DE2428190A1

DE2428190A1 - Chinolylaminobenzoylpiperazin-1-oxide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2428190A1
Application number: DE19742428190
Authority: DE
Inventors: Charles Eugene Coverdale; Louis Leonard Skaletzky
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-06-15
Filing date: 1974-06-11
Publication date: 1975-01-09
Also published as: NL7407961A; GB1438600A; FR2233061A1; BE816354A; ZA743271B; JPS5019762A; FR2233061B1

Description

RECHTSANWÄLTE O # O O 1 Q Π

DR. JUR, DIPL-CHiAl WALTER ΒΕΑ Z 4 Z O I 3U

ALFRED HOEPFFNES _Λ , .

dr. JUR. Din .-cms* R-J, wqüp ¹O-^Juni 1974

DR. JUS. HAWS CiU, BEIL FSAN KFUKr AM MAiN-HDOWf

unsere Nr. ±9 271

The Upjohn Company
Kalaiaazoo_a Mich.., V.St.A.

Chinolylaminobeiizoylpxperazxn-l-oxidea Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolylaminobenzoylpiperaziri-l-oxide₃ deren Hydrate und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellurig₃ diese enthaltende pharmazeutische . Präparate und Verfahren zu deren Verwendung.

Bisher waren 4-Alkyl- und 4-Benzyl-l-£p-EC(trihalogenmethyl)-4-chinolyl]aniino0benzoyl]piperazine und deren Verwendung als Antihypertensiva bekannt (vgl. z.B. die

GB-PS 1 268 J}69). Derartige Verbindungen sind Ausgangs-

en
verbindung/ zur Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen N-oxide.

Die US-PS 3 632 76I beschreibt eine Anzahl von 4-Alkyl- und 4-Benzyl-l-£p-C(4-ehinolyl)amino]benzoyl3piperazine und deren Verwendung als Antihypertensiva. Diese letzteren

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Verbindungen sind ebenfalls Ausgangsverbindungen für die Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen Ve rb indun gen.

In der ÜS-PS 3 136 769 wird eine Anzahl von 4-Aminochinolin-1-oxiden und deren Verwendung als änt!parasitische Mittel beschrieben.

Bisher wurde allgemein akzeptiert, daß die N-Oxide von den entsprechenden Nicht-Oxid-Verbindungen deutlich verschieden sind. Im allgemeinen haben die N-Oxide und die analogen Nicht-Oxide wenige Eigenschaften gemeinsam. Es war daher überraschend, daß die erfindungsgeraäßen N-Oxide Eigenschaften besitzen, welche sie als antihypertensive Mittel wertvoll machen ₃ wobei diese
Eigenschaft mit dem Nicht-Oxid-Analogen geteilt wird. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen N-Oxid-Verbindungen ist ihre verbesserte Wasserlöslichkeit gegenüber den Stammverbindungen, welche sie in einer großen Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten und Verwendungen nützlich macht,

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

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worin R. ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Trihalogenmethylrest, R_? einen niederen Alkylrest, einen Benzylrest, einen Phenylrest oder einen durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trihalogenmethyl substituierten Phenylrest und R_ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, deren Hydrate und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze.

Der hierin verwendete Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, von dem ein Xtfasserstoffatom entfernt ;?urde. Beispiele für niedere Alkylreste sind die einwertigen Reste, die durch Entfernung eines Wasserstoffatomes aus einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis H Kohlenstoffatomen erhalten wurden. Beispiele für solche einwertigen Reste sind der Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Butylrest,und die isomeren Formen derselben.

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest", wie er hierin verwendet wird, bedeutet den einwertigen Rest der allgemeinen Formel

-0-nied.-Alkyl

worin der Alkylrest die vorstehend genannte Bedeutung besitzt. Beispiele für solche niedere Alkoxyreste sind der Methoxyrest, A'thoxyrest, Pröpoxyrest, Butoxyrest und die isomeren Formen derselben. <.

Die Ausdrücke "Halogenatom" und "Halogen oder Halo" werden in ihrem üblicherweise gebrauchten Sinn für Bromatom, Chloratom, Jodatom und Fluoratom bzw. Brom, Chlor, Jod und Fluor verwendet.

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Der Ausdruck "durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trihalogenmethyl substituierten Phenylrest", bedeutet einen Phenylrest, bei welchem einer der Wasserstoffatome durch ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Trihalogenmethylrest, der vorstehend angegebenen Bedeutungen substituiert wurde.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, deren Hydrate und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze sind zur Behandlung von Hypertension und Anxietie bei Säugetieren, einschließlich Menschen wertvoll. Bevorzugte Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Hypertension sind jene, bei denen FL einen Trifluormethylrest, R„ einen niederen Alkylrest und R_ ein Wasserstoffatom bedeuten.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische ■ Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, deren Hydrate und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten, und Verfahren zur Verwendung dieser Präparate zur Behandlung von Hypertension bei Säugetieren, einschließlich Menschen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden dur.ch N-Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel II unter Verwendung von Wasserstoffperoxid.oder einer Percarbonsäure, welche ein Sauerstoffatom mit 6 Elektronen liefern kann, hergestellt. Die Reaktion ist gut bekannt und die Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:

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(Ο

O ^w +H₂O

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird durch Vermischen der Reaktionsteilnehmer der Formel II mit einem Oxidationsmittel in im wesentliehen äquimolaren Mengen durchgeführt. Vorzugsweise wird ein 10 bis 25 molarer Überschuß an Oxidationsmittel angewandt.

