DE4320307A1

DE4320307A1 - Neue Eisenkomplexe

Info

Publication number: DE4320307A1
Application number: DE19934320307
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dr Kohl; Klaus-Dieter Dr Beller; Hans-Peter Dr Kley; Uwe Dr Krueger; Guido Dr Hanauer
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1992-06-22
Filing date: 1993-06-18
Publication date: 1993-12-23

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Eisen(III)komplexe, Verfahren zu ihrer Her stellung und Kontrastmittel für die MR-Diagnostik.

Bekannter technischer Hintergrund

Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metallkomplexverbindungen zur Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)komplexes mit dem Komplexbildner Diethylentriaminpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt. Um die Verwendung des in freier Form hochtoxischen Gadoliniums zu vermeiden und um eine Spezifität zur Darstellung bestimmter Organe zu erreichen, wurden verschiedene Komplexe an derer paramagnetischer Metallionen vorgeschlagen. Die EP-A-235361 schlägt u. a. vor, einen Eisen(III)komplex der bekannten Trihydroxamsäure Desferrioxamin (Desferal®) als MR-Kontrastmittel insbesondere zur Darstellung des Urogenital trakts einzusetzen.

Bei klinischen Untersuchungen hat sich dieser Komplex im Hinblick auf die kon trastverstärkende Wirkung als sehr gut erwiesen. Als nachteilig an diesem Kom plex wird jedoch dessen unerwünschte blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wir kung (W. L. Niedrach et al, Investigative Radiology, 23, 687-691 [1988]) em pfunden.

Aus G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145-150 (1987) und C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) ist bekannt, daß bestimmte Hydroxypyridone ge eignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und daher oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlichen Kör per eingesetzt werden können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, paramagnetische Eisen(III)komplexe als Kontrastmittel für die MR-Diagnostik zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine ausgeprägte Organspezifität verbunden mit verringerten Nebenwirkun gen und schneller Ausscheidung auszeichnen.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind paramagnetische Eisen(III)komplexe der allgemei nen Formel I,

worin
R1 und R2 Wasserstoff, -CHR3OR4 oder Carboxyl,
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Carboxyl, und
R4 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, jedoch
R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff,
bedeuten.

Bevorzugt sind paramagnetische Eisen(III)komplexe der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin
R1 -CHR3OH oder Carboxyl,
R2 Wasserstoff, und
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Carboxyl
bedeuten.

Besonders bevorzugt sind paramagnetische Eisen(III)komplexe der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin
R1 Hydroxymethyl oder Carboxyl, und
R2 Wasserstoff
bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt ist der Komplex Tris[2-hydroxymethyl-4-(1H)-pyridon-3- olato]eisen(III).

Die erfindungsgemäßen Eisen(III)komplexe zeichnen sich gegenüber dem Stand der Technik durch zahlreiche Vorteile aus: Sie verursachen in den für die MR-Dia gnostik relevanten Dosierungen keine Senkung des Blutdruckes und der Herzfre quenz. Sie werden unverändert und rasch renal ausgeschieden. Sie sind nicht hydrolyseempfindlich. Ihre Herstellung ist einfacher und weniger kostenaufwen dig.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend einen oder mehrere der erfindungsgemäßen paramagnetischen Eisen (III)komplexe und gewünschtenfalls übliche Zusatzstoffe.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der er findungsgemäßen paramagnetischen Eisen(III)komplexe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,

worin R1 und R2 die vorstehend bei den verschiedenen Ausgestaltungen der allge meinen Formel I genannten Bedeutungen haben, oder deren Salze mit anorganischen Säuren oder deren Salze mit organischen oder anorganischen Basen mit Eisen (III)salzen umsetzt.

Als Basen werden verwendet anorganische Basen, wie zum Beispiel Natriumhydro xid, und organische Basen, wie zum Beispiel primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, insbesondere Glucamin, N-Methylglucamin, N,N-Dimethylglucamin, Ethanol amin, Diethanolamin, Morpholin u. a., wobei N-Methylglucamin bevorzugt ist. Zur Salzbildung geeignet sind auch basische Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Ornithin und Arginin.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen paramagnetischen Komplexe als Kontrastmittel für die MR-Diagnostik, insbesonde re für die MR-Diagnostik des Urogenitaltraktes.

