CN1816346B - 耐滥用的苯异丙胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了含有共价连接于苯异丙胺的化学部分的化合物、组合物以及使用这些化合物和组合物的方法。这些化合物和组合物用于降低或防止苯异丙胺的滥用和过量。这些化合物和组合物特别用于提供某些疾病耐滥用的替代治疗方法，例如注意力不集中的过度反应症(ADHD)、ADD、昏睡病和肥胖。苯异丙胺的口服生物利用度维持于治疗有用的剂量。在更高的剂量时，生物利用度显著上降低，藉此提供降低口服滥用倾向性的方法。此外，本发明的化合物和组合物降低了经由胃肠外途径的苯异丙胺的生物利用度，例如静脉内或鼻内施用，还限制了它们的滥用倾向性。

Description

耐滥用的苯异丙胺化合物
相关申请的交叉参考
本申请要求按照35U.S.C.119(e)于2003年5月29日提交的美国临时申请号60/473,929和2004年5月5日提交的临时申请号60/567,801的权益，二者全文纳入作为参考。
发明背景
(i)技术领域
本发明涉及苯异丙胺化合物、组合物以及传递和使用含有共价结合于化学部分的苯异丙胺的方法。
本发明涉及含有以减少或消除释放前苯异丙胺的药理活性的方式共价结合于化学部分的苯异丙胺的化合物。这些偶联物在非法药剂师可能使用的模拟过程来试图释放苯异丙胺的测试中稳定。本发明还提供了通过口服施用治疗性传递苯异丙胺组合物的方法。此外，口服施用后，苯异丙胺在延长的时期逐渐释放，藉此消除药物水平骤增。当以超过预定处方的剂量服用时，苯异丙胺的生物利用度(包括峰值水平和吸收的药物总量)显著降低。这降低了经常需使用极限剂量(每天1g或更多)的苯异丙胺滥用可能性。组合物也可通过胃肠外途径施用来耐滥用，例如违禁使用时常用的静脉内“注射”、鼻内“吸食”或象“吸烟”一样吸入。所以，本发明提供了一种以刺激剂为基础的用于某些疾病的治疗方法，例如通常用苯异丙胺治疗的注意力不集中的过度反应症(ADHD)。与现有刺激剂的治疗相比，使用本发明的组合物治疗ADHD基本上降低了滥用倾向性。
(ii)发明背景
本发明涉及苯异丙胺偶联化合物、组合物及其生产和使用方法。具体地，本发明涉及口服施用时维持其疗效的抗-滥用/缓释制剂。本发明还涉及口服施用后减少或降低欣快作用同时维持治疗有效的血液浓度的制剂。
苯异丙胺处方用于治疗各种疾病，包括注意力不集中的过度反应症(ADHD)、肥胖和昏睡病。
苯异丙胺和甲基苯异丙胺刺激中枢神经系统并作为药用来治疗ADHD、昏睡病和肥胖。由于其刺激作用，苯异丙胺及其衍生物(例如苯异丙胺类似物)经常被滥用。类似地，对-甲氧基苯异丙胺、亚甲二氧基苯异丙胺、2，5-二甲氧基-4-甲基苯异丙胺、2，4，5-三甲氧基苯异丙胺和3，4-亚甲二氧基甲基苯异丙胺也经常被滥用。
在患注意力不集中的过度反应症(ADHD)儿童中，强有力的CNS刺激剂作为药物治疗单独给予或作为行为治疗的佐剂使用了几十年。尽管哌甲酯(利他林)是最常开的处方刺激剂，苯异丙胺类的原型(α-甲基苯乙胺)一直单独使用并于近年用量增加。(Bradley C，Bowen M，“苯异丙胺(Benzedrine)治疗儿童行为疾病”(Amphetamine(Benzedrine)therapy of children′s behavior disorders)American Journal of Orthopsychiatry 11：92)(1941)。
苯异丙胺的滥用可能性是其用途的主要缺陷。高度的滥用可能性使其位于专控药品法(CSA)的表II中。表II分类保留那些具有可接受的医药用途但具有最高滥用可能性的药物。苯异丙胺的滥用可能性已知多年并且FDA要求在产品的包装说明书中有以下黑框警告：
  苯异丙胺具有高度的滥用可能性。长期施用苯异丙胺可导致药物依赖性，这是必须避免的。特别要注意受治疗者以非治疗用途获得苯异丙胺或向他人销售的可能性，以及该药物应节约开药或配药。
此外，近来处方药物产品滥用的发展增加了人们对为ADHD开处方的苯异丙胺滥用的关心。类似于羟考亭(一种强有力的麻醉性镇痛药的缓释制剂)，Adderall XR代表滥用倾向性相比单剂量的片剂增加的产品。滥用的来源涉及每个药片中高浓度的苯异丙胺以及破碎时释放完全量的活性药物成分的潜力。因此，如同羟考亭，药物滥用者可能通过吸入粉末或将其溶解于水中并注射来获得快速起效的高剂量药物。(Cone，E.J.，R.V.Fant等.，“羟考酮涉及药物滥用死亡：应用于含有超过1000例的羟考酮死后数据库的基于DAWN的分类方案”(Oxycodone involvement in drug abuse deaths：a DA WN-based classificationscheme applied to an oxycodone postmortem database containing over 1000 cases)，J Anal Toxicol 27(2)：57-67；讨论67)(2003)。
近来注意到“53％未服用治疗ADHD药物的儿童知道患该病的同学将其药物送掉或出售。并且34％治疗该病的学生承认他们试图出售或交易这些药物”。(Dartmouth-Hitchcock，2003)“了解ADHD刺激剂滥用”(Understanding ADHDStimulant Abuse)(http：//12.42.224.168/healthyliving/familyhome/jan03familyhomestimulantabuse.htm)。此外，有报道说一所预备学校的学生得到德克塞根(Dexedrine)和Adderall并将其整片吞下或压碎吸食。(Dartmouth-Hitchcock(2003)。
按照药物强制管理局(DEA，2003)：
哌甲酯和苯异丙胺可口服滥用或压碎片剂并吸食或溶解于水中并注射。滥用方式的特征在于剂量增加、使用频率增快然后是严重的抑郁以及尽管有严重的药物副作用和社会后果，还是不可遏抑地希望继续使用这些药物。
如果该强有力的刺激剂能够耐滥用，特别是通过胃肠外途径(例如吸食或注射)使用，会使这种在其它方面有效和有益的处方药物更有价值。
(DEA(2003)“学龄儿童的刺激剂滥用：学校官员指南”(Stimulant Abuse BySchool Age Children：A Guide for School Officials)(http：//www.deadiversion.usdoj.gov/pubs/brochures/stimulant/stimulant_abuse.htm)
缓释制剂通常含有与聚合物材料或材料混合物混合或覆盖的药物颗粒，这些材料耐生物降解或在选择的期间在胃和/或肠内分解。通过沥滤、侵蚀、破裂、扩散或类似的作用释放药物取决于使用的聚合物材料或聚合物混合物的性质。此外，这些制剂可使用相对简单的方法使之破裂，这使得活性成分可滥用。
药物生产商通常使用亲水性水胶体胶凝聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或支链淀粉)来配制缓释片剂或胶囊。当这些聚合物暴露于低pH的水性环境时，首先形成凝胶，藉此包含在聚合物基质内的活性药物缓慢地扩散出。当凝胶进入高pH环境(例如肠内)时，凝胶溶解导致受控较低的药物释放。为在较高pH环境中提供较好的缓释性能，一些药物生产商使用只在较高pH环境溶解的聚合物，例如丙烯酸树脂、丙烯酸乳胶分散体、邻苯二甲酸乙酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，这些聚合物可单独使用或与亲水性聚合物联合使用。
通过将药物与细碎的亲水性聚合物粉末、或亲水性且水不溶性聚合物组合来制备这些制剂。用水或有机溶剂混合这些成分，使之成颗粒状并干燥颗粒。然后干燥的颗粒一般还要与各种药学添加剂混合并压成片剂。
虽然这些类型的制剂成功地用于生产表现出缓释性能的剂型，但是这些制剂具有几个缺点，包括释放不均匀且可被滥用。
需要苯异丙胺的治疗有效且耐滥用的剂型。此外，还需要能提供缓释和持续疗效的苯异丙胺剂型。
发明概述
本发明提供共价连接于各种化学部分的苯异丙胺及其衍生物或类似物。化学部分可包括任何导致前药形式(即一种在体内通过正常的代谢过程转化为其活性形式的分子)的物质。化学部分可是例如氨基酸、肽、糖蛋白、糖类、核苷酸或维生素。
化学部分通过接头直接或间接地与苯异丙胺相连。连接位点通常由苯异丙胺上可用的官能团决定。
在本发明的一个实施方案中，化学部分是如文中定义的载体肽。载体肽可通过载体的单一氨基酸或较长链序列(即，二肽、三肽、寡肽或多肽)的一部分的N-末端、C-末端或氨基酸侧链与苯异丙胺相连。载体肽优选是(i)一种氨基酸，(ii)一种二肽，(iii)一种三肽，(iv)一种寡肽或(v)多肽。载体肽也可是(i)天然存在氨基酸的均聚物，(ii)两种或多种天然存在氨基酸的杂聚物，(iii)一种合成氨基酸的均聚物，(iv)两种或多种合成氨基酸的杂聚物或(v)一种或多种天然存在氨基酸和一种或多种合成氨基酸的杂聚物。在载体和/或偶联物另一个实施方案中，载体/偶联物的未连接部分可处于游离且未保护状态。具有烷基侧链的合成氨基酸优选是长度为C1-C17的烷基，更优选长度为C1-C6。
当通过注射或鼻内施用时，化学部分与苯异丙胺的共价连接可降低其药理活性。然而，本发明的组合物提供维持口服生物可利用的、与化学部分共价相连的苯异丙胺。生物利用度是口服施用后共价键水解的结果。水解是时间依赖性的，藉此使得苯异丙胺在延长的时期以其活性形式可用。在一个实施方案中，组合物提供的口服生物利用度类似于在缓释制剂中观察到的药代动力学。在另一个实施方案中，当通过胃肠外途径传递时，降低或消除了苯异丙胺的释放。
在一个实施方案中，组合物在片剂、胶囊或其它口服剂型压碎后维持其效力且耐滥用。相反，通过掺入基质用来控制苯异丙胺释放的常规缓释制剂在压碎后立即释放了全部的苯异丙胺含量。当压碎片剂的内含物被注射或吸食，大剂量的苯异丙胺产生了成瘾者寻求的“骤增”效应。
在一个实施方案中，苯异丙胺可与天然存在氨基酸或合成氨基酸的单一氨基酸相连。在另一个实施方案中，苯异丙胺与可是天然存在氨基酸或合成氨基酸的任意组合的二肽或三肽相连。在另一个实施方案中，氨基酸选自用蛋白酶消化的L-氨基酸。
在另一个实施方案中，苯异丙胺与多肽或氨基酸的侧链连接选自谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、精氨酸、酪氨酸和谷氨酰胺的均聚物或杂聚物。肽的例子包括Lys、Ser、Phe、Gly-Gly-Gly、Leu-Ser、Leu-Glu、Glu和Leu的均聚物和(Glu)n-Leu-Ser的杂聚物。在优选的实施方案中，组合物选自Lys-Amp、Ser-Amp、Phe-Amp和Gly-Gly-Gly-Amp。
在另一个实施方案中，本发明提供一种载体和一种苯异丙胺，二者互相连接但结构上未修饰。该实施方案还可描述为除和苯异丙胺相连的位置之外具有游离羧基和/或氨基末端和/或侧链基团的载体。在优选的实施方案中，载体无论是单一氨基酸、二肽、三肽、寡肽或多肽，仅含有天然存在的氨基酸。
本发明的另一个实施方案提供一种传递可防止欣快感的苯异丙胺剂量的方法，包括向需要的患者施用配制成口服剂型的组合物，该组合物含有共价连接于化学部分的苯异丙胺，其中所述苯异丙胺的血液水平维持于治疗有效水平而不会导致欣快作用。
在另一个实施方案中，化学部分的共价相连通过以高于认为是治疗性的剂量减少苯异丙胺的毒性而在正常剂量范围内维持药物活性来基本上降低超剂量的可能性。化学部分的共价连接可减少或消除苯异丙胺的药理活性。因此，恢复活性需要从化学部分中释放苯异丙胺。在较高剂量，可达到引起苯异丙胺释放过程的部分或完全饱和，从而减少或消除活性苯异丙胺有害水平的释放。例如，药理活性、释放、饱和的各方面进一步描述于图1-55。
在本发明的另一个实施方案中，当以高于认为的治疗性剂量给药时，化学部分的共价连接通过减少苯异丙胺吸收的速率或其总量来基本上降低超剂量的可能性。
在本发明的另一个实施方案中，当以高于认为的治疗性剂量给药时，化学部分的共价连接通过增加苯异丙胺清除的速率或其总量来基本上降低超剂量的可能性。
另一个实施方案提供了治疗患注意力不集中的过度反应症、昏睡病或肥胖的患者的一种方法，包括提供、施用、开处方本发明的组合物等。
本发明的另一个实施方案提供一种传送苯异丙胺的方法，包括向患者提供治疗有效量的共价连接于化学部分的苯异丙胺，当与单用苯异丙胺相比，这种连接提供了治疗性的生物等价AUC，但不提供当口服时导致欣快感的Cmax。
本发明的其它目的、优点和实施方案描述于下文并且从本发明的说明书和实践而明白。
附图简述
图1.氨基酸苯异丙胺偶联物的合成。
图2.赖氨酸苯异丙胺偶联物的合成。
图3.丝氨酸苯异丙胺偶联物的合成。
图4.苯丙氨酸苯异丙胺偶联物的合成。
图5.三甘氨酸苯异丙胺偶联物的合成。
图6.口服施用d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的个体动物的d-苯异丙胺的血浆浓度。
图7.大鼠口服施用硫酸d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺(1.5mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图8.大鼠口服施用硫酸d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺(3mg/kg d-苯异丙胺碱)的d-苯异丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图9.大鼠口服施用硫酸d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺(6mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图10.剂量渐增的L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺给药30分钟后d-苯异丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图11.大鼠口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(60mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图12.大鼠鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(3mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图13.大鼠静脉内推注施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(1.5mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度(ELISA分析)。
