DE19640970A1 - Modifizierte Cytostatika - Google Patents
Modifizierte CytostatikaInfo
- Publication number
- DE19640970A1 DE19640970A1 DE19640970A DE19640970A DE19640970A1 DE 19640970 A1 DE19640970 A1 DE 19640970A1 DE 19640970 A DE19640970 A DE 19640970A DE 19640970 A DE19640970 A DE 19640970A DE 19640970 A1 DE19640970 A1 DE 19640970A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- groups
- amino
- general formula
- salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyano, nitro, isocyanato, isothiocyanato Chemical group 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 33
- SRIOCKJKFXAKHK-UHFFFAOYSA-N 8-amino-10h-isoindolo[1,2-b]quinazolin-12-one Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N)C=C4CN3C(=O)C2=C1 SRIOCKJKFXAKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical group O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical group O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 22
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 5
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(2-methylpropoxy)-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OCC(C)C)C=CC2=C1 LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000777 Toxicophore Toxicity 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NKTAFVCXHYXTQK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CC(Cl)(Cl)Cl NKTAFVCXHYXTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DFDZKSVJTUNHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 1
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(azaniumyl)propanoate;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)C(O)=O SKWCZPYWFRTSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002058 D-lysyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCCN 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122847 Phosphokinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical class [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M n'-cyclohexyl-n-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethyl]methanediimine;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCC[N+]1(C)CCOCC1 GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Konjugate aus Cytostatika und N-Thiocarbonyl
modifizierten Aminosäuren bzw. Peptiden, Verfahren zu deren Herstellung und
ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere im Zusammenhang mit Krebser
krankungen.
Die Chemotherapie bei Tumorerkrankungen ist begleitet von meist schwer
wiegenden Nebenwirkungen, bedingt durch die Toxizität von Chemotherapeutika
auf proliferierende Zellen anderer Gewebe. Seit vielen Jahren beschäftigen sich
Wissenschaftler mit dem Problem der Verbesserung der Selektivität von einge
setzten Wirkstoffen. Ein vielfach verfolgter Ansatz ist die Synthese von Prodrugs,
die mehr oder weniger selektiv im Zielgewebe beispielsweise durch Veränderung
des pH-Wertes (z. B. Tietze et al., DE 42 29 903), durch Enzyme (z. B. Glucu
ronidasen; Jacquesy et al., EP 511 917; Bosslet et al., EP 595 133) oder durch
Antikörper-Enzym-Konjugate (Bagshawe et al., WO 88/07378; Senter et al.,
US PS 4 975 278; Bosslet et al., EP 595 133) freigesetzt werden. Problematisch
bei diesen Ansätzen ist u. a. die mangelnde Stabilität der Konjugate in anderen Ge
weben und Organen und insbesondere die ubiquitäre Wirkstoffverteilung, die sich
an die extrazelluläre Wirkstofffreisetzung im Tumorgewebe anschließt.
Im folgenden werden beispielhaft drei cytostatisch aktive Grundkörper aus ver
schiedenen Substanzklassen, die mit schweren Nebenwirkungen behaftet sind, vor
gestellt.
Das heterocyclische Amin Batracylin (1) zeigt in verschiedenen Darmkrebs-Modellen
eine gute Antitumorwirkung (US PS 4 757 072).
Peptidkonjugate von (1) mit guter In-vitro-Wirkung und günstigeren Löslichkeits
eigenschaften (US 4 180 343) sind im Tierversuch schlechter verträglich als Batra
cylin selbst. So reichern sich z. B. die in EP 501 250 beschriebenen Fucose-Konjugate
sehr stark in der Leber an. Glycokonjugate von Cytostatika, wie sie in
unserer ebenfalls anhängigen Anmeldung PCT/96/01279 beschrieben sind, weisen
zwar günstigere Eigenschaften auf, sind aber synthetisch nur mit größerem
Aufwand zugänglich.
Das Chinolon-a (2) 7-[(3aRS, 4RS, 7aSR)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-iso
indol-2-yl]-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
zeigt neben einer hervorragenden antibakteriellen Aktivität auch eine sehr gute
Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Tumorzellinien (EP 520 240,
JP 4 253 973). Dem stehen jedoch erhebliche toxikologische Probleme gegenüber
(z. B. Genotoxizität, Knochenmarks-Toxizität, hohe akute Toxizität in vivo etc.).
20(S)-Camptothecin (3) ist ein pentacyclisches Alkaloid, das 1966 von Wall et al.
isoliert wurde (J. Amer. Chem. Soc. 88 (1966) 3888). Es besitzt ein hohes Anti
tumor-Wirkpotential in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Tests. Leider scheiterte
jedoch die Realisierung des vielversprechenden Potentials in der Klinik an
Toxizitäts- und Löslichkeitsproblemen.
Durch Öffnung des E-Ring-Lactons und Bildung des Natriumsalzes wurde eine
wasserlösliche Verbindung erhalten, die in einem pH-abhängigen Gleichgewicht
mit der ringgeschlossenen Form steht. Klinische Studien führten auch hier bisher
nicht zum Erfolg.
Etwa 20 Jahre später wurde gefunden, daß die biologische Aktivität auf eine
Enzyminhibition der Topoisomerase I zurückzuführen ist. Seither wurden die
Forschungsaktivitäten wieder verstärkt, um verträglichere und in vivo wirksame
Camptothecin-Derivate zu finden.
Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit wurden z. B. Salze von A-Ring- und
B-Ring-modifizierten Camptothecin-Derivaten sowie von 20-O-Acyl-Derivaten mit
ionisierbaren Gruppen beschrieben (Vishnuvajjala et al., US 4 943 579). Das
letztere Prodrug-Konzept wurde später auch auf modifizierte Camptothecin-Derivate
übertragen (Wani et al., WO 96/02546). Die beschriebenen 20-O-Acyl-Prodrugs
haben allerdings in vivo eine sehr kurze Halbwertszeit und werden sehr
schnell zum Grundkörper gespalten.
Wir fanden nun, daß die Modifizierung von Cytostatika wie z. B. Batracylin, anti
tumoraktive Chinolone (wie z. B. Chinolon-a) oder Camptothecin bzw. Campto
thecin-Derivate mit N-thiocarbonyl-modifizierten Aminosäuren zu neuen Ver
bindungen mit überraschenden, hochinteressanten Eigenschaften führt:
- - Die so erhaltenen Konjugate sind synthetisch gut zugänglich und zeigen in vitro eine ähnlich hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Tumor zellinien und Tumorxenografts wie das zugrundeliegende Toxophor.
