DE1670389A1 - Neue quaternaere 5-Ammonium-methyl-4-amino-pyrimidinsalzverbindungen - Google Patents
Neue quaternaere 5-Ammonium-methyl-4-amino-pyrimidinsalzverbindungenInfo
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Description
Neue, vollständige fur den Drucl· cer Of ?erilegungsschri±"t bestimmte
Anmeldungsunterlagen.
Aktenzeichen: P 16 70 389.2-44 - Unser Zeichen: 21 013-BR/H
Aktenzeichen: P 16 70 389.2-44 - Unser Zeichen: 21 013-BR/H
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case SU 451/1-3
Deutschland
Neue quaternäre 5-Ammonium-methyl-4-amino-pyrimi
dinsalzverbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft quaternäre 5-Ammonium-methyl-4-amino-2-R-pyrimidinsalzverbindungen,
worin R für einen cycloaliphatischen Rest steht, und das Ammoniumstickstoffatom Glied eines monocyclischen
oder bicyclischen, heterocyclischen Restes ist, welcher
mindestens eine vom Ammoniumstickstoff ausgehende Doppelbindung enthält.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I
Neue Unterlagen (Art. 7 11 Abs. 2 Nr. 1 Satz 3 dw Ändwungsflea. v. 4.
009845/1876
BAD
— P —
Χθ
Χθ (I)
worin R für einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-/ Cycloalkyl-
Φ niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest steht, R.
eine Ämmoniumgruppe bedeutet:, in welcher das Stickstoffatom
Glied eines monocycIisehen oder bicyclischen, heterocyclischen
Restes, insbesondere eines monocyclischen oder bicyclischen Restes aromatischen Charakters ist, welcher
bis zu 3 Ringheteroatome und·zumindest eine vom Ammoniumstick-
Θ stoff ausgehende Doppelbindung enthält, und X für das Anion einer Säure steht, und Säureadditionssalzendavon.
Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-niederalkylgruppe R enthält insbesondere 3-8* vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome
und bedeutet z.B. einen Cyclöpropyl-, 1- oder 2-Methyl-cyelopropyl-,
2,3-Dimethyl-cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methyl-cyclopentyl-, 2,5- oder 3,^-
Dirnethyl-cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-, 3~ oder 4-Methylcyclohexyl-,
2,3-j 2,4- oder J,5-Dimethyl-cyclohexyl-,
2,4,6-Trlmethyl-eyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cydooctylrest
und, die entsprechenden Cycloalkyl-niederalkylgruppen, in welchen die Niederalkylkette vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome
enthält und speziell eine Methylengruppe darstellt, jedoch auch eine Aethylen-, n-Propylen-, Isopropylen-, n-Butylen-,
Isobutylen-, sek.-Butylen- oder tert.-Butylen-
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BAD ORIGINAL
gruppe bedeutet; diese enthält in beliebiger, zur.Substitution
geeigneter Stellung z.B. eine der oben angeführten Cycloalkylgruppen. Eine Cycloalkenyl- oder Cycloalkenylniederalkylgruppe
weist höchstens 2 Doppelbindungen auf und enthält insbesondere 5-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatorae.
Sie steht z.B. für 1-"oder 2-Cyclo-. ;
pentenyl, 2,4-Cyclopentadienyl, 2- oder 3-Methyl-2-cyclopentenyl,
4,5-Dimethyl-2-cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl,
2,5-Cyclohexadienyl., 2-, 3- oder 4-Methyl-l- oder
2-Cyclohexenyl, 2.,K- oder 35 5-Dimethyl-l- oder -2^Cyclohexenyl,
2/4,6~Trimethyl-2J5-cyelohexadienylJ 1-, 2- oder 3~
Cycloheptenyl, 2J6-Cycloheptadienyl oder 2-Cyelooctenyl,
und die entsprechenden Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, in welchen die Niederalkylkette die oben angegebene Bedeutung
hat und in einer zur Substitution geeigneten Stellung z.B. eine der angeführten Cycloalkenylgruppen enthält.
Die obigen cycloaliphatischen Reste können ausser
den Niederalkylgruppen einen oder mehrere andere Substituenten,
wie Halogenatomen z.B. Fluor- oder Chloratome3 oder verätherte
Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptogruppen, wie Methoxy-, Aethoxy-,
n-Propyloxy-, Isopropyloxy-^ n-Butyloxy-, Isobutyioxy-,
sek.-Butyloxy- oder tert.-Butyloxy-, Methylmercapto- oder
Aethy!mercaptogruppen, in beliebiger, zur Substitution geeigneter
Stellung enthalten.
0098 4 5/18 7 6
Die Ammoniumgruppe R, bedeutet z.B. einen Pyridinium-., Chinolinium-, Isochinolinium-, Pyridazinium-, Pyrimidinium-,
Pyrazinium-, Chinazolinium-, Phthalazinium-, 1,5-, 1,6-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinium-, N-Niederalkyl-Nr-pyrazolium-,
N-Niederalkyl-N'-imidazolium-, Thiazolium-,
Oxazolium-, !,^^-Triazinium-, 1-Niederalkyl-lH-pyrrolo
[3j2-b]pyridinium-, 6-Niederalkyl-6H-pyrrolo[3j4-b]pyridinium-,
Thieno[3*2-b]pyridinium-, Thieno[2,3-t>]pyridinium-,
PyridoC3,2-d]pyrimldinium- oder Pyrido[2,3-b]pyraziniumrest
oder einen entsprechenden partiell hydrierten Rest, wie einen Pyrazolinium-, N-Niederalkyl-N'-pyrazolinium-,
Imidazolinium-, N-Niederalkyl-Nr-imidazolinium-, Thiazolinium-
oder Oxazoliniumrest. Dieser kann unsubstituiert oder
durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, z.B. durch Niederalkylgruppen,
wie den obgenannten, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste,
z.B. die oben genannten, Halogen-, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen
oder Aminogruppen, insbesondere Di-niederalkylamino-, wie
Dimethylamine- oder Diäthylaminogruppen.
