DE1910932A1 - Aromatische Verbindungen - Google Patents

Aromatische Verbindungen

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DE1910932A1
DE1910932A1 DE19691910932 DE1910932A DE1910932A1 DE 1910932 A1 DE1910932 A1 DE 1910932A1 DE 19691910932 DE19691910932 DE 19691910932 DE 1910932 A DE1910932 A DE 1910932A DE 1910932 A1 DE1910932 A1 DE 1910932A1
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DE
Germany
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hydrogen
compounds
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acid addition
lower alkyl
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DE19691910932
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Sternbach Leo Henryk
Werner Metlesics
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Description

Dr. Ing. Ä. van der IVerth Dr. Franz Lederer
fATENTANWÄLTE
1910932 ,-4. MRL1969
MN
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiiz A r oma tische Verbindungen
Die Erfindung betrifft J'-ÄrylspiroLimidazOlidin-S,!'■ .phthalanil und tautömere 2-{2'-('a^H^roxyimidazolinderivate der allgemeinen Formeln
909842/174S
worin R-, R , R_ und Rl Masserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl und fL und R- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
sowie deren Säureadditionssalze.
Verbindungen der Formel I können durch Pro ionenwanderung in Verbindungen der Formel Ii übergehen, Die Erfindung betrifft beide tautomere Isomere sowie Mischungen davon.
Das erfindungsgemässe Verfahren Ist dadurch gekennzeichnet: dasö man eine Verbindung der allgemeinen Formel
111
worin .IL-, JU, R_, B^., ΪΪ,. xxad. Bg
gebene BeaeufcuBg haben,
mit einem ^Reduktionsmittel behandelt vmä erhaltene Verbindung in ein :0äureaä3l1&©nssäl-z
909842/1141
Das folgende Realcticnsscherr.a veranschaulicht das er-
se Verfahren, wobei auch tautomere Mischungen mit-
berücksichtigt cind.
I!
Ιϊ-C- Rs
III
909842/1749
BAD ORIGINAL
worin R., R^, R_, R1. R_ und R,- die vorstehend
i d J τ1 Ο D
angegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der Formel III !-rönnen durch Protonenwanderung in Verbindungen der B-1Or in el IV übergehen.
Die Ueberführung von Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel I und deren Tautomere erfolgt mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Wasserstoff in Gegen- W wart von Raney-Mickel, Zink in Aethanol u.dgl. Die Reduktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20° und 1000C durchgeführt. Ausserdem ist es angebracht, in Gegenwart eines inerten or- . ganischen Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluolj Alkanolen wie Methanol, Aethanol u.dgl. zu arbeiten.
Wie vorstehend angeführt kann das Hydroxylproton einer " Verbindung der Formel II einer Protonenwanderung unterliegen, wobei entsprechende isomere Verbindungen der Formel I entstehen. In Lösung erhält man nach der Reduktion einer Verbindung der Formel III, üblicherweise eine Mischung der tautomeren Formen I und II. Die relative Menge der Isomeren ist abhängig von Faktoren wie dem Lösungsmittelsystem, dem pH des Mediums und dem Produkt, d.h. der Bedeutung von R1, R0, R_, R,., R_ und R^
-L d } 4 ρ D
in den Formeln I und II.
- , 9 0 9 8 4 2/1749. BAD ORIG1NAL
Verbindungen der Formeln III und IV können gemäss dem
folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
CHO
R3
H-C-R5 / I CR H
worin R-, Rg, R.,, R1^, R gebene Bedeutung haben.
die vorstehend ange
BAD ORlGVNAL
Die Diol-Ausgangsmaterialien der Formel V sind bekannte Verbindungen oder können leicht in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen erhalten werden. Diese Diol-Ausgangsmaterialien können leicht in Dicarbonyl-Zwischenprodukte der Formel VI mittels bekannter·Oxidationsmethoden, z.B. mit Selendioxyd u.dgl. oder mit anderen Oxidationssystemen wie Chromtrioxyd in Pyridin üoergeführt werden.