图14.大鼠口服施用右旋苯异丙胺Spansule胶囊、压碎的右旋苯异丙胺Spansule胶囊或L-赖氨酸-d-苯异丙胺(3mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度水平(ELISA分析)。
图15A-B.大鼠口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(1.5mg/kgd-苯异丙胺碱)后以ng/ml(图15A)和μM(图15B)表示的d-苯异丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图16A-B.大鼠口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(3mg/kg d-苯异丙胺碱)后以ng/ml(图16A)和μM(图16B)表示的d-苯异丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图17A-B.大鼠口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(6mg/kg d-苯异丙胺碱)后以ng/ml(图17A)和μM(图17B)表示的d-苯异丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图18A-B.大鼠口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(12mg/kgd-苯异丙胺碱)后以ng/ml(图18A)和μM(图18B)表示的d-苯异丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图19A-B.大鼠口服施用硫酸d-苯异丙胺(60mg/kg d-苯异丙胺碱)后以ng/ml(图19A)和μM(图19B)表示的d-苯异丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图20.大鼠中与渐增的人相等剂量成比例的L-赖氨酸-d-苯异丙胺和或硫酸d-苯异丙胺(mg/kg d-苯异丙胺碱)的比较生物利用度(Cmax)。
图21.大鼠中与渐增剂量成比例的L-赖氨酸-d-苯异丙胺和硫酸d-苯异丙胺(mg/kg d-苯异丙胺碱)的比较生物利用度(AUCinf)。
图22.大鼠中与渐增的人相等剂量成比例的L-赖氨酸-d-苯异丙胺和硫酸d-苯异丙胺(mg/kg d-苯异丙胺碱)的比较生物利用度(AUCinf)。
图23.大鼠鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(3mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图24.大鼠鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(3mg/kg d-苯异丙胺碱)后ng/ml(图24A)和μM(图24B)表示的d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图25.大鼠静脉内推注施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(1.5mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图26A-B.大鼠鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(3mg/kg d-苯异丙胺碱)后以ng/ml(图26A)和μM(图26B)表示的d-苯异丙胺的血浆浓度(LC/MS/MS分析)。
图27.在有意识的雄性小猎兔犬(n＝3)中进行30分钟静脉内输注(2mg/kg)或口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(2mg/ml)后L-赖氨酸-d-苯异丙胺的平均血浆浓度时间曲线图。
图28.在有意识的雄性小猎兔犬(n＝3)中进行30分钟静脉内输注(2mg/kg)或口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(2mg/ml)后d-苯异丙胺的血浆浓度时间曲线图。
图29A-B.在有意识的雄性小猎兔犬(n＝3)中进行30分钟静脉内输注(2mg/kg)后以ng/ml(图29A)和μM(图29B)表示的L-赖氨酸-d-苯异丙胺和d-苯异丙胺水平的平均血浆浓度时间曲线图。
图30A-B.在有意识的雄性小猎兔犬(n＝3)中进行口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(2mg/kg)后以ng/ml(图30A)和nM(图30B)表示的L-赖氨酸-d-苯异丙胺和d-苯异丙胺水平的平均血浆浓度时间曲线图。
图31A-B.在有意识的雄性小猎兔犬中进行静脉内施用(图31A)或口服施用(图31B)L-赖氨酸-d-苯异丙胺后L-赖氨酸-d-苯异丙胺的个体血浆浓度时间曲线图。使用的口服制剂含有溶液并用水配制成0.2mg/mL。
图32A-B.在有意识的雄性小猎兔犬中进行静脉内施用(图32A)或口服施用(图32B)L-赖氨酸-d-苯异丙胺后d-苯异丙胺的个体血浆浓度时间曲线图。
图33.雄性小猎兔犬口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(1.8mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度时间曲线图。
图34.雌犬口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(1.8mg/kg d-苯异丙胺碱)后d-苯异丙胺的血浆浓度。
图35.在雄性和雌性犬中静脉内推注渐增量的L-赖氨酸-d-苯异丙胺或d-苯异丙胺后的平均血压。
图36.在雄性和雌性犬中静脉内推注渐增量的L-赖氨酸-d-苯异丙胺或d-苯异丙胺后的左心室血压。
图37.口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或d-苯异丙胺后大鼠的运动活性(5小时时程)。
图38.口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或d-苯异丙胺后大鼠的运动活性(12小时时程)。
图39.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或d-苯异丙胺后大鼠的运动活性(1小时时程)。
图40.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或d-苯异丙胺(使用羧甲基纤维素)后大鼠的运动活性(2小时时程)。
图41.静脉内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或d-苯异丙胺后大鼠的运动活性(3小时时程)。
图42.耐滥用苯异丙胺氨基酸-、二-和三肽偶联物的鼻内生物利用度(ELISA分析)。
图43.耐滥用苯异丙胺氨基酸-、二-和三肽偶联物的口服生物利用度(ELISA分析)。
图44.耐滥用苯异丙胺氨基酸三肽偶联物的静脉内生物利用度(ELISA分析)。
图45.耐滥用苯异丙胺氨基酸偶联物的鼻内生物利用度(ELISA分析)。
图46.耐滥用苯异丙胺氨基酸偶联物的口服生物利用度(ELISA分析)。
图47.耐滥用苯异丙胺氨基酸-、二-和三肽偶联物的静脉内生物利用度(ELISA分析)。
图48.耐滥用苯异丙胺氨基酸三肽偶联物的鼻内生物利用度(ELISA分析)。
图49.耐滥用苯异丙胺氨基酸-和二肽偶联物的鼻内生物利用度(ELISA分析)。
图50.含有D-和L-氨基酸异构体的耐滥用苯异丙胺二肽偶联物的鼻内生物利用度(ELISA分析)。
图51A-B.大鼠口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(5mg/kg d-苯异丙胺碱)后以ng/mL表示的血清水平的d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺血浆浓度(图51A)，和以ng/g表示的脑组织的d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺血浆浓度(图51B)。血清和脑组织d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺浓度通过LC/MS/MS(混合物显示于括号内)测定。
图52A-B.人口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(含有7.73mg d-苯异丙胺碱的25mg L-赖氨酸-d-苯异丙胺甲磺酸酯)72小时后的血浆d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺水平(52A，ng/mL；52B，μM)(LC/MS/MS分析)。
图53A-B.人口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(含有22.1mg d-苯异丙胺碱的25mg L-赖氨酸-d-苯异丙胺甲磺酸酯)72小时后的血浆d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺水平(53A，ng/mL；53B，μM)(LC/MS/MS分析)。
图54A-B.人口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(含有22.1mg d-苯异丙胺碱的75mg L-赖氨酸-d-苯异丙胺甲磺酸酯)或Adderall XR
Figure 10003_1
(含有21.9mg苯异丙胺碱的35mg)后的血浆d-苯异丙胺水平(54A，0-12小时；54B，0-72小时)(LC/MS/MS分析)。
图55A-B.人口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(含有22.1mg d-苯异丙胺碱的75mgL-赖氨酸-d-苯异丙胺甲磺酸酯)或右旋苯异丙胺Spansule(含有22.1mg苯异丙胺碱的30mg)后的血浆d-苯异丙胺水平(55A，0-12小时；55B，0-72小时)(LC/MS/MS分析)。
发明详述
除另有明确指示，按照本发明和文中所用的，下列术语用以下意义限定。连接苯异丙胺与载体的其它方法参见申请号U.S.10/156,527和/或PCT/US03/05524和/或PCT/US03/05525，三者全文纳入作为参考。
本发明利用苯异丙胺的共价修饰来降低其导致超量或滥用的可能性。与未修饰的苯异丙胺相比，苯异丙胺的共价修饰方式要能在高于认为的治疗剂量时降低其药理活性。当以较低剂量(例如打算用于治疗)给药时，共价修饰的苯异丙胺保留了类似于未修饰的苯异丙胺的药理活性。苯异丙胺的共价修饰包括通过常规的化学方法与任何化学部分连接。
本发明的化合物、组合物个方法降低了过量的可能性、降低了滥用或成瘾的可能性和/或改善了苯异丙胺关于高毒性或亚优化释放分布的特性。不希望受以下理论限制，我们相信过量保护起因于水解位点的天然门控机理，该机理在大于治疗性处方量时限制活性苯异丙胺从前药中释放。因此，通过限制原药释放的活性苯异丙胺得到的“骤增”或“高潮”并且限制其它施用途径的有效性来提供滥用耐受性。此外，据信前药自身不透过血脑屏障，所以基本上不在中枢神经系统。
本申请中所用的术语“肽”包括单一的氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或载体肽。寡肽指含有2个氨基酸到70个氨基酸。此外，本发明有时也描述为与氨基酸、二肽、三肽、寡肽、多肽或载体肽相连的活性药物来说明活性药物偶联物的具体实施方案。偶联物的优选长度和其它优选的实施方案描述于文中。
本申请所用的术语“化学部分”指至少包括氨基酸、肽、糖蛋白、糖类、脂质、核苷酸或维生素。
糖类包括糖、淀粉、纤维素和相关的化合物。例如，(CH2O)n，其中n是大于2的整数，或是Cn(H2O)n-1，其中n大于5。更具体的例子包括，例如果糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、甘油醛、二羟基丙酮、赤藓糖、核糖、核酮糖、木酮糖、半乳糖、甘露糖、景天庚酮糖、神经氨酸、糊精和糖原。
糖蛋白是与蛋白质共价连接的糖类(或聚糖)。糖类可是单糖、二糖、寡糖、多糖或其衍生物(例如，磺基或磷酸基取代)的形式。
糖肽是与由L-和/或D-氨基酸构成的寡肽连接的糖类。糖-氨基酸是通过任何类型的共价键与单一氨基酸连接的糖类。糖基-氨基酸是由通过糖基键(O-、N-或S-)与氨基酸连接的糖类组成的化合物。
文中使用的术语“组合物”广义上指任何含有所述分子偶联物的组合物。组合物可包括干制剂、水性溶液或无菌组合物。含有文中所述分子的组合物可以冻干形式保存并可与一种稳定剂结合，例如一种糖。使用时，组合物可分散于含有盐(例如NaCl)、洗涤剂(例如十二烷基硫酸钠(SDS))或其它成分的水性溶液中。
“苯异丙胺”指任何具有中枢神经系统刺激活性的拟交感神经苯乙胺衍生物，例如(但不限于)苯异丙胺、甲基苯异丙胺、对-甲氧基苯异丙胺、亚甲二氧基苯异丙胺、2，5-二甲氧基-4-甲基苯异丙胺、2，4，5-三甲氧基苯异丙胺和3，4-亚甲二氧基甲基苯异丙胺。
            苯异丙胺                              哌甲酯
其它实施方案按照以下缩写描述：
Lys-Amp＝L-赖氨酸-d-苯异丙胺、Lys-Amph、赖氨酸-苯异丙胺、KAMP、K-苯异丙胺或2，6-二氨基己酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺；
Phe-Amp＝苯丙氨酸-苯异丙胺、FAMP或2-氨基-3-苯基丙酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺；
Ser-Amp＝丝氨酸-苯异丙胺、SAMP或2-氨基-3-羟基丙酸-(1-甲基-2-苯乙基)-酰胺；
Gly3-Amp＝GGG-苯异丙胺、GGGAMP或2-氨基-N-({[(1-甲基-2-苯基-乙基羰基)-甲基]-羰基)-甲基)-乙酰胺。
本发明包括所有讨论的化合物而不论其绝对构型。所以，讨论了天然的L-氨基酸，但也包括使用D-氨基酸。类似地，提及苯异丙胺时也应解释为包括其右旋和左旋异构体。
此外，本发明中可使用以下缩写：
BOC＝叔丁氧基羰基；