Das Anion X sowie die erwähnten Säureadditionssalze lassen sich vorzugsweise von therapeutisch anwendbaren
anorganischen oder organischen Säuren ableiten, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwässerstoff oder Bromwasserstoff
säure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Per-
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Chlorsäuren, sowie aliphatischen, alicyclischen, aromatischen
oder heterocyclischen Carbonr oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,
Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-,
Embon-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,
Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulf
on- oder SuIfanilsäure, Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise zeigen sie Aktivität
gegen Protozoen, insbesondere gegen Coccidiosisverursachende Parasiten, wie Eimeria tenella, acervulina,
adenoideSj agridis, brunetti, hagani, maxima und necatrix.
Sie lässt sich z.B. durch den Heileffekt eines Futters, welches etwa 0,0001$ bis etwa 0,02$ der neuen Verbindungen
enthält, nachweisen, wenn . man es Hühnern 1 oder 2 Tage vor bis 8 Tage nach deren Infektion mit sporulierten Oozysten
der obigen Organismen, wie Eimeria tenella, acervulina, maxima- oder necatrix, verabreicht. Der Heileffekt kann auch
mit Dosen zwischen etwa 0,001$ und etwa 0,02$ nachgewiesen werden, welche nach der 'Infektion mit den genannten Oozysten
verabreicht werden. Die neuen Verbindungen können daher zur Kontrolle der Coccidiosis, welche eines der wichtigsten
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.Probleme der Geflügelindustrie darstellt, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere
von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel Ia
(Ia.)
worin R1 für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest,
sowie einen (Alkoxy)-cycloalkyl- oder (Alkoxy)-cycloalkylalkylrest, oder einen (Halogen)-cycloalkyl- oder (Halogen)-cycloalkylalkylrest
steht, wobei diese Gruppen vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome und 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthalten,
R1 , einen Pyridinium-, Chinolinium-, Isochinolium-,
Pyridazinium-, Pyrimidinium-, Pyrazinium-, Thiazolinium- oder
Oxazoliniumrest, als auch einen Imidazolium-, Thiazolium- oder Oxazoliumrest oder einen Imidazoliniumrest darstellt, wobei
die Reste R1I unsubstituiert oder durch bis zu 2 Niederalkylgruppen
substituiert sein können, und X für das Anion einer Säure steht, und Säureadditionssalze davon.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel-Ib
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worin η für eine ganze Zahl von 2 bis 5, m für eine ganze
Zahl von 1 bis 4 und ρ für eine ganze Zahl von O Ms 2 stehen,
Y eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe, sowie
eine 1,1-Aethylen- oder Γ,2-Aethylengruppe bedeutet und X
für das. Anion einer Säure steht, und Saureadditionssalze
davon.
Speziell hervorzuheben sind das 4-Amino-2-cyelopropylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyrldinium)-methyl-pyrimldinchlorid
und das 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-(2--methylpyridiniura)-methyl-pyriraidin-chlorid
und die Saureadditionssalze, insbesondere die Hydrochloride davon, welche,in
einer Konzentration zwischen etwa 0,001$ und etwa 0,02$
mit dem Putter an infizierte Hühner verabreicht, einen überragenden
Heileffekt gegen Coccidiose-Infektionen aufweisen.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden .in an sich bekannter Weise hergestellt, z.B. indem
man in einem 4-Amino-5-R -methyl-2-R-pyrimidin, worin R
einen in die oben definierte quaternäre Ammoniumgruppe überführbaren
Rest darstellt, R in diese überführt, und ,
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falls erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihr
Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt
und/oder ein resultierendes quaternäres Salz in ein anderes quaternäres Salz umwandelt.
-Vorteilhaft geht man so vor, dass man einen reaktionsfähigen Ester oder Aether eines 4-Amino-5-R t-methyl-2-R-pyrimidins,
worin R t in erster Linie eine Hydroxy-
k gruppe, aber auch eine Mercaptogruppe bedeutet, mit einer
monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Verbindung, welche mindestens ein Ringstickstoffatom und eine von
diesem ausgehende Doppelverbindung aufweist, umsetzt.
Ein reaktionsfähiger Ester des genannten 5-R t-Methyl-Ausgangsmaterials
ist z.B. der einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Sulfon- oder Carbaminsäure, z.B. Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff-i Schwefel- oder Niederalkyl-
• schwefelsäure, einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure,
wie Methan-, Aethan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, oder
einer unsubstituierten oder N-substituierten Carbaminsäure, wie Ν,Ν-Dimethyl-carbamin- oder N-Phenyl-carbaminsäure.
Aether der genannten 5-R ,-Methylverbindungen sind vorzugsweise
Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyläther, wie der Methyl-, Aethyl-, Isopropyl- oder Benzyläther. Vorzugsweise
werden reaktionsfähige Ester des 4-Amino-5-R i-methyl-2-
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6 ORIGINAL
R-pyrimidin-Ausgangsmaterials in freier Form oder in Form
ihrer Säureadditionssalze mit der freien heterocyclischen
Verbindung umgesetzt, während die entsprechenden reaktionsfähigen Aether in freier Form mit Säureadditionssalzen der
heterocyclischen Reaktionsteilnehmer zur Reaktion gebracht werden. ·
Die neuen Verbindungen werden in freier Form,
welche eine freie 4-Aminogruppe enthält, oder in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten, je nach den Bedingungen, unter
welchen das Verfahren durchgeführt wird. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier
Form oder in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen und den Salzen
sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze bzw. die freien Verbindungen zu verstehen. Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise
in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit milden alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallcarbonaten
oder -hydrogencarbonaten, oder in andere Salze,
z.B. mit Hilfe von geeigneten Ionenaustauschern. .Aehnlich
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wie die quaternären Basen oder Pseudobasen können erhaltene
freie Verbindungen durch Reaktion mit anorganischen oder organischen
Säuren, insbesondere mit' solchen, welche zur Bildung,von
therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind,
θ
z.B. das Anion X liefernden Säuren,in Säureadditionssalze umgewandelt werden.
z.B. das Anion X liefernden Säuren,in Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Eine quaternäre Ammoniumgruppe R kann durch Umquaternisierung
in bekannter Weise in die gewünschte Gruppe R. übergeführt werden, vorteilhafterweise mit einem Ueberschuss
der entsprechenden heterocyclischen Base.
