FI62541C - Nytt foerfarande foer att selektivt framstaella estriol-16alfa17beta-dihemisukkinat - Google Patents
Nytt foerfarande foer att selektivt framstaella estriol-16alfa17beta-dihemisukkinat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62541C FI62541C FI810200A FI810200A FI62541C FI 62541 C FI62541 C FI 62541C FI 810200 A FI810200 A FI 810200A FI 810200 A FI810200 A FI 810200A FI 62541 C FI62541 C FI 62541C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- estriol
- formula
- salt
- pyridine
- selective
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
62541
Uusi menetelmä valmistaa selektiivisesti estrioli-16a, 173-dihemi-sukkinaattia - Nytt förfarande för att selektivt framställa estriol- 16α,17 β-dihemisuccinat Tämän keksinnön kohteena on selektiivinen esteröinti-menetelmä estrioli-16a,178-dihemisukkinaatin, jonka kaava on CH3
^ OCOCH2CH2COOH
^_ ' OCOCH2CH2COOH
T T i
HO
ja sen 16,17-disuolojen valmistamiseksi. Yhdiste on lääke-5 hoidollisesti arvokas estrogeenien puutostilojen, klimaktee-risten ja postmenopausaalisten oireiden hoidossa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta on aikaisemmin kuvattu GB-patenttijulkaisussa 879 014, jonka mukaan estrio-li esteröidään sukkinanhydridin avulla pyridiiniliuoksessa.
10 Reaktiotuotteena on tällöin hemiesteriseos, joka sisältää halutun estrioli-16a, 17f3-dihemisukkinaatin ohella runsaasti mono- ja trihemisukkinaatteja. Tämän patenttijulkaisun mukaisesti dihemisukkinaatti puhdistetaan kiteyttämällä hemi-sukkinaattiseos useita kertoja metanolin ja veden seoksesta. 15 Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 932 606 on kuvattu estradiolin eli 1,3,5(10)-estratrieeni-3,176-diolin selektiivisiä esteröintimenetelmiä, mm. menetelmä, jossa estradiolin 3-asema esteröidään käsittelemällä kiteisenä eristettyä estradiolin 3-mononatriumsuolaa bentsoyylikloridilla 20 tetrahydrofuraanin ja eetterin seoksessa. Eristetty ja uudelleenkiteytetty 3-bentsoyyliesteri saatetaan sen jälkeen reagoimaan pyridiinissä meripihkahappoanhydridin kanssa tarkoituksena valmistaa antitumor-aktiivisia sekaestereitä.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan I mukainen 25 diesteri selektiivisesti siten, että estriolin eli 1,3,5-estratrieeni-36,16a,178-triolin 3-suola, jonka kaava on 2 62541
ch3 OH
^Χρ0'·'°Η il
MO
jossa M tarkoittaa alkali- tai ammoniumionia, esteröidään käsittelemällä sukkinanhydridillä pyridiinityyppisessä liuot-timessa tai seosliuottimessa, joka sisältää pyridiinityyppis-tä liuotinta, edullisesti pyridiinissä tai pyridiinin seos-5 liuottimessa, minkä jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan 16,17-disuolaksi emäksen kanssa.
Kaavan II mukainen monoalkali- tai monoammoniumsuola valmistetaan tavanomaiseen tapaan lisäämällä ekvivalentti-määrä vastaavaa emästä estrioliin sopivassa liuottimessa, 10 jolloin emäs reagoi vain fenolisen hydroksyyliryhmän kanssa.
Keksinnön mukaisesti on havaittu, että lähtöaineena käytetty kaavan II mukainen monoalkali- tai monoammoniumsuola, jossa alkali- tai ammoniumioni korvaa fenolisen 3-hydrok-syylin protonin, ei ole solvatoituva käytetyissä liuotinsys-15 teemeissä, joten trihemisukkinaatin muodostuminen näissä reaktio-olosuhteissa on estynyt ja lopputuotteena saadaan selektiivisesti 16a,176-dihemisukkinaattia.