CMC＝羧甲基纤维素；
DIPEA＝二-异丙基乙胺；
mp＝熔点；
NMR＝核磁共振；
OSu＝羟基琥珀酰亚氨基酯
“以不符合生产商的使用说明的方式”指包括(但不限于)大于标签所述的量或执业医师吩咐量的消耗量，和/或通过任何方式(例如，通过压碎、破碎、熔化、分离等)改变剂型使得组合物可注射、吸入或烟熏。
使用的措词“减少”、“减低”、“削弱”或“降低”包括在药理活性上至少10％的变化，优选更大的变化百分率来降低滥用和过量可能性。例如，变化也可是大于25％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、99％或其中的增量。
就每个引用的实施方案而言，苯异丙胺可是任何上述的刺激剂。在一个实施方案中，苯异丙胺是右旋苯异丙胺或哌甲酯。
连接的化学部分可是任何减少药理活性直至苯异丙胺释放的化学物质。化学部分优选是单氨基酸、二肽或三肽。苯异丙胺结合特异的位点来产生各种效应(Hoebel等.，1989)。因此，与某些化学部分连接可降低或阻止与这些生物靶位的结合。此外，共价修饰可通过阻止药物透过血-脑屏障来阻止刺激活性。当通过除口服施用以外的途径传递时，优选阻止或基本上减少和/或延缓组合物吸收入大脑。
连接的化学部分还可含有天然存在或合成的物质。这包括(但不限于)苯异丙胺与氨基酸、肽、脂质、糖类、糖蛋白、核酸或维生素连接。可期待这些化学部分在胃肠道中起到延缓释放的作用和所需活性的快速起效，特别是当通过胃肠途径外传递时(Hoebel，B.G.，L.Hernandez等.，“在进食行为期间大脑去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺释放的微量透析研究。理论与临床的关系”(Microdialysis studies of brain norepinephrine，serotonin，and dopamine releaseduring ingestive behavior.Theoretical and clinical implications.)Ann N Y Acad Sci575：171-91)(1989)。
就每个引用的实施方案而言，氨基酸或肽可由一种或多种天然存在的(L-)氨基酸组成：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在另一个实施方案中，氨基酸和肽由一种或多种天然存在的(D)氨基酸组成：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在另一个实施方案中，氨基酸或肽由一种或多种非天然、非标准或合成的氨基酸组成，例如氨基己酸、二苯丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸、2，3-二氨基丙酸、高苯丙氨酸、高丝氨酸、高酪氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸(4-氟)、苯丙氨酸(2，3，4，5，6五氟)、苯丙氨酸(4-硝基)、苯基甘氨酸、2-哌啶酸、肌氨酸、四氢异喹啉-3-羧酸和叔-亮氨酸。在另一个实施方案中，氨基酸或肽由一种或多种氨基酸醇类组成，例如丝氨酸和苏氨酸。在另一个实施方案中，氨基酸或肽由一种或多种N-甲基氨基酸组成，例如N-甲基天冬氨酸。
在另一个实施方案中，使用特定的载体作为基础短链氨基酸序列并向末端或侧链加上其它的氨基酸。在另一个实施方案中，上述氨基酸序列中的一个或多个氨基酸可用20种天然氨基酸中的一种取代。优选用在结构或电荷上与序列中的氨基酸类似的氨基酸取代。例如，异亮氨酸(IIe)[I]与亮氨酸(Leu)[L]结构非常相似，酪氨酸(Tyr)[Y]与苯丙氨酸(Phe)[F]相似，丝氨酸(Ser)[S]与苏氨酸(Thr)[T]相似，半胱氨酸(Cys)[C]与甲硫氨酸(Met)[M]相似，丙氨酸(Ala)[A]与缬氨酸(Val)[V]相似，赖氨酸(Lys)[K]与精氨酸(Arg)[R]相似，天冬酰胺(Asn)[N]与谷氨酰胺(Gln)[Q]相似，天冬氨酸(Asp)[D]与谷氨酸(Glu)[E]相似，组氨酸(His)[H]与脯氨酸(Pro)[P]相似，甘氨酸(Gly)[G]与色氨酸(Trp)[W]相似。或者，可按照20种必需氨基酸相关的亲水(即，极性)性能或其它常规性能来选择优选的氨基酸取代。尽管为了其GRAS特性，优选的实施方案利用20种天然氨基酸，本发明也考虑了不影响氨基酸链基本特性的沿着氨基酸链的少量取代。
在一个实施方案中，载体的范围在1到12个化学部分之间，优选1到8个部分。在另一个实施方案中，化学部分的数量选自1、2、3、4、5、6或7。在另一个实施方案中，偶联物的载体部分的分子量低于约2,500，更优选低于约1,000，最优选低于约500kD。在一个实施方案中，化学部分是单一的赖氨酸。在另一个实施方案中，化学部分是与其它化学部分结合的赖氨酸。
本发明的另一个实施方案是一种用于防止过量的组合物，该组合物含有共价结合于化学部分的苯异丙胺。
本发明的另一个实施方案是一种用于安全传递苯异丙胺的组合物，该组合物含有与化学部分共价结合的治疗有效量的所述苯异丙胺，其中，与传递未结合的苯异丙胺相比，所述化学部分降低了苯异丙胺的吸收速率。
本发明的另一个实施方案是一种用于降低苯异丙胺毒性的组合物，该组合物含有与化学部分共价结合的苯异丙胺，其中，当以超过所述苯异丙胺的治疗范围内的剂量给药时，所述化学部分增加了清除率。
本发明的另一个实施方案是用于降低苯异丙胺毒性的组合物，该组合物含有与化学部分共价结合的苯异丙胺，其中，当以超过苯异丙胺的治疗范围内的剂量给药时，所述化学部分提供了不增加到苯异丙胺的毒性水平以上的血清释放曲线。
本发明的另一个实施方案是一种用于降低苯异丙胺生物利用度的组合物，该组合物含有与化学部分共价结合的苯异丙胺，其中，当以超过苯异丙胺的治疗范围内的剂量给药时，与未结合的苯异丙胺相比，所述结合的苯异丙胺能维持提供治疗有效的生物利用度但阻止峰值形成或血清浓度增加的稳态的血清释放曲线。
本发明的另一个实施方案是一种含有与化学部分共价结合的苯异丙胺的组合物，当该组合物以口服以外的方式服用时，可防止苯异丙胺的Cmax峰值形成而仍可提供如果口服的治疗有效的生物利用度曲线。
本发明的另一个实施方案是一种含有与化学部分共价结合的苯异丙胺、用于防止患者中毒性释放分布的组合物，其中与未结合的苯异丙胺相比，所述结合的苯异丙胺能维持提供治疗有效的生物利用度但阻止峰值形成或血清浓度增加的稳态的血清释放曲线。
本发明的另一个实施方案是如式I所示的化合物：A-Xn-Zm，其中A是如文中定义的苯异丙胺；X是如文中定义的化学部分，n在1和50之间及其增量，Z是作为佐剂的不同于X的其它化学部分并且m在1和50之间及其增量。在另一个实施方案中，n在1和50之间，更优选在1和10之间且m是0。
本发明的实施方案提供的苯异丙胺组合物使得当以合适的剂量传递时苯异丙胺是治疗有效的，但当以超过苯异丙胺的治疗范围内的剂量给药时，可降低苯异丙胺的吸收速率或生物利用的程度。本发明的实施方案也提供苯异丙胺组合物，其中当以超过苯异丙胺的治疗范围内的剂量给药时，共价结合的化学部分增加了苯异丙胺的清除率。
在另一个实施方案中，与未结合的苯异丙胺相比，苯异丙胺组合物具有基本上较低的毒性。在另一个实施方案中，苯异丙胺组合物降低或消除了通过口服施用的过量可能性。在另一个实施方案中，苯异丙胺组合物降低或消除了通过鼻内施用的过量可能性。在另一个实施方案中，苯异丙胺组合物降低或消除了通过注射的过量可能性。在另一个实施方案中，苯异丙胺组合物降低或消除了通过吸入的过量可能性。
在另一个实施方案中，本发明的苯异丙胺偶联物还可含有聚合物混合物，该混合物含有亲水性聚合物和/或水不溶性聚合物。这些聚合物可按照工业标准使用来进一步提高苯异丙胺偶联物的缓释/耐滥用性能而不降低滥用耐受性。例如，组合物可含有：约70重量％到约100重量％苯异丙胺偶联物、从约0.01％到约10％的亲水性聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)、从约0.01％到约2.5％的水不溶性聚合物(例如丙烯酸树脂)、从约0.01％到约1.5％的添加剂(例如硬脂酸镁)和从约0.01重量％到约1重量％的着色剂。
适合用于缓释剂型的亲水性聚合物包括一种或多种天然或部分或全部合成树胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜尔胶或刺梧桐胶；修饰的纤维素物质，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素；似蛋白质的物质，例如琼脂、果胶、角叉菜和海藻酸盐；和其它亲水性聚合物，例如羧基聚亚甲基、明胶、酪素、玉米醇溶蛋白、膨润土、硅酸铝镁、多糖、修饰的淀粉衍生物以及其它本领域的技术人员已知的亲水性聚合物，或这种聚合物的组合。这些亲水性聚合物可形成凝胶并在水性酸介质中缓慢溶解，藉此使得苯异丙胺偶联物从凝胶中扩散到胃中。当凝胶到达肠，其会在较高pH介质中以受控量溶解从而进一步缓释。优选的亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素，例如Dow Chemical Company生产的称为Methocel醚类的，如Methocel E10M。
其它制剂还可含有药学添加剂，包括(但不限于)：润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、粉状硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇和矿物油；着色剂，例如Emerald Green Lake、FD&C红No.40、FD&C黄No.6、D&C黄No.10或FD&C蓝No.1和其它各种已证实的颜色添加剂(参见21 CFR，74部分)；粘合剂，例如蔗糖、乳糖、明胶、淀粉糊、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚维酮聚乙二醇、支链淀粉和玉米浆；助流剂，例如胶体二氧化硅和滑石粉；表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、二辛基磺酰丁二酸钠、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨聚糖、聚羟亚烃和季胺盐；防腐剂和稳定剂；赋形剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇、氯化物、硫酸和磷酸的钾、钠和镁盐；和/或任何本领域技术人员已知的其它药学添加剂。在一个优选的实施方案中，缓释剂型还含有硬脂酸镁和翡翠绿色淀(Emerald GreenLake)。
还与赋形剂一起配制的苯异丙胺偶联物可按照药物生产领域的技术人员任何合适的已知方法来生产。例如，苯异丙胺-偶联物和亲水性聚合物可在混合器中与等量的水混合以形成湿颗粒。可干燥颗粒以获得苯异丙胺-偶联物的亲水性聚合物包裹化颗粒。得到的颗粒可研磨、筛选，然后与各种药学添加剂混合，例如水不溶性聚合物和/或其它亲水性聚合物。然后，制剂可压片，还可用保护性包衣涂布在胃液中快速溶解或分散的薄膜。
然而，应该注意的是，与即释组合相比，苯异丙胺偶联物在延长的时间内控制苯异丙胺释放进消化道改善了分布并且无需加入以上添加剂来防止滥用。在优选的实施方案中，当口服时，无需其它缓释添加剂来获得粗率或降低的药代动力学曲线(例如，降低欣快作用)而获得释放治疗性有效量的苯异丙胺。
本发明的化合物可以各种剂型施用。本发明考虑了本领域普通技术人员已知的任何生物可接受的剂型及其组合。优选剂型的例子包括(不限于)可咀嚼片剂、速溶片剂、泡腾片、可重建粉末、酏剂、液体、溶液、悬浮剂、乳剂、片剂、多层片剂、双层片剂、胶囊、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、囊片(caplet)、糖锭、可咀嚼糖锭、珠、粉末、颗粒、微粒、可分散颗粒、糯米纸囊剂及其组合。
为达到苯异丙胺的最大释放并提供疗效和/或缓释而仍维持滥用耐受性，最有效的传递耐滥用化合物的方式是口服。当通过口服途径传递时，与单用苯异丙胺相比，苯异丙胺优选在延长的时间内释放进循环系统。
适合于口服施用的本发明制剂可作为离散单元提供，例如胶囊、囊片或片剂。这些口服制剂也可含有以水性液体或非水性液体配制的溶液或悬浮液。该试剂可是乳剂，例如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。油剂可通过添加纯化且无菌液体制备肠制剂来施用，然后将该制剂置于不能吞咽患者的进食管中。
软凝胶或软明胶胶囊可通过，例如将制剂分散进合适的运载体(通常使用蔬菜油)中以形成高粘度的混合物来制备。然后使用软凝胶工业的技术人员已知的技术和机器用以明胶为基础的薄膜包裹该混合物。然后将如此形成的工业单位干燥至恒重，
可咀嚼片剂，例如可通过将制剂与赋形剂混合来制备，这些赋形剂设计为可形成相对软的、有风味的、用于咀嚼而非吞咽的片剂型。可使用常规的片剂机器和方法，即直接压缩和造粒，或在压缩前压片。因为可咀嚼剂型是药物工业领域非常常见的剂型，那些药物固体剂型生产的有关人员精通使用的方法和机器。
薄膜包衣片剂，例如可通过使用如转锅包衣法或空气悬方法的技术在片剂上沉积连续的薄膜层来制备。
压缩片剂，例如可通过将制剂与添加结合性能到崩解性能的赋形剂混合来制备。混合物可直接压缩或成颗粒状然后使用该工业领域的技术人员已知的方法和机器来压缩。然后按照市场需要包装得到的压缩片剂的剂量单位，即单位剂量、卷、大瓶、泡罩包装等。
本发明也考虑了可从大量材料中制备生物可接受载体的用途。这种材料包括(但不限于)稀释剂、粘合剂和胶粘剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、膨胀物质、调味剂、甜味剂和各种为了制备具体的药物组合物的材料，例如缓冲液和吸附剂。
粘合剂可选自大量的材料，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或其它合适的纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、药用釉、树胶、牛奶衍生物(例如乳清)、淀粉及衍生物，以及其它本领域技术人员已知的常规粘合剂。溶剂的非限制性例子是水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或其混合物和组合。膨胀物质的非限制性例子包括糖、乳糖、明胶、淀粉和二氧化硅。
优选的增塑剂可选自(不限于)邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、克罗诺酸(cronotic acid)、丙二醇、邻苯二甲酸丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其混合物。增塑剂显然在本质上可是疏水性且亲水性的。
