FI62541C - Nytt foerfarande foer att selektivt framstaella estriol-16alfa17beta-dihemisukkinat - Google Patents

Description

62541

Uusi menetelmä valmistaa selektiivisesti estrioli-16a, 173-dihemi-sukkinaattia - Nytt förfarande för att selektivt framställa estriol- 16α,17 β-dihemisuccinat Tämän keksinnön kohteena on selektiivinen esteröinti-menetelmä estrioli-16a,178-dihemisukkinaatin, jonka kaava on CH3

^ OCOCH2CH2COOH

^_ ' OCOCH2CH2COOH

T T i

HO

ja sen 16,17-disuolojen valmistamiseksi. Yhdiste on lääke-5 hoidollisesti arvokas estrogeenien puutostilojen, klimaktee-risten ja postmenopausaalisten oireiden hoidossa.

Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistusta on aikaisemmin kuvattu GB-patenttijulkaisussa 879 014, jonka mukaan estrio-li esteröidään sukkinanhydridin avulla pyridiiniliuoksessa.

10 Reaktiotuotteena on tällöin hemiesteriseos, joka sisältää halutun estrioli-16a, 17f3-dihemisukkinaatin ohella runsaasti mono- ja trihemisukkinaatteja. Tämän patenttijulkaisun mukaisesti dihemisukkinaatti puhdistetaan kiteyttämällä hemi-sukkinaattiseos useita kertoja metanolin ja veden seoksesta. 15 Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 932 606 on kuvattu estradiolin eli 1,3,5(10)-estratrieeni-3,176-diolin selektiivisiä esteröintimenetelmiä, mm. menetelmä, jossa estradiolin 3-asema esteröidään käsittelemällä kiteisenä eristettyä estradiolin 3-mononatriumsuolaa bentsoyylikloridilla 20 tetrahydrofuraanin ja eetterin seoksessa. Eristetty ja uudelleenkiteytetty 3-bentsoyyliesteri saatetaan sen jälkeen reagoimaan pyridiinissä meripihkahappoanhydridin kanssa tarkoituksena valmistaa antitumor-aktiivisia sekaestereitä.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan I mukainen 25 diesteri selektiivisesti siten, että estriolin eli 1,3,5-estratrieeni-36,16a,178-triolin 3-suola, jonka kaava on 2 62541

ch3 OH

^Χρ0'·'°Η il

MO

jossa M tarkoittaa alkali- tai ammoniumionia, esteröidään käsittelemällä sukkinanhydridillä pyridiinityyppisessä liuot-timessa tai seosliuottimessa, joka sisältää pyridiinityyppis-tä liuotinta, edullisesti pyridiinissä tai pyridiinin seos-5 liuottimessa, minkä jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan 16,17-disuolaksi emäksen kanssa.

Kaavan II mukainen monoalkali- tai monoammoniumsuola valmistetaan tavanomaiseen tapaan lisäämällä ekvivalentti-määrä vastaavaa emästä estrioliin sopivassa liuottimessa, 10 jolloin emäs reagoi vain fenolisen hydroksyyliryhmän kanssa.

Keksinnön mukaisesti on havaittu, että lähtöaineena käytetty kaavan II mukainen monoalkali- tai monoammoniumsuola, jossa alkali- tai ammoniumioni korvaa fenolisen 3-hydrok-syylin protonin, ei ole solvatoituva käytetyissä liuotinsys-15 teemeissä, joten trihemisukkinaatin muodostuminen näissä reaktio-olosuhteissa on estynyt ja lopputuotteena saadaan selektiivisesti 16a,176-dihemisukkinaattia.

Keksinnön mukaisella menetelmä saavutetaan huomattava etu myös edellä mainitusta DE-julkaisusta tunnettuun menetel-20 mään nähden siinä, että keksinnön mukaisesti voidaan 3-nat-riumsuola saattaa reagoimaan suoraan meripihkahappoanhydri-din kanssa. Tällöin vältytään bentsoyylisuojauksen selektiivisestä poistamisesta mikä saattaisi osoittautua ongelmalliseksi.

Reaktio sukkinanhydridin kanssa suoritetaan edullisesti läm-25 pötila-alueella noin 50-100°C, jolloin tarvittava reaktioaika on noin 4-8 tuntia. Reaktiosuotteena saatu 16a,17B-hemisuk-kinaatti eristetään sitten vedellä laimennetusta happamesta reaktioseoksesta uuttamalla.

Saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan halutta-' 30 essa 16,17-disuolaksi tavanomaiseen tapaan käsittelemällä saatua kaavan I mukaista yhdistettä lasketun määrän emästä, esimerkiksi kaksi ekvivalenttia natriumbikarbonaattia tai ekvivalenttimäärän natriumkarbonaattia sisältävällä vesiliuoksella.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

62541

Esimerkki 1 :

Lisätään 10 g sukkinanhydridiä reaktioastiaan, joka sisältää 6,2 g estriolin mononatriumsuolaa, joka on valmistettu käyttämällä ekvivalenttimääriä estriolia ja emästä, 50 5 ml vedetöntä pyridiiniä ja 25 ml vedetöntä dietyylieetteriä. Seosta keitetään palauttaen 6 tuntia. Reaktioastian lämpötila on tällöin 56-58°C. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 400 ml:aan vettä. Saatu kirkas vesiliuos uutetaan kolmasti eetterillä (150 + 100 + 100 ml). Vesikerros tehdään erotussup-10 pilossa happamaksi vesipitoisella rikkihapolla (pH ~ 3) ja saatu liuos uutetaan edelleen eetterillä (2 x 100 ml). Eet-teriliuokset yhdistetään, liuos pestään pyridiinin poistamiseksi 2N rikkihapolla (3 x 100 ml) ja tämän jälkeen vedellä kunnes pesuliuos on neutraali (pH ~ 6). Saatua eetteriliuos-15 ta käsitellään 50 ml:11a vettä, johon on liuotettu 2,69 g natriumbikarbonaattia. Vesiliuos haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan 50 ml:aan metanolia. Metanoli käsitellään aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin tuotteena oleva estriolidisukkinaatin di-natriumsuola kiteytyy (8,6 g, 20 81% teor.).

Tuotteen IR-spektri on identtinen vertailuaineen vastaavan spektrin kanssa.

Tuotteen estriolidisukkinaatin di-natriumsuolan pitoisuus määritetään spektrofotometrisesti aallonpituudella 281 25 nm vertaamalla samanvahvuiseen standardiliuokseen. Tuotteen pitoisuudeksi saatiin 96,1%.

Esimerkki 2:

Sekoittamalla 10 g sukkinanhydridiä, 6,2 g estriolin mononatriumsuolaa, ja 50 ml pyridiiniä 4 tuntia 90°C:n läm-30 pötilassa, ja käsittelemällä seosta edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, valmistettiin estriolidisukkinaatin di-natriumsuolaa, saanto 8,1 g.

Tuotteen identifiointi ja sen pitoisuuden määritys (pitoisuus 94,8%) suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla ta-35 valla.

Claims (3)

4 62541

1. Uusi menetelmä valmistaa selektiivisesti estrioli-16a, 17 β-dihemisukkinaattia, jonka kaava on CH

3 OCOCH2CH2COOH I 1 16ΪΧ I_I ' ococh2ch2cooh ja sen 16,17-disuoloja emästen kanssa, tunnettu sii-5 tä, että estriolin eli 1,3,5-estratrieeni-3B,16a,17B-triolin 3-suola, jonka kaava on CH3 OH II jossa M tarkoittaa alkali- tai ammoniumionia, esteröidään käsittelemällä sukkinanhydridillä pyridiinityyppisessä liuot-timessa, tai seosliuottimessa, joka sisältää pyridiinityyp-10 pistä liuotinta, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan 16,17-disuolaksi emäksen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään pyridii-niä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisena suolana käytetään natriumsuolaa.