Keksinnön mukaisella menetelmä saavutetaan huomattava etu myös edellä mainitusta DE-julkaisusta tunnettuun menetel-20 mään nähden siinä, että keksinnön mukaisesti voidaan 3-nat-riumsuola saattaa reagoimaan suoraan meripihkahappoanhydri-din kanssa. Tällöin vältytään bentsoyylisuojauksen selektiivisestä poistamisesta mikä saattaisi osoittautua ongelmalliseksi.
Reaktio sukkinanhydridin kanssa suoritetaan edullisesti läm-25 pötila-alueella noin 50-100°C, jolloin tarvittava reaktioaika on noin 4-8 tuntia. Reaktiosuotteena saatu 16a,17B-hemisuk-kinaatti eristetään sitten vedellä laimennetusta happamesta reaktioseoksesta uuttamalla.
Saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan halutta-' 30 essa 16,17-disuolaksi tavanomaiseen tapaan käsittelemällä saatua kaavan I mukaista yhdistettä lasketun määrän emästä, esimerkiksi kaksi ekvivalenttia natriumbikarbonaattia tai ekvivalenttimäärän natriumkarbonaattia sisältävällä vesiliuoksella.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
62541
Esimerkki 1 :
Lisätään 10 g sukkinanhydridiä reaktioastiaan, joka sisältää 6,2 g estriolin mononatriumsuolaa, joka on valmistettu käyttämällä ekvivalenttimääriä estriolia ja emästä, 50 5 ml vedetöntä pyridiiniä ja 25 ml vedetöntä dietyylieetteriä. Seosta keitetään palauttaen 6 tuntia. Reaktioastian lämpötila on tällöin 56-58°C. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 400 ml:aan vettä. Saatu kirkas vesiliuos uutetaan kolmasti eetterillä (150 + 100 + 100 ml). Vesikerros tehdään erotussup-10 pilossa happamaksi vesipitoisella rikkihapolla (pH ~ 3) ja saatu liuos uutetaan edelleen eetterillä (2 x 100 ml). Eet-teriliuokset yhdistetään, liuos pestään pyridiinin poistamiseksi 2N rikkihapolla (3 x 100 ml) ja tämän jälkeen vedellä kunnes pesuliuos on neutraali (pH ~ 6). Saatua eetteriliuos-15 ta käsitellään 50 ml:11a vettä, johon on liuotettu 2,69 g natriumbikarbonaattia. Vesiliuos haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan 50 ml:aan metanolia. Metanoli käsitellään aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin tuotteena oleva estriolidisukkinaatin di-natriumsuola kiteytyy (8,6 g, 20 81% teor.).
Tuotteen IR-spektri on identtinen vertailuaineen vastaavan spektrin kanssa.
Tuotteen estriolidisukkinaatin di-natriumsuolan pitoisuus määritetään spektrofotometrisesti aallonpituudella 281 25 nm vertaamalla samanvahvuiseen standardiliuokseen. Tuotteen pitoisuudeksi saatiin 96,1%.
Esimerkki 2:
Sekoittamalla 10 g sukkinanhydridiä, 6,2 g estriolin mononatriumsuolaa, ja 50 ml pyridiiniä 4 tuntia 90°C:n läm-30 pötilassa, ja käsittelemällä seosta edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, valmistettiin estriolidisukkinaatin di-natriumsuolaa, saanto 8,1 g.
Tuotteen identifiointi ja sen pitoisuuden määritys (pitoisuus 94,8%) suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla ta-35 valla.
