DE19640970A1 - Modifizierte Cytostatika - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Konjugate aus Cytostatika und N-Thiocarbonyl
modifizierten Aminosäuren bzw. Peptiden, Verfahren zu deren Herstellung und
ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere im Zusammenhang mit Krebser
krankungen.
Die Chemotherapie bei Tumorerkrankungen ist begleitet von meist schwer
wiegenden Nebenwirkungen, bedingt durch die Toxizität von Chemotherapeutika
auf proliferierende Zellen anderer Gewebe. Seit vielen Jahren beschäftigen sich
Wissenschaftler mit dem Problem der Verbesserung der Selektivität von einge
setzten Wirkstoffen. Ein vielfach verfolgter Ansatz ist die Synthese von Prodrugs,
die mehr oder weniger selektiv im Zielgewebe beispielsweise durch Veränderung
des pH-Wertes (z. B. Tietze et al., DE 42 29 903), durch Enzyme (z. B. Glucu
ronidasen; Jacquesy et al., EP 511 917; Bosslet et al., EP 595 133) oder durch
Antikörper-Enzym-Konjugate (Bagshawe et al., WO 88/07378; Senter et al.,
US PS 4 975 278; Bosslet et al., EP 595 133) freigesetzt werden. Problematisch
bei diesen Ansätzen ist u. a. die mangelnde Stabilität der Konjugate in anderen Ge
weben und Organen und insbesondere die ubiquitäre Wirkstoffverteilung, die sich
an die extrazelluläre Wirkstofffreisetzung im Tumorgewebe anschließt.
Im folgenden werden beispielhaft drei cytostatisch aktive Grundkörper aus ver
schiedenen Substanzklassen, die mit schweren Nebenwirkungen behaftet sind, vor
gestellt.
Das heterocyclische Amin Batracylin (1) zeigt in verschiedenen Darmkrebs-Modellen
eine gute Antitumorwirkung (US PS 4 757 072).
Peptidkonjugate von (1) mit guter In-vitro-Wirkung und günstigeren Löslichkeits
eigenschaften (US 4 180 343) sind im Tierversuch schlechter verträglich als Batra
cylin selbst. So reichern sich z. B. die in EP 501 250 beschriebenen Fucose-Konjugate
sehr stark in der Leber an. Glycokonjugate von Cytostatika, wie sie in
unserer ebenfalls anhängigen Anmeldung PCT/96/01279 beschrieben sind, weisen
zwar günstigere Eigenschaften auf, sind aber synthetisch nur mit größerem
Aufwand zugänglich.
Das Chinolon-a (2) 7-[(3aRS, 4RS, 7aSR)-4-Amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-iso
indol-2-yl]-8-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
zeigt neben einer hervorragenden antibakteriellen Aktivität auch eine sehr gute
Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Tumorzellinien (EP 520 240,
JP 4 253 973). Dem stehen jedoch erhebliche toxikologische Probleme gegenüber
(z. B. Genotoxizität, Knochenmarks-Toxizität, hohe akute Toxizität in vivo etc.).
20(S)-Camptothecin (3) ist ein pentacyclisches Alkaloid, das 1966 von Wall et al.
isoliert wurde (J. Amer. Chem. Soc. 88 (1966) 3888). Es besitzt ein hohes Anti
tumor-Wirkpotential in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Tests. Leider scheiterte
jedoch die Realisierung des vielversprechenden Potentials in der Klinik an
Toxizitäts- und Löslichkeitsproblemen.
Durch Öffnung des E-Ring-Lactons und Bildung des Natriumsalzes wurde eine
wasserlösliche Verbindung erhalten, die in einem pH-abhängigen Gleichgewicht
mit der ringgeschlossenen Form steht. Klinische Studien führten auch hier bisher
nicht zum Erfolg.
Etwa 20 Jahre später wurde gefunden, daß die biologische Aktivität auf eine
Enzyminhibition der Topoisomerase I zurückzuführen ist. Seither wurden die
Forschungsaktivitäten wieder verstärkt, um verträglichere und in vivo wirksame
Camptothecin-Derivate zu finden.
Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit wurden z. B. Salze von A-Ring- und
B-Ring-modifizierten Camptothecin-Derivaten sowie von 20-O-Acyl-Derivaten mit
ionisierbaren Gruppen beschrieben (Vishnuvajjala et al., US 4 943 579). Das
letztere Prodrug-Konzept wurde später auch auf modifizierte Camptothecin-Derivate
übertragen (Wani et al., WO 96/02546). Die beschriebenen 20-O-Acyl-Prodrugs
haben allerdings in vivo eine sehr kurze Halbwertszeit und werden sehr
schnell zum Grundkörper gespalten.
Wir fanden nun, daß die Modifizierung von Cytostatika wie z. B. Batracylin, anti
tumoraktive Chinolone (wie z. B. Chinolon-a) oder Camptothecin bzw. Campto
thecin-Derivate mit N-thiocarbonyl-modifizierten Aminosäuren zu neuen Ver
bindungen mit überraschenden, hochinteressanten Eigenschaften führt:
- - Die so erhaltenen Konjugate sind synthetisch gut zugänglich und zeigen in vitro eine ähnlich hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Tumor zellinien und Tumorxenografts wie das zugrundeliegende Toxophor.