Obgleich die vorstehend dargestellte Oxidation leicht innerhalb eines breiten Temperaturbereiches ₃ d.h. von

,4 09882/1 186

etwa 10 bis etwa 6O°C durchgeführt wird, wird sie vorzugsweise 1

durchgeführt.

vorzugsweise bei Umgebungstemperaturen (etwa 25°C)

Vorzugsweise wird die vorstehend beschriebene Oxidationsreaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittelsfür den Reaktionsteilnehmer der Formel II durchgeführt. Ein inertes organisches Lösungsmittel ist ein solches Lösungsmittel, welches nicht in die Reaktion mit den Reaktionsteilnehmern der Formel II oder den Oxidationsmitteln eingreift und in keiner Weise die gewünschte Richtung der Reaktion verändert. Beispiele für inerte organische Lösungsmittel sind: Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Cyclohexanol, η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen organische Lösungsmittel. Die Menge des angewandten Lösungsmittels ist nicht kritisch. Im allgemeinen wird eine ausreichende Menge Lösungsmittel angewandt, um den Reaktionsteilnehmer der Formel II löslich zu machen.

Die Vervollständigung der.Oxidationsreaktion kann durch übliche analytische Methoden ermittelt werden. Zum Beispiel kann das Verschwinden des Ausgangsmaterials der Formel II und das Auftreten des gewünschten Oxidationsproduktes der Formel I durch Dünnschichtchromatographie ermittelt werden-

Nach Vervollständigung der Reaktion werden die gewünschten Verbindungen der Formel I leicht aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden abgetrennt. Zum Beispiel wird das überschüssige Oxidationsmittel durch übliche Techniken entfernt und die Verbindungen der Formel I werden durch Lösungsmittelextraktion und Kristallisation abgetrennt.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen hygroskopisch und bilden, nachdem sie Wasser ausgesetzt wurden, leicht Hydrate. Im allgemeinen beträgt die durchschnittliche Menge Wasser, die durch ein Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel I gehalten wird^etxva O₅Ol Mol bis etwa 1,0 Mol. Die Hydrate können für die gleichen Zwecke wie die dehydratisierte Form verwendet werden. Das Dehydrat kann gegebenenfalls aus der hydratisierten Form durch die üblichen Verfahren des Trocknens hergestellt werden und sind beim Lagern unter wasserfreien Bedingungen stabil.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, worin R~ einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeutet und deren Herstellung sind im allgemeinen bekannt (z.B. US-PS 3 632 761 und GB-PS 1 268 469 und die in diesen Patentschriften genannten Literaturstellen).

Beispiele für die Verbindungen der Formel II, bei denen R einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeutet, sind 1-Cp-C(4-Chinoly1)amino3benzoyl3~ 4-methylpiperazin, 1-Cp-C(7-ChIOr-A-chinoly1)amino3benzoyl]-4-methylpiperazin, 1-Cp-C(7~Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-butylpiperazin, 1- Cp-£ (7-ChIOr-¹I-ChInOIyI) amino ]benzoy 1"}- 4-benzy lpiperazin, 1-tp-C(o-Methoxy-M-chinoly1)amino3benzoyl]-4-methyIpiperazin, 1-Cp-C (i-Isobutoxy-ii-chinolyDamino 3benzoyl3-4-methy 1-piperazin,1-Cp-C(7-Methyl-4-chinolyl)amino3benzoyl3~4-methy lpiperazin j 1-Cp-C (ö-Isopropyl-il-chinolyl) amino 3~ benzoyl3-4-methylpiperazin_a 1-Cp-C(7-Chlor-4-chinolyI)-N-äthylamino3benzoyl3-4-methylpiperazin und dergleichen Verbindungen, die alle gemäß dem in der US-PS 3 632 76l be-

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schriebenen Verfahren hergestellt werden,1-Cp-CC(7~ T ri fluorine thy I)-¹I- chinoly l]amino jbenzoy l]-4-methylpiperazin, 1-Cp-CC (7-Trifluormethyl)-ⁱl-chinolyl3amino]-benzoyl3-4-isobutylpiperazin, 1-Cp-CC(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl]amino]benzoyl]-4-benzylpiperazin₃ 1-Cp-CC(7-Trichlorraethyl)-ⁱi-chinolyl]amino]benzoyl]-ⁱ}-methylpiperazin und dergleichen Verbindungen, welche gemäß dem in der GB-PS 1 268 H69 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel II, bei denen R„ einen Phenylrest oder einen mit einem Halogenatom, einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest oder einem Trihalogenmethylrest substituierten Phenylrest bedeutet, sind neue Verbindungen. Sie können durch Umsetzen eines 4-Chlorchinolins der allgemeinen Formel

(IiI)

worin FL die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, mit einem p-Aminobenzamid der allgemeinen Formel

OV)

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worin R^ die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und Z ein Wasserstoffatom, ein .Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Trihalogenmethylrest bedeutet, hergestellt werden..