- - In Abhängigkeit von der Zusammensetzung der N-thiocarbonyl-modifi zierten Aminosäuren zeigen die erfindungsgemäßen Konjugate im Ver gleich zu den zugrundeliegenden Cytostatika wesentlich verbesserte Lös lichkeitseigenschaften.
- - Sie weisen gegenüber den zugrundeliegenden Toxophoren eine höhere Verträglichkeit und Tumorselektivität auf.
- - In vivo zeigen sie eine gute bis sehr gute therapeutische Aktivität.
- - Sie sind in extrazellulärem Medium und in Blut wesentlich stabiler als die zuvor beschriebenen reinen Aminosäure-Prodrugs von Batracylin, Chino lonen oder von Camptothecin-Derivaten.
- - Im Fall von 20-O-Acylierungen von Camptothecin-Derivaten wird durch die esterartige Verknüpfung der Carrier-Reste mit der 20-Hydroxygruppe der für die Wirkung wichtige Lactonring stabilisiert.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
für 1 bis n' gleiche oder voneinander verschiedene Gruppierungen
steht, wobei n eine Zahl 1 bis n' bedeutet und n' der maximalen
Zahl möglicher Anknüpfungsstellen von M entspricht,
worin
Ar für einen Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der zusätzlich zu X gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Isocyanato, Isothiocyanato, Halogen, Sulfonyl und/oder Sulfonamid,
X für eine direkte Einfachbindung oder für Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht,
M für ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrapeptid steht, das über die α-Amino gruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
worin
Ar für einen Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der zusätzlich zu X gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Isocyanato, Isothiocyanato, Halogen, Sulfonyl und/oder Sulfonamid,
X für eine direkte Einfachbindung oder für Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht,
M für ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrapeptid steht, das über die α-Amino gruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des
Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können,
C für einen Rest eines Cytostatikums oder eines Cytostatikum-Derivats steht, das über eine Aminofunktion oder über ein Sauerstoffatom mit M verknüpft ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
C kann eine interkalierende Substanz, ein Topoisomerase-Inhibitor, ein Anti metabolit, ein Alkylanz, ein Tubulinhemmer, ein Tyrosinphosphokinase- Inhibitor, ein Proteinkinase-C-Inhibitor oder ein Wirkstoff mit einem anderen oder unbekannten cytostatischen oder cytotoxischen Wirkmecha nismus sein. C kann beispielsweise ein Nucleosid, ein Endiin-Antibiotikum, eine Chinolon- oder Naphtyridoncarbonäure oder ein cytotoxisches Peptidantibiotikum z. B. aus der Klasse der Dolastatine sein. C kann Batracylin, Chinolon-a, 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid, Methotrexat, Eto posid, Camptothecin, ein Camptothecin-Derivat, Daunomycin, Doxorubicin, Taxol, Vinblastin, Vincristin, Dynemicin, Calicheamycin, Esperamycin, Quercetin, Suramin, Erbstatin, Cyclophosphamid, Mitomycin C, Melphalan, Cisplatin, Bleomycin, Staurosporin oder ein anderer antineoplastisch aktiver Wirkstoff sein.
C für einen Rest eines Cytostatikums oder eines Cytostatikum-Derivats steht, das über eine Aminofunktion oder über ein Sauerstoffatom mit M verknüpft ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
C kann eine interkalierende Substanz, ein Topoisomerase-Inhibitor, ein Anti metabolit, ein Alkylanz, ein Tubulinhemmer, ein Tyrosinphosphokinase- Inhibitor, ein Proteinkinase-C-Inhibitor oder ein Wirkstoff mit einem anderen oder unbekannten cytostatischen oder cytotoxischen Wirkmecha nismus sein. C kann beispielsweise ein Nucleosid, ein Endiin-Antibiotikum, eine Chinolon- oder Naphtyridoncarbonäure oder ein cytotoxisches Peptidantibiotikum z. B. aus der Klasse der Dolastatine sein. C kann Batracylin, Chinolon-a, 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid, Methotrexat, Eto posid, Camptothecin, ein Camptothecin-Derivat, Daunomycin, Doxorubicin, Taxol, Vinblastin, Vincristin, Dynemicin, Calicheamycin, Esperamycin, Quercetin, Suramin, Erbstatin, Cyclophosphamid, Mitomycin C, Melphalan, Cisplatin, Bleomycin, Staurosporin oder ein anderer antineoplastisch aktiver Wirkstoff sein.
Der Begriff "Alkylgruppen" soll hierin sofern nicht anders angegeben geradkettige,
verzweigte, cyclische und Cycloalkylreste enthaltende Alkylreste umfassen. Diese
Definition soll sinngemäß auch für alle anderen Alkylgruppen enthaltenden Reste
gelten, wie beispielsweise Alkoxy etc.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
Ar für einen Phenylrest steht, der para-ständig zu X noch Hydroxy, Carboxy, Isothiocyanato oder Halogen tragen kann.
Ar für einen Phenylrest steht, der para-ständig zu X noch Hydroxy, Carboxy, Isothiocyanato oder Halogen tragen kann.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
X für eine Einfachbindung oder für Methylen steht.
X für eine Einfachbindung oder für Methylen steht.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
M für ein Mono- oder für ein Dipeptid steht, das über die α-Aminogrruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
worin
M für ein Mono- oder für ein Dipeptid steht, das über die α-Aminogrruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des
Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können.
Bevorzugt bestehen die Peptide M aus Aminosäureresten, die sich ableiten von
Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Glycin, Leucin, Histidin, Lysin, Ornithin,
Serin, Tyrosin, Valin, Diaminopropionsäure, α, γ-Diaminobuttersäure oder
Phenylalamin, wobei mehrere Aminosäurereste sowohl über die α-Aminogruppe
als auch gegebenenfalls über die Seitenketten-Aminofunktionen oder auch über
beide Funktionen peptidisch verknüpft sein können.