Die Behandlung mit dem Oxidationsmittel wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Alkanolen, wie niederen Alkanolen wie Methanol, Aethanol u.dglj Essigsäure u.dgl, durchgeführt werden. Die Oxidation erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen; besonders geeignet sind Temperaturen zwischen Raumtemperatur und
^ Die Zwischenprodukte der Formel VI können leicht mit
Diaminen der Formel
g-Co— CS- NBa- - VII
worin R5 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung
haben,
durch Mischen der Komponenten oder durch Reaktion in eines organischen Lösungsmittels wie Benzol, ΤοΙβοΙ,- Alkoholen wie niederen Alkanolen u.dgl. kondensiert weiden. Sie Köildensa-
tion wird üDlicherweise bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 200C und 1500C durchgeführt. Das Dianrin der Formel VII kann jedoch auch als Salz eingesetzt werden, in welchem Fall- die Reaktion durch Erhitzen einer Mischung der beiden Reagenzien zur Schmelze erfolgt.
Die Reaktionsprodukte ..d.h. Verbindungen der Formel VIII können leicht, z.B. durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxyd oder mit gasförmigem Sauerstoff bei Raumtemperatur zu Peroxyden der Formel IX oxidiert werden, welche ihrerseits wieder leicht zu den entsprechenden Endprodukten reduziert werden können. Die Oxidation wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel wie Alkoholen, Dimethylformamid u.dgl. bei Raumtemperatur durchgeführt. Höhere oder niedere Temperaturen, z.B. zwischen 20° und 1000C können ebenfalls angewendet werden.
Da die Peroxyd-Zwischenprodukte leicht einer Reduktion unterliegen,enthält die Reaktionsmischung nach der Behandlung einer Verbindung der Formel VIII mit einem Oxidationsmittel üblicherweise Endprodukte zusammen mit Peroxyd-Zwischenprodukten der Formel IX. Vollständige Reduktion der Peroxyde kann ohne Isolierung derselben aus der Reaktionsmischung und in einer bevorzugten Ausführungsform durch direkte Behandlung mit einem Reduktionsmittel erfolgen. Erwünschtenfalls kann jedoch auch
909842/1749 BAD ORIGINAL
das Peroxyd der Formel IX aus der Reaktionsmischung mit üblichen Methoden wie z.B. mittels Chromatographie, fraktionierter Kristallisation u. dgl. abgetrennt werden.
Die Reduktion des Peroxyds kann mit Jedem üblichen Reduktionsmittel, das zur Reduktion von Peroxyden verwendet wird·, wie z.B. mit Natriumsulfit, Trialkylphosphit u.dgl. erreicht werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie eines Alkohols, z.B. Methanol, Aethanol u.dgl.yDimethylformamid u.dgl. oder im Falle ein Salz des Peroxyds verwendet wird, eines wässrigen Lösungsmittels wie z.B. eines wässrigen alkoholischen Lösungsmittels durchgeführt. Ueblicherweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 100°G»
Wie bereits ausgeführt, kann das Hydroxy!proton einer Verbindung der Formel IV einer Protonenwanderung unterliegen, wobei entsprechende isomere Produkte der Formel III entstehen. In Lösung ist das erhaltene Produkt naoh der Oxidatiory^md Reduktion eines Zwischenproduktes der Formel IX , üblicherweise eine Mischung der tautomeren Formen III und IV. Die relative Menge der isomeren Formen ist abhängig von Faktoren wie dem Lösungsmittelsystem, dem pH des Mediums und dem speziellen Produkt, d.h. der Bedeutung von R1, R3, R , R., FL· und.Rg In den Formeln III und IV. Z.B. enthält in einer Lösung von Chloroform das erhaltene Produkt nach Oxidation und Reder Verbindung der Formel VIII
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BAD ORlGiNAt
duktion von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,1-a]isoindol eine Mischung von Isomeren 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-phenyl-5H-imidazol2,1-a]isoindol und 2-(2-3enzoylphenyl)-2-imidazolin im Verhältnis 1:1. Die Säureadditionssalze, die nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsprodukt der Oxidation und Reduktion von 2,3-Pihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,1-a]isoindol isoliert werden, haben üblicherweise die Struktur der Formel III.