Die 3-Hydroxy-4-pyridone sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren aus verfügbaren Stoffen herstellen. Sie lassen sich in einer tautome ren Form als 3,4-Dihydroxypyridine formulieren.

Beispielsweise können sie durch Ammonolyse entsprechend substituierter 3-Hy droxy-4-pyrone gewonnen werden, beispielsweise nach dem aus C.A. 102, 113315Z bekannten Verfahren. Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt in wäßriger oder nicht wäßriger Lösung. Als Lösungsmittel werden neben Wasser polare Lösungsmittel, wie z. B. niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol oder n- oder iso-Propanol etc., Ethylenglykol oder Ethylenglykolmonomethylether eingesetzt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol und Ethanol. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 20 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 100°C bei einem Druck von 1 bis 6 atm durchgeführt. 3-Hydroxy-4-pyrone sind beispielsweise aus C.A. 60, 10651g bekannt.

Weiterhin ist es möglich, in 2- und/oder 6-Stellung entsprechend substituierte in 3- und/oder 4-Stellung geschützte 3,4-Dihydroxypyridinderivate katalytisch zu hydrieren. Als Schutzgruppen für die Hydroxygruppen in der 3- und 4-Stellung kommen Arylmethyl-, insbesondere Benzylreste, in Frage. Als Katalysatoren kom men die üblichen Hydrierkatalysatoren wie beispielsweise Palladium/Aktivkohle (Pd/C) in Betracht. Anstatt die freien Basen zu hydrieren kann es vorteilhaft sein, die Hydrierung in Gegenwart von katalytischen bis molaren Mengen an Mi neralsäuren, vorzugsweise Chlorwasserstoff durchzuführen. Die Hydrierung wird bei einem Druck von 1 bis 20 atm, vorzugsweise 1 bis 5 atm durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen neben Wasser niedere aliphatische Alkohole, vorzugsweise Methanol und Ethanol, aber auch Ether in Frage. Als Katalysator ist 5% Pd/C bevorzugt.

Die Herstellung der Komplexsalze erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man z. B. Eisen(III)chlorid in Wasser und/oder Alkohol, wie Methanol, Etha nol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Pyridons gegebenenfalls unter Erhitzen auf 50°C bis 120°C solange rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, kristallisiert er und kann abfiltriert werden. Wenn der Komplex im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann er durch Eindampfen der Lösung zur Trockne iso liert werden. Die erhaltene Komplexverbindung wird anschließend in Wasser ge löst oder suspendiert und mit der gewünschten anorganischen oder organischen Base bzw. Säure versetzt, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das ge wünschte Komplexsalz erhalten.

Alternativ dazu kann die gewünschte anorganische oder organische Base auch be reits zum Pyridon zugegeben und anschließend zu dieser Lösung die Eisen(III) salz-Lösung in Wasser und/oder Alkohol zugetropft werden.

Die Herstellung der neuen Kontrastmittel erfolgt auf an sich bekannte Weise, indem man die paramagnetischen Eisen(III)komplexe in Wasser oder physiologi scher Salzlösung auflöst und gewünschtenfalls in der Galenik übliche Zusätze, wie beispielsweise physiologisch verträgliche Pufferlösungen (z. B. Natriumdi hydrogenphosphatlösung), Albumin und dergleichen, zusetzt und die Lösung steri lisiert.

Die Lösungen können als solche in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem lös lichen Pulver gefriergetrocknet werden. Die wäßrigen Lösungen werden auf einen pH-Wert mit ausreichender lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispiels weise auf einen pH-Wert von 7 bis 9. Die wäßrigen Lösungen werden oral oder parenteral, insbesondere intravasal verabreicht. Zur MR-Diagnostik beim Men schen werden wäßrige Lösungen verwendet, die den paramagnetischen Eisen(III) komplex in einer Konzentration von 20 bis 300 mMol/Liter enthalten. Pro Anwen dung werden ungefähr 1 bis 300 }Mol des Eisen(III)komplexes pro kg Körper gewicht verabreicht. Für einen Erwachsenen erweist sich für eine i.V.-Anwendung eine Dosis von 1 bis 50 mMol als angebracht.