水不溶性疏水性物质(例如邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和蓖麻油)用于延缓水溶性维生素(例如维生素B6和维生素C)的释放。相反，当使用水不溶性维生素时，使用亲水性增塑剂来帮助溶解包裹的薄膜、在表面形成有助于营养组合物释放的通道。
应该理解的是，除了以上特别提及的成分，本发明的制剂可含有其它合适的制剂，例如矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。这种抗氧化剂可是食品可接受的并可含有维生素E、胡萝卜素、BHT或本领域的技术人员已知的其它抗氧化剂。
其它可包括进混合物的化合物是，医药惰性成分，例如固体和液体稀释剂，如用于片剂或胶囊的乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、淀粉或磷酸钙，用于软胶囊的橄榄油或油酸乙酯和用于悬浮剂或乳剂的水或植物油；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；胶凝剂，例如胶体粘土；增稠剂，例如黄蓍胶或海藻酸钠；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡酪烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、海藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料、甜味剂、湿润剂，卵磷脂、聚山梨醇酯或月桂基硫酸酯；以及其它治疗上可接受的附加成分，例如保湿剂、防腐剂、缓冲液和抗氧化剂，这些均是这种制剂的已知添加剂。
就口服施用而言，含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂的粉末或颗粒可存在于顿服剂、水或糖浆、处于干燥状态的胶囊或囊剂、非水悬浮剂(其中可含有助悬剂)、或存在于水或糖浆的悬浮剂中。当需要或必要时，可含有矫味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂或乳化剂。
用于口服施用的液体分散体可是糖浆、乳剂或悬浮剂。糖浆可含有载体，例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇。悬浮剂和乳化剂可含有载体，例如天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
用于成人的剂量范围取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和病症。以离散单元提供的片剂和其它给药形式可方便地含有本发明的一种或多种化合物的每日剂量，或其合适的部分。例如，单位可含有5mg到500mg，但更常见的是10mg到250mg的本发明的一种或多种化合物。
剂型也可与本领域普通技术人员已知的任何释放形式相结合。这些形式包括即释、延长释放、脉冲释放、可变释放、控释、定时释放、缓释、延释、长效及其组合。获得即释、延长释放、脉冲释放、可变释放、控释、定时释放、缓释、延释、长效特性及其组合的能力是本领域已知的。
本发明的组合物可以部分施用，即部分剂量，在24小时期间一次或多次施用、在24小时期间单剂量施用、在24小时期间双剂量施用或在24小时期间多于双剂量施用。部分剂量、双剂量或其它的多剂量可同时服用或在24小时期间的不同时间服用。在彼此或不同施用次数时单个成分方面，剂量可是非平均剂量。
类似地，本发明的组合物可以泡罩包装或其它这种药物包装形式提供。此外，本发明的组合物还可包括或附有标记使得个人可识别组合物为用于处方治疗的产品。标记可额外包括以上施用组合物的具体时间的指示。例如，标记可是指示一天施用组合物的具体或一般时间的时间标记，或是指示每周施用组合物的日期的日期标记。泡罩包装或其它组合包装也包括第二种药物产品。
应该理解的是，本发明组合物的药理活性可使用本领域已知的标准药理模型来证实。此外，应该理解的是，本发明组合物可掺入或包裹进合适的用于位点特异性传递的聚合物基质或膜中，或用能实现位点特异性传递的特异靶向试剂使之功能化。这些技术以及其它药物传递技术是本领域已知的。
在本发明的另一个实施方案中，组合物在肠中、在粘膜表面或在血流中遇到的生理条件下其溶解度和溶解速率基本上是变化的。在另一个实施方案中，溶解度和溶解速率基本上降低了苯异丙胺的生物利用度，特别是超过用于治疗的剂量。在另一个实施方案中，鼻内施用时发生生物利用度降低。而另一个实施方案中，静脉内施用时生物利用度降低。
就每个所述实施方案而言，以下一个或多个特性是应该了解的：苯异丙胺偶联物的毒性基本上低于未结合的苯异丙胺。共价结合的化学部分降低或消除了通过口服施用而过量的可能性。共价结合的化学部分降低或消除了通过鼻内施用而过量或滥用的可能性。共价结合的化学部分降低或消除了通过注射而过量或滥用的可能性。
本发明还提供一种以降低其滥用可能性的方式改变苯异丙胺的方法。本发明的方法提供通过将苯异丙胺共价连接于不同化学部分来调节药物剂量的各种途径。一个实施方案提供一种防止过量的方法，该方法包括向个体施用共价结合于化学部分的苯异丙胺。
另一个实施方案提供一种安全传递苯异丙胺的方法，该方法包括提供治疗有效量的共价结合于化学部分的苯异丙胺，其中，相比于与传递未结合的苯异丙胺，化学部分降低了苯异丙胺的吸收速率。
另一个实施方案提供了一种降低苯异丙胺毒性的方法，该方法包括向患者提供共价结合于化学部分的苯异丙胺，其中当以超过苯异丙胺的治疗范围内的剂量给药时，化学部分增加了药理活性苯异丙胺的清除率(即，释放的苯异丙胺)。
另一个实施方案提供了一种降低苯异丙胺毒性的方法，该方法包括向患者提供共价结合于化学部分的苯异丙胺，其中当以超过未结合的苯异丙胺的治疗范围内的剂量给药时，化学部分提供不增加到苯异丙胺的毒性水平之上的血清释放曲线。
另一个实施方案提供一种降低苯异丙胺的生物利用度的方法，该方法包括提供共价结合于化学部分的苯异丙胺，其中，当以超过未结合苯异丙胺的治疗范围内的剂量给药时，与未结合苯异丙胺相比，结合的苯异丙胺维持提供治疗有效的生物利用度但阻止峰值形成或血清浓度增加的稳态的血清释放曲线。
另一个实施方案提供一种防止苯异丙胺Cmax峰值形成而仍能提供治疗有效的生物利用度曲线的方法，该方法包括提供共价结合于化学部分的苯异丙胺。
在另一个实施方案中，本发明的方法提供类似于图6-55所示的生物利用度曲线。
另一个实施方案提供一种防止患者中毒性释放分布的方法，该方法包括向患者施用共价结合于化学部分的苯异丙胺，其中，与未结合苯异丙胺相比，结合的苯异丙胺维持提供治疗有效的生物利用度但阻止峰值形成或血清浓度增加的稳态的血清释放曲线，特别是当以超过处方量的剂量服用时。
本发明的另一个实施方案是一种用于减少或防止苯异丙胺滥用的方法，包括向需要的人提供、施用或开处方所述组合物，其中所述组合物含有与苯异丙胺共价相连的化学部分，这样当以不按照生产商说明书的方式使用组合物时可降低苯异丙胺的药理活性。
本发明的另一个实施方案是一种降低或防止苯异丙胺滥用的方法，该方法包括消耗本发明的苯异丙胺偶联物，其中所述偶联物含有和苯异丙胺共价相连的化学部分，这样当不按照生产商说明书的方式使用组合物时基本上可降低苯异丙胺的药理活性。
本发明的另一个方法是一种防止苯异丙胺过量的方法，该方法包括向需要的人提供、施用或开处方所述组合物，其中所述组合物含有与苯异丙胺共价相连的化学部分，其连接方式降低了苯异丙胺过量的可能性。
本发明的另一个方法是一种防止苯异丙胺过量的方法，该方法包括消耗本发明的苯异丙胺组合物，其中所述组合物含有与苯异丙胺共价相连的化学部分，其连接方式降低了苯异丙胺过量的可能性。
本发明的另一个实施方案是一种降低或防止苯异丙胺欣快作用的方法，该方法包括向需要的人提供、施用或开处方含有和苯异丙胺共价相连的化学部分的所述组合物，这样当不按照生产商说明书的方式使用组合物时可降低苯异丙胺的药理活性。
本发明的另一个实施方案是一种降低或防止苯异丙胺欣快作用的方法，该方法包括向消耗含有和苯异丙胺共价相连的化学部分的所述组合物，这样当不按照生产商说明书的方式使用组合物时可降低苯异丙胺的药理活性。
本发明的另一个实施方案是任一种前述方法，其中所述苯异丙胺组合物适合于口服施用，并且当组合物胃肠外施用时(例如鼻内或静脉内)，所述苯异丙胺不会从化学部分中释放出来。所述苯异丙胺优选在胃、肠道或血清中有酸和/酶存在下从所述化学部分释放。所述组合物可任选采用文中讨论的片剂、胶囊、口服溶液、口服悬浮剂或其它口服剂型的形式。
就每个引用的方法而言，化学部分可是一种或多种氨基酸、寡肽、多肽、糖类、糖肽、核酸或维生素。所述化学部分优选是氨基酸、寡肽或多肽或糖类。当化学部分是多肽时，所述多肽优选含有少于70个氨基酸、少于50个氨基酸、少于10个氨基酸或少于4个氨基酸。当化学部分是氨基酸时，所述氨基酸优选赖氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸或甘氨酸。所述氨基酸最优选赖氨酸。
就每个引用的实施方案而言，共价连接可含有酯键或碳酸酯键。
就每个引用的方法而言，组合物可产生治疗作用而基本上没有欣快感。与单用苯异丙胺相比，所述苯异丙胺组合物优选提供一种治疗性生物等价的AUC，而不会提供导致欣快感的Cmax。
本发明的另一个实施方案是一种降低或防止苯异丙胺滥用的方法，该方法包括向需要的患者口服施用本发明的苯异丙胺组合物，其中所述组合物含有共价连接于苯异丙胺的氨基酸或肽(例如，赖氨酸)，当不按照生产商说明书的方式使用组合物时可降低苯异丙胺的药理活性。
另一个实施方案是一种防止苯异丙胺过量的方法，该方法包括向需要的人口服施用苯异丙胺组合物，其中所述组合物含有以降低苯异丙胺过量的可能性的方式共价连接于苯异丙胺的氨基酸或肽(例如，赖氨酸)。
另一个实施方案是降低或防止苯异丙胺欣快作用的方法，该方法包括向需要的人口服施用苯异丙胺组合物，其中所述组合物含有共价连接于苯异丙胺的氨基酸或肽(例如，赖氨酸)，当不按照生产商说明书的方式使用组合物时可降低苯异丙胺的药理活性。
就每个引用的本发明方法而言，以下特性可通过将苯异丙胺结合到活性部分上而实现。在一个实施方案中，化合物的毒性比当苯异丙胺以其未结合状态或其盐传递时的毒性低。在另一个实施方案中，降低或消除了通过口服施用而过量的可能性。在另一个实施方案中，降低或消除了通过鼻内施用而过量的可能性。在另一个实施方案中，降低或消除了通过注射施用而过量的可能性。
本发明的另一个实施方案提供一种治疗各种疾病或病症的方法，该方法包括施用还含有通常开处方的用于有关病症或疾病的活性药物的本发明化合物或组合物，其中苯异丙胺共价连接于活性部分。例如，本发明的一个实施方案包括一种治疗注意力不集中的过度反应症(ADHD)的方法，该方法包括向患者施用共价连接于活性部分的苯异丙胺。另一个实施方案提供一种治疗注意力缺陷症(ADD)的方法，该方法包括向患者施用本发明的化合物或组合物、共价连接于化学部分的苯异丙胺。
本发明的另一个实施方案提供一种治疗昏睡病的方法，该方法包括向患者施用本发明的化合物或组合物。
为有助于更完整地了解本发明，以下提供了实施例。然而，本发明的范围不限于这些实施例所披露的具体实施方案，这些实施例的目的仅是说明。
实施例
实施例1.氨基酸-苯异丙胺偶联物的常规合成方法
氨基酸偶联物通过图1-5所述的常规方法合成。
实施例2.合成L-赖氨酸-d-苯异丙胺
L-赖氨酸-d-苯异丙胺通过以下方法合成(见图2)：
a.偶联
  试剂   分子量   重量   毫摩尔   摩尔当量
  d-苯异丙胺游离碱   135.2   4.75g   35.13   1
  Boc-Lys(Boc)-Osu   443.5   15.58g   35.13   1
  Di-iPr-Et-胺   129   906mg   7.03   0.2，d＝0.74，1.22ml
  1，4-二噁烷   -   100ml   -
在惰性气氛下，向二噁烷(100ml)配制的Boc-Lys(Boc)-OSu(15.58g，35.13毫摩尔)加入d-苯异丙胺游离碱(4.75g，35.13毫摩尔)和DiPEA(0.9g，1.22ml，7.03毫摩尔)。得到的混合物于室温下搅拌过夜。减压蒸发除去溶剂和多余的碱。粗产物溶解于乙酸乙酯并上样于急骤柱(7cm宽，用硅胶装至24cm)并用乙酸乙酯洗脱。分离产物；旋转蒸发除去溶剂并通过高真空干燥纯化的保护酰胺得到白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.11(m，2H，Lysγ-CH2)，δ1.04(d，3H，Ampα-CH3)，δ1.22-1.43(m，4H，Lys-β和δ-CH2)，δ1.37(18H，Boc，6xCH3)，δ2.60-2.72(2H，Amp CH2)，δ3.75-3.83，(m，1H，Lysα-H)δ3.9-4.1(m，1H，Ampα-H)，δ6.54-6.61(d，1H，酰胺NH)，δ6.7-6.77(m，1H，酰胺NH)，δ7.12-7.29(m，5H，ArH)，δ7.65-7.71(m，1，酰胺NH)；mp＝86-88℃。
b.脱保护
  试剂   分子量   重量   毫摩尔   摩尔当量
  二噁烷配制的4M HCl   4毫摩尔/ml   50ml   200   6.25
  Boc-Lys(Boc)-Amp   463.6   14.84g   32   1
  1，4-二噁烷   -   50ml   -   -
保护的酰胺溶解于50ml无水二噁烷并边搅拌边加入50ml(200毫摩尔)4MHCl/二噁烷并于室温搅拌过夜。旋转蒸发去除溶剂得到粘性油状物。加入100mlMeOH后旋转蒸发得到金黄色固体物质，该物质于室温高真空下进一步干燥保存。1H NMR(DMSO-d6)δ0.86-1.16(m，2H，Lysγ-CH2)，δ1.1(d，3H，Ampα-CH3)，δ1.40-1.56(m，4H，Lys-β和δ-CH2)，δ2.54-2.78(m，2H，Amp CH2，2H，Lysε-CH2)，3.63-3.74(m，1H，Lysα-H)，δ4.00-4.08(m，1H，Ampα-H)，δ7.12-7.31(m，5H，Amp ArH)，δ8.13-8.33(d，3H，Lys胺)δ8.70-8.78(d，1H，酰胺NH)；mp＝120-122℃。
除了氨基酸起始材料是Boc-Ser(O-tBu)-Osu和使用三氟乙酸溶液而非HCl来脱保护之外，使用类似的方法(参见图3)合成丝氨酸-Amp。
实施例4合成苯丙氨酸-Amp.
除了氨基酸起始材料是Boc-Phe-Osu之外，使用类似的方法(参见图4)合成丝氨酸-Amp。
实施例5合成甘氨酸3-Amp.            