Falls M weitere funktionelle Gruppen trägt, so sind diese bevorzugt deblockiert.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin C für einen Batra
cylin-, Methotrexat-, Chinolon-a-, Etoposid-, Melphalan,- Taxol-, Camptothecin-Rest,
ein im A-Ring oder B-Ring modifiziertes Camptothecin-Derivat, einen
Daunomycin- oder Doxorubicin-Rest steht, wobei C über eine Amino- oder
Hydroxyfunktion mit M verknüpft ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, bei
spielsweise als Enantiomere oder Diastereomere, oder als deren Gemische, bei
spielsweise als Racemat, vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die reinen
Stereoisomere als auch deren Gemische.
Die Stereoisomerengemische können, falls erforderlich, in bekannter Weise in die
stereoisomer einheitlichen Bestandteile getrennt werden, beispielsweise durch
Chromatographie oder durch Kristallisationsverfahren.
Die Aminosäurereste können jeweils in der D-Form oder in der L-Form vorliegen.
Die Nomenklatur der Aminosäuren folgt den von der IUPAC aufgestellten Regeln.
Bei fehlender Angabe der Stereochemie wurden Aminosäuren der L-Form einge
setzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen.
Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder
Säuren sowie innere Salze genannt.
Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasser
stoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ins
besondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren,
wie z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure,
Gluconsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure,
Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure,
1,5-Naphthalin-disulfonsäure oder Camphersulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze
solcher erfindungsgemäßen Verbindungen sein, die eine freie Carboxylgruppe
besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder
organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw.
Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder Phenethylamin.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel (II)
M'-C (II),
worin C die oben angegebene Bedeutung hat und M' für einen Rest M steht, der
an den gewünschten Verknüpfungsstellen Wasserstoffatome trägt und dessen
übrige potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Ar-X-N = C = S (III)
in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allge
meinen Formel (Ia)
umsetzt,
worin Ar, X und C die oben angegebenen Bedeutungen haben und M'' für einen Rest M steht, dessen weitere potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind,
und im Fall der Einführung weiterer Gruppen
worin Ar, X und C die oben angegebenen Bedeutungen haben und M'' für einen Rest M steht, dessen weitere potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind,
und im Fall der Einführung weiterer Gruppen
die sich von der bzw. den zunächst eingeführten unterscheiden, die entsprechenden
Schutzgruppen gegebenenfalls selektiv von den Verbindungen der Formel (Ia)
abspaltet, diese in der oben angegebenen Weise mit weiteren Verbindungen der
allgemeinen Formel (III), die sich von den zunächst eingeführten unterscheiden,
umsetzt und gegebenenfalls diese Reaktionssequenz zu Einführung weiterer von
den eingeführten Resten verschiedener Reste
wiederholt,
und daß man verbleibende Schutzgruppen gegebenenfalls abspaltet.
Die erfindungsgemäßen Konjugate können beispielsweise hergestellt werden durch
Verknüpfung von Hydroxy- oder Aminogruppen tragenden Cytostatika-Derivaten
(z. B. Batracylin, Chinolone oder Camptothecine) mit aktivierten Carboxyl
komponenten, die ihrerseits Teile von geschützten Aminosäuren, Peptiden oder
N-thiocarbonyl-modifizierten Peptiden darstellen können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind zugänglich, indem man nach
üblichen Methoden der Peptidchemie gegebenenfalls geschützte Aminosäurebau
steine an Amino- oder Hydroxyfunktionen von C anknüpft und gegebenenfalls
durch schrittweise Einführung weiterer Aminosäurebausteine eine Peptidkette auf
baut. Alternativ können auch gegebenenfalls Schutzgruppen tragende Peptid-Bau
steine nach üblichen Methoden mit C verknüpft werden.
Die Reaktionen können bei verschiedenen Druck- und Temperaturverhältnissen,
beispielsweise 0,5 bis 2 bar, bzw. -30 bis +100°C, in geeigneten Lösungsmitteln
wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan, Chloro
form, niederen Alkoholen, Acetonitril, Dioxan, Wasser oder in Gemischen der ge
nannten Lösungsmittel durchgeführt werden. In der Regel sind Reaktionen in DMF
oder THF/Dichlormethan bei Normaldruck und bei einer Temperatur von 0 bis
60°C, insbesondere bei etwa Raumtemperatur, bevorzugt.
Für die Aktivierung der Carboxylgruppen kommen die in der Peptidchemie be
kannten Kupplungsreagenzien wie sie z. B. in Jakubke/Jeschkeit: Aminosäuren,
Peptide, Proteine; Verlag Chemie 1982 oder Tetrahedr. Lett. 34, 6705 (1993) be
schrieben sind, in Frage. Bevorzugt sind beispielsweise Säurechloride,
N-Carbonsäureanhydride oder gemischte Anhydride.
Weiterhin bevorzugt zur Aktivierung der Carboxylgruppen ist die Bildung von
Addukten mit Carbodiimiden z. B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclo
hexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid,
N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, oder
Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen
wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxa
zolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-
1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroform,
oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat,
1-Hydroxybenzotriazol oder Hydroxysuccinimidester.
Als Basen können beispielsweise Triethylamin, Hünig-Base, Ethyl-diisopropyl
amin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin oder andere eingesetzt werden.
Als Schutzgruppen für eventuelle weitere reaktive Funktionen im Cytostatikum-Teil
oder für Drittfunktionen der Aminosäuren können die in der Peptidchemie
bekannten Schutzgruppen beispielsweise vom Urethan-, Alkyl-, Acyl-, Ester- oder
Amid-Typ eingesetzt werden.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-Chemie
verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt Benzyloxycarbonyl, (Cbz) 3,4-Dimethoxybenzyl
oxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxy
carbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxy
carbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, (Boc) Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 3,4,5-
Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tri
chlor-tert-butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluor
enyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc), Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chlor
acetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, Benzyl,
4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder
Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl oder 2-Nitro
phenylsulfenyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind Fmoc, Boc und Cbz.
Die Abspaltung von Schutzgruppen in den entsprechenden Reaktionsschritten kann
zum Beispiel durch Säure- oder Baseneinwirkung, hydrogenolytisch oder auf
andere Weise reduktiv erfolgen.