Herstellungsbeispiele 1. 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-(1H)-pyridon-hydrochlorid a) 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-(1H)-pyridon-hydrochlorid

80 g 3,4-Bis-benzyloxy-2-hydroxymethylpyridiniumchlorid werden in 1200 ml Etha nol gelöst, 5 g 5-proz. Palladium auf Aktivkohle-Katalysator zugesetzt und an einer Umlaufhydrierapparatur bei ca. 0,1 bar Überdruck mit Wasserstoff hy driert. Nach 30 Minuten wird vom Katalysator filtriert, eingeengt und durch Zu gabe von Diisopropylether zum Rückstand kristallisiert. Man erhält 37,2 g (94% d. Theorie) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat vom F. 187-189°C (Zers.).

b) 3,4-Bis-benzyloxy-2-hydroxymethylpyridin-hydrochlorid

In 500 ml Acetanhydrid trägt man bei 65°C portionsweise 187 g 3,4-Bis-benzyl oxy-2-methyl-1-oxy-pyridin innerhalb von 2 Stunden ein. Man rührt weitere 2 Stunden bei 65-80°C und entfernt anschließend überschüssiges Acetanhydrid bei 10 mbar am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, mit 300 ml 2N Natronlauge auf pH 11-12 gestellt und 2 Stunden bei 80°C ge rührt. Dabei wird das Zwischenprodukt 2-Acetoxymethyl-3,4-bis-benzyloxypyridin zum 2-Hydroxymethyl-3,4-bis-benzyloxypyridin hydrolysiert. Nach Abkühlung ex trahiert man zweimal mit je 300 ml Dichlormethan, wäscht die vereinigten orga nischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und kristalli siert mit Diisopropylether. Man erhält 3,4-Bis-benzyloxy-2-hydroxymethylpyridin vom Festpunkt 86-88°C. Nach Auflösung in 5 l Diethylether wird Salzsäuregas eingeleitet bis sich kein Feststoff mehr abscheidet. Man filtriert über eine Nutsche, saugt trocken und trocknet unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 142 g (70% d. Theorie) 3,4-Bis-benzyloxy-2-hydroxymethylpyridin-hydro chlorid als farblosen Feststoff vom F. 164-166°C (Zers.).

c) 3,4-Bis-benzyloxy-2-methyl-1-oxy-pyridin

In eine Lösung von Na-benzylalkoholat, hergestellt aus 46 g Natriumhydrid (80- proz.) und 160 ml Benzylalkohol in 800 ml Dimethylsulfoxid, tropft man unter Kühlung eine Lösung von 192 g 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-1-oxy-pyridin in 500 ml Dimethylsulfoxid und 250 ml Tetrahydrofuran in der Weise ein, daß die Temperatur 25°C nicht übersteigt. Nach dreistündigem Rühren bei 20°C tropft man vorsichtig bis zur Beendigung der Gasentwicklung Wasser zu. Anschließend werden zusätzlich 10 l Wasser zugegeben und 20 Stunden gerührt. Der kristalline Nie derschlag wird über eine Nutsche filtriert, mit Wasser gewaschen, in 500 ml Di chlormethan gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer im Vakuum das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Petrolether 50/70 kri stallisiert. Man erhält 135 g (55% d. Th.) 3,4-Bis-benzyloxy-2-methyl-1-oxy- pyridin als beiges Kristallisat vom F. 118-120°C.

d) 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-1-oxy-pyridin

289 g (1,24 Mol) 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methylpyridin werden in 1400 ml Eisessig gelöst, auf 80°C erwärmt, 3 ml konz. Schwefelsäure zugesetzt und 500 ml 30-proz. Wasserstoffperoxidlösung innerhalb einer Stunde zugetropft. Man rührt 20 Stunden bei 80°C, kühlt ab und engt die ca. 50°C warme Mischung im Vakuum weitgehend ein. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, durch vorsichtige Zugabe von Braunstein noch vorhandene Peroxide zerstört, über Celit filtriert und mehrfach unter Zusatz von Toluol zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, 292 g (95% d. Th.) öliges blaßgelbes 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-1-oxy-pyri din, ist für eine Weiterumsetzung von ausreichender Reinheit. Bei längerem Ste hen kristallisiert das Produkt.