除了氨基酸起始材料是Boc-GGG-Osu之外，使用类似的方法(参见图4)合成甘氨酸3-Amp。
实施例6.L-赖氨酸-d-苯异丙胺相比于硫酸d-苯异丙胺的药代动力学 (ELISA分析)
雄性Sprague-Dawley大鼠随机供水，禁食过夜并口服管饲L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺。在所有研究中，每剂量含有等量的d-苯异丙胺碱。通过ELISA测量血浆d-苯异丙胺浓度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。该测定专用于d-苯异丙胺，与大多数d-苯异丙胺代谢物(对-羟基-d-苯异丙胺)仅发生最小的反应(0.6％)。L-赖氨酸-d-苯异丙胺在ELISA中也确定基本上不反应(＜1％)。
d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的平均(n＝4)血浆浓度曲线示于图6。在所有的4只给药L-赖氨酸-d-苯异丙胺的动物中均观察到缓释并且相比于给药硫酸d-苯异丙胺的动物其Cmax基本上降低了。施用d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的个体动物的血浆d-苯异丙胺浓度示于表1。平均血浆d-苯异丙胺浓度示于表2。施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺的峰浓度的时间类似于施用d-苯异丙胺的。口服施用d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数总结于表3。
表1.口服施用d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺(3mg/kg d-苯异丙胺碱)的个体动物的d-苯异丙胺的血浆浓度
表2.口服施用d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺后d-苯异丙胺的血浆平均浓度
Figure G04819089020060119D000242
表3.口服施用d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺的药代动力学参数
  药物   AUC(0-8小时)ng/ml h   苯异丙胺百分率   Cmax(ng/ml)   苯异丙胺百分率   平均峰值(ng/ml)   苯异丙胺百分率
  苯异丙胺   341+/-35   100   111+/-27   100   129   100
  赖氨酸-Amp   333+/-66   98   61+/-13   55   64   50
实施例6说明当赖氨酸偶联于活性药物苯异丙胺时，苯异丙胺的峰水平降低而生物利用度维持与苯异丙胺大致相等。释放自L-赖氨酸-d-苯异丙胺的苯异丙胺的生物利用度类似于相等剂量的硫酸苯异丙胺，所以L-赖氨酸-d-苯异丙胺可维持其治疗值。苯异丙胺从L-赖氨酸-d-苯异丙胺中逐渐释放以及峰水平的降低减少了过量的可能性。
实施例7：L-赖氨酸-d-苯异丙胺在接近治疗性人剂量范围的各种剂量的口 服生物利用度
以1.5、3和6mg/kg口服施用的大鼠的d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺平均(n＝4)血浆浓度曲线分别示于图7、8和9。在所有给药L-赖氨酸-d-苯异丙胺的动物的3个剂量均观察到缓释。1.5、3和6mg/kg给药的平均血浆浓度分别示于表4、5和6。各种剂量的d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的口服施用药代动力学参数总结于表7。
表4.口服施用之后d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的平均血浆浓度(1.5mg/kg)
Figure G04819089020060119D000251
  5   40   7   18   75   16   22
  8   17   2   15   39   13   34
表5.口服施用之后d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的平均血浆浓度(3mg/kg)
表6.口服施用之后d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的平均血浆浓度(6mg/kg)
表7.口服施用d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺的药代动力学参数
  h)
  百分率   100   112   100   105   100   125
  Cmax(ng/ml)   133   93   587   614   807   1005
  百分率   100   70   100   105   100   125
  Tmax(小时)   0.938   3.5   1   1.56   0.563   2.625
  百分率   100   373   100   156   100   466
实施例8.相比于超药理剂量L-赖氨酸-d-苯异丙胺在接近治疗性人剂量范 围的各种剂量的口服生物利用度
雄性Sprague-Dawley大鼠随机供水，禁食过夜并以1.5、3、6、12和60mg/kg口服管饲含有等量的d-苯异丙胺的硫酸苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺。通过ELISA测量d-苯异丙胺的浓度。
当赖氨酸偶联于活性药物d-苯异丙胺时，证实以剂量1.5到12mg/ml施用后30分钟的d-苯异丙胺水平降低约50％。然而，当给予超药理剂量(60mg/ml)时，来自L-赖氨酸-d-苯异丙胺的d-苯异丙胺水平仅为施用硫酸d-苯异丙胺时观察到的8％(表8和9，图10)。高剂量时口服生物利用度的显著降低大大减少了L-赖氨酸-d-苯异丙胺滥用的可能性。
表8.施用硫酸d-苯异丙胺后0.5小时的d-苯异丙胺对剂量的水平
  剂量mg/kg   1.5   3   6   12   60
  ng/ml 0.5h   109+/-59   196+/-72   294+/-202   344+/-126   3239+/-73
  百分率   100   100   100   100   100
表9.施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺后0.5小时的d-苯异丙胺对剂量的水平
  剂量mg/kg   1.5   3   6   12   60
  ng/ml 0.5h   45+/-10   86+/-26   129+/-46   172+/-113   266+/-18
  百分率   41   44   44   50   8
实施例9：在高剂量时L-赖氨酸-d-苯异丙胺的降低的口服生物利用度
图11所示的其它口服PK研究显示8小时时程60mg/kg剂量的d-苯异丙胺血液水平。在d-苯异丙胺血液水平快速达到非常高的水平时，由于急性毒性症状，12只动物中的8只死亡或被处死。另一方面，施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺的动物的血液水平(表10-11)直至5小时才达到峰值并且仅达到接受苯异丙胺动物的部分水平(注意：由于动物死亡和处死，未能确定d-苯异丙胺的3小时后的有效数据)。
表10.高剂量(60mg/kg)口服施用之后d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的平均血浆浓度
NA＝无数据可用
表11.d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数
  药物   AUCng/ml h   百分率-d苯异丙胺   Cmax(ng/ml)   百分率-d苯异丙胺   平均峰值(ng/ml)   百分率-d苯异丙胺
  d-苯异丙胺   8,130   100   3623   100   2973   100
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   3,143   39   582   16   565   19
实施例10.施用缓释制剂(完整或压碎的)或L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯 异丙胺口服生物利用度
向大鼠口服施用作为完整胶囊或压碎胶囊的硫酸d-苯异丙胺(右旋苯异丙胺Spansule胶囊)缓释制剂的剂量并与含有等量的d-苯异丙胺碱的L-赖氨酸-d-苯异丙胺剂量相比较(图14)。与完整胶囊相比，压碎的胶囊在Cmax和AUCinf分别增加了84％和13％(表12-13)。相反，施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺的Cmax和AUCinf类似于完整胶囊，这说明缓释是化合物自身的内在特性并且不能为简单的操作所阻止。
表12.以含有3mg/kg d-苯异丙胺碱的剂量口服施用缓释右旋苯异丙胺Spansule胶囊或压碎的缓释右旋苯异丙胺Spansule胶囊或L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺的时程浓度
表13.以含有3mg/kg d-苯异丙胺碱的剂量口服施用缓释右旋苯异丙胺Spansule胶囊或压碎的缓释右旋苯异丙胺Spansule胶囊或L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺的时程浓度
  参数   完整的右旋苯异丙胺Spansule胶囊   压碎的右旋苯异丙胺Spansule胶囊   L-赖氨酸-d-苯异丙胺
  AUC0-8h(ng.h/ml)   399   449   434
  百分率   100   113   109
  Cmax(ng/ml)   80   147   76
  百分率   100   184   95
  Tmax(小时)   1   1   3
  百分率   100   100   300
实施例10说明本发明相对于d-苯异丙胺的常规控释制剂的优势。
实施例11：L-赖氨酸-d-苯异丙胺对苯异丙胺的降低的鼻内生物利用度雄性Sprague-Dawley大鼠用3mg/kg含有等量d-苯异丙胺的硫酸d-苯异丙胺或盐酸L-赖氨酸-d-苯异丙胺鼻内施用给药。通过鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺未释放任何显著量的d-苯异丙胺进入循环系统。苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的平均(n＝4)血浆苯异丙胺浓度曲线示于图12。鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数总结于表14。
表14.通过鼻内施用的d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数
  药物   AUC(0-1.5h)ng/ml h   百分率d-苯异丙胺   Cmax(ng/ml)   百分率d-苯异丙胺
  苯异丙胺   727   100   1,377   100
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   4   0.5   7   0.5
实施例11说明当赖氨酸偶联于活性药物d-苯异丙胺时，通过鼻内途径的生物利用度基本上降低了，藉此减少通过此途径滥用药物的可能性。
实施例12：苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的静脉内生物利用度
雄性Sprague-Dawley大鼠用1.5mg/kg含有等量d-苯异丙胺的d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺通过静脉内尾部静脉注射给药。如鼻内给药观察到的，偶联物未释放出显著量的d-苯异丙胺。苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的平均(n＝4)血浆浓度曲线示于图13。静脉内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数总结于表15。
表15.通过静脉内施用的d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数
  药物   AUC(0-1.5h)ng/ml h   ％苯异丙胺   Cmax(ng/ml)   ％苯异丙胺
  苯异丙胺   190   100   169   100
  K-苯异丙胺   6   3   5   3
实施例12说明当赖氨酸偶联于活性药物d-苯异丙胺时，通过静脉内途径的苯异丙胺的生物利用度基本上降低了，藉此减少了通过此途径滥用药物的可能性。
实施例13.剂量渐增时L-赖氨酸-d-苯异丙胺相比于d-苯异丙胺的口服生物 利用度
如图15-19所示，口服施用后，大鼠中吸收的完整L-赖氨酸-d-苯异丙胺的部分与1.5到12mg/kg的渐增剂量(d-苯异丙胺碱)呈非线性比例增加。在1.5mg/kg处吸收的部分仅有2.6％，而在12mg/kg处增加至24.6％。在60mg/kg的高剂量处，吸收的部分下落至9.3％。Tmax范围在0.25到3小时并且给药d-苯异丙胺的大鼠中峰浓度的发生早于给药L-赖氨酸-d-苯异丙胺的大鼠。L-赖氨酸-d-苯异丙胺比d-苯异丙胺更迅速清除并且以最低剂量给药，8小时几乎检测不到浓度。
与施用硫酸d-苯异丙胺之后1.5到5小时相比，来自L-赖氨酸-d-苯异丙胺的d-苯异丙胺的Tmax范围在1.5到5小时。达到最高浓度的时间差异在较高剂量时较大。相比于在剂量1.5到6mg/kg施用硫酸d-苯异丙胺的Cmax，该剂量接近治疗范围中的人等量剂量(HED)(HED硫酸d-苯异丙胺；19.9到39.9mg)，口服传递L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺的Cmax降低了约一半。HED定义为按照动物模型的体表面积60kg的人的等量剂量。大鼠的校正因子是6.2。例如，1.5mg/kg d-苯异丙胺的大鼠剂量的HED等于1.5/6.2×60＝14.52 d-苯异丙胺碱，当调整为盐含量时，该值等于14.52/0.7284＝19.9mg硫酸d-苯异丙胺。
相比于硫酸d-苯异丙胺，在高于目标治疗范围(12和60mg/kg；HED硫酸d-苯异丙胺79.8和399mg)中的HED的剂量处，Cmax分别降低73和84％。在较低剂量处，口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的AUC类似于硫酸d-苯异丙胺的。然而，如同用Cmax观察到的，相比于硫酸d-苯异丙胺的，在较高剂量处来自L-赖氨酸-d-苯异丙胺的d-苯异丙胺的AUC基本上降低了，并且在最高剂量(60mg/kg；HED 399mg硫酸d-苯异丙胺)处，AUCinf降低76％。
总之，较高剂量时，大鼠中来自L-赖氨酸-d-苯异丙胺的d-苯异丙胺的口服生物利用度在一定程度上降低了。然而，L-赖氨酸-d-苯异丙胺在1.5到60mg/kg剂量(HED硫酸d-苯异丙胺；19.9到797.2mg)的关于剂量的药代动力学几乎是线性的，而吸收的部分的范围在52到81％(从1.5mg/kg剂量外推)。硫酸d-苯异丙胺在1.5到60mg/kg的较低剂量(HED；19.9到79.7)的药代动力学几乎是线性的，而吸收的部分的范围在62到84％。然而，与L-赖氨酸-d-苯异丙胺相反，硫酸d-苯异丙胺在较高剂量处参数不成比例增加，而对12和60mg/kg(HED硫酸d-苯异丙胺；159.4和797.2mg)的超药理剂量处吸收部分的计算值分别为101和223％(从1.5mg/kg剂量外推)。
该结果说明当以硫酸盐传递时，清除d-苯异丙胺的能力在较高剂量处变得饱和，而L-赖氨酸-d-苯异丙胺的逐渐水解防止了在较高剂量处d-苯异丙胺清除的饱和。d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺的剂量与生物利用度(Cmax和AUC)之间比例的差异示于图20-22。相比于d-苯异丙胺，L-赖氨酸-d-苯异丙胺在较高剂量处的药代动力学特性降低了提高剂量的能力。作为用于治疗ADHD或其它指示症状的传递d-苯异丙胺的方法，这改善了L-赖氨酸-d-苯异丙胺的安全性并降低了滥用的倾向性。
实施例14：L-赖氨酸-d-苯异丙胺相比于d-苯异丙胺的鼻内生物利用度
如图23-24所示，鼻内推注施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺生物利用度是等量的硫酸d-苯异丙胺剂量的约5％，而二者的AUCinf值分别是56和1032。鼻内途径施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺Cmax也是等量的硫酸d-苯异丙胺的约5％，而值分别是78.6ng/ml和1962.9ng/ml。与静脉内施用一样，相比于硫酸d-苯异丙胺的Tmax(5分钟)，L-赖氨酸-d-苯异丙胺的d-苯异丙胺的Tmax基本上延迟了(60分钟)，这再次反映了L-赖氨酸-d-苯异丙胺的逐渐水解。鼻内给药后检测到了高浓度的完整L-赖氨酸-d-苯异丙胺，这说明当通过此途径传递时，由于L-赖氨酸-d-苯异丙胺的极小水解，大大降低了d-苯异丙胺的生物利用度。似乎仅有极少量的d-苯异丙胺能通过鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺来传递。
实施例15：L-赖氨酸-d-苯异丙胺相比于d-苯异丙胺的静脉内生物利用度
如图25-26所示，静脉内推注施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺生物利用度约是等量的硫酸d-苯异丙胺的一半，二者的AUCinf值分别是237.8和420.2。施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺Cmax也仅是等量的d-苯异丙胺的约1/4，而值分别是99.5和420.2。相比于硫酸d-苯异丙胺的Tmax(5分钟)，L-赖氨酸-d-苯异丙胺的d-苯异丙胺浓度的Tmax基本上延迟了(30分钟)，这反映了L-赖氨酸-d-苯异丙胺是逐渐水解的。总而言之，当以L-赖氨酸-d-苯异丙胺给药时，静脉内途径的d-苯异丙胺的生物利用度基本上降低且延迟了。此外，该生物利用度低于口服施用等剂量的L-赖氨酸-d-苯异丙胺得到的生物利用度。
大鼠中LC/MS/MS生物利用度数据的总结