Verbindungen der Formel I und II bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren sind z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure u.dgl. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Halogenwasserst off säuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Phosphorsäure u.dgl. Die Säureadditionssalze werden nach üblichen Methoden erhalten.
Verbindungen der Formel I, deren Tautomere und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze haben psychostimulierende Wirkung. Nach z.B. oraler Verabreichung an Tiere, wie Mäuse, verhindert z.B.2-[2-(a-Hydroxybenzyl)-phenyl]-2-imidazoliii die durch 7 mg/kg Tetrabenazin ind uzLerte Ptosis (Pletscher et al., Progress. Drug Research, Vol. II, Seite 417, I960);
Verbindungen der Formel I und deren Tautomere eignen 909842/1749
sich ausserdem zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen der Formel
N-C-R3
VIII
worin R., R , R,, R^,, R1. und Rg vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel VIII erfolgt durch Behandeln einer Verbindung der Formel I und deren Tautomeren mit einer Base oder einer Säure als Katalysator.
Verbindungen der Formel I und deren Tautomere sind meistens weisse geruchlose Kristalle mit Schmelzpunkten von 50-2500C. Sie haben basische Eigenschaften und können leicht in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt werden. Diese Salze sind charakteristische weisse geruchlose Kristalle.
Verbindungen der Formel I, vorzugsweise in Porm ihrer Säureadditionssalze können in Form pharmazeutischer Präparate
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enteral oder parenteral verabreicht werden. Sie können in übliche pharmazeutische Dosierungsformen mit ca. 0,5 mg bis 100 mg
der Aktivsubstanz gebracht werden. Parenterale Darreichungsformen enthalten üblicherweise weniger Aktivsuostanz als Präparate, die zur. enteralen, d.h. zur oralen Verabreichung dienen. Zur oralen Verabreichung werden vorzugsweise Tabletten, Kapseln u.dgl. mit' 10-50 mg Aktivsubstanz hergestellt. Diese orale Verabreichungsform kann entweder eine sofortige oder eine langanhaltende Freisetzung der Aktivsubstanz bewirken. : Allgernein verwendet man zu deren Herstellung pharmazeutisch anwendbare Begleitstoffe in einer Menge von 00-9Ö Gewichtsprozent des Präparates für die orale Dosierung.
Zur parenteralen Verabreichung der Verbindungen können diese mit einem flüssigen Verdünnungsmittel, z.B. destillierten Wasser in geeignete parenterale Dosierungsformen gebracht < werden. Eine bevorzugte Dosierungsform enthält 5 mg bis 15 mg ] der Aktivsubstanz. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen mit Üblichen inerten Begleitstoffen in zur enteralen und parenteralen Verabreichung geeignete Dosierungsformen nach üblichen Methoden gebracht. Geeignete Dosierungsformen sind z.B. Tabletten, Kapseln, Lösungen, i Emulsionen und Suspensionen. Geeignete Trägermaterialien sind flüssige und feste anorganische und organische Stoffe wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummiarabikum, Polyalkylenglycole, Vaseline u.dgl. Ausserdem können sie Konservierungsmittel, Stabilisierungs^·
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mittel, Netz- und Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer u.dgl. enthalten. Erwünschtenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. . '