Die obigen Umsetzungen werden nach bekannten
Methoden, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, insbesondere
solchen, die sich gegenüber den Reagenzien inert verhalten und diese zu lösen vermögen, Katalysatoren, Kondensationsmitteln
und/oder inerten Atmosphären, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen,
bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner
Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die restlichen Verfahrensschritte durchführt,
oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei
denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen
bildet, oder bei denen man die Reaktionskomponenten in Form
von Derivaten davon, z.B. ihrer Salze, verwendet. Beispielsweise wird der reaktionsfähige Ester der 5-RQι-Methylver-
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Γ - li -
oindung, z.B. ein Sulfonsäureester, vorteilhaft unter den
Reaktionsbedingungen, d.h. in Gegemart der heterocyclischen
Verbindung, gebildet.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den
.eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So
lässt sich z.B. das 4-Amino-5-hydroxymethyl-2-R-pyrimidin
durch Umsetzen eines R-Carbonsäureamidins oder eines entsprechenden
Imidoesters mit einem Niederalkoxymethylenr-malodinitril,
Reduktion des erhaltenen 4-Amino-5-cyan~2-R-pyrimidins zur entsprechenden 5-Aminoinethylverbindung, ziB„ mit
katalytisch aktiviertem Wasserstoff, und Umwandlung derselben in die erwünschte 5~Hydroxymethylverbindung, z.B.
durch Einwirkung von salpetriger Säure, herstellen. Der erhaltene Alkohol kann nach bekannten Methoden reaktionsfähig
verestert oder veräthert werden, Z4B. durch Behandeln mit einem Thionyl- oder Phosphorhalogenid, einem Schwefeloder
Sulfonsäurehalogenid, wie Thionyl-, SuIfuryl-, p-To~
luolsulfonyl- oder p-Brom-benzolsulfonylchlorid. Eine erhaltene
4-Amino15-halogenmethyl-2-R-pyrlmidinverbindung
kann dann mit einem wasserfreien Alkohol oder Mercaptan zum erwünschten Aether umgesetzt werden. Letzterer
009845/1878 ßA0
·" J. C —
z.B. auch durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines R-Carbonsäureamidins
mit einem verätherten a-Alkoxymethyl-'
ß-Roj-propionitril hergestellt werden.· . , .
Die quaternären Basen oder Pseudobasen kann man
durch Reduktion der entsprechenden Oxoverbindungen,, d.h. "-der
cyclischen Amide, z.B. mittels komplexer Leichtmetallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Nätriumborhydrid,
k erhalten* ■·,.....,",·.
Die Verfahrensprodukte können z.B. in Form von . Veterinärpräparaten, Futtermitteln oder Futterzusatzmitteln
verwendet werden. Erstere enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit organischen oder anorganischen, festen oder
flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen, die insbesondere
für die enterale, insbesondere orale Verabreichung, verwendbar sind. Geeignete Trägerstoffe sind, Substanzen, die mit
den neuen Verbindungen nicht reagieren, z.B. Wasser, GeIa-
l· tine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol
und andere bekannte Arzneimittelträger. Die Veterinärpräparate
können in fester Form, z.B. als Tabletten oder Pillen, wie Mikropilleni oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder können Hilfsstoffej wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösüngsvermittler, Salze zur Veränderung des osmotischen
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Druckes öder Puffer enthalten. Sie werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Die Futtermittel und Futtermittelzusätze oder Trinkwasser enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit
den üblichen Streck-, Verdünnungs- und/oder Futtermitteln, wie Rohrzucker, Traubenzucker, Melasse, Gärungsrüekstände,
Maismehl, gemahlener oder gequetschter Hafer, gebrochener
oder verschrotener Weizen, Fleischabfälle, Oelkuchen, Sojabohnen- oder Fischmehl, Alfalfa, Klee, Gras und dergleichen,
sowie mineralische Zusätze, wie Knochenmehl, Calciumcarbonate
jodiertes Kochsalz und dergleichen, Vitamine, wie Vitamin A, B, C und D, und anderen geeigneten Substanzen, z.B.
Konservierungsmittel, wieBenzoesäure. Futtermittel enthalten
die neuen Verbindungen in einem Gehalt von etwa 0,0001$
bis etwa 0,1$, vorzugsweise von etwa 0,001$ bis etwa 0,02$.
Die Futterzusatzmittel können aus den Reinsubstanzen bestehen,
wenn .sie z.B. zur Tränkebereitung verwendet werden, doch enthalten
sie üblicherweise zwischen etwa 1$ und etwa 50$ davon. Die Menge der mittels der Veterinärpräparate oder im Trinkwasser
verabreichten neuen Verbindungen entspricht jener, welche zusammen mit Futterstoffen verabreicht wird. Die Veterinärpräparate
i Futtermittel und Futterzusatzmittel können auch andere therapeutisch'· wertvolle. Stteffe* enthalten/ wie" Sulfonamide,
z.B. N -(6-Chior-2-pyrazinyl)-sulfanilamid, N -(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidyl)-sulfanilamid,
^-(S-Aethyl-l^^-thiadiazol-S-yl)-sulfanilamld,
N1-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamid,
009845/1878 BAO
N -(6-Methoxy-3-pyridazinyl)-sulfanilamid und dessen N Acetylderivat,
N -(4-Methyl-2-pyrimidyl)-sulfanilamid, N1-(2-,6-Dimethyl-4-pyrimidyl)-sulfanilamid,
N^^-Methyl-l^^-
thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid, N1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-sulfanilamid
und dessen Natriumsalz, N -(2-Phenyl-3-pyrazolyl)-sulfanilamid
oder N -^-Phenyl^-methyl^-pyrazolyl)-sulfanilamid.