下表总结了收集自实施例13-15讨论的实验中的生物利用度数据。表15-17总结了口服、鼻内或静脉内推注施用d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的药代动力学参数。
表16.静脉内推注施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的药代动力学参数
Figure G04819089020060119D000351
表17.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的药代动力学参数
表18-20总结了口服、静脉内推注或鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数。
表18.以渐增剂量口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数
  途径   药物   剂量(mg/kg)   Cmax(ng/ml)   Tmax(h)   AUC(0-8)(ng·ml/h)   AUC(inf)(ng·ml/h)   F(％)
  口服   L-赖氨酸-d-苯异丙胺   1.5   36.5   0.25   59.4   60   2.6
  口服   L-赖氨酸-d-苯异丙胺   3   135.4   1.5   329.7   332.1   7.2
  口服   L-赖氨酸-d-苯异丙胺   6   676.8   0.25   1156.8   1170.8   12.8
  口服   L-赖氨酸-d-苯异丙胺   12   855.9   1   4238.6   4510.4   24.6
  口服   L-赖氨酸-d-苯异丙胺   60   1870.3   3   8243.3   8499.9   9.3
表19.静脉内推注施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数
Figure G04819089020060119D000361
表20.鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数
表21和22总结了相比于硫酸d-苯异丙胺，口服、鼻内或静脉内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的生物利用度百分率。
表21.相比于施用硫酸d-苯异丙胺之后的生物利用度，通过各种途径施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的生物利用度百分率(AUCinf)
  剂量(mg/kg)d-苯异丙胺碱   1.5   3   6   12   60
  HED   19.9   39.9   79.7   159.4   797.2
  口服   72   85   132   61   24
  静脉内   43   NA   NA   NA   NA
  鼻内   NA   1   NA   NA   NA
表22.相比于施用硫酸d-苯异丙胺之后的生物利用度，通过各种途径施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的生物利用度百分率(Cmax)
  剂量(mg/kg)d-苯异丙胺碱   1.5   3   6   12   60
  HED   19.9   39.9   79.7   159.4   797.2
  口服   42   58   38   27   16
  静脉内   24   NA   NA   NA   NA
  鼻内   NA   4   NA   NA   NA
表23-28总结了口服、鼻内或静脉内施用d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺的时程浓度
表23.以含有1.5mg/kg d-苯异丙胺碱的剂量静脉内推注施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的时程浓度
表24.以含有1.5mg/kg d-苯异丙胺碱的剂量静脉内推注施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的L-赖氨酸-d-苯异丙胺的时程浓度
Figure G04819089020060119D000372
表25.以各种剂量(mg/kg d-苯异丙胺碱)口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的时程浓度
表26.以各种剂量(mg/kg d-苯异丙胺碱)口服施用硫酸d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的时程浓度
Figure G04819089020060119D000382
表27.以含有3mg/kg d-苯异丙胺碱的剂量鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺之后的d-苯异丙胺的时程浓度
Figure G04819089020060119D000383
表28.以含有3mg/kg d-苯异丙胺碱的剂量鼻内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后的L-赖氨酸-d-苯异丙胺的时程浓度
实施例19.狗中生物利用度的LC/MS/MS分析
实施例实验设计：
该实验是非随机化、双疗法交叉研究。所有的动物维持其正常饮食并在每种剂量施用之前禁食过夜。L-赖氨酸-d-苯异丙胺剂量以在每个给药日的早晨测量的体重为基础。传递的实际剂量以给药前后注射器的重量为基础。使用含有肝素钠作为抗凝剂的真空容器(vacutainer)管通过颈静脉直接静脉穿刺从每只动物获得连续的血样。得到的血浆样品冷冻保存直至运送至Quest PharmaceuticalServices，Inc.(Newark，DE)。血浆测定结果的药代动力学分析由Calvert进行。动物按以下方式进行处理：
  #狗/性别   施用途径   治疗   剂量浓度(mg/ml)   剂量体积(ml/kg)   剂量水平(mg/kg)
  3M   口服   1   0.2   10   2
  3M   静脉内   2   1   2   2
剂量浓度和剂量水平的mg单位指测试物品的游离碱形式
施用测试物品
口服：测试物品通过单一管饲口服施用至每只动物。第一天，动物使用连接有注射器的食道试管通过管饲接受口服剂量。给药试管用约20ml自来水冲洗来保证传递所需的给药溶液。
静脉内：第八天，动物接受30分钟的一次静脉内输注L-赖氨酸-d-苯异丙胺入头静脉。
样品收集：
给药制剂：给药后，保留剩余给药制剂并冷冻保存。
血液：使用含有肝素钠的静脉穿刺管收集连续的血样(2ml)。口服给药后0、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48和72小时采集血样。静脉内输注后0、0.167、0.33、0.49(输注结束前)、0.583、0.667、0.75、1、2、3、4、8、12和23小时收集血样。收集的血样立即冷冻。
血浆：通过离心血样得到血浆样品。一式两份血浆样品(每份约0.2ml)转移至预先标记的塑料小瓶中并保存于约-70℃。
样品测定：
对两种分析物使用1ng/ml LLOQ有效的LC-MS/MS方法分析血浆样品的L-赖氨酸-d-苯异丙胺和d-苯异丙胺。
Microsoft Excel(版本6，Microsoft Corp.，Redmond，WA)用于计算平均血浆浓度并对血浆浓度-时间数据作图。使用WinNonlin(R)软件程序(4.1版，Pharsight，Inc.Mountain View，CA)进行药代动力学分析(非-隔室)。最高浓度、Cmax和达到Cmax的时间、Tmax是观察值。血浆浓度-时间曲线以下的面积(AUC)使用线性-对数梯形规则确定。使用线性最小-正方形回归以及用于确定计算λz的合适点数(最少3个数据点)的目测数据得到表观末速率常数(λz)。AUC(0-inf)计算为AUC(0-t)和Cpred/λz之和，其中Cpred在最后可定量浓度时间的估计浓度。血浆清除率(CL/F)确定为剂量/AUC(0-inf)之比。平均滞留时间(MRT)计算为AUMC(0-inf)/AUC(0-inf)之比，其中AUMC(0-inf)是从时间零点到无限的第一时期曲线下的面积。稳态(Vss)的分布体积估计为CL*MRT。半衰期计算为ln2/λz。口服生物利用度(F)计算为口服给药之后的AUC(0-inf)与静脉内给药之后的AUC(0-inf)之比。使用MicrosoftExcel计算药代动力学参数的描述性统计学(平均值和标准偏差)。
本项研究的目的是鉴定在雄性小猎兔犬中施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后L-赖氨酸-d-苯异丙胺和d-苯异丙胺的药代动力学特性。如图27所示，在一项交叉设计中，向3只雄性小猎兔犬口服(2mg/kg)和静脉内(2mg/kg，30分钟输注)施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺。分别在静脉内和口服施用后24到72小时收集血样。使用为两种分析物提供1ng/ml LLOQ的LC-MS/MS测定分析血浆样品。
静脉内或口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后平均L-赖氨酸-d-苯异丙胺和d-苯异丙胺血浆浓度-时间分布分别示于图29和30。图27-28描述了两种途径施用后L-赖氨酸-d-苯异丙胺与d-苯异丙胺的比较分布。单个的图描述于图31-32。表29-37总结了药代动力学参数。
30分钟静脉内输注L-赖氨酸-d-苯异丙胺后，在输注结束时血浆浓度达到峰值。输注后，L-赖氨酸-d-苯异丙胺以双指数方式快速下降并且在给药后约8小时降至可定量的限度(1ng/ml)以下。非隔室药代动力学分析的结果表明，L-赖氨酸-d-苯异丙胺是高清除率的化合物并具有接近全身水分(0.7L/kg)的中等体积分布(Vss)。平均清除值是2087mL/h·kg(34.8mL/min·kg)并且类似于狗的肝脏血流(40mL/min·kg)。因此，口服施用后，L-赖氨酸-d-苯异丙胺是具有显著首过效应的中等到高肝脏提取化合物(包括转化为d-苯异丙胺)。
口服施用后，L-赖氨酸-d-苯异丙胺快速吸收，在所有3只狗中Tmax为0.5小时。平均绝对口服生物利用度为33％。既然希望L-赖氨酸-d-苯异丙胺具有显著的首过效应，33％生物利用度表明L-赖氨酸-d-苯异丙胺在狗中吸收非常好。静脉内施用后观察到的表观终末半衰期是0.39小时，这说明清除快速。
静脉内或口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺之后d-苯异丙胺的血浆浓度-时间分布非常相似，两种途径的Cmax、Tmax和AUC值基本上相同。以2mg/kg剂量口服L-赖氨酸-d-苯异丙胺，d-苯异丙胺的平均Cmax是104.3ng/ml。当与L-赖氨酸-d-苯异丙胺比较时，d-苯异丙胺的半衰期长得多，为3.1到3.5小时。
在本项研究中，L-赖氨酸-d-苯异丙胺的输注时间超过30分钟。由于L-赖氨酸-d-苯异丙胺的快速清除，如果静脉内推注给予类似的剂量，来自L-赖氨酸-d-苯异丙胺的d-苯异丙胺的生物利用度可能会降低。即使以输注给药，来自L-赖氨酸-d-苯异丙胺的d-苯异丙胺的生物利用度未超过以相似剂量口服给药的生物利用度，并且峰浓度的时间显著延迟。该数据进一步支持了L-赖氨酸-d-苯异丙胺能降低通过静脉内注射滥用d-苯异丙胺的倾向性。
表29.口服或静脉内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(1mg/kg d-苯异丙胺碱)后在雄性小猎兔犬中L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数
  途径   剂量(mg/kg)   Cmax(ng/ml)   Tmax a(h)   AUC(inf)(ng·h/ml)   t1/2(h)   MRT(h)   CL/F(ml/h·kg)   Vss(ml/kg)   F(％)
  静脉内   1   1650   0.49   964   0.88   0.33   2087   689   NA
  (0.00)   (178)   (0.49-0.49)   (97.1)   (0.2)   (0.03)   (199)   (105.9)
  口服   1   328.2   0.5   319   0.39   0.81   6351   NA   33
  (0.00)   (91.9)   (0.5-0.5)   (46.3)   (0.1)   (0.19)   (898.3)   (1.9)
a：中值(范围)
表30.口服或静脉内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(1mg/kg d-苯异丙胺碱)后在雄性小猎兔犬中d-苯异丙胺的药代动力学参数
  途径   剂量(mg/kg)   Cmax(ng/ml)   Tmax a(h)   AUC(inf)(ng·h/ml)   t1/2(h)
  静脉内   2   113.2   1.0   672.5   3.14
  (0.00)   (3.2)   (0.67-2.0)   (85.7)   (0.4)
  口服   2   104.3   2.0   728.0   3.48
  (0.00)   (21.8)   (2-2)   (204.9)   (0.4)
a：中值(范围)
表31.静脉内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(1mg/kg d-苯异丙胺碱)后在雄性小猎兔犬中L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学
给药途径：30-分钟静脉内输注                  剂量：2mg/kg/h(游离形式)
  狗的标识   Cmax(ng/ml)   Tmax a(h)   AUC(0-t)(ng·h/ml)   AUC(inf)(ng·h/ml)   t1/2(h)   CL(ml/h/kg)   Vss(ml/kg)   MRT(h)
  1   1470.3   0.49   898.2   900.2   0.72   2222   807.4   0.36
  2   1826.4   0.49   1072.3   1076.1   NDb   1859   603.4   0.32
  3   1654.2   0.49   914.1   916.9   1.05   2181   656.0   0.30
  平均值   1650   0.49   961.5   964.4   0.88   2087   689.0   0.33
  标准偏差   178   0.49-0.49   96.0   97.1   0.2   199   105.9   0.03
a：中值(范围)；b：未测定
以下是药代动力学参数的缩写：Cmax，观察到的最高血浆浓度；AUC(0-t)，从0到最后数据点的血浆浓度对时间曲线以下的总面积；AUC(0-inf)，血浆浓度对时间曲线以下的总面积；t1/2，表观终末半衰期；CL，静脉内施用后的清除率；MRT，平均滞留时间；Vss，稳态的分布体积。
表32.口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(1mg/kg d-苯异丙胺碱)后在雄性小猎兔犬中L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学参数
给药途径：口服                              剂量：2mg/kg(游离形式)
  狗的标志   Cmax(ng/ml)   Tmax a(h)   AUC(0-t)(ng·h/ml)   AUC(inf)(ng·h/ml)   t1/2(h)   CL/F(ml/h/kg)   MRT(h)   F(％)
  1   350.2   0.5   275.3   277.1   0.24   7218   0.68   30.8
  2   407.2   0.5   367.8   368.7   0.48   5424   0.74   34.3
  3   227.4   0.5   310.8   312.0   0.45   6410   1.03   34.0
  平均值   328.2   0.5   318.0   319.3   0.39   6351   0.81   33.0
  标准偏差   91.9   0.0   46.7   46.3   0.1   898.3   0.19   1.9
a：中值(范围)；
以下是药代动力学参数的缩写：Cmax，观察到的最高血浆浓度；Tmax，观察到Cmax的时间；AUC(0-t)，从0到最后数据点的血浆浓度对时间曲线以下的总面积；AUC(0-inf)，血浆浓度对时间曲线以下的总面积；t1/2，表观终末半衰期；CL/F，口服清除率；MRT，平均滞留时间；F，生物利用度。
表33.静脉内施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(1mg/kg d-苯异丙胺碱)后在雄性小猎兔犬中L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学
给药途径：30-分钟静脉内输注  剂量：2mg/kg的L-赖氨酸-d-苯异丙胺(游离形式)
  狗的标志   Cmax(ng/ml)   Tmax a(h)   AUC(0-t)(ng·h/ml)   AUC(inf)(ng·h/ml)   t1/2(h)
  1   111.2   2.0   751.9   757.6   3.35
  2   116.8   0.67   668.5   673.7   3.43
  3   111.4   1.0   557.8   586.1   2.65
  平均值   113.2   1.00   659.4   672.5   3.14
  标准偏差   3.2   0.67-2.0   97   85.7   0.4
a：中值(范围)；
以下是药代动力学参数的缩写：Cmax，观察到的最高血浆浓度；Tmax，观察到Cmax的时间；AUC(0-t)，从0到最后数据点的血浆浓度对时间曲线以下的总面积；AUC(0-inf)，血浆浓度对时间曲线以下的总面积；t1/2，表观终末半衰期；CL/F，口服清除率；MRT，平均滞留时间；F，生物利用度。
