resa. 33%.
GC: 97,5% (in area %)
Seguendo la procedura descritta nell'esempio vengono preparati in modo analogo i seguenti tetraazatetracicli:
7H-2a ,4a ,6a ,9a-decaidro-tetraazacicloept [jkl]-as-indiacene (CAS RN 74199-11-4) a partire dalla N,N'-bis(2
etil )-1 ,3-propandiammina (prodotto comnerciale , CAS RN 1H,6H-3a,5a,8a,10a-decaidro-tetraazapirene (CAS RN 72738-47-7) a partire dalla N,N'-bis(3-amminopropil)etilendiammina (prodotto commerciale, CAS RN 10563-26-5)
IH,6H,9H-3a,5a,8a,lla-decaidro-tetraazacicloepta[def]fe-
nantrene a partire dalla N,N’bis-(3-amminopropil)- 3
propandiammina (prodotto commerciale, CAS RN 4741-99-5 Esempio 3
Preparazione di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene secondo lo Schema 2
Ad una soluzione acquosa di etilendiammina (60,1 g, corrispondènti a 1 mol) in acqua (300 mL) si aggiungono 72,6 g (0,5 mol) di soluzione acquosa al 40 % di gliossale. Si lascia reagire a temperatura ambiente (25°C) per una notte. Si concentra la soluzione in evaporatore rotante sotto vuoto, fino a residuo. Si sospende il residuo solido in 900 mlidi DMAC, si aggiungono 500 g di sodio carbonato anidro e si gocciola una soluzione di 187,87 g (1 mol) di dibromoetano in DMAC (500 mL). Si scalda la sospensione a 40°C e si lascia reagire per 48 h. Si filtrano i sali insolubili e si concentra il filtrato in evaporatore rotante sotto vuoto, fino a residuo, che viene ripreso con 0,5 1 di esano. Si filtra l'insolubile e si concentra il filtrato a secchezza, ottenendo 38 g (0,19 mol) del prodotto desiderato.
Resa: 38%
GC: 98,0% (in area %)
Esempio 4
Preparazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano mediante ossidazione con permanganato
30 g (0,15 mol) di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene (ottenuto secando le procedure descritte negli esempi 1, 2 o 3}, sono sciolti in 200 mL di acqua. Si raffredda la soluzione alla temperatura di 0°C e si gocciola lentamente una soluzione acquosa al 5% di potassio permanganato (750 g di soluzione, 0,30 mol). Al termine dosaggio si filtra il biossido di manganese su letto di celite sotto vuoto. Si trasferisce il filtrato in un'autoclave, si addizionano 48 g di sodio idrossido in pastiglie e si scalda la soluzione alla temperatura di 180°C per 24 h. Si raffredda, si trasferisce il contenuto dell'autoclave in un comune reattore e si scalda la sospensione fino all'ebollizione. Si decolora con carbone, filtrando a caldo su letto di celite sotto vuoto. Si concentra il filtrato alla temperatura di 50°C a pressione ridotta, fino ad intorbidamento della soluzione. Si raffreddare spontaneamente fino a 25°C sotto agitazione. Dopo una notte si filtra il solido cristallizzato, che viene essiccato in stufa sotto vuoto, fino a peso costante.
tetraazaciclododecano (1° getto), di elevata purezza (99,6%, GC), sotto forma di prodotto bianco cristallino aghiforme.
Si concentrano le acque madri alla temperatura di 50°C ed a fino ad intorbidamento. Si lascia cristallizzare
di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (2° getto), di buona purezza (98,
Resa totale: 52%
Seguendo la procedura descritta nell’esempio vengono preparati in modo analogo i seguenti tetraazamacrocicli a partire dai tetracicli Esempio 5
Preparazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano mediante ossidazione di 2a ,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene con ipoclorito
30 g (0,15 mol) di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene, sciolti in 300 g di acqua, sono ossidati con 550 g (0,89 mol) di sodio ipoclorito (soluzione acquosa al 12% circa) per 24 h alla temperatura di 80°C. La soluzione finale viene raffreddata e viene sottoposta ad idrolisi in condizioni analoghe a quelle descritte nell'esempio 4. Si ottengono complessivi 9,8 g (1° e 2° getto) di 1,4,7 ,10-tetraazaciclododecano.
Resa: 28%.
Esempio 6
Preparazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano mediante ossidazione [di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene con persolfato
30 g (0,15 mol) di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene, sciolti in 700 g di acqua, sono trattati con 620 mL di NaOH 2N. Alla risultante soluzione, raffreddata a 0°C, si aggiungono 71,4 g (θ[3 mol) di sodio persolfato sciolto in 700 mL di acqua. Dopo Ih si sottopone la soluzione ad idrolisi, con procedura analoga a quella dell 'esempio 4. Si ottengono 8,7 g (0,5 noi) di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
Resa: 33%.
Esempio 7
Preparazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano mediante ossidazione di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene con bromo
26 g (0,13 noi) di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene sono sciolti in 1,3 1 di sodio idrossido 2N. Si tampona |la soluzione a pH 5 per aggiunta di 300 g di acido acetico, quindi si gocciolano rapidamente 43,8 g (0,27 mol) di brcmto e si lascia
per 2 h a 25°C. Si aggiungono 200 g di sodio idrossido in pastiglie e si scalda la soluzione in autoclave a 150°C per 24 h. Si raffredda e si concentra la soluzione fino a volume di 400 mL. Si lascia, infine, cristallizzare a temperatura ambiente (25°C) per una notte. Si ottengono 8,7 g di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
Resa: 38%
Esempio 8
Preparazione di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano mediante ossidazione di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene con aria
20 g (0,10 mol) di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene sono sciolti in 100 g di acido solforico al 50% in acqua. Si scalda la soluzione all'ebollizione (T = 112"C) per 24 h, insufflando aria. Si raffredda e si aggiungono lentamente 170 g di sodio idrossido al 30% in acqua. Si lascia cristallizzare alla temperatura di 17°C per una notte.