Die vorstehend beschriebene Reaktion wird durch übliche Methoden der Reaktion von 4-Chlorchinoline}imit Aminen, z.B. gemäß dem Verfahren von Morley et al.,. J. Chem. Soc, 1014 (1949) oder alternativ gemäß dem Verfahren von Banks, J. Amer. Chem. Soc, 66, 1127 (1944) durchgeführt.

4-Chlorchinoline der allgemeinen Formel III sind gut bekannt (vgl. z. B. US-PS 3 632 761, GB-PS 1 268 469 und Morley et al. in J. Chem. Soc. 1014 (1949).

Beispiele der 4-Chlorchinoline der allgemeinen Formel III sind 4-Chlorchinolin, 4,7-Dichlorchinolin, 7-Brom-4-chlorchinolin, 8-Fluor-4-chlorchinolin, 7-Methyl-4-chlorchinolin, 7-Butyl~4-chlorchinolin, 4-Chlor-6-isopropylchinolin, 4-Chlor~5-methoxychinolin, 4-Chlor-7-trifluor⁴-methylchinolin, 4-Chlor-7~trichlormethylchinolin und dergleichen Verbindungen.

Die p-Aminobenzamide der allgemeinen Formel IV, bei denen R., ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch zunächst Kondensieren von p-Nitrobenzoylchlorid mit einem geeigneten N-substituierten Piperazin der allgemeinen Formel

H-N

(V)

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worin Z die vorstehend, angegebene Bedeutung besitzt, und anschließendes Reduzieren der so erhaltenen Nitroverbindung durch katalytische Hydrierung hergestellt werden, Die Technik ist gut bekannt; vgl. z.B. Moore et al., J. Chem. Soc, 1929 _s 39, wo eine solche Kondensation beschrieben ist, und Augustine, Catalytic Hydrogenation, Marcel Delsker, N.Y. , 1965, Seiten 91-102, ντο die Verfahren der Reduktion der Nitrogruppe diskutiert werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V werden leicht durch Kondensieren des geeigneten Anilins der allgemeinen Formel

worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit DiäthanolaminCVerfahren von Pollard et al., J. Amer. Chem. Soc. 563 2199 (193¹O] hergestellt. Aniline der allgemeinen Formel VI sind gut bekannt und werden z. B. durch Anilin, p-Chloranilin, m-Methy!anilin, m-Methoxyanilin, p-Trichlormethy!anilin und dergleichen repräsentiert.

Die p-Aminobenzamide der allgemeinen Formel IV, bei denen R., einen niederen Alkylrest bedeutet, werden durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV, bei R., ein Wassers to ff atom bedeutet, hergestellt,

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Das Verfahren ist gut bekannt und umfaßt z. B. das Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R-, ein Wasserst off atom bedeutet , mit einer s to chbmetri sehen Menge Trifluoressigsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden N-Triflüoracetylamins. Das Reaktionsprodukt wird anschließend mit einem geeigneten Dialky!sulfat als Alkylierungsmittel alkyliert.und zur Entfernung der N-Trifluoracetylgruppe hydrolysiert. Das Verfahren ist gut bekannt, wobei vollständige Details einer solchen Alkylierungsreaktion z. B. von Johnstone et al., J. Chem. Soc, C, 2223 (1969) beschrieben werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder in Form ihrer freien Base oder in Form eines Mono- oder Di-Säureadditionssalzes existieren. Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzen der freien Base der allgemeinen Formel I mit einer stöehometrisehen Menge einer geeigneten Säure wie Salzsäure hergestellt. Das Verfahren ist dem Fachmann gut bekannt und kann in wässrigen oder nicht-xtfässrigen Medien wie Äthanol, Äther, Äthylacetat und dergleichen durchgeführt werden.

Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die freien Basen verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind jene, die nach Umsetzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2 ^-Dihydroxy-ljl-dinaphtylmethan-3,3*-dicarbonsäure(pamoic acid), Cyclohexansulfamidsäure und dergleichen gebildet werden.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Dosierungseinheiten zur systenischen Verabreichung (orale und parenterale Verabreichungen), welche zur Behandlung von Hypertension und Angstzuständen bei Säugetieren, einschließlich Menschen nützlich sind. Der Ausdruck "Dosierungseinheit", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Säugetiere geeignet sind, wobei .jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der Formel I oder eines Hydrates oder eines pharmazeutisch akzeptablen Saureaddition.ssalzes derselben, das zur Erzielung des gewünschten Effektes bestimmt ist, in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Mittel, welches den Wirkstoff zur systemischen Verabreichung anpasst, enthält. Beispiele für erfindungsgenäße Formen der Dosierungseinheiten sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichte flüssige Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln, sterile Präparate in flüssigen Vehikeln für intramuskuläre und intravenöse Verabreichung, Suppositorien und sterile Trocken- Präparate zur extemporanen Herstellung steriler injizierbarer Präparate in einem flüssigen Vehikel. Feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen oralen pharmazeutischen Dosierungseinheiten sind Lipoide, Kohlehydrate, Proteine und mineralische Feststoffe, a.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akaziengummi, Maissirup, Maisstärke, Talk und dergleichen. Kapseln, sowohl hart als weich, werden mit üblichen Verdünnungsmitteln und Excipienten, z.B. essbaren Ölen, Talk, Calciumcarbonat, Calciuuistearat und dergleichen formuliert. Flüssige pharmazeutische Präparate für die orale Verabreichung werden in Wasser oder wässrigen Lösungen, welche Vorzugs-