表34.口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺(1mg/kg d-苯异丙胺碱)后在雄性小猎兔犬中L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药代动力学
给药途径：口服    剂量：2mg/kg的L-赖氨酸-d-苯异丙胺(游离形式)
  狗的标志   Cmax(ng/ml)   Tmax a(h)   AUC(0-t)(ng·h/ml)   AUC(inf)(ng·h/m1)   t1/2(h)
  1   102.1   2.0   686.34   696.89   3.93
  2   127.2   2.0   937.57   946.62   3.44
  3   83.7   2.0   494.61   540.38   3.06
  平均值   104.3   2.0   706.2   728.0   3.48
  标准偏差   21.8   2.0-2.0   222.1   204.9   0.4
a：中值(范围)；
以下是药代动力学参数的缩写：Cmax，观察到的最高血浆浓度；Tmax，观察到Cmax的时间；AUC(0-t)，从0到最后数据点的血浆浓度对时间曲线以下的总面积；AUC(0-inf)，血浆浓度对时间曲线以下的总面积；t1/2，表观终末半衰期；CL/F，口服清除率；MRT，平均滞留时间；F，生物利用度。
表35.口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(1.8mg/kg d-苯异丙胺碱)后在雄性小猎兔犬中d-苯异丙胺的药代动力学
Figure G04819089020060119D000441
  2   360   291.8   87.6   93.6   24.3   32.1
  4   277.7   247.5   68.1   66   24.5   26.7
  6   224.1   214.7   59.3   62.1   26.5   28.9
  8   175.4   150   66.7   40.1   38.0   26.7
  12   81.4   47.6   58.7   19   72.1   39.9
  16   33   19.6   28.1   9   85.2   45.9
  24   7.2   4.5   4.5   1.7   62.5   37.8
表36.口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(1.8mg/kg d-苯异丙胺碱)后在雌性小猎兔犬中d-苯异丙胺的药代动力学
表37.口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺(1.8mg/kg d-苯异丙胺碱)后在雄性和雌性小猎兔犬中d-苯异丙胺的药代动力学
  Cmax   431.4   291.8   308.8   273.5
  百分率   100   67   100   89
  Tmax(小时)   1   2   1   2
  百分率   100   200   100   200
实施例20.存静脉内输注后相比于d-苯异丙胺L-赖氨酸-d-苯异丙胺的延迟心 血管作用
d-苯异丙胺即使在治疗性剂量也会增加收缩和舒张血压(BP)。既然期望L-赖氨酸-d-苯异丙胺作为系统性代谢的结果来释放d-苯异丙胺(虽然是缓慢地)，进行了向4只狗(两雄两雌)施用等摩尔剂量的d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的初步研究。结果表明酰胺前药是非活性的并在第一剂量后20分钟开始缓慢释放一些d-苯异丙胺。然而，相比于d-苯异丙胺，作用不太强。例如，图35绘图表示平均血压。与早先的数据(Kohli和Goldberg，1982)一致的是，低剂量的d-苯异丙胺就观察到对血压具有快速作用。最低剂量(0.202mg/kg，等摩尔到0.5mg/kg L-赖氨酸-d-苯异丙胺)产生急性平均BP的加倍，然后超过30分钟才能缓慢恢复。
相反，L-赖氨酸-d-苯异丙胺直到注射后约30分钟在平均BP中产生非常小的变化。那时，压力增加约20-50％。d-苯异丙胺的连续释放可能是血压在实验的剩余期间缓慢而稳定增加的原因。基于随后的注射，观察到d-苯异丙胺以非剂量依赖性方式重复其作用。即，剂量从首次注射增加10倍使得压力上升到相同的最高压力。这可反映基于连续的d-苯异丙胺推注刺激，神经终末中儿茶酚胺水平的状态。注意到在连续剂量的L-赖氨酸-d-苯异丙胺后观察到平均血压上升(图35)产生了更加渐进且不太强的作用。观察到左心室压力类似的结果(图36)。这些结果进一步证实当以L-赖氨酸-d-苯异丙胺给药时，d-苯异丙胺生物利用度的显著降低。结果消除了注射该药物的人所寻求的d-苯异丙胺药理作用的快速起效。
表38.L-赖氨酸-d-苯异丙胺在麻醉的狗中对心血管参数的作用-平均值(n＝2)
  处理   时间   SAP   ％变化   DAP   ％变化   MAP   ％变化   LVP   ％变化
  0.9％盐水   0   81   0   48   0   61   0   87   0
  1ml/kg   30   87   7   54   11   67   10   87   0
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   0   84   0   51   0   64   0   86   0
  0.5mg/kg   5   87   4   52   3   66   3   87   2
  15   93   11   51   1   67   5   95   11
  25   104   25   55   8   73   15   105   22
  30   107   28   58   14   77   21   108   26
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   0   105   0   55   0   74   0   108   0
  1.0mg/kg   5   121   15   63   15   85   15   120   11
  15   142   35   73   33   100   35   140   29
  25   163   55   97   75   124   68   162   50
  30   134   28   73   32   98   32   144   33
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   0   132   0   71   0   95   0   144   0
  5.0mg/kg   5   142   7   71   0   99   4   151   5
  15   176   33   98   39   130   37   184   28
  25   126   -5   69   -3   96   1   160   11
  30   132   0   70   -1   99   4   163   13
SAP-动脉收缩压力(mmHg)    MAP-平均动脉压力(mmHg)
DAP-动脉舒张压力(mmHg)    LVP-左心室压力(mmHg)
％变化-从相应的时间0的变化百分率
表39.d-苯异丙胺在麻醉的狗中对心血管参数的作用-平均值(n＝2)
  处理方案   时间   SAP   ％变化   DAP   ％变化   MAP   ％变化   LVP   ％变化
  0.9％盐水   0   110   0   67   0   84   0   105   0
  1ml/kg   30   108   -2   65   -3   82   -2   101   -3
  d-苯异丙胺   0   111   0   67   0   84   0   104   0
  0.202mg/kg   5   218   97   145   117   176   109   214   107
  15   168   52   97   45   125   49   157   52
  25   148   34   87   30   110   31   142   37
  30   140   26   80   20   103   23   135   30
  d-苯异丙胺   0   139   0   78   0   101   0   133   0
  0.404mg/kg   5   240   73   147   88   187   85   238   79
  15   193   39   112   44   145   43   191   43
  25   166   19   92   17   122   20   168   26
  30   160   16   87   11   117   16   163   22
  d-苯异丙胺   0   158   0   87   0   115   0   162   0
  2.02mg/kg   5   228   44   128   48   169   47   227   40
  15   196   24   107   23   142   23   200   24
  25   189   20   102   17   135   17   192   19
  30   183   16   98   13   129   12   187   16
SAP-动脉收缩压力(mmHg)    MAP-平均动脉压力(mmHg)
DAP-动脉舒张压力(mmHg)    LVP-左心室压力(mmHg)
％变化-从相应的时间0的变化百分率
实施例21.口服施用苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药效学(运动)应答
雄性Sprague-Dawley大鼠随机供水，禁食过夜并口服管饲含有等量d-苯异丙胺碱的6mg/kg苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺。使用光电池活动室(San DiegoInstruments)记录光循环期间的水平运动活性(HLA)。测试期间，每12分钟记录总的计数。大鼠分别在3个独立的实验中监测5、8和12小时。d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的时间对HLA计数图示于图37-38。在每个实验中，相比于d-苯异丙胺，L-赖氨酸-d-苯异丙胺的峰值活性时间延迟了，说明其药效学作用明显是延长时间。在所有3个实验中，Lys-Amp给药的大鼠的HLA的总活性计数增加了(11-41％)超过用d-苯异丙胺诱导的。(表40和41)
表40.口服施用d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的大鼠的运动活性(5小时)
  测试物质   总的活性计数   高于基线的总活性计数   活性峰值(每0.2小时的计数)   峰值的时间(每0.2小时的计数)   每0.2小时高于200的最后计数的时间
  载体   4689   4174   80   1.4   -
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   6417   5902   318   1.8   5小时
  d-苯异丙胺   515   0   91   6   2.6小时
表41.口服施用d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的大鼠的运动活性(12小时)
  测试物质   总的活性计数   高于基线的总活性计数   活性峰值(每0.2小时的计数)   峰值的时间(每0.2小时的计数)   每0.2小时高于100的最后计数的时间
  载体   936   0   81   7.2   -
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   8423   7487   256   1.8   8.6小时
  d-苯异丙胺   6622   5686   223   0.6   6.4小时
实施例22.鼻内施用苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药效学应答
雄性Sprague-Dawley大鼠鼻内施用含有等量d-苯异丙胺的1.0mg/kg苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺。在第二组类似给药的动物中，向药物溶液中加入浓度为62.6mg/ml的羧甲基纤维素(CMC)(约是L-赖氨酸-d-苯异丙胺浓度的两倍，是d-苯异丙胺含量的五倍)。每剂量传递前，CMC药物混合物彻底悬浮。使用实施例7的章节所述的方法检测运动活性。如图39-40所示，活性对时间(1小时或2小时)显示苯异丙胺/CMC对L-赖氨酸-d-苯异丙胺以及和苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺CMC的比较。如图39所示，向L-赖氨酸-d-苯异丙胺中加入CMC将鼻内给药大鼠的活性应答降低至类似于水/CMC对照的水平，而未观察到加入CMC对苯异丙胺活性的作用。当与给药d-苯异丙胺的动物观察到的活性比较时，使用CMC活性的增加仅超过L-赖氨酸-d-苯异丙胺的基线9％，而不用CMC Lys-Amp增加了34％(表42)。未观察到CMC对鼻内施用诱导的d-苯异丙胺活性有影响。
表42.有和没有CMC鼻内施用d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的运动活性
  药物   n   总的活性计数(1小时)   高于基线的总活性计数   d-苯异丙胺百分率
  d-苯异丙胺   3   858   689   100
  d-苯异丙胺CMC   3   829   657   100
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   4   408   237   35
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺CMC   4   232   60   9
  水   1   172   0   0
  水CMC   1   172   0   0
实施例23.静脉内(IV)施用的苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的药效学应答
雄性Sprague-Dawley大鼠静脉内施用含有等量苯异丙胺的1.0mg/kg d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺。活性对时间(3小时)显示d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的情况(图41)。L-赖氨酸-d-苯异丙胺诱导的活性显著降低并且峰值活性的时间被延迟了。表现为3小时期间总的活性计数的活性示于图41。当与给药d-苯异丙胺动物观察到的活性比较，施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺的活性增加超过L-赖氨酸-d-苯异丙胺的基线34％(表43)。
表43.静脉内(IV)施用后，d-苯异丙胺对L-赖氨酸-d-苯异丙胺的总活性计数
  药物   n   总的活性计数3小时   基线以上   d-苯异丙胺百分率
  -d-苯异丙胺   3   1659   1355   100
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   4   767   463   34
  水   1   304   0   0
实施例24：口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺的毒性的降低
每组3只雄性和3只雌性Sprague Dawley大鼠以0.1、1.0、10、60、100或1000mg/kg口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺一次(表44)。在1-7天观察每只动物中毒和死亡的迹象(第一天给药)并且一组死亡的大鼠/性别/组进行尸检(预定或非预定的)。
表44.口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺的毒性测试的给药表
本项研究中关键的观察包括：
·1-3组中所有的动物在整个研究进行中未显示可观察的迹象。
·4-6组中所有的动物在给药后两小时内显示增加了运动活性并持续至第二天。
·发现一只以1000mg/kg给药的雌性大鼠在第二天死亡。尸检显示其具有血泪症、有色鼻液溢、胃部膨胀(气)、肾上腺增大以及肠水肿及肠膨胀。
·在第三天共有4只大鼠具有不同严重程度的皮肤损伤。
·由于腹颈(ventral neck)上开放性皮肤损伤，1只以1000mg/kg给药的雄性大鼠在第三天施以无痛致死术。
·所有剩余动物在4-7天表现正常。
给药后在1、2和4小时观察动物的中毒迹象，给药后的7天中每天观察一次并记录笼边(cage-side)观察情况。对死亡的或垂死处死的动物进行尸检并丢弃。预定或非预定死亡时，总共一组的动物/性别/组进行尸检。
表5总结了笼边观察的和总的尸检结果。然而，数据不足以确定致死剂量，因为在每组6只动物中仅有1只死亡，该项研究表明L-赖氨酸-d-苯异丙胺的口服致死剂量超过1000mg/kg。虽然该剂量组中的第2只动物在第三天被施以无痛致死术，这是出于人道主义原因，感觉上这只动物完全可恢复。观察表明在4-6组特征为苯异丙胺毒性的药物诱发性应激(NTP，1990；NIOSH REGISTRY NUMBER：SI1750000；Goodman等.，1985)。所有的动物在4-7天无异常迹象，这表明每个处理水平的动物均恢复了。
据信缺乏支持确定致死剂量的数据是因为与赖氨酸偶联的苯异丙胺的假设的保护作用。完整的L-赖氨酸-d-苯异丙胺显示为非活性的，但代谢为非偶联形式(d-苯异丙胺)时则变为有活性的。所以，在高剂量时，L-赖氨酸-d-苯异丙胺代谢为非偶联形式的饱和可解释为何观察不到毒性，而毒性估计在剂量高于100mg/kg时与施用硫酸d-苯异丙胺一致(NTP，1990)。d-苯异丙胺形成的速率和苯异丙胺形成的程度均可归因于降低的毒性。此外，L-赖氨酸-d-苯异丙胺的口服吸收在如此高的浓度也可饱和，这表明由于有限的L-赖氨酸-d-苯异丙胺的生物利用度导致了低毒性。