Die humanen Dickdarmtumorzellinien SW 480 und HT 29 (ATCC-Nr. CCL 228
und HBT-38) sowie die Maus-Melanom-Zellinie B16F10 wurden in Rouxschalen
in RPMI 1640 Medium unter Zusatz von 10% FCS gezogen. Anschließend wurde
trypsiniert und in RPMI plus 10% FCS zu einer Zellzahl von 50.000 Zellen/ml
aufgenommen. 100 µl Zellsuspension/Well wurden in eine 96 Mikrowellplatte
gegeben und 1 Tag bei 37°C im CO2-Brutschrank inkubiert. Anschließend wurden
weitere 100 µl RPMI Medium und 1 µl DMSO mit den Prüfsubstanzen zugesetzt.
Das Wachstum wurde nach Tag 3 und Tag 6 überprüft. Dazu wurde zu jedem
Mikrowell 40 µl MTT-Lösung (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolin
bromid) mit einer Ausgangskonzentration von 5 mg/ml H2O zugesetzt. Es wurde
5 Stunden im CO2-Brutschrank bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das
Medium abgesaugt und 100 µl i-Propanol/Well zugesetzt. Nach 30 min. Schütteln
mit 100 µl H2O wurde die Extinktion bei 540 nm mit einem Titertek Multiskan
MCC/340 (Flow) gemessen.
Die cytotoxische Wirkung ist in der Tabelle 1 als IC50-Wert jeweils für die
SW 480- und HT 29- und B16F10-Zellinie angegeben:
Tabelle 1
Knochenmarkzellen wurden aus dem Femur der Maus gespült. 105-Zellen werden
in McCoy 5A-Medium (0,3% Agar) zusammen mit rekombinanten murinen GM-
CSF (Genzyme; Stammzellen-Kolonienbildung) und den Substanzen (10-4 bis
100 µg/ml) bei 37°C und 7% CO2 inkubiert. 7 Tage später wurden die Kolonien
(<50 Zellen) und Kluster (17-50 Zellen) ausgezählt.
Wie in Tabelle 2 dargestellt zeigen die untersuchten Konjugate eine gegenüber
dem zugrundeliegenden Wirkstoff eine drastisch verminderte Hemmung der
Knochenmarkstammzellproliferation.
Hemmung der CSF-induzierten Proliferation von Knochenmark
stammzellen der Maus
Hemmung der CSF-induzierten Proliferation von Knochenmark
stammzellen der Maus
Für alle in-vivo-Experimente zur Untersuchung der Hemmung des Tumorwachs
tums wurden athymische Nacktmäuse (NMRI nu/nu-Stamm) verwendet. Das aus
gewählte großzellige Lungenkarzinom LXFL 529 wurde durch serielle Passage in
Nacktmäusen entwickelt. Der menschliche Ursprung des Tumors wurde durch iso
enzymatische und immunohistochemische Methoden belegt.
Der Tumor wurde subcutan in beide Flanken von 6 bis 8 Wochen alten nu/nu-Nacktmäusen
implantiert. Die Behandlung wurde, abhängig von der Verdopplungs
zeit, gestartet sobald die Tumoren einen Durchmesser von 5-7 mm erreicht hatten.
Die Mäuse wurden der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe (5 Mäuse pro
Gruppe mit 8-10 auswertbaren Tumoren) durch Randomisieren zugeteilt. Die
einzelnen Tumoren der Kontrollgruppe wuchsen alle progressiv.
Die Größe der Tumoren wurde in zwei Dimensionen mittels Schieblehre
vermessen. Das Tumorvolumen, das gut mit der Zellzahl korreliert, wurde
anschließend für alle Auswertungen verwendet. Das Volumen wurde gemäß der
Formel "Länge × Breite × Breite/2" berechnet ([a × b2]/2, a bzw. b stehen für
zwei rechtwinklig angeordnete Durchmesser).
Die Werte des relativen Tumorvolumens (RTV) wurden für jeden einzelnen Tumor
durch Dividieren der Tumorgröße am Tag X mit der Tumorgröße des Tages 0
(zum Zeitpunkt der Randomisierung) berechnet. Die mittleren Werte des RTV
wurden dann für die weitere Auswertung verwendet.
Die Hemmung der Zunahme des Tumorvolumens (Tumorvolumen der Test
gruppe/Kontrollgruppe, T/C, in Prozent) war der abschließende Meßwert.
Die Applikation der Verbindungen erfolgte an Tag 1, 2 und 3 nach Randomisie
rung intraperitoneal (i.p.).
Anhand der Verbindung aus Beispiel 4.4) ist die therapeutische Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Konjugate gegenüber dem großzelligen humanen Lungen
tumorxenografts LXFL 529 dargestellt. Die Therapie führt bei der maximal
tolerablen Dosis (MTD) und bei der Hälfte der MTD zu Tumorremissionen.
Tabelle 3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen sowohl in-vitro als auch in-vivo
eine überraschen starke cytotoxische Wirksamkeit gegenüber verschiedenen
Tumoren, insbesondere solchen der Lunge und des Dickdarms, verbunden mit
einer großen Selektivität gegenüber nicht malignen Zellen auf.
Sie eignen sich daher zur Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von
solchen der Lunge und des Dickdarms.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh
rere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben
angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa
0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vor
handen sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin
dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär
medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in
Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper
gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie
lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den
oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis
etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Alle Thiocarbonyl-Aminosäure- bzw. Thiocarbonyl-Peptidkonjugate, die Gegen
stand dieser Erfindung sind, werden nach der folgenden allgemeinen Vorschrift
synthetisiert:
Eine Lösung von 1 mmol des zugrundeliegenden Aminosäure- bzw. Peptid konjugats in 50 ml absolutem Dimethylformamid wird mit je 1,1 mmol des entsprechenden Isothiocyanats pro freier Aminogruppe versetzt. Nach Zugabe von 1,74 ml (10 mmol) Ethyldiisopropylamin wird der Ansatz bei Raumtemperatur gerührt bis sich im Dünnschichtchromatogramm kein Aminosäure- bzw. Peptid konjugat mehr nachweisen läßt, längstens jedoch 16 h. Man engt i. Vak. ein und reinigt den Rückstand nach Trocknung i. Hochvak. durch Flash-Chromatographie an Kieselgel z. B. mit einem Ethylacetat/Petrolether- oder einem Dichlormethan/Methanol-System. Auch mehrmaliges Umfällen aus Dichlormethan/Methanol 1 : 1 (v/v) mit Diethylether ergibt vielfach reine Produkte.
