Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter-1H-1,2,8,9-Tetraazaphenalene und ihrer Säureadditionssalze Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch aktiver 1 Ami- noalkyl-1,2,8,9-tetraazaphenalene und ihrer Säureaddi tionssalze.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allge meinen Formel
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in welcher R Wasserstoff oder Phenyl, alk eine niedere Alkylengruppe und Am eine Di-niedrigalkylaminogruppe, eine Polymethyl- eniminogruppe, eine unsubstituierte bzw. in der 2- oder 2,6-Stellung durch höchstens zwei Niedrig alkylgruppen mono- oder disubstituierte 4-Morpho- linylgruppe, oder eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, wobei in dem Fall, in dem Am eine Pyridylgruppe darstellt, kann alk auch eine Me- thylengruppe bedeuten.
und ihre Säureadditionssalze, interessante pharmakolo gische Wirksamkeit, insbesondere hypotensive Wirk samkeit bei Säugetieren besitzen. Diese Wirksamkeit wurde mit Standardexperimenten an Versuchstieren, wie Katzen und Hunden, insbesondere an hypertensiven Hunden, aufgefunden. Bei mehreren Verbindungen der Formel I wurde darüber hinaus gefunden, dass sie eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem und/ oder eine antiinflammatorische Wirkung zeigen.
In den Verbindungen der Formel I stellt das Sym bol alk einen Alkylenrest dar, der 2 bis 4 Kohlen stoffatome umfasst, wie die 1,2-Äthylen-, 1,2- oder 1,3- Propylen-, die 1,2-, 1,3-, 1,4- 2,3-Butylen- oder eine Methyl-1,3-propylengruppe; in dem Falle jedoch, wo das Symbol Am eine Pyridylgruppe darstellt, kann alk auch noch die Methylengruppe bedeuten.
Die Bezeichnung Niedrigalkyl , wie sie in den obigen De finitionen verwendet wurde, bezieht sich auf verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, nämlich die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso- propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgrup- pen; von diesen sind die Methyl- und Äthylgruppen be vorzugt.
Eine Polymethyleniminogruppe umfasst 2 bis 7 Kohlenstoffatome und kann eine Äthylenimino-, Aze- tidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Heptamethyleniminogruppe sein, wobei die nied rigeren Glieder durch eine oder zwei Methylgruppen am Methylen-Kohlenstoff substituiert sein können.
Säureadditionssalze sind Additionssalze der basi schen Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren sind: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthan-1,2-disulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fu- marsäure, Maleinsäure und Aconitsäure.
Vor kurzem sind 1,2,8,9-Tetraazaphenalen und einige seiner Derivate aus den belgischen Patentschrif ten Nr. 679 046 und Nr. 704 584 bekannt geworden. Diese Publikationen offenbaren den Stammhetero- zyklus, das 1,2,8,9-Tetraazaphenalen (später von Che- mical Abstracts als Pyridazino[3,4,5-d,e]phthalazin in das Register aufgenommen) und einige seiner Derivate, die in der 1-, 3-, 5- und/oder 7-Stellung Substituenten tragen,
eingeschlossen die Substitution durch eine Hy- drazino- oder eine aminoartige Gruppe in der 7-Stel- lung. Diese Verbindungen erwiesen sich als Blutdruck senkend bei warmblütigen Tieren.
Im Gegensatz dazu besitzen die vorliegenden Ver bindungen der Formel I eine ganz andere Struktur. Ihre pharmakologische Verwendbarkeit konnte daher nicht vorher gesagt werden. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung neuer Produkte mit pharmazeutischer Brauchbarkeit.
Verbindungen der Formel I werden hergestellt, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher B die Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat davon und R, alk und Am die oben ge nannten Bedeutungen besitzen, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat bei erhöhter Temperatur kondensiert, und gewünschtenfalls das Produkt mit einer anorgani schen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Funktionelle Derivate der 8-Carboxyphthalazinone der Formel II sind die entsprechenden Säurehalogenide, wie das Säurechlorid, oder die entsprechenden Niedrig alkylester, vorzugsweise die Methylester.