Claims (3)
1. Uusi menetelmä valmistaa selektiivisesti estrioli-16a, 17 β-dihemisukkinaattia, jonka kaava on CH
3 OCOCH2CH2COOH I 1 16ΪΧ I_I ' ococh2ch2cooh ja sen 16,17-disuoloja emästen kanssa, tunnettu sii-5 tä, että estriolin eli 1,3,5-estratrieeni-3B,16a,17B-triolin 3-suola, jonka kaava on CH3 OH II jossa M tarkoittaa alkali- tai ammoniumionia, esteröidään käsittelemällä sukkinanhydridillä pyridiinityyppisessä liuot-timessa, tai seosliuottimessa, joka sisältää pyridiinityyp-10 pistä liuotinta, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan 16,17-disuolaksi emäksen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään pyridii-niä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisena suolana käytetään natriumsuolaa.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI810200A FI62541C (fi) | 1981-01-23 | 1981-01-23 | Nytt foerfarande foer att selektivt framstaella estriol-16alfa17beta-dihemisukkinat |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI810200 | 1981-01-23 | ||
FI810200A FI62541C (fi) | 1981-01-23 | 1981-01-23 | Nytt foerfarande foer att selektivt framstaella estriol-16alfa17beta-dihemisukkinat |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI62541B FI62541B (fi) | 1982-09-30 |
FI62541C true FI62541C (fi) | 1983-01-10 |
Family
ID=8514071
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI810200A FI62541C (fi) | 1981-01-23 | 1981-01-23 | Nytt foerfarande foer att selektivt framstaella estriol-16alfa17beta-dihemisukkinat |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI62541C (fi) |
-
1981
- 1981-01-23 FI FI810200A patent/FI62541C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI62541B (fi) | 1982-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111170855B (zh) | 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法 | |
CZ54495A3 (en) | Process for preparing and/or purification of clavulanic acid | |
FI62541C (fi) | Nytt foerfarande foer att selektivt framstaella estriol-16alfa17beta-dihemisukkinat | |
US3855286A (en) | N-carboxymethyl-n-(2-hydroxybenzyl) aspartic acid and derivatives thereof | |
EP0272462B1 (en) | Process for preparing ursodeoxycholic acid derivates and their inorganic and organic salts having therpeutic activity. | |
US3163670A (en) | Aromatic p, p'-diorthophosphoric acid monoesters | |
Jones et al. | 461. Basic derivatives of steroids. 3-Amino-7: 12-dihydroxy-and 3-amino-12-hydroxy-cholanic acid | |
US5712263A (en) | Steroid derivatives | |
US3153067A (en) | Substituted octahydroanthracenes | |
US4178306A (en) | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid | |
Van Wazer et al. | A CRYSTALLINE PENTAPOLYPHOSPHATE | |
US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
US3803202A (en) | Process for the production of 2-cyano-3,4,5,6-tetrahalogenbenzoic acid alkyl esters | |
Mehltretter et al. | Dimethylene-D-gluconic Acid | |
SU1074406A3 (ru) | Способ получени 4-амино-6-трет.бутил-3-меркапто-1,2,4-триазин-5-она | |
DE3516953A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituiertem 3',5'-cyclischen adenosinmonophosphat oder eines salzes davon | |
US3836550A (en) | Chenodeoxycholic acid | |
Pfister | Convenient synthesis of N-noratropine | |
CS219347B2 (en) | Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative | |
DE2436332A1 (de) | Substituierte tetrahydrofurane und verfahren zu deren herstellung | |
JP3484161B2 (ja) | スルホ−n−ヒドロキシスクシンイミドおよびその製造方法 | |
SU946404A3 (ru) | Способ получени стероидных (16 @ ,17 @ )-циклогексен-или нафталин-21-карбоновых кислот или их сложных эфиров | |
US3622619A (en) | Biphenyl compounds | |
DE1695094A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Heterocyclen | |
Baer et al. | PHOSPHONOLIPIDS: XI. SYNTHESIS OF PHOSPHONOLIPID METABOLITES. l-α-GLYCERYL-(2-TRIMETHYLAMMONIUMETHYL) PHOSPHONATE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: OY STAR AB |