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weise Suspendierungsmittel, wie ζ. Β. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen enthalten., hergestellt. Injizierbare Formen müssen steril sein und müssen in dem Maße flüssig sein, daß eine leichte Spritzbarkeit existiert. Solche Präparate müssen unter den Bedingungen der Herstellung und der Lagerung stabil sein und gewöhnlich zusätzlich zu dem Basis-

der
Lösungsmittel oder/Suspendierflüssigkeit Konservierungs-

mittelj wie bakterizide und fungizide Mittel wie

z. B. Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und dergleichen enthalten. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel, z. B. Zucker oder Natriumchlorid zuzusetzen. Träger und Vehikel umfassen pflanzliche Öle, Wasser, Äthanol und Polyole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, flüssiges Polyäthylenglycol und dergleichen. Alle festen Präparate für die nachfolgende extemporane Herstellung steriler injizierbarer Präparate werden sterilisiert, vorzugsweise Indem man sie einem sterilisierenden Gas, wie z.B. Äthylenoxid aussetzt. Die vorstehend genannten Träger, Vehikel, Verdünnungsmittel, Exeipienten, Konservierungsstoffe, isotonischen Mittel und dergleichen konstituieren die pharmazeutischen Mittel, Vielehe die Präparate für die systemische Verabreichung anpassen.

Die pharmazeutischen Dosierungseinheiten werden gemäß der vorstehend aufgeführten allgemeinen Beschreibung zur Bereitstellung von etv/a 10 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes pro Dosierungseinheit hergestellt. Die Menge des Wirkstoffes, die in der pharmazeutischen Dosierungseinheit bereitgestellt wird, basiert darauf, daß die wirksame Menge

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der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, der Säureadditionssalze derselben und der Hydrate, derselben zur Erzielung eines hypotensiven Effektes bei Säugetieren im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Empfängers täglich liegt. Vorzugsweise werden 0,5 mg/kg bis etwa 25 mg/kg täglich bereitgestellt.

Vorteilhafterweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Hydrate und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben ebenfalls mit Sedativa und Tranquilizern wie Phenobarbital, Phenfcobarbital, Chloralhydrat, Chlorpromazin, Thioridazin und dergleichen kombiniert, wenn Sedation oder Beruhigung der zu behandelnden Säugetiere ebenfalls gewünscht ist.

Kombinationen mit anderen hypertensiven Mitteln wie* Hydralazin-hydrochloridj Hexamethonium-bromid, MecamylaninhydroChlorid, Phenoxybenzamin-hydrochloridjGuanäthidinsulfat, Methyldopa und dergleichen könr/Vbenfalls vorteilhaft sein, um sich entwickelnde Toleranz oder "Resistenz" solchen Mitteln gegenüber zu überwinden.

Kombinationen mit Antidepressantien wie d-Amphetamin, Pheniprazin-hydrochlorid, Tranylcypromin₃lmipramin, Desipramin, Amitriptylin, Nortiptylin, Protriptylin und Methylphenidat-hydrochlorid können gegebenenfalls vorgenommen v/erden.

Kombinationen mit Diuretika wie iithoxzolamid, Hydrochlorothiazid, Trichlormethiazid, Acetazolamid, Chlorthalidon, Triamteren, Chinäthazon, Cyclothiazid, Chlorothiazid, Benzthiazid und dergleichen können ebenfalls

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zur Behandlung von Hypertension vorteilhaft sein.

Beispiele für erfindungsgeinäße Dosierungseinheitsformen, die zusätzliche Wirkstoffe in der vorliegenden pharmazeutischen Dosierungseinheitsform mit einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder einem Hydrat oder einem Säureadditionssalz derselben enthalten, sind solche,"die andere Wirkstoffe wie z.B. antihypertensive und diuretische Mittel wie Reserpin (0,05 bis 1 rag), Hydralazin (10 bis 100 mg), Methyldopa (100 bis 250 mg), Guanäthidin (10 bis 50 mg), Hydrochlorothiazid (15 bis 50 mg) oder Äthoxzolamid (50 bisl50 mg), Tranquilizer, antipsychotische und Antianxiety-Mittel wie Chlorpromazin (5 bis 50 mg), Thioridazin (5 bis 100 mg), Haloperidol (0,5 bis 5 mg), Meprobamat (100 bis ^JOO mg), Chlordiazepoxid (5 bis 50 mg), Diazepam (2 bis 15 mg), und Ectylhamstoff (ectylurea 100 bis 300 mg), Barbiturate wie Phenobarbit.al (8 bis 60 mg), Butabarbital (8 bis 60 mg) und Amobarbital (16 bis 120 mg), Analgetika wie Aspirin (150 bis 600 mg) und Acetaminophen (150 bis 600 mg)j und Antidepressantien wie Amitriptylin-hydrochlorid (10 bis 50 mg), Methylphenidat-hydrochlorid (5 bis 20 mg), d-Amphetamin-sulfat (2 bis 15 mg), Methamphetamin-hydrochlorid (2 bis 15 mg) und Melitracen (15 bis 50 mg) -enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