Das Verfahren wird durchgeführt, indem man eine Phthalazinon der Formel II in wässrigem Hydrazin oder Hydrazinhydrat auf die entsprechende Rückfluss- temperatur erhitzt, bis die Umwandlung praktisch be endet ist. Das Produkt kristallisiert häufig beim Ab kühlen der Reaktionsmischung und kann durch Ab filtrieren isoliert werden. In anderen Beispielen wird es auf übliche Weise isoliert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Alkylierung der entsprechenden in 2-Stellung unsubstituierten Phthalazin-1(2H)-one mit einem reak tionsfähigen Ester der Formel HO-alk-Am (III) worin alk und Am die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder, wo es angezeigt ist, aus einem reaktionsfähigen Ester eines 2-(Hydroxy-alkyl)-phthala- zin-1(2H)-ons, das in den 4- und 8-Stellungen entspre chend den Bedeutungen von R und B substituiert ist, und einem Amin der Formel H-Am' (IV) worin Am\ die unter Formel I für Am angegebene Bedeutung ausser Pyridyl besitzt, hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in C angegeben. <I>Beispiel 1</I> 7-Hydroxy-1-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-1H- 1,2,8,9-tetraazaphenalen.
Eine Lösung von 14,4 g 2-(N,N-Dimethylamino)- äthylchlorid-hydrochlorid in 100 ml trockenem Metha- nol wird unter Kühlen mit 100 ml 1 n Natriumhydroxyd neutralisiert und sofort zu einer Lösung von 20,4 g 8-Carbomethoxy-1(2H)-phthalazinon (Fp: 207 bis 209 ) in 250 ml Methanol hinzugefügt. Diese Mischung wird mit 2 n Natrium-hydroxyd behandelt und 60 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird bei ver mindertem Druck bis zu einer halbfesten Masse ein gedampft, in 1 n Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Die saure Schicht wird abge kühlt und filtriert und das Filtrat mit 20%igem wässri- gem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Chloro form extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermin dertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Ester, 2-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-8-carbomethoxy-1 (2H)-phthalazinon, wird 40 Stunden lang mit einer Mischung aus 420 ml 100%igem Hydrazinhydrat und 140 ml Wasser unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und die gelbe Festsubstanz isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft ge trocknet. Das Rohmaterial wird zweimal aus Benzol umkristallisiert, um das reine Produkt mit dem Schmelz punkt 197 bis 199 zu erhalten.
Verwendet man im obigen Verfahren die Hydro- chloridsalze der folgenden Alkylchloride anstelle von 2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl-chlorid-hydrochlorid, so erhält man: a) mit 2-(N,N-Diäthylamino)-äthylehlorid: das Pro dukt 7-Hydroxy-1-[2-(N,N-diäthylamino)-äthyl]-1H- 1,2,8,9-tetraazaphenalen, Fp: 130 bis 133'.
b) mit 3-(N,N-Dimethylamino)-propylchlorid: das Produkt 7-Hydroxy-1-[3-(N,N-dimethylamino)-propyl]- 1H-1,2,8,9-tetraazaphenalen, Fp: 150 bis 153 .
c) mit 2-Hexamethyleniminoäthylchlorid: das Pro dukt 7-Hydroxy-l-(2-hexamethyleniminoäthyl)-1H- 1,2,8,9-tetraazaphenalen, Fp: 183,5 bis 186,5 .
d) mit 3-Morpholinopropylchlorid: das Produkt 7 Hydroxy-l-(3-morpholinopropyl)-1H-1,2,8,9-tetraaza- phenalen, Fp: 180 bis 183 .
e) mit 2-(2,6-Dimethylmorpholino)-äthylchlorid: das Produkt 7-Hydroxy-1-[2-(2,6-dimethylmorpholino)- äthyl]-1H-1,2,8,9-tetraazaphenalen, Fp: 203 bis 205 .
f) mit 2-Morpholinoäthylchlorid: das Produkt 7 Hydroxy-l-(2-morpholinoäthyl)-1H-1,2,8,9-tetraazaphe- nalen, Fp: 203 bis 205,5 . <I>Beispiel 2</I> 7-Hydroxy-l-(2-pyridylmethyl)-1H-1,2,8,9-tetraaza- phenalen.