In einer bevorzugten oralen Dosierungsform, d.h. Tabletten oder Kapseln mit 10-25 mg Aktivsubstanz wird das Präparat unter normalen Umständen drei-oder viermal täglich verabreicht. Die parenterale Applikation erfolgt normalerweise ein-oder zweimal täglich. Jedoch hängt di§ effektive Dosierung von den jeweils gegebenen Umständen ab. Es ist daher auch ■ klar, dass die Menge der Aktivsubstanz und der Tragermaterialien in entsprechender Breite variiert werden kann.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Zersetzungsßchmelzpunkte wurden in offenen Capillaren bestimmt. Diese * können um -10° abhängig von der Erhitzung variieren.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 5 g Natriumborhydrid in 100 ml Aethanol werden 25 g 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin (oder 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-aJisoindol-5-ol] in kleinen Portionen zugegeben. Die Suspension wird 18 Stunden bei 25° gerührt und in 600 ml Eiswasser gegossen. Nach PiI-
909842/1749
tration erhält man 24,5 g (97%) eines kristallinen Produktes vom Schmelzpunkt 117-119°. Eine Probe wird aus einer Mischung von Methylenchlorid, Aether und Petroläther umkristallisiert, wobei man weisse Prismen von j5f-Phenylspiroiimidazolidin-2,l'-phthalan] [oder 2-12'-(a-Hydroxybenzyl)phenyl]-2-imidazolin] vom Schmelzpunkt 119-121° erhält. Ultraviolett Maxima (2-Propanol) 259 ΐημ (£= 2,400) Inflexions 284 ταμ (E= 1,500) nmr (CDCL) 5 3.47 (s, 4, -CH0-CH0-), S5.00 (s, 1, CH), 56.23 (s, 2, OH, NH), S7.0-7,8 (m, 9, arom CH); nahes IR (CHClJ max. 1.49 μ (E = 0.9) (NH).
Analytische Berechnung für C16H10N2O: C, 76.16; H, 6.39? N,11.10
Gefunden : C, 76.24; H, 6.43; N,11.29
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 1 g Selendioxyd und 1 g 2-Hydroxymethylbenzhydrol in 5 ml Essigsäure wird 4 l/2 Stunden zum ' · Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, von Selen abfiltriert, und das Filtrat in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Extraktion mit Aether gibt ein gelbes OeI, zu dem Petroläther zugefügt wird. Man erhält weisse Prismen von 2-Benzoy!benzaldehyd vom Schmelzpunkt 64-67°. Ultraviolett ; Maximun (2-Propanol) 226/7 ηιμ £= 15,750) und 251/2 ΐημ (8 = 13,500), Inflexion 294 ηιμ (£= 2000); Infrarot -Absorption (CHCl-.) bei
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1665 cm"" und 1705 cm~ .
Analytische Berechnung für Ci^H,«Opt C, Yb>.9Ö; H, 4.7'y
Gefunden : C, 80*00; H, 4.ÖÖ
Eine Lösung von 21 g o-Benzoylbenzaldehyd in 250 ml Toluol und 34 ml ^ethylendiamin wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit scheiden sich 11,5 ml einer wässrigen Phase im Wasserabscheider an. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zu einem gelben OeI eingedampft, welches in Aethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen wird. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft, in 200 ml Aethylacetat gelöst und eine Lösung von 5*3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Aethanol zugefügt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aethylacetat weisse Prismen von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindolsulfat vom Schmelzpunkt 226-229° (Zers. ) liefert. Ultraviolett Maxima (2-Propanol) bei 240 τημ (S= 15,00) und 276 πιμ (S= 5,4OO); Infrarot -Absorption (KBr) l66o cm"" .