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Beispiel 1:

Eine Lösung von 1,3 ml 30 #igem Wasserstoffperoxid in Wasser wurde mit 25 ml Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 0,3 g (0,00079 Mol) 1-Cp-C (7-ChIOr-JjchinolylJaminojbenzoylJ-^-methylpiperazin (Preparation I der US-PS 3. 632 761) vermischt und das resultierende Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur abgestellt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde 1 ml 30 #iges Wasserstoffperoxid in Wasser zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur abgestellt. Am Ende dieser Periode wurde überschüssiges Wasserstoffperoxid in dem Reaktionsgemisch durch Zusatz einer alkoholischen Suspension von etwa 0_s20 g 5 % Palladium auf Kohle unter Rühren und unter Stickstoff und anfänglichem Kühlen in einem Eisbad zersetzt. Dieses Gemisch wurde über Nacht gerührt, filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Das konzentrierte Piltrat wurde in einem Gemisch aus Isopropanol-Äther-Skellysolve B (im wesentlichen η-Hexan, Siedepunkt 60 bis 68°C, Skelly Oil Co.) gelöst und das Lösungsmittel wurde abgestrippt bis ein kristalliner Niederschlag erschien. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol-Äther umkristallisiert und getrocknet, wobei 125 mg (40 % der Theorie) 1-Cp-C(7-Chlor-4-chinplyl)amino]-benzoyl3~4-methylpiperazin-4-oxid erhalten wurden.

Die Struktur des Produktes wurde durch Elementaranalyse, Infrarotspektralanalyse und NMR-Analyse bestätigt.

Wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete 1-Cp-C(7-ChIOr-^-ChXnOIyI)amino]-benzoylJ-^-methylpiperazin durch eine äquimolare Menge von

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l-Cp-t (4-Qhinolyl) amino ]benzoyl3-4-methylpiperazin, 1-Cp-C(7-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3~4-butylpiperazin, 1-Lp-C (-7-Chlor-4-chinolyl)amino]benzoyl]-4-benzylpiperazin, 1-Cp-C(6-Methoxy-4-chinolyl)amino3benzoyl3~4-methylpiperazin, 1-Cp-C(5-Isobutoxy-4-chinolyl)amino}benzoyI]-4-methylpiperazin, 1-Cp-L(7-Methyl-4-chinolyl)amino]benzoyI]-4-methylpiperazin, 1-Cp-C(6-Isopropyl-4-chinolyl)amino]-benzoyl3-4-methylpiperazin_J 1-Cp-tC(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl]amino]benzöyl]-4-isobutylpiperazin, 1-Cp-CC(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl]amino]benzoyl3-4-benzylpiperazin_J l-Cp-CC(7-Trichlormethyl)-4-chinolyl]amino]benzoyl3-4-methylpiperazin bzw. l-Cp-C(7-Chlor-4-chinolyl)-N-äthylamino]benzoyl]-4-methylpiperazin ersetzt, so wurde 1-Cp-C(4-Chinolyl)amino]benzoyl]-4-methylpiperazin-4-oxid_J l-Cp-C(7-Chlor-4-chinolyl)amino]benzoyl3-4-butylpiperazin-4-oxid, 1-Lp-C(7-Chlor-4-chinolyl)amino 3benzoyl3-4-benzylpiperazin-4-oxid, 1-Cp-C(6-Methoxy-4-chinolyl)amino3~ benzoyl3-4-methylpiperazin-4-oxid_J 1-Cp-C(5~Isobutoxy-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-4-oxidj 1-Cp-C(7-P4ethyl-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-4-oxidj 1-Cp-C(6-Isopropy1-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-methy1-piperazin-4-oxid, 1-Cp-C C(7-Trifluormethyl)-4-chinoly13~ .amino3benzoyl3-4-isobutylpiperazin-4-oxid, 1-Cp-CC(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl3amino3benzoy13~4-benzylpiperazin-4-oxid, 1-Cp-C CC 7-Tri chlormethyl)-4-chinolyl 3am.ino 3benzoyl3-4-methylpiperazin-4-oxid bzxir. lCp-C(7-Chlor-4-chinolyI)-N-äthylamino3benzoyl3-4-methylpiperazin-4-oxid erhalten.

Wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 gearbeitet, jedoch das dort verwendete l-Cp-L(7-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-methylpiperazin durch 1-Cp-L(7-Chlor-4-chinolyl)amino3~ benzoyl3-4-phenylpiperazin, 1-Cp-L(7-Chlor-4-chinolyl)- * amino3benzoyl3~4^(p-chlorphenyl)piperazin, 1-Cp-C(7-Chlor-

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4-chinolyl)amino]benzoyl]-4-(m-methoxyphenyl)piperazin, 1-Cp-t (7-Chlor-it-chinolyl) amino ]benzoyl]-4- (o-t olyl) piperazin bzw. l-[p-C(7-Chlor-^Jt-chinolyl)amino]benzoyl]-4-(m-trifluormethylphenyl)piperazin, die alle durch Umsetzen von 4,7-Diehlorchinolin mit einem geeigneten p-Aminobenzamid- der allgemeinen Formel IV gemäß dem Verfahren von Morley et al., J.Chem. Soc. 1014 (1949) hergestellt wurden, ersetzt, so wurde in ählicher V/eise das entsprechende l-[p-[(7-Chlor-4-chinolyl)amino]benzoyI]-4-phenylpiperazin-4-oxid, l-[p-[(7-Chlor-4-chinolyl)amino]-benzoyl]-4-(p-chlorphenyl)piperazin-4-oxid, 1-Cp-L(7-Chlor-4-chinolyl)aminojbenzoyl]-4-(m-methoxyphenyl)piperazin-4-oxid, 1-tp-C(7-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-(o-tolyl)-piperazin-4-oxid bzw. l-Cp-[(7-Chlor-4-chinolyl)amino]-benzoyl3-4-(m-trifluormethylphenyl)piperazin-4-oxid erhalten.

Beispiel 2:

Eine Lösung von 2,0 ml 30 tigern Wasserstoffperoxid in Wasser wurde mit 20 ml Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 0,30 g (O,OOÖJ25 Hol) l-Cp-CC(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl]amino]benzoyl3-4-methylpiperazin (hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 der GB-PS 1 268 k69) vermischt. Das so erhaltene Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur abgestellt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde überschüssiges Wasserstoffperoxid zunächst durch Kühlen des zuletzt erhaltenen Gemisches in einem Eisbad und anschließend durch Zusatz von 0,2 g 5 tigern Palladium auf Kohle unter" Stickstoffatmosphäre abgetrennt. Nach Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Das

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Konzentrat xffurde in einem Gemisch aus Isopropanol-Äther gelöst und die Lösung wurde konzentriert bis ein Niederschlag erschien. Der Miederschlag wurde abgetrennt und getrocknet, wobei l-[p-[[(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl]amino3benzo'yl3-4-methylpiperazin-4-oxid-hydrat erhalten wurde.

Beispiel 5·

1-Cp-C (7-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-4-oxid (hergestellt nach Beispiel 1) und ein Gemisch aus Salzsäure in Äthanol wurden in solchen Verhältnissen gemischt, daß die molare Menge der Säure die zweifache molare Menge des Oxidreaktionsteilnehmers ist. Das Reaktion s ge mi s ch nrurde unter vermindertem Atmosphärendruck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei l-[p-£(7-Chlor-4~chinolyl)amino]-benzoylJ-^-methylpiperazin-^-oxid-dihydrochlorid erhalten wurde.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Gemische und die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen. In jedem der Beispiele 4-13 bedeutet der Ausdruck "Wirkstoff" 1-Cp-C (7-Ghlor-iJ-chinolyl)amino3benzoyl]- ^-methylpiperazin-Ji-oxid (hergestellt nach Beispiel 1) als Beispiel für die Verbindungen der Formel I.

Beispiel 4:

1000 Tabletten für die orale Verwendung, die jeweils 250 mg Wirkstoff enthielten, vmrden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

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Wirkstoff 250g

Dicalciumphosphat 150 g

Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6,5 g Talk 20 g

Calciumstearat 2,5 g

Der Wirkstoff und das Dicalciumphosphat wurden gut gemischt, mit 7,5 %iger wässriger Lösung von Methylcellulose granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm (No. 8 screen) getrieben und vorsichtig getrocknet. Die. getrockneten Granula wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (No. 12 screen) getrieben, mit Talk und Stearat gemischt und zu Tabletten gepresst.

Diese Tabletten waren bei der Behandlung von Hypertension bei ausgewachsenen Menschen bei einer Dosis von 1 Tablette 2 bis 3mal täglich nützlich.

"Beispiel 5:

1000 zweischalige Hartgelatinekapseln für die orale Verwendung, wobei jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthielt, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff 10 g

Lactose U.S.P. 100 g

Stärke U.S.P. 10 g

Talk 5 g

Calciumstearat 1 g

Die feingepulverten Materialien wurden gründlich gemischt und anschließend in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

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Eine zufriedenstellende klinische Reaktion wurde bei Erwachsenenj die unter Hypertension leiden, nach Verabreichung νοηΐ Kapsel 4mal täglich erhalten.

Beispiel 6:

Einschalige weiche elastische Kapseln für die orale Verwendung, die jeweils 20 mg des Wirkstoffes enthielten, wurden in üblicherweise dadurch hergestellt, daß man zunächst den pulverisierten Wirkstoff in ausreichend Maisöl dispergierte, um das Material verkapselungsfähig zu machen.

Bei- der Behandlung von mäßiger Hypertension und Angstzuständen -bei erwachsenen Menschen war die Verabreichung einer Kapsel 4mal· täglich nützlich.

Beispiel 7:

Ein wässriges orales Präparat, das pro Teelöffel (5 ml) 25 mg Wirkstoff in Form seines Hydrochlorides enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff in Form seines Hydrochlorides 50 g

Methylparaben, U.S.P.

Propylparaben, U.S.P.