Zum Zwecke der Charakterisierung wurde eine Probe aus Diethylether kristalli siert. Man erhält 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methyl-pyridin in Form gelber Prismen vom F. 82-84°C.

e) 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methylpyridin

Zu 1500 ml Phosphoroxitrichlorid dosiert man innerhalb einer Stunde unter Rüh ren 150 g (0,7 Mol) 3-Benzyloxy-2-methyl-4-(1H)-pyridon zu, wobei die Innentem peratur bis 32°C ansteigt. Anschließend rührt man 30 Stunden bei 50°C, destil liert überschüssiges Phosphoroxitrichlorid im Vakuum ab und läßt den Rückstand langsam in eine eiskalte Lösung von 280 g Natriumhydroxid in 1,5 l Wasser unter gutem Rühren einlaufen. Man extrahiert dreimal mit je 500 ml Toluol, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, klärt mit Tonsil, Celit und A-Kohle und engt vollständig ein. Man erhält 147 g (90% d. Th.) an 3-Benzyloxy-4- chlor-2-methylpyridin als blaßgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung weiter um gesetzt wurde.

Zur Charakterisierung wurde ein kleiner Teil in etherischer Lösung mit Salz säuregas ins Hydrochlorid übergeführt. Farbloses Kristallisat vom F. 150- 151°C.

f) 3-Benzyloxy-2-methyl-4-(1H)-pyridon

348 g Maltol werden in 13 l Aceton gelöst, 367 g Benzylchlorid und 2 g Kalium iodid zugesetzt und auf Rückflußtemperatur erwärmt. Anschließend dosiert man unter intensivem Rühren innerhalb von 5 Stunden 572 g gemahlenes Kaliumcarbonat zu und rührt weitere 20 Stunden unter Rückfluß. Nach Filtration von anorgani schen Salzen wird im Vakuum vollständig eingeengt und der hellgelbe, ölige Rückstand (3-Benzyloxy-2-methyl-4-pyron) mit 2,7 l 25-proz. Ammoniaklösung ver setzt. Man erwärmt vorsichtig innerhalb von 3 Stunden auf 60°C und dosiert wei tere 2,8 l Ammoniaklösung innerhalb von 3 Stunden zu. Anschließend rührt man 20 Stunden bei 80°C, kühlt ab, extrahiert 4× mit je 2 l Dichlormethan, wäscht die vereinigten org. Phasen mit 1 l Wasser, engt am Rotationsverdampfer weitgehend ein und kristallisiert durch Zugabe von 2 l Diisopropylether. Nach Abkühlung auf 5°C wird über eine Nutsche filtriert, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 421 g (71% d. Th.) 3-Benzyloxy-2-methyl-4-(1H)-pyridon als elfenbeinfarbenes Kristallisat vom F. 168-170°C.

2. 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-(1H)-pyridon

3,0 g 3,4-Bis-benzyloxy-2-hydroxymethylpyridin (Zwischenprodukt aus Beispiel 1b) werden in 300 ml Ethanol gelöst, mit 150 mg 10-proz. Palladium auf Aktiv kohle-Katalysator zugesetzt und an einer Umlaufhydrierapparatur bei 0,1 bar Überdruck Wasserstoff hydriert. Nach 30 Minuten wird vom Katalysator filtriert, der Katalysator mit heißem Ethanol ausgerührt, die vereinigten Filtrate einge engt und mit Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 1,0 g (85% d. Theo rie) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat. Zersetzung und Braunfär bung ab 250°C.

Analyse:
berechnet: C 51,07; H 5,00; N 9,92; O 34,01;
gefunden: C 51,06; H 5,11; N 9,75;