Eine Lösung von 1 mmol des zugrundeliegenden Aminosäure- bzw. Peptid konjugats in 50 ml absolutem Dimethylformamid wird mit je 1,1 mmol des entsprechenden Isothiocyanats pro freier Aminogruppe versetzt. Nach Zugabe von 1,74 ml (10 mmol) Ethyldiisopropylamin wird der Ansatz bei Raumtemperatur gerührt bis sich im Dünnschichtchromatogramm kein Aminosäure- bzw. Peptid konjugat mehr nachweisen läßt, längstens jedoch 16 h. Man engt i. Vak. ein und reinigt den Rückstand nach Trocknung i. Hochvak. durch Flash-Chromatographie an Kieselgel z. B. mit einem Ethylacetat/Petrolether- oder einem Dichlormethan/Methanol-System. Auch mehrmaliges Umfällen aus Dichlormethan/Methanol 1 : 1 (v/v) mit Diethylether ergibt vielfach reine Produkte.
Verbleibende Schutzgruppen werden anschließend in einer zweiten Stufe nach
literaturbekannten Verfahren entfernt (eine Fluorenyl-9-methoxycarbonyl-Gruppe
z. B. mit Piperidin in absolutem Dimethylformamid bei Raumtemperatur; eine tert-
Butoxycarbonyl-Gruppe z. B. mit Trifluoressigsäure in absolutem Dichlormethan
bei Raumtemperatur).
Die entsprechenden Isothiocyanate sind im Chemikalienfachhandel zu erwerben
oder werden nach literaturbekannten Methoden synthetisiert.
Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-Nε-(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysin (5,3 g,
11,3 mmol) und 2-Isobutoxy-1-isobutoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin (4 ml,
14 mmol) werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Nach 20 min. Rühren bei Raum
temperatur setzt man eine Lösung von Batracylin (2,5 g, 10 mmol) in Dimethyl
formamid (80 ml) zu und rührt den Ansatz für weitere 24 h bei Raumtemperatur.
Anschließend wird im Vakuum eingeengt bis Kristallisation einsetzt. Die erhaltene
Suspension wird mit Ethanol (500 ml) versetzt und für 1 h unter Rückfluß
gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und
mit Aceton und dann mit Diethylether gewaschen. Man erhält gelbe Kristalle
(5,9 g, 84%) [DC (Ethylacetat): Rf= 0,57; Schmp. = 158°C (Zers.)].
Eine Suspension der obigen Verbindung (5,6 g, 8 mmol) in Dichlormethan (75 ml)
wird mit wasserfreier Trifluoressigsäure (25 ml) versetzt und die resultierende
Lösung für 90 min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird
der Rückstand durch Zugabe von Diethylether (200 ml) kristallisiert. Der Nieder
schlag wird abfiltriert und intensiv mit Diethylether gewaschen. Nach mehr
maligem Umfällen aus Dichlormethan/Methanol 1 : 1 mit Diethylether erhält man
gelb-orange Kristalle (5,13 g, 90%) [DC (Ethylacetat): Rf = 0,05; Schmp. =
162°C (Zers.)].
N-Benzyloxycarbonyl-D-alanin (3,9 g, 17,5 mmol) wird in Analogie zu Beispiel
I.1.a mit Batracylin (4,1 g, 16,4 mmol) umgesetzt. Nach Einengen im Vakuum auf
50 ml wird mit Ethylacetat auf 300 ml aufgefüllt und sofort für 10 min. zum
Sieden erhitzt. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert ab
und kocht das Filtergut erneut mit Ethylacetat (200 ml) aus. Abkühlung unter
Rühren auf 0°C und Filtration ergibt gelbe Kristalle. Die Kristalle (6,4 g, 80%)
werden durch Filtration abgetrennt und die vereinigten Filtrate nach Einengen im
Vakuum durch Flashchromatographie [Petrolether/Ethylacetat 3 : 2 → 1 : 1] gereinigt.
Man erhält weitere 1,35 g (17%) [DC (Ethylacetat): Rf = 0,45; Schmp. = 256 °C;
[α]20 = +75,1∘ (c = 1,0/CH2Cl2 + 0,5% CH3OH)].
Verbindung I.2.a (11,4 g, 25 mmol) wird in einer 33%-igen Lösung von Brom
wasserstoff in Eisessig (100 ml) gelöst. Nach 30 min. bei Raumtemperatur wird
der Ansatz im Vakuum auf 30 ml eingeengt und anschließend unter kräftigem
Rühren in gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (1000 ml) gegossen. Man
rührt für 10 min. weiter, filtriert ab und wäscht mit Wasser, wenig Isopropanol
und Diethylether. Das Produkt fallt in gelben Kristallen (7,87 g, 98%) an [DC
(Ethylacetat): Rf = 0,06; Schmp. = 267°C (Zers.)].
Darstellung in Analogie zu Beispiel I.1.a aus N-(tert-Butoxycarbonyl)-serin und N-[D-Alanyl]-batracylin
(Beispiel I.2.b); Ausb.: 77%.
Darstellung in Analogie zu Beispiel I.1 aus Verbindung I.2.c; Ausb.: 98%.
N-(tert-Butoxycarbonyl)-D-alanin (3,6 g, 19,2 mmol) und 2-Isobutoxy-1-isobutoxy
carbonyl-1,2-dihydro-chinolin (5,8 g, 19,2 mmol) werden in 200 ml Dimethylform
amid gelöst. Nach 8 h Rühren bei Raumtemperatur setzt man Chinolon-a (4 g,
9,6 mmol) und Ethyldiisopropylamin (3,3 ml) zu und behandelt den Ansatz 10 h
mit Ultraschall. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf und
fällt mit Ether. Nach Filtration, Waschen mit Ether und Trocknen im Hochvakuum
erhält man 4,58 g (81%) vom Zielprodukt, welches ohne weitere Reinigung um
gesetzt wird.
4,56 g (7,75 mmol) der Verbindung aus obigem Beispiel werden in einer
Mischung aus Dichlormethan (50 ml) und wasserfreier Trifluoressigsäure (50 ml)
bei 0°C gelöst und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Man engt ein, destilliert
mit Dichlormethan nach und fallt den Rückstand aus Methanol mit Diethylether
um. Man erhält 4,07 g (87%) des kristallinen Zielproduktes [DC (Aceto
nitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,34].
Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-N-ε(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysin (1,57 g,
3,36 mmol) wird in Dimethylformamid (25 ml) gelöst und bei 0°C mit N-Hydroxysuccinimid
(600 mg, 5,04 mmol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
(820 mg, 4,03 mmol) versetzt. Nach 3 h filtriert man den entstandenen Harnstoff
ab, gibt zum Filtrat 1,5 g (2,86 mmol) der Verbindung aus Beispiel I.3.b) und
rührt 16 h bei Raumtemperatur. Restlicher Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat
durch Flash-Chromatographie [Dichlormethan/Methanol 97,5 : 2,5 → 90 : 10]
gereinigt. Anschließend fällt man aus Dichlormethan/Methanol 1 : 1 mit Diethyl
ether um. Ausb.: 1,5 g (56%) [DC(Dichlormethan/Methanol 9 : 1): Rf = 0,47].
Abspaltung der tert-Butoxycarbonyl-Gruppe aus Verbindung I.3.c in Analogie zu
Beispiel I.1 und Umfallung des Rohproduktes aus Methanol mit Diethylether
ergibt gelbe Kristalle. Ausb.: 80% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
(17%ig) 15 : 4 : 0,5): Rf = 0,36].
Camptothecin (500 mg, 1,44 mmol) werden in absolutem Dimethylformamid
(20 ml) gelöst und dann mit 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) und N-tert-Butoxy
carbonyl-alanin-N-carboxy-anhydrid (775 mg, 3,6 mmol) versetzt. Nach 3 h
werden weitere 775 mg (3,6 mmol) N-tert-Butoxycarbonyl-alanin-N-carboxy
anhydrid zugegeben und die Suspension 16 h mit Ultraschall behandelt. Man engt
ein, nimmt das Rohmaterial in Dichlormethan (50 ml) auf und gibt bei 0°C 5 ml
Trifluoressigsäure zu. Nach 30 min. Rühren wird erneut eingeengt und das Produkt
durch Flash-Chromatographie gereinigt (Acetonitril/Wasser 20 : 1). Die entsprechen
den Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und nach Lösen in Dioxan/Wasser
lyophilisiert. Man erhält 712 mg (93%) der Zielverbindung [FAB-MS: m/z = 420
(M+H)⁺].
Das Konjugat aus Beispiel I.4.a wird nach Standard-Vorschrift (siehe Beispiel
I.1.a) mit Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-Nε-(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysin ver
knüpft und anschließend in Analogie zu Beispiel 1.1 an der α-Aminofunktion de
blockiert. Man erhält die Zielverbindung in einer Ausbeute von 24% [DC (Aceto
nitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,15].
Edukt: N-(D-alanyl)-batracylin
Ausb.: 76% [DC (Ethylacetat/Eisessig 100 : 1): Rf = 0,53; Schmp.: 185°C]
Ausb.: 76% [DC (Ethylacetat/Eisessig 100 : 1): Rf = 0,53; Schmp.: 185°C]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-batracylin, Trifluor
acetat
Ausb.: 68% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol 5 : 1): Rf = 0,31; Schmp.: 162°C (Zers.)]
Ausb.: 68% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol 5 : 1): Rf = 0,31; Schmp.: 162°C (Zers.)]
Edukt: N-[Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-lysyl]-batracylin
Ausb.: 71% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol 5 : 1): Rf = 0,30; Schmp.: 162°C (Zers.)]
Ausb.: 71% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol 5 : 1): Rf = 0,30; Schmp.: 162°C (Zers.)]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-D-alanyl]-batracylin,
Trifluoracetat,
Ausb.: 70% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,36]
Ausb.: 70% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,36]
Edukt: N-(Seryl-D-alanyl)-batracylin, Trifluoracetat
Ausb.: 45% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 2 : 0,2): Rf = 0,32]
Ausb.: 45% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 2 : 0,2): Rf = 0,32]
Edukt: N-(Glutamyl-D-alanyl)-batracylin
Ausb.: 70% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 8 : 0,8): Rf = 0,68]
Ausb.: 70% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 8 : 0,8): Rf = 0,68]
Edukt: N-(Lysyl-seryl)-batracylin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 46% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 3 : 0,2): Rf = 0,24; Schmp.: 155-157°C (Zers.)]
Ausb.: 46% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 3 : 0,2): Rf = 0,24; Schmp.: 155-157°C (Zers.)]
Edukt: N-[Nα-Lysyl-Nβ-(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-α,β-diamino
propionyl]-batracylin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 39% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,54]
Ausb.: 39% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,54]
Edukt: N-(Alanyl)-chinolon-a, Trifluoracetat
Ausb.: 48% [DC (Acetonitril/Wasser 10 : 1): Rf = 0,55]
Ausb.: 48% [DC (Acetonitril/Wasser 10 : 1): Rf = 0,55]
Edukt: N-(D-Alanyl)-chinolon-a, Trifluoracetat
Ausb.: 61% [DC (Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90 : 10 : 1): Rf = 0,38]
Ausb.: 61% [DC (Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90 : 10 : 1): Rf = 0,38]
Edukt: N-[Nγ-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-α,γ-diaminobutyryl]
chinolon-a, Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 60% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%-ig 10 : 10 : 3): Rf = 0,51; Schmp.: 221°C (Zers.)]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 0,1 N Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Nach Filtration wird das Filtrat lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 60% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%-ig 10 : 10 : 3): Rf = 0,51; Schmp.: 221°C (Zers.)]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 0,1 N Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Nach Filtration wird das Filtrat lyophilisiert.
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 74% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33]
Ausb.: 74% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33]
Edukt: N-(D-Lysyl)-chinolon-a, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 59% [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33; Schmp.: 186°C]
Ausb.: 59% [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33; Schmp.: 186°C]
Edukt: N-[Nδ-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-ornithyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 47% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammo niak 17%ig 10 : 10 : 3): Rf = 0,36; Schmp.: 211°C (Zers.)]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 0,1 N Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Nach Filtration wird das Filtrat lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 47% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammo niak 17%ig 10 : 10 : 3): Rf = 0,36; Schmp.: 211°C (Zers.)]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 0,1 N Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Nach Filtration wird das Filtrat lyophilisiert.