a) Eine Lösung von 16,4 g 2-Pyridylmethylchlorid- hydrochlorid in 100 ml trockenem Methanol wird unter Kühlen mit 100 ml 1 n Natriumhydroxyd neutralisiert und sofort zu einer Lösung von 20,4 g 8-Carbomethoxy- l(2H)-phthalazinon in 250 ml Methanol hinzugefügt. Diese Mischung wird mit 1 n Natriumhydroxyd behan delt und 60 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bis zu einer halbfesten Masse eingedampft, in 1 n Chlorwasserstoff säure gelöst und mit Chloroform extrahiert.
Die saure Schicht wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat mit 20o/oiger wässriger Natriumcarbonatlösung basisch ge macht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Ester, 2-(2-Pyridylmethyl)-8-carbo- methoxy-1(2H)-phthalazinon, wird mit einer Mischung aus 420 ml 100%igem Hydrazinhydrat und 140 ml Wasser unter Rühren 40 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und die gelbe Festsubstanz isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Rohmaterial wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert und ergibt das reine Produkt mit dem Schmelzpunkt 275,5 bis 276,5 .
Auf gleiche Weise ersetzt man das 2-Pyridylmethyl- chlorid-hydrochlorid durch die Hydrochloridsalze des 3-Pyridylmethylchlorides und 4-Pyridylmethylchlorides und erhält so entsprechend b) 7-Hydroxy-l-(3-pyridyl- methyl)-1H-1,2,8,9-tetraazaphenalen, Fp: 236 bis 238,5 und c) 7-Hydroxy-l-(4-pyridylmethyl)-1H-1,2,8,9-tetra- azaphenalen, Fp: 253 bis 255 . <I>Beispiel 3</I> 7-Hydr oxy-1-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-1H-1,2,8,9-tetra- azaphenalen.
a) 2-[2-Pyridyl)-äthyl]-8-carboxy-1(2H)-phthalazinon. Man gibt 39 g 2-(2-Pyridyl)-äthylhydrazin unter Rühren zu einer Suspension von 48,5 g 3-Hydroxy-7- carboxyphthalid in 500 ml Wasser und erhitzt diese Mischung l.8 Stunden lang am Rückfluss, kühlt ab und filtriert. Die Festsubstanz wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert, wobei man das Zwischenprodukt mit dem Schmelzpunkt 205 bis 207 erhält.
b) 7-Hydroxy-1-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-1H-1,2,8,9- tetraazaphenalen.
Eine Mischung aus 8 ml Thionylchlorid, 60 ml Chlorbenzol und 5,9 g 2-[2-(Pyridyl)-äthyl]-8-carboxy- 1(2H)-phthalazinon wird unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die das entspre chende Säurechlorid enthaltende Lösung wird anschlies- send bei vermindertem Druck bis zur Trockne einge engt und der Rückstand mit 200 ml Methanol behandelt und 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reak tionsmischung wird anschliessend unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt und der zurückblei bende ölige Ester mit 80 ml Hydrazinhydrat und 20 ml Wasser 24 Stunden lang am Rückfluss behandelt.
Diese Mischung wird dann abgekühlt und die gebildete Fest substanz isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das Produkt mit dem Schmelzpunkt 234 bis 237 erhält. Das Hydrochlorid wurde hergestellt, indem man die Base (11 g) in 450 ml 1 n Chlorwasser stoffsäure löste und die Lösung zur Trockne eindampfte; Fp: 280 (Zersetzung) (aus Methanol).
c) Auf gleiche Weise erhält man aus 2-(4-Pyridyl)- äthylhydrazin das 7-Hydroxy-1-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-1H- 1,2,8,9-tetraazaphenalen, Fp: 200,5 bis 203 . <I>Beispiel 4</I> 7-Hydroxy-l-(3-pyridylmethyl)-1H-1,2,8,9-tetraaza- phenalenmethansulfonat.