3. Wäßrige Lösung von Tris[2-hydroxymethyl-4-(1H)-pyridon-3-olato]eisen(III)

a) 2,78 g (15,65 mMol) 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-4-(1H)-pyridon-hydrochlorid, gelöst in 10 ml Wasser werden mit 7,82 ml 4N Natriumhydroxidlösung (31,3 mMol) versetzt. Anschließend tropft man unter kräftigem Rühren eine Lösung von 1,41 g (5,22 mMol) Eisen(III)chlorid-hexahydrat in 5 ml Wasser zu, wobei der pH-Wert der Komplexlösung stets über 10,8 gehalten werden muß. Man füllt auf ein Volumen von 25 ml mit Wasser und gegebenenfalls Na tronlauge auf und filtriert über einen Sterilfilter in ein steriles Gefäß. Die resultierende 10%ige (w/v) wäßrige Lösung von Tris(2-Hydroxymethyl- 4-(1H)-pyridon-3-olato)eisen(III) kann beliebig verdünnt werden. Das nach Verdünnung in 0,1 Mol/l Borat-Puffer, pH 9 gemessene UV-Maximum liegt bei 457-458 nm.
b) Eine chloridionenfreie Lösung des Komplexes erhält man, indem man 3 Äqui valente nach dem in Beispiel 2 hergestellten 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4- (1H)-pyridon mit 1 Äquivalent frisch gefälltem, filtriertem und gewasche nem Eisen(III)-hydroxid in Wasser bei 50°C bis zu klaren Lösung rührt.
c) Die nach Beispiel 3b hergestellte Lösung liefert beim Einengen als schwarzvioletten Rückstand die Titelverbindung Tris-[2-hydroxymethyl-4- (1H)-pyridon-3-olato]eisen(III). Fp. <300°C.
Das in Borat-Puffer, pH 9 (analog Beispiel 3a) gemessene UV-Maximum liegt bei 458 nm.

4. Tris-[2-hydroxymethyl-4-(1H)-pyridon-3-olato]eisen(III)

a) 10 ml einer wäßrigen Lösung der Titelverbindung, hergestellt analog Bei spiel 3a, werden unter Rühren vorsichtig mit 20 ml Aceton versetzt. Man saugt vom ausgefallenen Niederschlag, rührt den Rückstand in 20 ml Aceton und 6 ml Wasser auf, saugt erneut ab und wäscht zweimal mit je 10 ml Ace ton nach. Nach Trocknung bei 50°C erhält man die Titelverbindung als schwarzviolettes Pulver. Fp. <300°C.

5. Herstellung einer N-Methylglucamin enthaltenden Lösung des Eisen(III) Komplexes mit 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-(1H)-pyridon

0,56 g des nach Beispiel 2 hergestellten 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-(1H)- pyridons werden zusammen mit 0,6108 g N-Methylglucamin in 7 ml Wasser ge löst und unter Rühren eine Lösung von 0,282 g Eisen(III)chloridhexahydrat in 2 ml Wasser zugetropft. Man füllt mit Wasser auf 10 ml Volumen auf. Man erhält eine 5%ige (w/v) Lösung des Eisen(III)komplexes mit 3-Hydroxy-2- hydroxymethyl-4-(1H)-pyridon vom pH 9,3.

Claims

1. Paramagnetische Eisen(III)komplexe der allgemeinen Formel I, worin
R1 und R2 Wasserstoff, -CHR3OR4 oder Carboxyl,
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Carboxyl, und
R4 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, jedoch
R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff,
bedeuten.

2. Paramagnetische Eisen(III)komplexe der vorstehenden allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 -CHR3OH oder Carboxyl,
R2 Wasserstoff, und
R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Carboxyl
bedeuten.

3. Paramagnetische Eisen(III)komplexe der vorstehenden allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 Hydroxymethyl oder Carboxyl, und
R2 Wasserstoff
bedeuten.

4. Tris[2-hydroxymethyl-4-(1H)-pyridon-3-olato]eisen(III).

5. Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthaltend einen oder mehrere der Eisen(III)komplexe nach den Ansprüchen 1, 2, 3 und 4 und gewünschtenfalls übli che Zusatzstoffe.

6. Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)komplexen nach den Ansprüchen 1, 2, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen For mel II, worin R1 und R2 die vorstehend bei den verschiedenen Ausgestaltungen der allge meinen Formel I genannten Bedeutungen haben, oder deren Salze mit anorganischen Säuren oder deren Salze mit organischen oder anorganischen Basen mit Eisen (III)salzen umsetzt.

7. Verwendung der Eisen(III)komplexe nach den Ansprüchen 1, 2, 3 und 4 als Kontrastmittel für die MR-Diagnostik.

8. Verwendung der Eisen(III)komplexe nach den Ansprüchen 1, 2, 3 und 4 als Kontrastmittel für die MR-Diagnostik des Urogenitaltraktes.

9. Verwendung der Eisen(III)komplexe nach den Ansprüchen 1, 2, 3 und 4 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die MR-Diagnostik.