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 58% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,48]
Ausb.: 58% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,48]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 73% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,38]
Ausb.: 73% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,38]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 62% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 10 : 3 : 1,5): Rf= 0,6]
Ausb.: 62% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 10 : 3 : 1,5): Rf= 0,6]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 59% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,44]
Ausb.: 59% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,44]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-D-alanyl]-chinolon-a
Trifluoracetat
Ausb.: 53% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2) Rf = 0,33]
Ausb.: 53% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2) Rf = 0,33]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-alanyl]-doxorubicin,
Trifluoracetat,
Ausb.: 46% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,2; FAB-MS: m/z = 894 (M+H)⁺]
Ausb.: 46% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,2; FAB-MS: m/z = 894 (M+H)⁺]
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-alanyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
Ausb.: 80% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,32]
Ausb.: 80% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,32]
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-leucyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 71% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,48]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 71% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,48]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-phenylalanyl]
camptothecin, Trifluoracetat
Ausb.: 75% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33]
Ausb.: 75% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33]
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 68% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,35; FAB-MS: m/z = 727 (M+H)⁺]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 68% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,35; FAB-MS: m/z = 727 (M+H)⁺]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 79% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,46]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 79% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,46]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 86% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 10 : 1 : 0,1): Rf = 0,24]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyo philisiert.
salzfreie Vorstufe: 86% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 10 : 1 : 0,1): Rf = 0,24]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyo philisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 67% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,5]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 67% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,5]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 55% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,5]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyo philisiert.
salzfreie Vorstufe: 55% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,5]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyo philisiert.
Edukt: 20-O-(Lysyl-alanyl)-camptothecin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 64% [DC (Acetonitril/Wasser 10 : 1): Rf = 0,72]
Ausb.: 64% [DC (Acetonitril/Wasser 10 : 1): Rf = 0,72]
Edukt: 20-O-(Lysyl-D-alanyl)-camptothecin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 77% [DC (Acetonitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,40; FAB-MS: m/z = 850 (M+H)⁺]
Ausb.: 77% [DC (Acetonitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,40; FAB-MS: m/z = 850 (M+H)⁺]
Edukt: 20-O-(Lysyl-phenylalanyl)-camptothecin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 84% [DC (Acetonitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,6]
Ausb.: 84% [DC (Acetonitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,6]
Claims (9)
1. Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
für 1 bis n' gleiche oder voneinander verschiedene Grup pierungen
steht, wobei n eine Zahl 1 bis n' bedeutet und n' der maximalen Zahl möglicher Anknüpfungsstellen von M entspricht,
worin
Ar für einen Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der zusätzlich zu X gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Carboxy, Carboxylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Isocyanato, Isothiocyanato, Halogen, Sulfonyl und/oder Sulfonamid,
X für eine direkte Einfachbindung oder für Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
M für ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrapeptid steht, das über die α-Aminogruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können, und
C für einen Rest eines Cytostatikums oder eines Cytostatikum- Derivats steht, das über eine Aminofunktion oder über ein Sauer stoffatom mit M verknüpft ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
worin
für 1 bis n' gleiche oder voneinander verschiedene Grup pierungen
steht, wobei n eine Zahl 1 bis n' bedeutet und n' der maximalen Zahl möglicher Anknüpfungsstellen von M entspricht,
worin
Ar für einen Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der zusätzlich zu X gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Carboxy, Carboxylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Isocyanato, Isothiocyanato, Halogen, Sulfonyl und/oder Sulfonamid,
X für eine direkte Einfachbindung oder für Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
M für ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrapeptid steht, das über die α-Aminogruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können, und
C für einen Rest eines Cytostatikums oder eines Cytostatikum- Derivats steht, das über eine Aminofunktion oder über ein Sauer stoffatom mit M verknüpft ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Ar für einen Phenylrest steht, der para-ständig zu X noch Hydroxy, Carboxy, Isothiocyanato oder Halogen tragen kann,
sowie deren Stereoisomeren, Stereoisomerengemische und Salze.
Ar für einen Phenylrest steht, der para-ständig zu X noch Hydroxy, Carboxy, Isothiocyanato oder Halogen tragen kann,
sowie deren Stereoisomeren, Stereoisomerengemische und Salze.
3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß
X für eine Einfachbindung oder für Methylen steht,
sowie deren Stereoisomeren, Stereisomerengemische und Salze.
X für eine Einfachbindung oder für Methylen steht,
sowie deren Stereoisomeren, Stereisomerengemische und Salze.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß
M für ein Mono- oder für ein Dipeptid steht, das über die α-Amino gruppe und/oder Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den 1 bis n gleichen oder voneinander verschiedenen Grup pierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können,
sowie deren Stereoisomeren, Stereoisomerengemische und Salze.
M für ein Mono- oder für ein Dipeptid steht, das über die α-Amino gruppe und/oder Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den 1 bis n gleichen oder voneinander verschiedenen Grup pierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können,
sowie deren Stereoisomeren, Stereoisomerengemische und Salze.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Peptide M aus Aminosäureresten bestehen, die sich ab
leiten von Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Glycin, Leusin, Histidin,
Lysin, Ornithin, Serin, Tyrosin, Valin oder Diaminopropionsäure, wobei
mehrere Aminosäurereste sowohl über die α-Aminogruppe als auch
gegebenenfalls über die Seitenketten-Aminofunktionen und auch über beide
Funktionen peptidisch verknüpft sein können,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn
zeichnet, daß C für einen Batracylin-, Methotrexat-, Chinolon-a-, Etoposid-,
Melphalan-, Taxol-, Camptothecin-Rest, ein im A-Ring oder B-Ring modi
fiziertes Camptothecin-Derivat, einen Daunomycin- oder Doxorubicin-Rest
steht, wobei C über eine Amino- oder Hydroxyfunktion mit M verknüpft
ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel (II)M'-C (II),worin C die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und M' für einen in
Anspruch 1 definierten Rest M steht, der an den gewünschten Ver
knüpfungsstellen Wasserstoffatome trägt und dessen übrige potentielle Ver
knüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)Ar-X-N = C = S (III)in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
umsetzt,
worin Ar, X und C die oben angegebenen Bedeutungen haben und M'' für einen Rest M steht, dessen weitere potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind, und im Fall der Einführung weiterer Gruppen
die sich von der bzw. den zunächst eingeführten unterscheiden, die entsprechenden Schutzgruppen gegebenenfalls selektiv von den Verbindungen der Formel (Ia) abspaltet, diese in der oben angegebenen Weise mit weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die sich von den zunächst eingeführten unterscheiden, umsetzt und gegebenenfalls diese Reaktions sequenz zu Einführung weiterer von den eingeführten Resten verschiedener Reste
wiederholt,
und daß man verbleibende Schutzgruppen gegebenenfalls abspaltet,
daß man weiterhin gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Stereoiso meren trennt und daß man gegebenenfalls die Verbindungen in ihre Salze überführt.