Saccharin-natrium Glycerin

Tragant-Pulver Orangenölaroma F.D. und C. Orange-Farbstoff Entionisiertes Wasser, q.s. auf

4 0 9 8 8 2/1186

7,5	g
2,5	g
12,5	ε
3.000	ml
10	g
10	ε
7,5	ε
10000	ml

Al-

Das vorstehend beschriebene wässrige Präparat ist bei der Behandlung von Erwachsenen mit Hypertension bei einer Dosis von einem Teelöffel Umal täglich nützlich.

Beispiel 8:

1000 Tabletten für die orale Verabreichung, die ,jeweils 10 mg Wirkstoff und 16,2 mg Phenobarbital enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff, mxkrozerklexnert (micronized) io g

Phenobarbital 16,2 g

Lactose 150 g

Stärke 15 g Magnesxumstearat 1,5 g

Der Wirkstoff und das Phenobarbital wurden gründlich gemischt und in Klumpen geformt. Die Klumpen wurden zerkleinert, indem man sie durch ein Sieb trieb und die resultierenden Granula wurden zu Tabletten gepresst.

Diese Tabletten waren zur Behandlung erregter, hypertensiver Säugetiere_swie Hunde,bei einer Dosis von 1 bis 3 Tabletten täglich, abhängig von dem Gewicht des Tieres und dessen Zustand, wertvoll.

Beispiel 9-

Eine sterile wässrige Suspension, die zur Intramuskulären Injektion geeignet ist und pro Milliliter 100 mg des Wirkstoffes enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

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Wirkstoff ■ ' 10 g

Polyäthylenglycol 4000, U.S.P. 3 g

Natriumchlorid 0,9 g

Polysorbat 8O₅U.S,P. 0,4 g.

Natriummetabisulfit · 0,1 g

Methylparaben, U.S.P. 0,l& g

Propylparaben,' U.S.P. - 0,02 g

Wasser zur Injektion, q.s. auf 100 ml

Die vorstehend hergestellte sterile injizierbare Suspension ist bei der Behandlung von Hypertension bei einer Dosis von 1 bis 2 ml täglich nützlich.

Beispiel 10:

1000 Suppositorien, die jeweils 2,5 g wogen und 250 mg des Wirkstoffes enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff 250 g

Propylenglycol 1β5 g

Polyäthylenglycol (PEG)

4000 q.s. 2500 g

Der Wirkstoff wurde dem Propylenglycol zugesetzt und das Gemisch wurde, bis es gleichförmig dispergiert war, gemahlen. Das Polyäthylenglycol 4000 wurde geschmolzen und die Propylenglyco!dispersion wurde zugesetzt. Man goß die Suspension in Formen und ließ sie abkühlen und verfestigen.

Diese Suppositorien sind zur Behandlung von Hypertension bei Säugetieren bei einer Dosis von 1 Suppositorium, das zweimal täglich rektal verabreicht v/urde, nützlich.

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24281

Beispiel 11:

1000 Hartgelatinkapseln für die orale Verwendung die jeweils 25 mg des Wirkstoffes und 25 mg Hydrochlorthiazid enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff, mikrozerkleinert 25 ' g

Hydrochlothiazid 25 g

Stärke 125 g

Talk 25 g

Magnesiumstearat 1,5 g

Bei der Behandlung moderierter Hypertension bei Erwachsenen war eine Kapsel 3 oder Umal täglich nützlich.

Beispiel 12:

10 000 eingekerbte Tablettenfür die orale Verwendung, die ,jeweils 25 rag Wirkstoff und 0_s08 mg Reserpin enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen und unter Verwendung des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens hergestellt:

Wirkstoff, mikrozerkleinert 250 g

-Reserpin 0,8 g

Lactose 1500 g

Maisstärke ' 500 g

Talk 500 g

Calciumstearat 25 g

Diese Kombination von wirksamen Stoffen ist bei der Verminderung der Hypertension bei erwachsenen Menschen wirksam.

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Die Dosis beträgt 1/2 bis 2 Tabletten 3 bis 4mal täglich, abhängig von der Schwere des Zustandes.

Beispiel 13:
Wässrige Suspension

Eine wässrige Suspension zir oralen Verabreichung wurde durch Suspendieren des Wirkstoffes bei einer Konzentration von 5 mg/ml in einer wässrigen Lösung, die 1 % Natriumearboxymethylcellulose enthielt, hergestellt. Diese Suspension wurde zur Erzielung hypotensiver Effekte bei nicht-anaesthesierten normotensiven Ratten verwendet. Die Ratten wurden zur Messung des Blutdruckes direkt aus der Aorta durch eine Dauerkanüle (chronic indwelling cannula; Verfahren von Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. , 104, 646, I960) 'präpariert. Der artierelle Blutdruck wurde vor der Behandlung und 24 Stunden nach oraler Verabreichung von 50 mg/kg Körpergewicht an Wirkstoff gemessen. Die bei der Erniedrigung des Blutdruckes erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Ratte Nr.	ursprüngl. Blutdruck, mmHg	Blutdruck änderung bei 24 Stdn.j mmHg
845	136-	-20
848	130	-24
855	130	-6
867	13¹J	-24
	Durchschnitt 133	-19

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Die in Tabelle I zusammengestellten Werte veranschaulichen die Wirksamkeit einer erflndungsgemäßen Verbindung der Formel I bei der Erniedrigung des Blutdruckes bei einem Säugetier. Eine mittlere Blutdruckverminderung von mindestens 10 minHg wird als Anzeichen für die Wirksamkeit bei der Erniedrigung des Blutdruckes bei Säugetieren betrachtet.

