DE2160946C3 - aminocarbonsäureamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

aminocarbonsäureamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Irwin Lee Brookfield Wis. Klundt
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Description

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder 4-Hydroxybenzylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Arzneimittel, enthaltend N-/?-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die in Anspruch 1 beschriebenen N-/f-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide, die als Renalvasodilatatoren und blutdrucksenkende Mittel verwendbar sind, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Unter »pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen« sind nicht-giftige Säureadditionssalze zu verstehen, die im allgemeinen durch Umsetzen der erfindungsgemäßen N-0-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure erhalten werden. Beispiele für solche Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfate, Acetate, Oxalate, Valerate, Oleate, Laurate, Borate, Benzoate, Lactate, Phosphate, Toxylate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate und Tartrate.
Die erfindungsgemäßen N-/?-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide können hergestellt werden, indem man 3',4'-Dibenzyloxy-0-phenäthylamin mit der entsprechenden Carbobenzoxy-D-(oder L- oder DL-) aminosäure umsetzt, das so erhaltene Amid in Gegenwart von Methanol und Säure hydriert, und das dabei gebildete Amid aufarbeitet. Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen N-/?-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide sind Renalvasodilatatoren, und es wurde gefunden, daß sie bei Versuchstieren die Nierendurchblutung beträchtlich erhöhen. Die Verbindungen sind insbesondere für die Behandlung einer Renalhypertonie verwendbar. Die Erhöhung der arteriellen Nierendurchbäutung wurde bei Hunden wie folgt gemessen: Um die rechte Renalarterie jedes Versuchstieres wird eine 9 mm elektromagnetische Strömungssonde chirurgisch implantiert. Der Anschluß wird nahe dem Schulterblatt durch die Haut des Tieres geführt und befestigt und dann mit einem elektromagnetischen Zweikanalströmungsmesser verbunden. Die Aufzeichnungen erfolgten auf einem Polygraphen. Änderungen der Durchblutung nach einer Verabreichung wurden in Prozent berechnet. Es wurde gefunden, daß allgemein durch Dosierungen von 30 mg/kg Körpergewicht die Renaldurchblutung bei Hunden für bis zu 5 Stunden zwischen 75 und 100% anstieg.
In Arzneimitteln können die erfindungsgemäßen N-)3-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide in der Form der freien Basen verabreicht werden, werden im allgemeinen aber vorzugsweise in der Form pharmazeutisch verwendbarer Säureadditionssalze verwendet Sie tonnen in Dosierungen von 250 bis 750 mg dreimal täglich an unter erhöhtem Blutdruck leidende Patienten verabreicht werden. Bei einer Schockbehandlung können größere Anfangsdosierungen von 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet werden. Zur Verabreichung können sie zu pharmazeutischen Präparaten, die wenigstens ein erfindungsgemäßes N-/?-(3',4'-Dihydroxvphenäthyl)-aminocarbonsäureamid als Wirkstoff und daneben einen Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten, verarbeitet werden. Solche Mittel können oral oder perenteral verabreicht und für eine
is orale oder perenterale Verabreichung dosiert werden. In fester Form für eine orale Verabreichung können die Mittel die Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulaten haben. In solchen festen Mitteln kann der Wirkstoff mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, und gegebenenfalls beispielsweise Gleitmitteln, Süß- und Geschmacksstoffen, vermischt sein. Flüssige Mittel für orale Verabreichung sind beispielsweise pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die üblicherweise verwendete Verdünnungsmittel, und gegebenenfalls beispielsweise Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel sowie Süß-, Geschmacks- und Riechstoffe, enthalten. Präparate für parenterale Verabreichung sind beispielsweise sterile wäßrige oder nicht-wäßrige
jo Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, die beispielsweise Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten können. Sie können sterilisiert werden. Sie können auch in der Form steriler fester Mittel, die durch Auflösen in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium gebrauchsfertig gemacht werden können, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von N-0-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-L-alaninamidhydrochlorid
Eine Lösung von 11,1 g (0,03 Mol) 3',4'-Dibenzyloxyphenäthylamin-hydrochlorid in 100 ml Methanol wurde mit 1,62 g (0,03 Mol) trockenem Natriummethoxyd versetzt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wurde in 100 ml Acetonitril gelöst, und die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Acetonitril und 40 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und erwärmt, bis er vollständig in Lösung gegangen war. Dem warmen Gemisch wurden 4,46 g (0,02 Mol) Carbobenzoxy-L-alanin zugesetzt. Die so gebildete Lösung wurde gerührt, bis sie klar war, wonach ihr 4,95 g (0,024 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt wurden. Es erfolgte sofort eine exotherme Umsetzung, und ein weißer Niederschlag begann sich zu bilden. Das
Mi Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann filtriert, wobei 5,2 g (96,6% der Theorie) an Dicyclohexylharnstoff abgetrennt wurden. Das Filtrat wurde mit 10 ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf 40° erwärmt, und 2 ml
b5 Essigsäure wurden zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt, und der feste Rückstand wurde in Chloroform gelöst, zweimal mit 100 ml 2n Salzsäure, einmal mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid, zweimal
mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und einmal mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Durch Abtrennen des Lösungsmittels wurden 10,1 g (94%) eines weißen Feststoffes erhalten, der nach Umkristallisieren aus 125 ml Äthanol 4,8 g [N'-Carbobenzoxy-L-
alanyl]-N-{3',4'-dibenzyloxy-ß-phenäthyl]-amin,
F 151,5-152£°, [λ] I3 8,6°, (1,6% CHCl3) ergab.
Analyse
Berechnet für C33H34N2O5:
C 73,58, H 638, N 5,20;
gefunden:
C 73,26, H 6,15, N 5,23.
Zu 250 ml Methanol, die 0,5 ml (6,2 mMol) konzentrierte Salzsäure enthielten, wurden 2,7 g (5,0 mMol) des wie oben beschrieben hergestellten Amins und 300 mg 10%iges Palladium auf Kohle zugesetzt Die Lösung wurde bei Atmosphärendruck hydriert Die theoretische Aufnahme betrug 380 mL die tatsächliche 365 ml (96%). Das Ausgangsmaterial war nicht löslich; bei Fortschreiten der Umsetzung geht das Material jedoch in Lösung. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft Der Rückstand
wurde durch zweimalige Behandlung mit je 50 ml Äthanol trocken azeotropiert, mit 50 ml heißem Adetonitril verrieben und filtriert Man erhielt 1,15 g
N-jJ-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-L-aIaninainid-hydrochlorid,F214-218° (Zers.),[«] » 36,4°,(2,08% H2O).
Analyse
Berechnet für CnHi7ClN2O3:
C 50,67, H 6,52, Cl 13,63, N 10,75, O 18,43; gefunden:
C 50,69, H 631, Cl 13,77, N 10,64, O 18,63.
Beispiele2bis4
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden Carbobenzoxyaminosäure anstelle des Carbobenzoxy-L-alanins hergestellt:
N-/i-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-L-tyrosin-
amid-hemisulfat F 86-9Γ. N-/J-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-L-tyrosin-
amid-oxalat F 163 -167°.
N-/?-(3',4'-DihydroxyphenäthyI)-glycinamidoxala», F 173-175°.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. N-/?-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)-aminocarbonsäureamide der allgemeinen Formel
O R
HO—/N-CH2-CH2-NH-C-Ch-NH2
4J
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