DE2160946C3 - aminocarbonsäureamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
aminocarbonsäureamide und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder 4-Hydroxybenzylgruppe bedeutet, sowie deren
pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Arzneimittel, enthaltend N-/?-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide
nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 beschriebenen N-/f-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide,
die als Renalvasodilatatoren und blutdrucksenkende Mittel verwendbar sind, und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel.
Unter »pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen« sind nicht-giftige Säureadditionssalze zu
verstehen, die im allgemeinen durch Umsetzen der erfindungsgemäßen N-0-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide
mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure erhalten werden. Beispiele für solche Salze sind die Hydrochloride,
Hydrobromide, Sulfate, Bisulfate, Acetate, Oxalate, Valerate, Oleate, Laurate, Borate, Benzoate, Lactate,
Phosphate, Toxylate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate und Tartrate.
Die erfindungsgemäßen N-/?-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide
können hergestellt werden, indem man 3',4'-Dibenzyloxy-0-phenäthylamin mit
der entsprechenden Carbobenzoxy-D-(oder L- oder DL-) aminosäure umsetzt, das so erhaltene Amid in
Gegenwart von Methanol und Säure hydriert, und das dabei gebildete Amid aufarbeitet. Die Ausgangsmaterialien
sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen N-/?-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide
sind Renalvasodilatatoren, und es wurde gefunden, daß sie bei Versuchstieren die Nierendurchblutung beträchtlich erhöhen. Die
Verbindungen sind insbesondere für die Behandlung einer Renalhypertonie verwendbar. Die Erhöhung der
arteriellen Nierendurchbäutung wurde bei Hunden wie folgt gemessen: Um die rechte Renalarterie jedes
Versuchstieres wird eine 9 mm elektromagnetische Strömungssonde chirurgisch implantiert. Der Anschluß
wird nahe dem Schulterblatt durch die Haut des Tieres geführt und befestigt und dann mit einem elektromagnetischen
Zweikanalströmungsmesser verbunden. Die Aufzeichnungen erfolgten auf einem Polygraphen.
Änderungen der Durchblutung nach einer Verabreichung wurden in Prozent berechnet. Es wurde gefunden,
daß allgemein durch Dosierungen von 30 mg/kg Körpergewicht die Renaldurchblutung bei Hunden für
bis zu 5 Stunden zwischen 75 und 100% anstieg.
In Arzneimitteln können die erfindungsgemäßen N-)3-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide
in der Form der freien Basen verabreicht werden, werden im allgemeinen aber vorzugsweise in der Form
pharmazeutisch verwendbarer Säureadditionssalze verwendet Sie tonnen in Dosierungen von 250 bis 750 mg
dreimal täglich an unter erhöhtem Blutdruck leidende Patienten verabreicht werden. Bei einer Schockbehandlung
können größere Anfangsdosierungen von 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet werden. Zur
Verabreichung können sie zu pharmazeutischen Präparaten, die wenigstens ein erfindungsgemäßes N-/?-(3',4'-Dihydroxvphenäthyl)-aminocarbonsäureamid
als Wirkstoff und daneben einen Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten, verarbeitet werden. Solche Mittel
können oral oder perenteral verabreicht und für eine
is orale oder perenterale Verabreichung dosiert werden.
In fester Form für eine orale Verabreichung können die Mittel die Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver
oder Granulaten haben. In solchen festen Mitteln kann der Wirkstoff mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel,
und gegebenenfalls beispielsweise Gleitmitteln, Süß- und Geschmacksstoffen, vermischt sein.
Flüssige Mittel für orale Verabreichung sind beispielsweise pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirups und Elixiere, die üblicherweise verwendete Verdünnungsmittel, und gegebenenfalls
beispielsweise Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel sowie Süß-, Geschmacks- und Riechstoffe,
enthalten. Präparate für parenterale Verabreichung sind beispielsweise sterile wäßrige oder nicht-wäßrige
jo Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, die beispielsweise
Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten können. Sie können sterilisiert
werden. Sie können auch in der Form steriler fester Mittel, die durch Auflösen in sterilem Wasser oder
einem anderen sterilen injizierbaren Medium gebrauchsfertig gemacht werden können, hergestellt
werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Herstellung von N-0-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-L-alaninamidhydrochlorid
Eine Lösung von 11,1 g (0,03 Mol) 3',4'-Dibenzyloxyphenäthylamin-hydrochlorid
in 100 ml Methanol wurde mit 1,62 g (0,03 Mol) trockenem Natriummethoxyd versetzt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt,
und der Rückstand wurde in 100 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung filtriert und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Acetonitril und 40 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und
erwärmt, bis er vollständig in Lösung gegangen war. Dem warmen Gemisch wurden 4,46 g (0,02 Mol)
Carbobenzoxy-L-alanin zugesetzt. Die so gebildete Lösung wurde gerührt, bis sie klar war, wonach ihr
4,95 g (0,024 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt wurden. Es erfolgte sofort eine exotherme Umsetzung,
und ein weißer Niederschlag begann sich zu bilden. Das
Mi Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen und dann filtriert, wobei 5,2 g (96,6% der Theorie) an Dicyclohexylharnstoff abgetrennt
wurden. Das Filtrat wurde mit 10 ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf 40° erwärmt, und 2 ml
b5 Essigsäure wurden zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde
im Vakuum abgetrennt, und der feste Rückstand wurde in Chloroform gelöst, zweimal mit 100 ml 2n Salzsäure,
einmal mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid, zweimal
mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und einmal
mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Durch
Abtrennen des Lösungsmittels wurden 10,1 g (94%) eines weißen Feststoffes erhalten, der nach Umkristallisieren
aus 125 ml Äthanol 4,8 g [N'-Carbobenzoxy-L-
alanyl]-N-{3',4'-dibenzyloxy-ß-phenäthyl]-amin,
F 151,5-152£°, [λ] I3 8,6°, (1,6% CHCl3) ergab.
F 151,5-152£°, [λ] I3 8,6°, (1,6% CHCl3) ergab.
Analyse
Berechnet für C33H34N2O5:
C 73,58, H 638, N 5,20;
gefunden:
C 73,26, H 6,15, N 5,23.
C 73,58, H 638, N 5,20;
gefunden:
C 73,26, H 6,15, N 5,23.
Zu 250 ml Methanol, die 0,5 ml (6,2 mMol) konzentrierte
Salzsäure enthielten, wurden 2,7 g (5,0 mMol) des wie oben beschrieben hergestellten Amins und 300 mg
10%iges Palladium auf Kohle zugesetzt Die Lösung wurde bei Atmosphärendruck hydriert Die theoretische
Aufnahme betrug 380 mL die tatsächliche 365 ml (96%). Das Ausgangsmaterial war nicht löslich; bei Fortschreiten
der Umsetzung geht das Material jedoch in Lösung. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abgedampft Der Rückstand
wurde durch zweimalige Behandlung mit je 50 ml Äthanol trocken azeotropiert, mit 50 ml heißem
Adetonitril verrieben und filtriert Man erhielt 1,15 g
N-jJ-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-L-aIaninainid-hydrochlorid,F214-218°
(Zers.),[«] » 36,4°,(2,08% H2O).
Analyse
Berechnet für CnHi7ClN2O3:
C 50,67, H 6,52, Cl 13,63, N 10,75, O 18,43;
gefunden:
C 50,69, H 631, Cl 13,77, N 10,64, O 18,63.
Beispiele2bis4
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung der
entsprechenden Carbobenzoxyaminosäure anstelle des Carbobenzoxy-L-alanins hergestellt:
N-/i-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-L-tyrosin-
amid-hemisulfat F 86-9Γ.
N-/J-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-L-tyrosin-
amid-oxalat F 163 -167°.
N-/?-(3',4'-DihydroxyphenäthyI)-glycinamidoxala», F 173-175°.
N-/?-(3',4'-DihydroxyphenäthyI)-glycinamidoxala», F 173-175°.
Claims (1)
1. N-/?-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide
der allgemeinen Formel
O R
HO—/N-CH2-CH2-NH-C-Ch-NH2
4J
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