Si ottengono 5,6 g di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano grezzo, che sono ripresi in 50 mL di toluene caldo. Si filtra l'insolubile e si concentra il filtrato fino a volume di 10 mL. Si lascia cristallizzare a 17 "C per 2 h. Si ottengono 3,8 g di 1,4,7,10-tetraazaciclododecano purificato.
Resa: 22%.
Claims (14)
- RIVKHDICAZICm 1. Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli di formula generale (I)dove n, p e q possono essere, indipendentemente fra loro, 0 oppure 1, comprendente i seguenti passaggi rappresentati nel seguente schema:in cui passaggio a): condensazione della poliaramina di formula (III) con il derivato del gliossale di formula (IV), in cui Y corrisponde a -OH (gliossale idrato) o [-SO3<- >Na<+>] (sale di Bertagnini ) , in acqua o in solventi idrosolubili o in loro miscele, a una temperatura variabile tra 0-50°C, in presenza di quantità stechiometriche (2 moli) o in leggero eccesso di idrossido di calcio, a dare il composto di form ila (V); passaggio b) : condensazione del composto di formula (V) con un alchilante X-CH2- (CH 2)q-CH2-X, in cui q ha i significati precedentemente definiti e X corrisponde a un alogeno oppure a un derivato reattivo dell'acido solfonico, in quantità al minimo stechiometriche , in presenza di almeno 2 moli di una base scelta fra i carbonati dei metalli alcalini o alcalino-terrosi per mole di composto (V), a una temperatura tra 25-150 °C, a dare il composto di formula (II); passaggio c): ossidazione del composto di formula (II) con un agente ossidante indicato per le animine alifatiche, in acqua o in un sistema bifasico costituito da acqua e da un solvente organico, resistente alle condizioni ossidative, a una temperatura compresa tra 0-100°C, a dare una miscela di prodotti ossidati che viene sottoposta direttamente al passaggio d) : idrolisi in ambiente acido acquoso a un pH inferiore à 2 oppure in ambiente basico acquoso a un pH superiore a 12, a una temperatura compresa fra 110-200 °C, a dare il composto di formula (I).
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui l'ossidante utilizzato nel passaggio c) è scelto nel gruppo costituito da: derivati di metalli di transizione ad elevato stato di ossidazione; derivati di alogeni aventi stato di ossidazione positivo; alogeni; perossidi; sali di peracidi; ossigeno in soluzione acida.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui l'ossidante utilizzato nel passaggio c) è scelto nel gruppo costituito da: potassio permanganato; sodio ipoclorito; bromo e cloro; acqua ossigenata; sodio persolfato; ossigeno in soluzione di acido solforico concentrato.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui l ' alchilante utilizzato nel passaggio b) è scelto tra 1,2-dibromoetano e 1,2-dicloroetano.
- 5. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4, per la preparazione di 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene, in cui nel composto di formula (II) gli indici n e p e q sono eguali a 0.
- 6. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4, per la preparazionejdi 7H-2a,4a,6a,9a-decaidro-tetraazacicloept[jkl]-as-indacene , in cui nel composto di formula (II) n è eguale a 1, p e q sono entrambi nulli.
- 7. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4, per la preparazione di 1H ,6H-3a,5a,8a,10a-decaidro-tetraazapirene, in cui nel composto di formula (II) n è nullo, p è eguale a 1 e q è nullo.
- 8. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4, per la preparazione di 1H,6H,9H-3a,5a,8a,lla-dec2ddro-tetraazacicloepta[def]fenantrene in cui nel composto di formula (I) n è eguale a 1, p è eguale a 1 e q è nulloJ
- 9. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4, per la preparazione del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, in cui nel composto di formula (I) gli indici n e p e q sono eguali a 0.
- 10. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4, per la preparazione;del 1.4.7.10-tetraazaciclotridecano in cui nel composto di formula (I) n è eguale a 1 p e q sono entrambi nulli.
- 11. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4, per la preparazione del 1.4.8.11-tetraazaciclotetradecano in cui nel composto di formula (I) n è nullo, p è eguale a 1 e q è nullo.
- 12. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4, per la preparazione del 1,4,8,12-tetraazaciclopentadecano in cui nel composto di formula (I) ;n è eguale a 1 p è eguale a 1 e q è nullo.
- 13. Processo per la preparazione dei composti di formula (Vili);dove p e q possono essere indipendentemente fra loro 0 o 1, cerne illustrato nel seguente schema:comprendente i seguenti passaggi: passaggio a): condensazione della poliaromina di formula (VI) con il derivato del gliossale di formula (IV), in cui Y corrisponde a -OH o [-SO3<- >Na<+>], in rapporto molare di 2 a 1, nelle condizioni di reazione secondo la rivendicazione 1 a dare il composto di formula (VII); passaggio b): condensazione del composto di formula (VII) con almeno due moli di un alchilante X-CH2-(CH2)q-CH2-X, in cui q e X hanno i significati definiti nella rivendicazione 1, nelle condizioni di reazione secondo la rivendicazione 1 a dare il composto di formula (Vili).
- 14. Processo secondo la rivendicazione 13, per la preparazionejdi 2a,4a,6a,8a-decaidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftilene in cui nel composto di formula (Vili) gli indici n e p e q sono eguali a 0.
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