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)Ar-X-N = C = S (III)in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
umsetzt,
worin Ar, X und C die oben angegebenen Bedeutungen haben und M'' für einen Rest M steht, dessen weitere potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind, und im Fall der Einführung weiterer Gruppen
die sich von der bzw. den zunächst eingeführten unterscheiden, die entsprechenden Schutzgruppen gegebenenfalls selektiv von den Verbindungen der Formel (Ia) abspaltet, diese in der oben angegebenen Weise mit weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die sich von den zunächst eingeführten unterscheiden, umsetzt und gegebenenfalls diese Reaktions sequenz zu Einführung weiterer von den eingeführten Resten verschiedener Reste
wiederholt,
und daß man verbleibende Schutzgruppen gegebenenfalls abspaltet,
daß man weiterhin gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Stereoiso meren trennt und daß man gegebenenfalls die Verbindungen in ihre Salze überführt.
8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An
spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19640970A DE19640970A1 (de) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | Modifizierte Cytostatika |
| PCT/EP1997/005189 WO1998015571A1 (de) | 1996-10-04 | 1997-09-22 | Modifizierte cytostatika |
| EP97910326A EP0929570A1 (de) | 1996-10-04 | 1997-09-22 | Modifizierte cytostatika |
| AU47766/97A AU4776697A (en) | 1996-10-04 | 1997-09-22 | Modified cytostatic agents |
| JP10517120A JP2001502308A (ja) | 1996-10-04 | 1997-09-22 | 修飾された細胞増殖抑制剤 |
| US09/269,609 US20020173468A1 (en) | 1996-10-04 | 1997-09-22 | Modified cytostatic agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19640970A DE19640970A1 (de) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | Modifizierte Cytostatika |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19640970A1 true DE19640970A1 (de) | 1998-04-16 |
Family
ID=7807876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19640970A Withdrawn DE19640970A1 (de) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | Modifizierte Cytostatika |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020173468A1 (de) |
| EP (1) | EP0929570A1 (de) |
| JP (1) | JP2001502308A (de) |
| AU (1) | AU4776697A (de) |
| DE (1) | DE19640970A1 (de) |
| WO (1) | WO1998015571A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000071571A2 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fap-activated anti-tumor compounds |
| WO2002060488A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Universite Catholique De Louvain | Anti-tumor compounds |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| US7700561B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7659253B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7105486B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
| AU2004251647B2 (en) * | 2003-05-29 | 2010-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Abuse resistant amphetamine compounds |
| CN108822120A (zh) * | 2018-07-11 | 2018-11-16 | 浙江工业大学 | Fl118氨基酸盐酸盐及其制备方法与应用 |
| CN111171041B (zh) * | 2018-11-12 | 2021-07-27 | 中国海洋大学 | 20位取代的喜树碱衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0233841A1 (de) * | 1986-02-18 | 1987-08-26 | Arai, Tadashi, Prof. | Chinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19512484A1 (de) * | 1995-04-04 | 1996-10-17 | Bayer Ag | Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika |
-
1996
- 1996-10-04 DE DE19640970A patent/DE19640970A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-09-22 AU AU47766/97A patent/AU4776697A/en not_active Abandoned
- 1997-09-22 EP EP97910326A patent/EP0929570A1/de not_active Withdrawn
- 1997-09-22 WO PCT/EP1997/005189 patent/WO1998015571A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-09-22 US US09/269,609 patent/US20020173468A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-22 JP JP10517120A patent/JP2001502308A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000071571A2 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fap-activated anti-tumor compounds |
| WO2000071571A3 (en) * | 1999-05-14 | 2001-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Fap-activated anti-tumor compounds |
| WO2002060488A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Universite Catholique De Louvain | Anti-tumor compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020173468A1 (en) | 2002-11-21 |
| AU4776697A (en) | 1998-05-05 |
| WO1998015571A1 (de) | 1998-04-16 |
| JP2001502308A (ja) | 2001-02-20 |
| EP0929570A1 (de) | 1999-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0939765B1 (de) | Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten(a- oder b-ring-verknüpfung) | |
| EP0934329B1 (de) | Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten (20-o-verknüpfung) | |
| DE69432627T2 (de) | Polymergebundene camptothecin-derivate | |
| EP0819135B1 (de) | Kohlenhydratmodifizierte cytostatika | |
| EP0981542B1 (de) | Glycokonjugate von 20(s)-camptothecin | |
| DE19640970A1 (de) | Modifizierte Cytostatika | |
| DE69423243T2 (de) | Stoffe zur aufhebung von arzneimittelresistenzen | |
| WO1995023810A1 (de) | Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69828780T2 (de) | Amidinocamptpthecin-derivate | |
| DE19815812A1 (de) | Modifizierte Cytostatika | |
| DE19643764A1 (de) | Glycokonjugate von modifizierten Camptothecin-Derivaten (20-0-Verknüpfung) | |
| DE10005275A1 (de) | Neuartige Glycokonjugate | |
| DE19909979A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Glycokonjugaten von 20(S)-Camptothecin | |
| DE19640969A1 (de) | 20-0-verknüpfte Glycokonjugate von Camptothecin | |
| DE10005275A9 (de) | Neuartige glycokonjugate | |
| DE19813137A1 (de) | Glycokonjugate von 20(S)-Camptothecin | |
| DE19801037A1 (de) | Glycokonjugate von 20(S)-Camptothecin | |
| KR102162351B1 (ko) | 약물-결합 화합물 및 이의 용도 | |
| RU2184122C2 (ru) | Гликоконъюгаты 20(s)-камптотецина | |
| CZ401799A3 (cs) | Glykokonjugáty 20(S)-camptothecinu, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující | |
| KR20010012558A (ko) | 20(ｓ) 캄프토테신 당결합체 | |
| EP0670330A1 (de) | Langkettige Alkylamide von Aminosäuren und Peptiden mit antiproliferativen und entzündungshemmenden Eigenschaften |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |