DE1695094A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Heterocyclen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N-HeterocyclenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
neuen N-Heterocyclen, sowie diese Verbindungen und ihre Säureadditionssalze
als neue Stoffe.
N-Heterocyclen der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun überraschenderweise
gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen und deren SäureadditionssaLze
wertvolle phar.makologische Eigenschaften. Von Bedeutung sind deren cardiovasculäre und im besonderen deren coronardilatierende
Wirkungen.
Die erfindungsgemässe Umsetzung ist dadurch gekennzeichnet,
dass man auf 1-flydrazino-isochinolin der Formel II,
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BAD ORIGINAL
(ID
eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
R-CO-X (III)
in welcher
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X die Hydroxyl= oder eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom
oder den Rest R-CO-O- bedeuten,
nötigenfalls in Gegenwart einer organischen Base,-in An- oder
Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein
pharmazeutisch annehmbares Salz mit einer anorganischen oder organischen
Säure überführt.
Die beschriebene Umsetzung geht von bekannten Verbindungen
aus. Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil in der /iärme, d.h. am
besten bei Rückflusstemperatur des fteaktionsgemisches. Wird während
der Reaktion eine Säure freigesetzt, so ist diese durch Zusatz einer Base zu neutralisieren. Als Basen eignen sich tertiäre
organische Basen wie beispielsweise Pyridin, Chinolin, ferner Trialkylamine wie z.B. Triethylamin. Die Umsetzung kann in ·Αη-
oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol, Xylol, ferner halogenierte.Kohlenwasserstoffe wie Tetrachloräthan und Chlorbenzol, sowie auch Aether wie Diäthylenglykoldimethyläther,
Dioxan und ähnliche.
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Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens liegt in der Herstellung des Grundkörpers des neuen
heterocyclischen Systems, s-Triazolo[ 3$ 4-aJ isochinolin, wobei
am l-Hydrazinoisochinolin mit Ameisensäure unter Erhitzen reagieren
lässt. Dazu wird mit Vorteil eine hochprozentige Ameisensäure im Ueberschuss verwendet, die- zugleich als Lösungsmittel verwendet
werden kann.
Eine weitere besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen
Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin :■>. einen niederen Alkylrest bedeutet, ist dadurch
gekennzeichnet, dass man 1-Kydrazinoisochinolin mit einem Anhydrid
einer niederen Carbonsäure der allgemeinen Formel IV,
R-CO-O-CO-R (IV)
in welcher
R eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
unter Erhitzen und in Gegenwart einer base umsetzt.
Eine weitere Variante des erfindungsgemässen Verfahrens zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wer in R
eine niedere Alkylgruppe bedeutet, besteht darin, dass man 1-Hydrazinoisochinolin
mit einem Halogenid einer niederen Carbonsäure in Gegenwart einer tertiären organischen Base unter Erhitzen umsetzt.
Eine weitere Variante des erfindungsgemässen Verfahrens zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man 1-Hydrazinoisochinolin in einem inerten Lösungsmittel
mit einem Keten der allgemeinen Formel V,
R» _ CH = C = 0 (V)
: -.:,-,:>
^ 009850/2109 bad original
R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt,
und das erhaltene Zwischenprodukt durch Erhitzen oder mit einem Kondensierungsmittel wie Phosphoroxyehlorid zum Ringschluss
bringt.
Die beschriebene Umsetzung kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem die Cyclisierung des nicht vollständig ringgeschlossenen
Produktes durch Erhitzen mit einem wasserentziehenden Mittel vorgenommen wird. Als solches kommt z.B. Phosphoroxychlorid in
Betracht. . .
In der vorliegenden Anmeldung wird unter dem begriff "niedere
Alkylgruppe" ein unverzweigter oder verzweigter Rest verstanden von vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen, also eine Methyl-,
Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.
Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexylgruppe etc.
Zur Anwendung als Coronardilatatoren können Doseneirmeitsformen,
welche als wirksame Substanz eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen
Verbindung enthalten, parenteral oder oral verabreicht werden. Solche
Doseneinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen,
Lösungen, Sirups usw. Von besonderem Wert sind solche Formen, welche den Wirkstoff während längerer Zeit abgeben ; sie können
unter Zuhilfenahme von irgend einem der bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe
Verfahren näher, sollen aber in keiner Weise beschränkend wirken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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s-Triazold" 3, 4-al Isochinolin
Ein Gemisch von 4,77 g 1-Hydrazino-isochinolin wird in
20 ml 90$iger Ameisensäure unter Rühren während einer Stunde am
Rückfluss gekocht. Es entsteht eine klare Lösung, welche unter Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der weisse feste Rückstand
wird in stark verdünnter NatriumbicarbonatlÖsung aufgenommen und nachher bis zur neutralen Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
versetzt. Es fällt ein weisser Niederschlag aus. Dieser
wird abfiltriert, getrocknet und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so das s-Triazolc£ 3,4-a] isochinolin als weisse
Kristalle vom Smp. 113-117°.
s-Triazolpr 3, 4-ai isochinolin Methansulfonat
Man löst 169 mg s-Triazolc[ 3,4-a] isochinolin in 10 ml Methanol
auf und gibt 0,1 ml Methansulfansäure dazu. Dann wird die Lösung
während 10 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt, abgekühlt und mit trockenem Aether versetzt bis die Kristallisation einsetzt. Man
kühlt und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält
so 300 mg Methansulfonat, das bei 201-204° schmilzt.
s-TriazoToT 3, 4-al isochinolin Hydrochlorid
Man lost 85 mg s-Triazo]c[ 3,4-a] isochinolin in 10 ml Methanol
auf und bläst trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung, während man diese in einem Eisbad kühlt. Wenn die Lösung mit
Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, gibt man etwas trockenen Aether
. «ßKCy^ 0 0 9 850/2109
dazu. Das Chlorhydrat-Salz fällt In farblosen Nadeln vom Smp.
275-278° aus.
3-Methyl-s-triazQbr 3,4-alisochinolin
Zu einer Lösung, bestehend aus 100 ml Benzol, 40 ml Pyridin und 24 ml Essigsäureanhydrid gibt man unter Rühren 8 g 1-Kydrazino-isochinolin.
Es bildet sich ein feiner hellgelber niederschlag. Das'Gemisch wird dann während 6 Stunden am Rückfluss unter
Ausschluss von Feuchtigkeit gekocht, wobei eine gelbe Flüssigkeit entsteht. Man verdampft diese Lösung unter Vakuum, wobei ein
weisser kristalliner Rückstand entsteht. Dieser wird mit Wasser gekocht, bis kein Pyridingeruch oder Essigsäuregeruch, mehr wahrzunehmen
ist.
Die wässrige Lösung wird unter Vakuum zur Trockne verdampft
und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man filtriert die Kristalle und erhält durch Einengen der Mutterlaugen noch mehr
Kristalle. Man vereinigt die Kristalle und kristallisiert unter Verwendung von Tierkohle aus Benzol/Hexan um, 3mp. 170-172°.
Man kocht am Rückfluss während 16 Stunden ein Gemisch bestehend
aus 1 g 1-Hydrazino-isochinolin, 10 ml Pyridin, 5 ml
Acetylehlorid und 50 ml Toluol. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und unter Vakuum
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zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gekocht
bis kein Pyridingeruch mehr wahrnehmbar ist und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol/
Hexan unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert und man erhält so ein farbloses Produkt vom Smp. 170-172°.
Wenn man im obigen Beispiel anstelle von Aeetylehlorid das in der nachfolgenden Tabelle unter A aufgeführte Säurechlorid
verwendet, erhält man anstelle von 3-Methyl-s-triazo]ß[ 3,4-a]
isochinolin das in der 3-Stellung durch den in der nachfolgende!
Tabelle unter b aufgeführten Alkylrest substituierte s-Triazolo
[3,4-a]isüchinolin.
a) n-buttersäurechlorid
b) iso-Buttersäurechlorid
c) n-Valeriansäurechlorid
d) iso Valeriansäurechlorid
e) n-Kexanoylchlorid (Capronsäurechlorid)
n-Propyliso-Propyl· n-butyliso-Butyl-
n-Pentyl-
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3-Aethyl-s-triazolor 3.4-aiisochinolin
Ein Gemisch von 8 g 1-Hydrazino-isochinolin 24 ml Propionsäureanhydrid,
40 ml abs. Pyridin und 100 ml Benzol wird unter Rückfluss und unter Ausschluss von Feuchtigkeit 4 Stunden gekocht.
Die resultierende Lösung wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man gibt Wasser zum Rückstand'und konzentriert die Lö-
- sung noch einmal bis zur Trockne. Der Rückstand wird mit Aether behandelt, worauf sich weisse Kristalle bilden, welche man abfiltriert
und trocknet. Man kristallisiert einmal aus Hexan-Benzol und noch einmal aus Benzol allein um, worauf man farblose Kristalle
erhält, die bei 75-77° schmelzen.
3-n-Hexvl-s-triazolor 3,4-a jisochinolin
Zu einer gerührten Lösung von 50 ml Benzol und 20 ml Pyridin
gibt man zuerst einen Ueberschuss an Oenanthsäurechlorid und dann 4 g 1-Hydrazino-isochinoline Das entstandene Gemisch wird dann
während 5 Stunden unter Ausschluss von Feuchtigkeit am Rückfluss
gekocht. Man kühlt dann ab und es fällt ein weisser' Niederschlag aus, den man abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft
und ergibt ein hellgelbes OeI. Lurch Behandeln dieses Gels mit
Aether erhält man weisse Kristalle'vom Schmelzpunkt 119-122°. Die
ätherischen Mutterlaugen werden zur Trockne verdampft, in Chloroform
aufgenommen und die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne verdampft. Das entstehende OeI wird in Aether aufgenommen, man
gibt etwas Hexan zur Aetherlösung und kühlt ab. Dabei kristallisiert
weiteres Endprodukt aus, das einen Schmelzpunkt von 118-121'·". .-hat und
das gleiche I.R.-Spektrum aufweist wie der erste Anfall von Kristalle
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6AD OFUQlNAt
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen If-Heterocyclen der
allgemeinen Formel I,
(I)
in welcher
R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass
man auf 1-Hydrazino-isochinolin der Formel II,
(II)
eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
R-CO-X (III)
in welcher
R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und X die Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom
oder den Rest R-CO-O- bedeuten,
nötigenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, in An- oder Abwesenheit
eines inerten Lösungsmittels umsetzt und die erhaltene
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Verbindung der allgemeinen Formel I gewUnschtenfalls in ein pharmazeutisch
annehmbares Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung
der Formel I, worin R die Bedeutung von Wasserstoff hat, dad'irc:.
gekennzeichnet, dass man 1-Hydrazinoisochinolin mit Ameisensäure
unter Erhitzen .umsetzt. ■
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Vercind ingeri
der allgemeinen Formel I, worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Hydrazinoisocr.inol in mit
einem Anhydrid einer niederen Carbonsäure der aLLgemeinen formel IV,
R-CO-O-GO-R (IV)
in welcher
R eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
unter Erhitzen in Gegenwart einer base umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von i/eroindungen
der allgemeinen Formel I, worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dass man l-Hydrazinoisochinolin mit einem Halogenid einer niederen
Carbonsäure In Gegenwart einer tertiären organischen Base unter
Erhitzen umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Hydrazinoisochinolin in einem
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BAD ORiGiNAL
- - 11 -
inerten Lösungsmittel mit einem Keten der allgemeinen Formel V,
R1 - CH = C = C (V)
R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt durch Erhitzen oder
mit einem Kondensierungsit.itte 1 zum Ringschluss bringt.
009850/2109
Nu/ja/27.9.I960
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