Beispiel 14:

Wurden die Verfahren der Beispiele 4 bis 13 wiederholt, so wurden ähnliche Dosierungsformen hergestellt_s wenn eine äquivalente Menge der anderen erfinduhgsgemäßen Verbindungen oder ihre Säureadditionssalze wie z.B. l-£p-E(4-Chinolyl)-amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-ⁱi-oxid, 1-Lp-E (7-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-butylpiperazin-4-oxid_> 1-Cp-C(7-ChIOr^-ChXnOIyI)amino3benzoyl3-4-benzylpiperazin-4-oxid₃ l-£p-E(6-Methoxy-*l-chinolyl)amino3benzoyl3-^- methylpiperazin-4-oxid, l-£p-C(5-Isobutoxy-4-chinolyl)-amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-ⁱ{-oxid_a 1-Cp-C (7-Methyl-4-chinolyl)amino3benzoylj|-4-methylpiperazin-ⁱi-oxid₃ 1-Cp- £(6-Isopropyl-4-chinolyl)amino3berizoyl3-4-raethylpiperazin-4-oxid, l-£p-££(7-Trifluormethyl)-ⁱ{-chinblyl3amino3benzoyl3-Jj-inethylpiperazin-ii-oxid, l-£p-CC(7-Trifluormethyl)-ⁱlchinolyl3amino3benzoyl]-i-isobutylpiperazin-ⁱi-oxid_J l-£p-C C(7-Trifluormethyl)-^-chinoly13amino 3benzoy1]-4-benzylpiperazin-4-oxid, l-Cp-££(7-Trichlormethyl)-ⁱi-chinolyl3-amino3benzoyl3-4-methylpiperazin-4-oxxd, lrCp-C(7~Chlor-4-chinolyl)-N-äthylamino3benzoyl3-4-methylpiperazin-li-oxid, l-[p-£(7-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-4-phenylpiperazin-4-oxid, 1-Cp-C(7-Chlor-4-chinoly1)amino 3benzoyl3-4-(pchlorphenyDpiperazin-^-oxid, 1-Cp-E(7-ChIOr-^ amino 3benzoyl 3-²^ - (m-metlioxypheny 1) piperazin-4-oxid s.

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l-Cp-C(7-Chlor-4-chinolyl)ainino]benzoyl3-4-(o-tolyl)-piperazin-4-oxid bzw. l-Ep-tCT-Chlor-^-chinolyl)amino]-benzoyl]]-^- (m-trif luormethylpheny 1 )piperazin-4-oxid eingesetzt wurden.

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Claims

24281

Patentansprüche

ί IJ Chinolylaminobenzoylpiperazin-l-oxide der allgemeinen Formel

worin R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder einen Trihalogenmethylrest, R„ einen niederen Alfcylrest. einen Benzylrest, einen Phenylrest oder einen durch ein Halogenatom , niederes Alkyl, nieders Alkoxy oder Trihalogenmethyl substituierten Phenylrest und R., ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, deren Hydrate und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze.

2. Verbindung nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß R. der allgemeinen Formel einen Trifluormethylrest, Rp einen niederen Alkylrest und R ein Wasserstoffatom bedeuten.

3. 1-Lp-C (7-Chlor-it-chinolyl) amino ]benzoyl]-4-methylpiperazin-4-oxid als Verbindung nach Anspruch 1.

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. l-Cp-[[(7-Trifluormethyl)-4-chinolyl]amino3benzoyl]- ^-methylpiperazin-il-oxid-hydrat als Verbindung nach Anspruch 1.

5. Chinolylaminobenzoylpiperazin-l-oxide der allgemeinen Formel

worin R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest,· einen niederen Alkoxyrest oder einen Trihalogenmethylrest, FU ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen . Alkoxyrest oder einen Trihalogenmethylrest bedeuten, und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch i - 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

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(H)

worin R^, R und R-. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Wasserstoffperoxid oder einer Perearbonsäure, welche ein Sauerstoffatom mit 6 Elektronen liefern kann, als Oxidationsmittel umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung der ■ Formel I in Form der freien Base in das Säure additi ons salz überführt und gegebenenfallsdie Hydrate der freien Base bildet.

7· Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Hypertension und Angstzuständen gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoff.

8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7 in Form einer Dosierungseinheit zur systemischen Verabreichung, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5* deren Hydrate oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutischen Mitteln, welche den Wirkstoff zur systemischen Verabreichung anpassen.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff l-£p-£(7-Chlor-4-chinolyl)amino3benzoyl3-ⁱt-methylpiperazin-4-oxid ist.

10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff l-[p-[[(7-TrifluormethyD-^-chinolyllaminojbenzoyll-^-methylpiperazin-4-oxid-hydrat ist.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich. V.St.A.

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(Dr. H.J. Wolff) Rechtsnwalt