Sulfonamide dieses Typs werden vorzugsweise in Mengen, ψ die etwa 20$ bis etwa 50^ der antibakteriellen Dosis erreichen,
verwendet. Zudem können Futtermittel und Futterzusatzmittel auch Antibiotika, wie Penicillin, Streptomycin,
Aureomycin, Terramycin oder Tetracyclin, antiparasitäre Mittel, wie ^-Acetamido^-äthoxy-benzoesäure-methylester,
2-Amino-5-nitro-thiazol oder l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-öxotetrahydroimidazol,
und/oder Beruhigungsmittel, wie Reserpin, 18-Epi-Ö-methyl-reserpsäuremethylester oder Meprobamatj enthalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen
näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die verwendeten Ionenaustauscher sind in Ullmann,
Encyclopädie der technischen Chemie, Band 8 (1957) beschrieben;
das mit Amberlite IRA 400 bezeichnete Harz ist ein stark basischer Ionenaustauscher auf der Basis von quaternären
Ammonium-Ionen, wie sie z.B. im USA-Patent Nr. 2.591»573
beschrieben sind. ■ - '* :-' 'x^-·^1^'--
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Eine Lösung von 20,2 g 4-Aroino-i!H3yolop.en(ija.-5-hydroxymethyl-pyrimidin-hydrochlorid
in Wasser wird mit einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung basisch
gestellt und das organische Material mit n-ButanoI extrahiert;
der organische Extrakt wird zur Trockne eingedampft, und die erhaltenen 9*7 g 4-AminQ-2-eyclopentyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin,
F.· 101-104°, werden in 50-ml 2,4-Lutidin
gelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur portionenweise mit 9,73 g pulverförmigem p-Toluolsulfonylchiorid
während einigen Tagen bei.-15° und' dannc;während 5 Tagen bei
Zimmertemperatur stehen gelassen, wobei das Produkt ausfällt.
Es wird abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen und dann
aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert, wobei das 4-Amino-2-cyclopentyl-5-(2,2l-dimethyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid
der Formel
H9C-CH0
21 2\
-K />-CH, . 2Cl
beim Konzentrieren zur Entfernung des Methanols kristalli-'
siert, F. 254-255°. .. :
Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt erhalten
werden :
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chlprid ve.iset2t; das Iteaktionsgemiseh .wird während 3 S
dünnti dann ^mal mit ftfeth^lenchiorid extrahiert*. E»ie
sehe Lösung wird darauf mit ß-ny Salzsäure i** 3er
trahiert, dann mit \fasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft, Das Gyclopentylcyanid
wird.2mal destilliert und bei £3°/l5 mm Hg-, ge τ
wonnen. ... ,.. : . ..
'■" - Eing Lösung von iß g Gyclopentylcyanid in 9,2 g "..-Aethanol
wird bei -20^ mit l6,2g wasserfreiem Bromwasser!--
stoff behandelt und während .16 Stunden bei -15" stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit
einer kleinen Menge Aether gewaschen und am Yakuum getrocknet;
das erhaltene 0yGlopentancarboximinoH^hylä.thfe^«h3?dro-u.■.·o·■
bromid schmilzt bei 80-82°. . ■ -
Zu einer Lösung von 153*6 g.Cyclopentäncarbox:-.·:'!.!'·-
imino-äthyläther^hydrobrpmid in 120 ml Aethanol wird mit einer
gesättigten äthanolischen Ammoniaklösung versetzt, wobei beim
Schluss der Zugabe ein Ueberschuss an Ammoniak im, Ileaktionsgemisch
vorhanden ist. Dieses wird während 18 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt, dann unter vermindertem^Prwek konzentriert und abgekühlt. Das erhaltene kristallin© Guanidocyclopentan-hydrobromid
schmilzt bei
984 5/187$ BADORtGtNAU
Eine Lösung von 12,3 g Natrium in 500 ml wasserfreiem
Aethanol wird bei 0° bis -5° innerhalb einer halben Stunde mit einer Lösung von -' 103,5 g Guanido-cyclopentan-hydrobromld
in 250 ml wasserfreiem Aethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird während einer Viertelstunde gerührt und zur Entfernung des entstandenen Natriumbromids filtriert. Das Filtrat
wird dann innerhalb 1V2 Stunden bei 0° bis -5 zu einer
Lösung von 65,4 g Aethoxymethylen-malodinitril in 685 ml
wasserfreiem Aethanol gegeben und das erhaltene Gemisch während 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann filtriert.
Der Filterrückstand wird mit einer kleinen Menge Aethanol gewaschen; das Vakuumgetrocknete 4-Amino-5-cyano-2-cyclopentyl-pyrimidin
schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 16I-1620.
Ein Gemisch von 18,8 g 4-Amino-5-cyano-2-cyclopentyl-pyrimidin
und 2 g eines 10#igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators
in 250 ml 3-n. Salzsäure wird bei etwa 3V2 Atmosphären
Initialdruck bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff hydriert. Während der Reduktion bildet sich die
Schiff'sehe Base, die zum Aldehyd hydrolysiert und dieser
weiter zur Hydroxymethylverbindung reduziert wird. Der Katalysator
wird abfiltriert und das Filtrat zur Troekne eingedampft. Spuren von Wasser werden*azeotropisch mit Isopropanol
entfernt« wobei das ausfallende Ammoniumchlörid fortlaufend '
abfiltriert wird. Der Rückstand wird 2mal aus Isopropanol
umkriatallislert und man erhält so das 4-1
■00984571876
- 18 -
S-hydroxymeth'yl-pyrimidin-hydrochlorid, welches bei";llO-lllö
schmilzt. Die Struktur der Verbindung ist auf Grund der EIementaranaiyse
und des Kernresonanzspektrums korrekt.