Analytische Berechnung für C1^H.. ,.N0-H0SO)1 t CV 57-82; H> 4.85;
XO Xt ei - ei t
Gefunden : C, 57.61; H^ 4.Öl;
' : N, 673 """
Zu einer Suspension von 8,5 g 2,j5-Dihydro~5-phenyl-5H-909842/1749
imidazoi2,l-a]isoindolsulfat in Wasser werden 50 ml In wässriger Natriumhydroxydlösung gegeben: Extraktion mit Methylenchlorid und Konzentration ergibt ein orangefarbenes OeI, das in einer Mischung von 30 ml Methylenchlorid.und 30 ml Aethanol gelöst wird. Zu dieser Lösung werden 2,3 ml 3Ö#iges Wasserstoffperoxyd zugegeben. Die Mischung wird 19 Stunden bei 25° gerührt, wobei· man einen Niederschlag erhält, der nach Umkristallisation aus Methanol weisse Prismen von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 194-196° (Zers.) liefert. Ultraviolett Inflexions (2-Propanol)bei 225 »ημ (S= 15*500) und 290 πΐμ (£= 2250), Maxima bei 269 πιμ (£= 4100) und 276 πιμ (C= 4250)} Infrarot -Absorption (KBr) l660 cm" .
Analytische Berechnung für C16H14N2O: C, 7ö.7ö; H, 5-64; N, 11.19
Gefunden : C, 76.42; H, 5.79; N, 11.13
Das 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin kann isomeres
2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazol2,l-a}-isoindol-5-ol bilden. ί
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,9 g des Hydrochloride von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin (.oder 2,3-Dihydro-5-phenyl'-5H-imidazol2,l-a]isoindol-5-olJ in 50 ml Aethanol werden 5 g Zinkstaub gegeben. Die Suspension wird gerührt und die Temperatur steigt auf 34°. Nach 30 minütigem Rühren bei Raumtemperatur
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wird das Zink abfiltriert, das Piltrat auf Eis gegossen und mit wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die Lösung wird mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen und gibt nach Konzentration weisse Prismen von J'-Phenylspirolimidazolidin-Ejl'-phthalan.] [oder 2-l'2'-.(a-Hydroxybenzyl)-phenyl]-2-imidazolinj vom Schmelzpunkt 119-121°
Beispiel 3
Eine Suspension von 2,5 g 2-(2-Benzoylphenyl)-2-lmidazolin [oder 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-$-olJ und ungefähr 0,5 g Raney-Nickel in 50 ml Aethanol wird - mit ■♦ Viasserstoff bei 25° und 1 atü geschüttelt. Nach 22 Stunden sind 240 ml Wasserstoff aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst, wobei man 1,5 g (6o#) weisse Prismen vom Schmelzpunkt 117-121° von y-Phenylspirolimidazolidin-2,l'-phthalan] (,oder 2-l2'-(a-Hydroxybenzyl)-phenyl]-2-imidazolin] erhält.
Beispiel 4
Tablettenherstellung . pro Tablette
3'-Phenylspiro[imidazolidin-2,1'-
phthalan] ; 25,00 mg
Dicalcium-Phosphat-dihydrat, .ungemahlen 175,00 mg Maisstärke 24,00 mg
Magnesiumstearat 1,00 mg
Gesamtgewicht 225,00.'mg
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Die Aktivsubstanz und die Maisstärke werden gemischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Diese Mischung wird mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermengt;, durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und granuliert. Das Granulat wird durch eine Siebplatte gepresst und das restliche Magnesiumstearat zugefügt. Die Mischung wird gemischt und verpresst.
Beispiel .5 Suppositorienherstellung
pro 1,3 S
Suppositorium
3'-Phenylspiro t imidazolidin-2,1'-
phthalan] .' 0,010 g
Wecobee M (Cacaobutter-Cocosnussderivat
mit einem Schmelzpunkt von 35,5-36,50C) 1,245 g
Carnauba Wachs 0,045 g
Das Wecobee M und das Carnauba Wachs werden in einem geeigneten mit Glaseinsatz versehenen Behälter geschmolzen, gut gemischt und auf 45° abgekühlt. Man versetzt mit 3'-Phenylspiro [imidazolin-2,lf-phthalan], welches man fein pulverisiert hat und das keine Klumpen aufweisti Man rührt, bis sloh der Wirkstoff gleichmässig verteilt hat. Die Mischung.wird dann in Suppositorien-Pormen gegossen, welche ein Suppositoriengewicht von 1,3 g gewährleisten. Die Supposltorien werden gekühlt und aus den Formen entfernt. Sie können einzeln in
909842/1749
Wachspapier abgepackt werden.