实施例25：L-赖氨酸-d-苯异丙胺药效学活性的体外评价
据估计苯异丙胺的酰化(如文中讨论的氨基酸偶联物)将显著降低亲本药物的刺激活性。例如，Marvola(1976)证明了苯异丙胺的N-乙酰化完全消除了小鼠中增加运动活性的作用。为证实偶联物并非直接作为刺激剂，我们使用标准放射性配体结合测定测试了(Novascreen，Hanover，MD)Lys-Amp(10-9到10-5M)与人重组多巴胺和去甲肾上腺素转运结合位点的特异性结合情况。结果表明(参见表45)Lys-Amp不与这些位点结合。由于这些结果，似乎偶联物没有保留刺激活性。(Marvola，M.(1976).“一些拟交感神经胺的乙酰化衍生物对小鼠的急性毒性、运动活性和巴比妥酸盐麻醉时间的作用”(Effect of acetylated derivatives of some sympathomimeticamines on the acute toxicity，locomotor activity and barbiturate anesthesia time in mice)Acta Pharmacol Toxicol(Copenh)38(5)：474-89)。
表45.使用L-赖氨酸-d-苯异丙胺的放射性配体结合实验的结果
测定 放射性配体 参考化合物   参考化合物的Ki(M) 活性*
  去甲肾上腺素转运分子 [3H]-尼索西汀 去甲丙咪嗪 4.1×10-9 无
  多巴胺转运分子   [3H]-WIN35428   GBR-12909   7.7×10-9   无
*无定义为-020％和20％之间产生的抑制放射性配体结合的活性(Novascreen)
实施例26.释放苯异丙胺的“厨房测试”的体外评价
估计会有不法的药剂师试图使用各种易得的理化方法来处理化合物，以期从偶联物中释放游离的苯异丙胺。一种耐滥用制剂要具有当暴露于水、酸(醋)、碱(发酵粉和碳酸氢钠)以及热量时不释放d-苯异丙胺的额外性能。在几个使用L-赖氨酸-d-苯异丙胺和GGG-Amp的测试中，以下处理后未检测到苯异丙胺：
  醋   自来水   发酵粉   碳酸氢钠
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺 0％ 0％ 0％ 0％
  Gly3-Amp   0％   0％   0％   0％
每个测试中样品加热至沸腾20-60分钟。
实施例27.通过口服、鼻内和静脉内途径施用各种氨基酸-苯异丙胺化合物的生 物利用度
口服施用.雄性Sprague-Dawley大鼠随机供水，禁食过夜并口服管饲含有等量苯异丙胺的苯异丙胺或氨基酸-苯异丙胺。
鼻内施用.雄性Sprague-Dawley大鼠鼻内施用含有等量苯异丙胺的1.8mg/kg苯异丙胺或赖氨酸-苯异丙胺。
各种氨基酸-苯异丙胺化合物的相对体内性能示于图42-50并总结于表46。相对于游离的苯异丙胺，来自丝氨酸-Amp的苯异丙胺的鼻内生物利用度在一定程度上降低了。然而，该化合物通过口服途径施用并非与苯异丙胺生物等价。苯丙氨酸通过口服途径施用与苯异丙胺生物等价，然而观察到通过胃肠外途径施用的生物利用度略微降低或未降低。Gly3-Amp通过口服途径施用几乎是相等的生物利用度(90％)，同时Cmax降低了(74％)。此外，相对于苯异丙胺，Glu-Amp通过鼻内和静脉内途径的生物利用度降低了。
表46.通过口服、鼻内或静脉内途径施用氨基酸苯异丙胺化合物的生物利用度百分率
Figure G04819089020060119D000531
实施例28.d-苯异丙胺偶联物的降低的口服Cmax            
雄性Sprague-Dawley大鼠随机供水，禁食过夜并口服管饲苯异丙胺偶联物或硫酸d-苯异丙胺酯。所有剂量含有等量的d-苯异丙胺碱。通过ELISA检测血浆d-苯异丙胺浓度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。该测定特异用于d-苯异丙胺，与主要的d-苯异丙胺代谢物(对-羟基-d-苯异丙胺)仅出现极少的反应性(0.6％)。血浆d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺浓度通过实施例所述LC/MS/MS测量。
实施例29.d-苯异丙胺偶联物的降低的鼻内生物利用度(AUC和Cmax)            
雄性Sprague-Dawley大鼠随机供水并且通过将含有苯异丙胺偶联物或硫酸d-苯异丙胺的0.02ml水置入鼻的张开部分来施用剂量。所有的剂量含有等量的d-苯异丙胺碱。通过ELISA检测血浆d-苯异丙胺浓度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。该测定特异用于d-苯异丙胺，与主要的d-苯异丙胺代谢物(对-羟基-d-苯异丙胺)仅出现极少的反应性(0.6％)。血浆d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺浓度通过实施例所述LC/MS/MS测量。
实施例30.d-苯异丙胺偶联物的降低的静脉内生物利用度(AUC和Cmax)            
雄性Sprague-Dawley大鼠随机供水并且将含有苯异丙胺偶联物或硫酸d-苯异丙胺的0.1ml水通过静脉内尾部静脉注射来施用剂量。所有的剂量含有等量的d-苯异丙胺碱。通过ELISA检测血浆d-苯异丙胺浓度(Amphetamine Ultra，109319，Neogen，Corporation，Lexington，KY)。该测定特异用于d-苯异丙胺，与主要的d-苯异丙胺代谢物(对-羟基-d-苯异丙胺)仅出现极少的反应性(0.6％)。血浆d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺浓度通过实施例所述LC/MS/MS测量。
实施例31.苯异丙胺与各种化学部分的连接
以上实施例证实了与化学部分(例如氨基酸)偶联的苯异丙胺的用途，该用途可用于降低过量的可能性而仍维持其治疗价值。苯异丙胺与化学部分结合的效力可通过苯异丙胺与赖氨酸(K)相连来证实，然而，以上实施例仅是为了说明。使用以下示范性起始材料通过类似的方法将苯异丙胺与下述各种化学部分(即，肽、糖肽、糖类、核苷或维生素)相连。
苯异丙胺合成实例
合成Gly2-Amp
除了氨基酸起始材料是Boc-Gly-Gly-OSu，Gly2-Amp通过类似的方法合成。
合成Glu2-Phe-Amp
除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-OSu并且起始药物偶联物Phe-Amp(参见Phe-Amp合成)是，Glu2-Phe-Amp通过类似的方法合成。
合成His-Amp
除了氨基酸起始材料是Boc-His(Trt)-OSu，His-Amp通过类似方法合成。
合成Lys-Gly-Amp
除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-OSu并且起始药物偶联物是Gly-Amp(参见Gly-Amp合成)，Lys-Gly-Amp通过类似方法合成。
合成Lys-Glu-Amp
除了氨基酸起始材料是Boc-Lys(Boc)-OSu并且起始药物偶联物是Glu-Amp，Lys-Glu-Amp通过类似方法合成。
合成Glu-Amp
除了氨基酸起始材料是Boc-Glu(OtBu)-OSu，Glu-Amp通过类似方法合成。
合成(d)-Lys-(l)-Lys-Amp
除了氨基酸起始材料是Boc-(d)-Lys(Boc)-(l)-Lys(Boc)-OSu，(d)-Lys-(l)-Lys-Amp通过类似方法合成。
合成葡糖酸-Amp
除了糖类起始材料是古洛糖酸-OSu，Gul-Amp通过类似方法合成。
实施例32.口服施用后未存脑组织中检测到L-赖氨酸-d-苯异丙胺
雄性Sprague-Dawley大鼠随机供水，禁食过夜并口服管饲L-赖氨酸-d-苯异丙胺或硫酸d-苯异丙胺。所有剂量含有等量的d-苯异丙胺碱。如图51A-B所示，施用硫酸d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺后在血清和脑组织中检测到类似的d-苯异丙胺水平。然而，偶联物L-赖氨酸-d-苯异丙胺在血清中以可观的量操作，但未在脑组织中检测到，这说明偶联物未能通过脑血屏障以接近中枢神经系统的作用位点。
实施例33.L-赖氨酸-d-苯异丙胺相比于用于治疗ADHD的苯异丙胺延长释放 产品Adderall XR
Figure 10003_3
和右旋苯异丙胺Spansule
Figure 10003_4
的临床药代动力学评价和口服生物利 用度
表47.用于L-赖氨酸-d-苯异丙胺相比于Adderall XR和右旋苯异丙胺Spansule的临床药代动力学评价的治疗组和剂量
  药物   治疗组   受试者数   剂量   剂量(mg)  剂量(苯异丙胺碱)
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   A   10   1×25mg胶囊   25  7.37
  L-赖氨酸-d-苯异丙胺   B   10   3×25mg胶囊   75  22.1
  DexadrineSpansule
Figure 10003_7
   C   10   3×10mg胶囊   30  22.1
  Adderall XR   D   10   1×30mg胶囊加上1×5mg胶囊   35  21.9
进行了L-赖氨酸-d-苯异丙胺在人中的药代动力学和口服生物利用度的临床评价。L-赖氨酸-d-苯异丙胺以接近治疗范围下限(25mg)和上限(75mg)的剂量口服施用，该治疗范围以剂量中d-苯异丙胺碱的含量为基础。此外，较高的剂量与含有和较高L-赖氨酸-d-苯异丙胺剂量的苯异丙胺碱相等的Adderall XR
Figure 10003_9
(Shire)或右旋苯异丙胺Spansule
Figure 10003_10
(GlaxoSmithKline)的剂量比较。治疗组和剂量总结于表47。出于药代动力学分析的目的，所有低于可定量限度(blq＜0.2ng/ml)的水平视为0。
以低剂量和高剂量向每位个体受试者施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺后d-苯异丙胺和L-赖氨酸-d-苯异丙胺完整偶联物的浓度以及药代动力学参数示于表48-51。向每位个体受试者施用Adderall XR
Figure 10003_11
或右旋苯异丙胺Spansule
Figure 10003_12
后d-苯异丙胺的浓度以及药代动力学参数分别示于表52和53。表示L-赖氨酸-d-苯异丙胺完整的偶联物和d-苯异丙胺(ng/ml，图52A和53A；μM，图52B和53B)的浓度-时间曲线示于图52和53。观察两种剂量下d-苯异丙胺从L-赖氨酸-d-苯异丙胺中的延长释放并且当比较较高剂量和较低剂量的结果(表43、50和54；图52和53)时，药代动力学参数(Cmax和AUC)与剂量成比例。直至施用后1小时未观察到明显水平的d-苯异丙胺。仅检测到少量(分别是25和75mg剂量的总药物吸收的1.6％和2.0％；AUCinf-摩尔基础)L-赖氨酸-d-苯异丙胺完整偶联物，并约在1小时的水平峰值(表49和51)。即使用最高剂量，吸收的少量完整偶联物在5小时被快速而完全消除至检测不到浓度。
在交叉设计中(7天清除时期之后接受Adderall XR
Figure 10003_13
剂量的相同受试者)，较高的L-赖氨酸-d-苯异丙胺剂量与相等剂量的Adderall XR
Figure 10003_14
进行比较。含有d-苯异丙胺和l-苯异丙胺盐的混合物(等量的硫酸d-苯异丙胺、硫酸d/l-苯异丙胺、d-苯异丙胺蔗糖盐和d/l-苯异丙胺天冬氨酸盐)的Adderall XR是用于ADHD的每日一次的延长释放疗法。相等剂量的右旋苯异丙胺Spansule(含有硫酸d-苯异丙胺的延长释放制剂)延长释放也包括在该研究中。如同在大鼠的药代动力学研究中观察到的，口服施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺导致类似于Adderall XR
Figure 10003_17
和右旋苯异丙胺Spansule的d-苯异丙胺浓度-时间曲线(图54和55)。施用L-赖氨酸-d-苯异丙胺后的d-苯异丙胺的生物利用度(AUCinf)几乎相等于两种延长释放的苯异丙胺产品(表54)。在12小时期间(通常是每天一次治疗ADHD需要的时间)，L-赖氨酸-d-苯异丙胺的生物利用度几乎等于Adderall XR
Figure 10003_19
(d-苯异丙胺加上l-苯异丙胺水平)的，并且比右旋苯异丙胺Spansule的高20％。基于该临床研究的结果，L-赖氨酸-d-苯异丙胺可能是用于ADHD的有效的每天一次的疗法。此外，L-赖氨酸-d-苯异丙胺在人和动物模型中提供类似的药代动力学，即，d-苯异丙胺的延迟释放导致缓释动力学。基于这些观察结果，L-赖氨酸-d-苯异丙胺在人中也会具有耐滥用的性能。
Figure G04819089020060119D000571
Figure G04819089020060119D000611
Figure G04819089020060119D000622
Figure G04819089020060119D000641
Figure G04819089020060119D000661
Figure G04819089020060119D000671
Figure G04819089020060119D000691
应该理解的是文中显示和描述的本发明的具体实施方案仅是示范性的。本领域的技术人员可作出许多改变、变化、取代和等效的实施方案而不脱离本发明的精神和范围。特别是按照相关申请所用的类似术语，本申请使用的术语应该理解为具有广泛的意义。因此，文中所述和附图所示的所有主题事物应视为仅是说明性并无任何限制的意思，并且本发明的范围仅由附加的权利要求确定。

Claims (27)

1.L-赖氨酸-d-苯异丙胺。
2.L-赖氨酸-d-苯异丙胺甲磺酸酯。
3.盐酸L-赖氨酸-d-苯异丙胺。
4.L-赖氨酸-d-苯异丙胺的盐。
5.一种用于阻止苯异丙胺滥用的药物组合物，它包含(a)L-赖氨酸-d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的盐和(b)药学添加剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该组合物适合于口服。
7.一种用于治疗注意力不集中的过度反应症、肥胖或者昏睡病的药物组合物，包含(a)L-赖氨酸-d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的盐和(b)药学添加剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该组合物适合于口服。
9.如权利要求5至8中任一权利要求所述的药物组合物，它包含10mg-250mg的L-赖氨酸-d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的盐。
10.如权利要求5至8中任一权利要求所述的药物组合物，它包含25mg的L-赖氨酸-d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的盐。
11.如权利要求5至8中任一权利要求所述的药物组合物，它包含75mg的L-赖氨酸-d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的盐。
12.如权利要求10所述的药物组合物，它包含25mg的盐酸L-赖氨酸-d-苯异丙胺。
13.如权利要求11所述的药物组合物，它包含75mg的盐酸L-赖氨酸-d-苯异丙胺。
14.如权利要求10所述的药物组合物，它包含25mg的L-赖氨酸-d-苯异丙胺甲磺酸酯。
15.如权利要求11所述的药物组合物，它包含75mg的L-赖氨酸-d-苯异丙胺甲磺酸酯。
16.如权利要求5至8以及12至15中任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物是片剂、胶囊、囊片、口服溶液或口服悬浮剂。
17.如权利要求5至8以及12至15中任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述药学添加剂包括稀释剂、粘合剂、胶粘剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、膨胀物质、调味剂、甜味剂、缓冲液、吸附剂或其组合。
18.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是片剂、胶囊、囊片、口服溶液或口服悬浮剂。
19.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药学添加剂包含稀释剂、粘合剂、胶粘剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、膨胀物质、调味剂、甜味剂、缓冲液、吸附剂或其组合。
20.L-赖氨酸-d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的盐在制备治疗注意力不集中的过度反应症的药物中的应用。
21.L-赖氨酸-d-苯异丙胺或L-赖氨酸-d-苯异丙胺的盐在制备治疗昏睡病的药物中的应用。
22.如权利要求20或21所述的应用，其中所述的药物包含盐酸L-赖氨酸-d-苯异丙胺。
23.如权利要求20或21所述的应用，其中所述的药物包含L-赖氨酸-d-苯异丙胺甲磺酸酯。
24.一种用于阻止苯异丙胺滥用的药物组合物，它包含(a)由(甘氨酸)3-d-苯异丙胺，L-赖氨酸-甘氨酸-d-苯异丙胺，(甘氨酸)3-d-苯异丙胺的盐和L-赖氨酸-甘氨酸-d-苯异丙胺的盐组成的化合物，和(b)药学添加剂。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述的药学添加剂包括稀释剂、粘合剂、胶粘剂、润滑剂、增塑剂、崩解剂、着色剂、膨胀物质、调味剂、甜味剂、缓冲液、吸附剂或其组合。
26.由(甘氨酸)3-d-苯异丙胺，L-赖氨酸-甘氨酸-d-苯异丙胺，(甘氨酸)3-d-苯异丙胺的盐，和L-赖氨酸-甘氨酸-d-苯异丙胺的盐组成的化合物在制备治疗注意力不集中的过度反应症、昏睡病或肥胖的药物中的应用。
27.一种用于治疗注意力不集中的过度反应症、肥胖或昏睡病的药物组合物，它包含：(a)由(甘氨酸)3-d-苯异丙胺，L-赖氨酸-甘氨酸-d-苯异丙胺，(甘氨酸)3-d-苯异丙胺的盐和L-赖氨酸-甘氨酸-d-苯异丙胺的盐组成的化合物，和(b)药学添加剂。
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