Beispiel 2 ; . ·, "
Eine Lösung von 35 S 4-Amino-2-cyclobutylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin.
im..25O ml frisch destilliertem k 2,4-Lutidin wird portionenweise unter Rühren und bei Zimmertemperatur
mit 34j7 g pulverförmigem p-Toluolsulfonylchlorid
versetzt,. Das Reaktionsgemisch wird während 48 Stünden bei
-15° gekühlt, dann bei Zimmertemperatur während 4 Tagen stehen gelassen und das feste Material äbfiltriert und mit:
Aceton gewaschen. Das 4-Amino-2-cyclobutylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid
der Formel
NH-
/V1S-O^ ·2 οχβ
2X /H-OH2-V^ OH,
OH/ ■.■■■■
schmilzt nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Aethanol
bei 240-242°. ' "
■ Das Ausgangsmateriai wird wie folgt erhalten :
Ein Gemisch von'25*6 g'Lithiümalüminiiimhydrid in
500 ml Aether wird 'unter "Rühren'mit" einer Lösung von'5Ö is
Cyclobutancarbonsäure in 500 ml Aether versetzt, wobei man
J*- 4 -;■ ■-
009845/1876
bei .der .Zugabe am ,Rückfluss- leicht, kochen lässt.. Das. Gemisch
wird-während. 3 weiteren .Stunden am Rückfluss^ gekocht,, dann
in einem Bisbad abgekühlt, und mit 71,6* ml einer 15#igen wässrigen
Natronlaugelösung versetzt, wqbei man in einer Stickstof
fatmqsphäre arbeitet. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und mit. Aether gewaschen.; das liltrat und die
Aetherwasohflüssi-Skeiten wenden; vereinigt und eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert und das GyclobutylmethanQl
bei 142-3.43° aufgefangen* . · ■. -.'_■,
.- -■■ 56,2 :g des Produkts werden; in 25P ml wasserfreiem
Aether gelöst und auf -7Q° abgekühlt, dann mit 14,8 ml Phosphortribromid
in 20 ml Aether behandelt;- die Temperatur wird
unter Rühren während 2 Stunden bei -65° bis -70° gehalten
und dann langsam auf Zimmertemperatur gebracht. Nach dem
■ 1
¥erdünnen mit 10 ml Wasser wird das Gemisch geschüttelt,
und die abgetrennte Aetherlösung wird 2mai mit einer gesättigten
wässrigen Natriumcarbqnatlösung extrahiert; die Waschflüssigkeiten
werden mit Aether zurückgewasehen. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft; der Rückstand wird destilliert und das
erwünschte Cyclobutylmethylbromid bei 134-136° aufgefangen.
Eine Suspension von 10,5 g Natriumcyanidin 76,4 ml
Dime thy Isulfoxyd wird auf 50° erwärmt und dann t^ropfenweise
innerhalb von 10 Minuten unter Rühren mit 28,5 g ßyclobutyl-
841/ 1 Β76
methylbromid versetzt; das erhaltene Gemisch wird während
2 Stunden bei 70° erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit I50 ml Wasser verdünnt. Es wird 5mal mit Aether
extrahiert, der Aetherextrakt wird 2mal mit kalter 6-n. Salzsäure und...2mal mit Wasser extrahiert, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das Cyclobutylacetonitril bei ?8°/3δ mm Hg aufgefangen.
Eine Lösung von 11,6 g Cyclobutylacetonitril in 5*6 g Aethanol wird bei -30° bis -4-0° mit 9*9 S wasserfreier
Bromwasserstoffsäure behandelt und das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei -15° stehen gelassen. Das kristalline
Produkt wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet; das erwünschte Cyclobutyl-äcefc«*--
".-?■*■ / , -Ein.e"
Lösung des sO -erhaltenen.-Produkts in 10 ml
wasserfreiem Aethanol wird mit einem leichten Ueberschuss
einer gesättigten äthanolischen Ammoniaklösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 16. Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt und dann auf ein kleines Volumen konzentriert. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit
Aether gewaschen und am Vakuum getrocknet; das so erhaltene Cyclobutyl-acetamidin-hydrobromid schmilzt bei 152-156°.
Eine Lösung von 2,3 δ Natrium in 100 ml wasserfreiem Aethanol wird bei 0° innerhalb einer halben Stunde mit einer
Lösung von 18,4 g Cyclobutyl-acetamidin-hydrobromid in
100 ml wasserfreiem Aethanol versetzt. Das Gemisch wird
Q098A5/1876
wahrend 15 Minuten in der Kälte gerührt und das gebildete
Natriumbromid abfil'triert. Das Filtrat wird dann innerhalb
einer halben.Stunde bei 0° bis -15° zu 12 g Aethoxymethylen-malodinitril
in 110 ml Aethanol gegeben und das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei 0° gerührt. Das erhaltene
feste Produkt wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem wasserfreiem Aethanol gewaschen und am Vakuum getrocknet;
das erwünschte 4-Amino-5-cyano-2-cyclobutylmethyl-pyrimidin schmilzt bei I79-I8I0.
Ein Gemisch von 18,8 g 4-Amino-5-cyano-2-cyclobutylmethyl-pyrimidin
und etwa 5 S Raney-Nickel in 250 ml
Methanol und 50 ml flüssigem Ammoniak wird bei etwa 3 Atmosphären
Initialdruck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert, das
Filtrat eingedampft und der ölige Rückstand in wasserfreiem Aethanol gelöst und durch Zugabe einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung
bis zur positiven Kongorot-Reaktion in das Hydrochlorid übergeführt. Der erhaltene Niederschlag
wird abfiltriert und mit wasserfreiem Aethanol gewaschen; das 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclobutylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorid
schmilzt bei 259-262°.