Zu einer Suspension aus 6,1 g 7-Hydroxy-1(3-pyri- dylmethyl)-1,2,8,9-tetraazaphenalen in 100 ml warmem Methanol gibt man 2,5g Methansulfonsäure in 10 ml Methanol. Die sich bildende Festsubstanz wird durch Abfiltrieren isoliert, an der Luft getrocknet und zwei- mal aus Methanol umkristallisiert und ergibt das Pro dukt mit dem Schmelzpunkt 261 bis 283 . <I>Beispiel 5</I> 7-Hydroxy-l-(2-morpholinoäthyl)-1H-1,2,8,9-tetra- azaphenalenmethansulfonat und Hydrochlorid.
6 g der freien Base der Titelverbindung werden in einer Lösung aus 3 ml Methansulfonsäure in 150 ml Methanol gelöst. Die Mischung wird unter verminder tem Druck teilweise eingedampft und mit Äther behan delt. Das sich bildende Produkt wird isoliert, mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert und er gibt das im Titel genannte Methansulfonat mit dem Schmelzpunkt 230 bis 234 .
Durch Auflösen der freien Base in überschüssiger 1 n Chlorwasserstoffsäure und Eindampfen der Lösung zur Trockne erhält man auch das entsprechende Hydro chlorid, das nach der Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 288 bis 291 zeigt. <I>Beispiel 6</I> 7-Hydroxy-1-[2-(2-methylmorpholin-4-yl)-äthyl]-1H- 1,2,8,9-tetraazaphenalen.
Zu einer Suspension von 8-Carbomethoxy-1(2H)- phthalazinon (26,5 g) in 1 n Natriumhydroxyd (130 ml) und Methanol (500 ml) gibt man eine frisch hergestellte Lösung aus 2-(2-Methylmorpholin-4-yl)-äthylchlorid- hydrochlorid (29,6 g) in 1 n Natriumhydroxyd (150 ml) und Methanol (100 ml). Die Mischung wird 3 Stunden lang am Rückfluss gerührt und dann unter verminder tem Druck zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand 2- [2-(2-Methylmorpholin-4-yl)äthyl]-8-carbomethoxy-1 (2H)-phthalazinon wird in einer Mischung aus 100%igem Hydrazin-hydrat (550 ml) und 180 ml Wasser suspen diert und 20 Stunden lang am Rückfluss gerührt. Die abgekühlte Mischung wird filtriert und die gelbe Fest substanz mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Material wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure sus pendiert, von etwas gelber Festsubstanz abfiltriert und das Filtrat wird mit 20%iger Natriumcarbonatlösung unter Kühlung basisch gemacht. Die sich bildende gelbe Festsubstanz wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zwei Umkristallisationen aus Äthanol füh ren zu dem gewünschten Produkt mit dem Schmelz punkt 177 bis 178,5 .
<I>Beispiel 7</I> Arbeitet man wie in Beispiel 3 b) angegeben, jedoch unter Verwendung von a) 8-Carboxy-4-phenyl-2[2-(2-pyridyl)-äthyl]-1(2H)- phthalazinon, so erhält man 7-Hydroxy-3-phenyl-1-[2- (2-pyridyl)-äthyl]-1H-1,2,8,9-tetraazaphenalen, Fp: 247 bis 251 , b) 8-Carboxymethoxy-2-[2-(2-pyrrolidino)-äthyl]-1 (2H)-phthalazinon, so erhält man 7-Hydroxy-1-[2-(2- pyrrolidino)-äthyl]-1H-1,2,8,9-tetraazaphenalen, Fp:188 bis 191 .
Zum Zwecke der Verabreichung werden die Ver bindungen der Formel 1 Zusammensetzungen einver leibt, die zur oralen Verabreichung an Tiere in festen und flüssigen Dosiseinheitsformen geeignet sind, wie Tabletten, Kapseln, Puder, Granulate, Sirups, Elixiere und dergleichen. Die Bezeichnung Dosiseinheitsform, wie sie in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen für Tiere brauchbar sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Ma terial enthält, die so berechnet ist, dass sie den ge wünschten therapeutischen Effekt in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmit tel, Träger oder Hilfsmittel erzeugt.