,Beispiel 6 Kapselherstellung pro Kapsel
3'-Phenylspiroiimidazolidin-2ill-phthalanj- 10 :r:g
Lactose ' Ib^j mg
Maisstärke 30 mg
Talk 5 mg
Gesamtgewicht 210 mg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Man leitet die Mischung sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine und bringt sie in die Mischvorrichtung zurück. Sodann versetzt man mit Tal kund mischt gleiohmässig durch. Man füllt anschliessend in Hartgelatinekapseln auf einer üblichen Kapselfüllmaschine ab.
909842/174

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    .,. 1. Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der tautomereri Formeln
    II
    worin R-, IL·, R, und R1, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl und R1- und Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie Säureadditionssalzendieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    909842/1749
    III
    worin R1, FL, PL, R^, R1- und
    die Vorstehend
    1, FL, PL, R^, R1-angegebene Bedeutung haben,
    mit einem Reduktionsmittel behandelt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid, Zink in Aethanol oder Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel verwendet*
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche.1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 20°-1000C durchgeführt wird.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch
    gekennzeichnet, dass R^. uncj r Wasserstoff bedeuten.
    5 6
    90 98 4 27 1749
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass R, und R2 Wasserstoff bedeuten..
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche l-ö, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin als Ausgangsmaterial verwendet.
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    8. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit psychostimulierenden Eigenschaften,"dadurch gekennzeichnet, dass man eine aromatische Verbindung der Formel in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen VeraDreichung geeigneten nicfrctoxischen inerten,an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    9· Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine aromatische Verbindung der Formel in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutischen Träger enthalten.
    Veroindungen der tautomeren Formeln
    - Rs
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    worin R , R?, R und R. Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Tr if luorme thy 1 und R- und R^ Viasserstoff oder niederes Alkyl sedeucen,
    und Säureadd'itionssalze dieser Verbindungen.
    11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, worin R,- und R^ Wasserstoff bedeuten.
    12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 10 und 11, worin R, und R., Wasserstoff bedeuten.
    id
    15· >-Phenylspiro-timidazo3An-2j,l'-phthalan] und
    tautomeres 2-[2'-(a-Hydroxybenzyl)phenylJ-2-imidazolin.
    909842/1749
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3879415A (en) * 1967-03-30 1975-04-22 Hoffmann La Roche Novel 2{8 2-(1,3-diazacycloalk-2-enyl){9 benzophenone derivatives and novel 1,3-diazacycloalkenyl {8 2,1-a{9 {0 isoindole derivatives
US3935218A (en) * 1968-09-05 1976-01-27 American Home Products Corporation Imidazolinyl phenyl carbonyl compounds acid addition salts and related compounds
US3852303A (en) * 1969-03-05 1974-12-03 Sandoz Ag PROCESS FOR IMIDAZO{8 2,1-a{9 ISOINDOLES AND INTERMEDIATES
CH531511A (de) * 1969-03-05 1972-12-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung des N,o-Dilithium-Derivats von 2-Phenyl-2-imidazolin
US3931218A (en) * 1973-02-14 1976-01-06 American Home Products Corporation 2-(N-alkyl-2-imidazolin-2-yl)benzophenones and process for their preparation
US3992400A (en) * 1974-04-04 1976-11-16 The Upjohn Company 1-(α-Phenyl-o-tolyl)imidazoles
US3936471A (en) * 1974-08-07 1976-02-03 American Home Products Corporation (Hexahydrobenzimidazol-2-yl)benzophenones and derivatives
JPS53151759U (de) * 1977-05-07 1978-11-29

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3888846A (en) * 1967-03-30 1975-06-10 Hoffmann La Roche Process for 2(2-(1,3-diazacycloalk-2-enyl))benzophenone derivatives and 1,3-diazacycloalkenyl(2,1-a)isoindole derivatives

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