Eine Lösung von 24,3 g Natriumnitrit in 1000 ml
Wasser wird zu 82,5 β 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclobutylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorid
in 1100 ml Wasser gegeben; die Zugabe wird innerhalb von 2 Stunden bei 50-55° ausgeführt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden
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bei dieser Temperatur gerührt, dann filtriert/ unter vermindertem Druck konzentriert und in der Kälte mit einer gesättigten
wässrigen Natriumcarbonatlosung basisch gestellt. Der feste Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen
Menge kalten Wassers gewaschen und getrocknet; das 4-Amino-2-cyclobutylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin
schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 137 ·
9,2 g ^Amino^-cyclobutylmethyl-S-hydroxymethylpyrimidin
werden in 75 ml 2-Picolin gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 9*1 g p-Toluolsulfonylchlorid
versetzt; das Reaktionsgemisch wird während 2 Tagen bei -15 und während 4 Tagen bei Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert und der Rückstand mit Aceton gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Aethanol
schmilzt das erhaltene 4-Amino-2-cyclobutylmethyl-5-(2-methyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid
der Formel
OH2^ /\-CH2->W>
· 2 °ΐθ
*2
X2
CH,
bei 220-224°.
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Eine Lösung von 2,2 g 4-Amino-2-cyclopentyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin
in 12 ml umdestilliertem 2-Picolin wird unter Rühren mit 2,15 g p-Toluolsulfonylchlorid η.Λ-ο..
Xerse^zt Vl Da.s,; .Reatotio^sgemiSjCh yijrd .36;.Stunken;, fe©^ a. ,;·:-.
Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Aether verdünnt, wobei sich ein gummiartiger Niederschlag bildet, welcher
beim Kratzen kristallisiert. Das überschüssige 2-Picolin
wird durch Abdekantieren der überstehenden Flüssigkeit entfernt, der Niederschlag in Isopropanol gelöst und mit Aether
ausgefällt; das Ausfällen wird noch 3mal wiederholt. Das
feste Material wird schliesslich in 100 ml Q,06-n. Salzsäure gelöst und die Lösung durch ein in der Chloridform befindliches
Ionenaustauscherharz (Amberlite IRA 4θθ) gegossen.
Das Eluat wird auf dem Dampfbad eingedampft und man erhält so das 4-Amino-2-cyclopentyl-5-(2-methyl-pyridinium)-methylpyrimidin-chloirid^hydrochloifid
-der i-Pa>pieil
H2C-CH. ,<
x>-cH„—mr ν . 2 or
H5
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Eine Lösung von 3.8,5 g ^-Amino-^-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin
in 100 ml 2-Picolin wird mit 19,9 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Tagen bei Zimmertemperatur stehen
gelassen und dann mit Aether verdünnt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Die überstehende Lösung wird abdekantiert,
k der Rückstand in Isopropanol gelöst und das Produkt mit ■
Aether ausgefällt; das Ausfällen wird 4mal wiederholt, bis man kein 2-Picolin mehr feststellen kann. Das feste Material
wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wird durch eine Kolonne, enthaltend einen Ionenaustauscher (Amberlite IRA
400) in Chloridform, gegossen. Das wässrige Piltrat wird
unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert;
man erhält so das 4-Amino-2-cyclopropyl-methyl-5-(2-methyl-
) pyridinium-methylj-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid der Formel
. 2 01°
welches bei 225,5-226,5Ö schmilzt.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : Einer Suspension von 4l,l g Lithiumaluminiumhydrid
in 300 ml wasserfreiem Aether wird unter Rühren eine Lösung von 100 g Cyclopropanearbonsäure in 300 ml Aether so zugesetzt,
dass das Lösungsmittel leicht siedet; es wird während 8 Stunden weiter gerührt und am Rückfluss gekocht. Das
Reaktionsgemisch wird sodann mit 5OO ml Aether verdünnt,
130 ml einer 15/^igen wässrigen Natronlaugelösung wird unter
Eiskühlung eingerührt, das Gemisch filtriert und der Rückstand mit Aether gewaschen; das Filtrat wird getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das Cyclopropyl-methanol
bei 122-126° gewonnen; n-.-3 = 1,4299.
Eine Lösung von 89,1 g Cyclopropylmethanol wird ^:
in 350 ml wasserfreiem Aether gelöst, die Lösung auf -70
abgekühlt und 40,8 g Phosphortribromid tropfenweise unter Rühren innert einer halben Stunde zugesetzt. Innerhalb l6
Stunden lässt man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und versetzt sodann mit 12 ml Wasser; die
organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das Cyclopropylmethylbromid bei 102-110° gewonnen; njp = 1,4752.
Eine Suspension von 51*9 g Natriumcyanid in 377 ml Dimethyleulfoxyd wird mit 126,5 g Cyclopropylmethylbromid
versetzt, wobei die Temperatur zwischen 55-60° gehalten wird.
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Hierauf erhöht man die Temperatur auf 70° für 2 Stunden, kühlt das Gemisch ab, verdünnt sie mit 500 ml Wasser und
extrahiert sie mit Aether. Der Extrakt wird mit Wasser und 25 ml n.-Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft
und der Rückstand destilliert; das Cyclopropyl-acetonitril wird bei l42-l47° gewonnen; n^5 = I,42l8.
In eine Lösung von 101 g Cyclopropylacetonitril
in 6l,4 g wasserfreiem Aethanol wird Chlorwasserstoffgas solange eingeleitet, bis 48,3 g davon aufgenommen sind.
Nach dem Stehen des Gemisches über Nacht bei -20° wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aether gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so das hygroskopische Cyclopropyl-s^gtiöiino^äthyl-ätlier^hydrochlorid.
Zur Lösung von 173*1 g Cyclopropyl-raee.t.iminoafchylathemyhydrobhlorid
in I0Q ml wasäerfireieräi-Aöfehiar'
nol werden 130 ml 6,3-ή. äthanolisches Ammoniak unter Rühren
und Kühlen rasch zugefügt. Das Reaktionsgemisch lässt man während l6 Stunden bei Raumtemperatur stehen, filtriert
und konzentriert das Filtrat auf das halbe Volumen, worauf nach Eiskühlung und Kratzen Kristallisation einsetzt. Das
gebildete Cyclopropyl-acetamidin-hydrochlorid wird abfiltriert, mit wasserfreiem Aether gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet.