Puder werden durch Zerkleinern einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bis zu einer geeigneten Feinheit und Vermischen mit einem ebenfalls zerklei nerten Verbindungsmittel hergestellt. Das Verdünnungs mittel kann ein geniessbares Kohlenhydrat, wie Stärke, sein. Auch ein Süssstoff oder Zucker kann ebenso wie ein Aromaöl vorhanden sein.
Granulate zur Rekonstitution in einem oralen Flüs sigpräparat werden hergestellt unter Verwendung was serlöslicher Verdünnungsmittel. Ein Pulvergemisch der fein zerteilten Verbindung und eines wasserlöslichen Verdünnungsmittels, wie Saccharose, Glucose und der gleichen, wird mit einem Bindemittel, wie Akazien schleim, Gelierungslösung, Methylcelluloselösung be feuchtet, und durch ein Sieb gepresst, um Körnchen zu bilden, die man trocknen lässt. Ein Suspendiermittel, wie Traganth, kann in die Zusammensetzung eingearbei tet werden.
Kapseln werden bereitet, indem man eine Pulver mischung, wie oben beschrieben, herstellt und geformte Gelatinhülsen füllt. Als Hilfsstoff für die Einfüllopera tion kann vor der Einfülloperation ein Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Calciumstearat, dem Pulvergemisch zugefügt werden.
Tabletten werden bereitet, indem man ein Pulver gemisch herstellt, granuliert oder zerkleinert, ein Gleit- mittel zusetzt und in Tabletten presst. Die Pulver mischung wird hergestellt, indem man die entsprechend zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einem Grundstoff, wie Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat und dergleichen, vermischt. Die Pulvermischung kann durch Befeuchten mit einem Bin demittel, wie Sirup, Stärkepaste oder Akazienschleim, und Pressen durch ein Sieb granuliert werden. Als Alternative zur Granulierung kann die Pulvermischung bröckelig gemacht werden, d. h. durch die Tabletten maschine geschickt werden; die erhaltenen unvollkom men geformten Tabletten werden in Stücke zerbrochen.
Die Stückchen können durch Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl, gleitfähig gemacht werden, um ein Hängenbleiben in der Tablet- tenpressform zu verhüten. Die gleitfähig gemachte Mischung wird dann zu Tabletten gepresst. Ein Schutz überzug, bestehend aus einem versiegelnden Shellack- überzug, ein Überzug aus Zucker und Methylcellulose und ein Politurüberzug aus Carbauba-Wachs können angebracht werden.
Flüssigkeiten für die orale Verabreichung werden in Dosiseinheitsformen wie Sirups und Elixiere herge stellt, wobei je ein Teelöffel, gefüllt mit der Zusammen setzung, eine vorher bestimmte Menge Verbindung zur Verabreichung enthält. Man stellt einen Sirup her, in dem man die Verbindung in einer geeignet aromatisier ten wässrigen Saccharoselösung suspendiert. Ähnlich wird ein Elixier hergestellt, wobei man einen nicht toxischen Alkohol als Hilfsmittel verwendet. Zur parenteralen Verabreichung können wässrige und ölig-flüssige Dosiseinheitsformen hergestellt wer den. Zur Herstellung der parenteralen Form wird eine abgemessene Verbindungsmenge in ein Fläschchen ge füllt, das Fläschchen und sein Inhalt sterilisiert und verschlossen.
Ein dazugehöriges Fläschchen mit sterilem Wasser kann als Träger bereitgestellt werden, um vor der Verabreichung eine Suspension herstellen zu kön nen.
Die Menge dieser Verbindungen, die beim Gebrauch verabreicht wird, um eine Reaktion zu bewirken, muss in allen Fällen dem zu behandelnden Tier, seinem Alter, Gewicht und Zustand sowie der benötigten Wirkung angepasst werden. Da eine hypotensive Reaktion bei diesen Verbindungen im Bereich von etwa 0,03 mg/kg bis zu etwa 30 mg/kg beobachtet wurde, sollte die tat sächliche Dosis sorgfältig dem zu behandelnden einzel nen Fall in Übereinstimmung mit den allgemein aner kannten Prinzipien der Pharmakologie angepasst wer den.