Die Lösung von 136,6 g Cyclopropyl-acetamidinhydrochlorid
in 700 ml wasserfreiem Aethanol wird innert
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einer halben Stunde unter Rühren bei 15° der aus 23*6 g
Natrium und 950 ml wasserfreiem Methanol erhaltenen Lösung zugefügt. Nach Zusatz von Filtercellulose wird das Gemisch
durch eine Glassinternutsche filtriert und das Filtrat der
Lösung von 130 g Aethoxymethylen-malodinitril in 130 ml
wasserfreiem Aethanol innert 1-3Z1J- Stunde bei -5 bis -10
zugefügt. Das Gemisch rührt man während 3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert und wäscht den Rückstand mit
kaltem wasserfreiem Aethanol und trocknet ihn im Vakuum bei 50°. Man erhält so das 4-Amino-S-cyano^-cyelopropylmethyl-pyrimidin,
P. l8l-l82,5°·
Die Suspension von ΠΛ S 4-Amino-5-cyano-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin
und 2,5 g eines 1Oxigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators
in 200 ml Eisessig wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und bei einem Anfangsdruck
von Mä/2 Ä!tm<5sphärenlil^dfieri33^.n^ ■
Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, filtriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wird Isopropanol zugefügt, welches wieder abdestilliert
wird, um Wasser und Essigsäure zu entfernen. Schliesslich wird der Rückstand auf dem Dampfbad eine Stunde unter vermindertem
Druck erhitzt und aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol umkristallisiert; man erhält so das 4-Amino~5-aminomethyl-2-eyclopropylmethyl~pyrimidin-dihydro·-
009845/1876 BAD ORIGINAL
Chlorid, F. 228,5-229°.
Zu einer Lösung von 75*8 g 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorid
in 1000 ml Wasser wird bei 55° innert 23Z2I- Stunden unter Rühren die Lösung
von 23 g Natriumnitrit in 1000 ml Wasser getropft; das
Gemisch hält man dann während 6 Stunden bei 54° und während
16 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf wird mit Holzkohle behandelt, nach Zusatz von Filtercellulose filtriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 500 ml konzentriert. Das Konzentrat wird auf 5° abgekühlt,
mit gesättigter Natriumcarbonatlosung auf pH 7*5^-8,0 neutralisiert
und mit n-Butanol extrahiert; der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur einsetzenden
Kristallisation konzentriert. Nach Zusatz von Aether wird das Gemisch filtriert, der Rückstand mit Aether gewaschen;
man erhält so das ^Amino^-cyclopropylmethyl-S-,
hydroxymethyl-pyrimidin, F. l43-l46°.
Das Ueberführen des 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorids
in das 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin
kann auch wie folgt vorgenommen werden :
Zu einer Lösung von 26,6 g 4-Amino-5-aminomethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-dihydrochlorid
in 400 ml Wasser wird die Lösung von 7*5 g Natriumnitrit in 400 na Wasser
während 3 Stunden zugefügt, wobei die Temperatur bei
009845/1876 8AD ORIGINAL
50-55 gehalten wird; die homogene Lösung wird 17 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, während welcher Zeit der pH
allmählich auf etwa 7*5-8 mit gesättigter Natriumcarbonatlösung eingestellt wird. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft
und der gelbe Rückstand mit 4 Portionen siedendem 90#igem wässrigem Aceton extrahiert; die organische Lösung
wird auf ein kleines Volumen eingeengt und das verbleibende Wasser azeotropisch mit Aethanol entfernt. Das Gemisch wird
filtriert, das Piltrat mit äthanolischer Salzsäure auf pH etwa 4 angesäuert und mit Aether verdünnt. Nach kurzem Stehen
wird der ausgefällte gelbe Niederschlag abfiltriert, in einem Mörser mit Aether zerrieben, abfiltriert und im
Vakuum bei_ 50° getrocknet. Das erhaltene 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin-hydrochlorid
wird in der zur Lösung erforderlichen minimalen Menge Wasser gelöst und der Lösung festes Kaliumcarbonat unter Kühlen
und Rühren so lange zugefügt, bis sich eine ölige Schicht abscheidet. Dann wird mit n-Butanol so lange extrahiert,
bis der letzte Extrakt farblos ist. Die vereinigten Extrakte werden, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether verrieben, abfiltriert, mit Aether gewaschen und im
Vakuum bei 50° getrocknet; man erhält so das 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin.
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Beispiel 6 ;
Eine Lösung von 2,2 g 4-Amino-2-Gyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin
in 15 ml frisch destilliertem 2,4-Lutidin wird mit 2,24 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt
und das Gemisch während 4 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird mit Aether verdünnt, worauf
sich ein Niederschlag abscheidet, von welchem die überstehende Lösung abdekantiert wird. Der Rückstand wird in Isopropanol
gelöst und das Produkt 4mal mit Aether ausgefällt, worauf der Geruch des 2,4-Lutidins verschwindet. Das erhaltene
kristalline Produkt wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch eine Säule mit einem in Chloridform vorliegenden
Ionenaustauscherharz (Amberlite IRA 400) durchgeleitet. Das wässrige Eluat wird unter vermindertem Druck konzentriert
und der gebildete Niederschlag aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält
so das 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)
-methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid der Formel
CH0-K />-CH, .2 Cl
welches bei 250,5-251 (mit Zersetzen) schmilzt.
00984 5/1876
Beispiel 7 i
Sine Lösung von 19 g 4-AmIno-2-eyelopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin
in 100 ml 2,4-Lutidin wird gekühlt und portionenweise mit 20,4 g p-Toluolsulfonylchlorid
versetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat l8 Stunden bei -20° und 5^/2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen
und dann mit Aether verdünnt. Der gummiartige Niederschlag wird mit Aether verrieben und aus einem Gemisch
von Isopropanol und Aether umkristallisiert. Eine Lösung von 40,3 g des kristallinen Materials in 300 ml Wasser, enthaltend
5 ml 0,00β-η. Salzsäure, wird mit Aktivkohle behandelt,
filtriert und das FiItrat durch eine Säule mit einem in der
Chloridform befindlichen Ionenaustauscherharz (Amberlite IRA 400) geleitet. Die Säule wird mit 500 ml Wasser gewaschen,
die kombinierten Eluate nochmals mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Dem
Rückstand wird Isopropanol zugefügt, welcher abdestilliert wird, um verbleibendes Wasser azeotropisch zu entfernen. Der
so getrocknete Rückstand wird in Aceton suspendiert und die Suspension filtriert; der Rückstand wird mit Aceton gewaschen
und aus einem l:l-Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-AmInO^-CyClOPrOPyI-methyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chloridhydrochlorid,
P. 250,5-251° (Zersetzung); es ist mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen Produkt identisch.
009845/1876
Beispiel 8 :
Eine Suspension von 2,7 g 4-Amino-5-chlormethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-hydrochlorid
in 20 ml 2,4-Lutidin wird während 4 Tagen auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit Aether verdünnt. Die überstehende Lösung
wird abdekantiert und der Rückstand mit Isopropanol aufgekocht. Nach dem Kühlen wird abfiltriert und der Rückstand
^ mit Isopropanol gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol
und Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl-
pyrimidin-chlorid-hydrochlorid schmilzt bei 252 (mit Zersetzen) und ist mit dem nach den Verfahren der Beispiele 6
und 7 erhältlichen Produkt identisch.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 5.» 8 g 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-hydroxymethyl-pyrimidin
in 10 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von unter 5
tropfenweise mit 2,45 ml Thionylchlorid versetzt. Nach zweistündigem Rühren unter Eisbadkühlung wird das Reaktionsgemisch
während 18 Stunden bei 0° stehen gelassen, dann mit Aether verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser
wird mit Aether und Aceton trituriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether umkristallisiertj das 4-Amino-5-chlormethyl-2-cyclopropylmethyl-pyrimidin-hydrochlorid
schmilzt bei 19I-I950 (mit. Zersetzen).
009845/ 1 876
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von quaternären 5-Ammoniummethyl-4-amino-2-R-pyrimidinsalzverbindungen, worin R für einen cycloaliphatischen Rest steht, und das Ammoniumstickstoffatom Glied eines monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Restes ist, welcher mindestens eine vom Stickstoff ausgehende Doppelbindung enthält, und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 4-Amino-5-R -methyl-2-R-pyrimidin, worin R einen in die oben definierte quaternäre Ammoniumgruppe überführbaren Rest darstellt, R in diese überführt, und, falls erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihr Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder ein resultierendes quaternäres Salz in ein anderes quaternäres Salz umwandelt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester oder Aether eines 4-Amino-5-R t-niethyl-2-R-pyrimidins, worin R t eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet, mit einer monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Verbindung, welche mindestens ein Ringstickstoffatom und eine von diesem ausgehende Doppel bindung enthält, umsetzt.Neue Unterfaden (Art 7 11 Ab·. 2 Nr. l Satz 3 dM Änderuneefla3. v. 4.9.19Ö7)009845/18763- Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einen Ester mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure als reaktionsfähigen Ester verwendet.ν 5. Verfahren nach Anspruch ~5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester mit einer Carbaminsäure, als reaktionsfähigen Ester verwendet.6. Verfahren nach einem der Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen^Aether einen Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyläther verwendet.7. Verfahren nach den Ansprüchen 2-5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Ester-Ausgangsmateriäl in freier Form oder in Form eines Säureadditionssalzes davon mit der freien heterocyclischen Verbindung umsetzt.8. Verfahren nach Anspruch 2 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Aether-Ausgangsmaterial in freier Form mit einem Säureadditionssalz der heterocyclischen Verbindung umsetzt.009845/1876BAD ORIGINAL9. · Q,uatemäre i^-Änimoniummethyl-^-amino-^-R-pyrlrnidinsalzverbindungen, worin R für einen cycloaliphatischen Rest steht und das Ammoniumstickstoffatom Glied eines monocyclischen oder bicyclisehen, heterocyclischen Restes ist, welcher mindestens eine vom Stickstoff ausgehende Doppelbindung enthält, oder Säureadditionssalze davon.10. Verbindungen der Formel.Xoder Säureadditionssalze davon , worin R für einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylrest steht', R* eine Ammoniumgruppe bedeutet, in welcher das Stickstoffatom Glied'eines monocyclischen oder bicyclischen, heterocyclischen Restes ist, welcher bis zu 3 Ringheteroatome und zumindest eine vom Ammo-ftniumstickstoff ausgehende Doppelbindung enthält, und X für das Anion einer Säure steht.009845/187611. :..-■■ Verbindungen der Formel• * (Ia)oder Säureadditionssalze davon , worin R1 einenCycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, (Alkoxy.)-cycloalkyl-, (Alkoxy)-cycloalkylalkyl-, (Halogen)-cycloalkyl- oder (Halogen)-cycloalkylalkylrest darstellt, R, einen Pyridinium-, Chinolinium-, Isochlnolinum-, Pyridazinium-, Pyrimidinium-, Pyrazinium-, Thiazollnium-, Oxazolinium-, Imidazolium-, Thiazolium-, Oxazolium- oder Imidazoliniumrest bedeutet* und X für das Anion einer Säure steht. ·12. Verbindungen der Formel' * (Ib)009 8.4 5/1876 -SAD ORIGINALoder Säureadditionssalze davon, worin η für eine ganze Zahl vor 2 bis 5* m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und ρ für eine ganze Zahl von 0 bis 2 stehen, Y eine direkte Bindung, eine Methylen-, I^2-Aethylen- oder 1,2-Aethylengruppe bedeutet und X für das Anion einer Säure steht.13. 4-Amino-2-cyclopropylmethyl-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl-pyrimidj-n-chlorid .oder Säureadditlonssalze davon.14. 4-Amino-2-eyclopropy!methyl-5-(2-methy1-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid oder Säureadditionssalze davon.15. Tierfuttermittel oder Tierfutterzusatzmittel gekennzeichnet durch einen Gehalt einer der in den Ansprüche 9"3Λ gezeigten Verbindungen.At inspected
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