- - In Abhängigkeit von der Zusammensetzung der N-thiocarbonyl-modifi zierten Aminosäuren zeigen die erfindungsgemäßen Konjugate im Ver gleich zu den zugrundeliegenden Cytostatika wesentlich verbesserte Lös lichkeitseigenschaften.
- - Sie weisen gegenüber den zugrundeliegenden Toxophoren eine höhere Verträglichkeit und Tumorselektivität auf.
- - In vivo zeigen sie eine gute bis sehr gute therapeutische Aktivität.
- - Sie sind in extrazellulärem Medium und in Blut wesentlich stabiler als die zuvor beschriebenen reinen Aminosäure-Prodrugs von Batracylin, Chino lonen oder von Camptothecin-Derivaten.
- - Im Fall von 20-O-Acylierungen von Camptothecin-Derivaten wird durch die esterartige Verknüpfung der Carrier-Reste mit der 20-Hydroxygruppe der für die Wirkung wichtige Lactonring stabilisiert.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
für 1 bis n' gleiche oder voneinander verschiedene Gruppierungen
steht, wobei n eine Zahl 1 bis n' bedeutet und n' der maximalen
Zahl möglicher Anknüpfungsstellen von M entspricht,
worin
Ar für einen Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der zusätzlich zu X gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Isocyanato, Isothiocyanato, Halogen, Sulfonyl und/oder Sulfonamid,
X für eine direkte Einfachbindung oder für Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht,
M für ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrapeptid steht, das über die α-Amino gruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
worin
Ar für einen Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der zusätzlich zu X gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Isocyanato, Isothiocyanato, Halogen, Sulfonyl und/oder Sulfonamid,
X für eine direkte Einfachbindung oder für Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht,
M für ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrapeptid steht, das über die α-Amino gruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des
Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können,
C für einen Rest eines Cytostatikums oder eines Cytostatikum-Derivats steht, das über eine Aminofunktion oder über ein Sauerstoffatom mit M verknüpft ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
C kann eine interkalierende Substanz, ein Topoisomerase-Inhibitor, ein Anti metabolit, ein Alkylanz, ein Tubulinhemmer, ein Tyrosinphosphokinase- Inhibitor, ein Proteinkinase-C-Inhibitor oder ein Wirkstoff mit einem anderen oder unbekannten cytostatischen oder cytotoxischen Wirkmecha nismus sein. C kann beispielsweise ein Nucleosid, ein Endiin-Antibiotikum, eine Chinolon- oder Naphtyridoncarbonäure oder ein cytotoxisches Peptidantibiotikum z. B. aus der Klasse der Dolastatine sein. C kann Batracylin, Chinolon-a, 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid, Methotrexat, Eto posid, Camptothecin, ein Camptothecin-Derivat, Daunomycin, Doxorubicin, Taxol, Vinblastin, Vincristin, Dynemicin, Calicheamycin, Esperamycin, Quercetin, Suramin, Erbstatin, Cyclophosphamid, Mitomycin C, Melphalan, Cisplatin, Bleomycin, Staurosporin oder ein anderer antineoplastisch aktiver Wirkstoff sein.
C für einen Rest eines Cytostatikums oder eines Cytostatikum-Derivats steht, das über eine Aminofunktion oder über ein Sauerstoffatom mit M verknüpft ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
C kann eine interkalierende Substanz, ein Topoisomerase-Inhibitor, ein Anti metabolit, ein Alkylanz, ein Tubulinhemmer, ein Tyrosinphosphokinase- Inhibitor, ein Proteinkinase-C-Inhibitor oder ein Wirkstoff mit einem anderen oder unbekannten cytostatischen oder cytotoxischen Wirkmecha nismus sein. C kann beispielsweise ein Nucleosid, ein Endiin-Antibiotikum, eine Chinolon- oder Naphtyridoncarbonäure oder ein cytotoxisches Peptidantibiotikum z. B. aus der Klasse der Dolastatine sein. C kann Batracylin, Chinolon-a, 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid, Methotrexat, Eto posid, Camptothecin, ein Camptothecin-Derivat, Daunomycin, Doxorubicin, Taxol, Vinblastin, Vincristin, Dynemicin, Calicheamycin, Esperamycin, Quercetin, Suramin, Erbstatin, Cyclophosphamid, Mitomycin C, Melphalan, Cisplatin, Bleomycin, Staurosporin oder ein anderer antineoplastisch aktiver Wirkstoff sein.
Der Begriff "Alkylgruppen" soll hierin sofern nicht anders angegeben geradkettige,
verzweigte, cyclische und Cycloalkylreste enthaltende Alkylreste umfassen. Diese
Definition soll sinngemäß auch für alle anderen Alkylgruppen enthaltenden Reste
gelten, wie beispielsweise Alkoxy etc.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
Ar für einen Phenylrest steht, der para-ständig zu X noch Hydroxy, Carboxy, Isothiocyanato oder Halogen tragen kann.
Ar für einen Phenylrest steht, der para-ständig zu X noch Hydroxy, Carboxy, Isothiocyanato oder Halogen tragen kann.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
X für eine Einfachbindung oder für Methylen steht.
X für eine Einfachbindung oder für Methylen steht.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
M für ein Mono- oder für ein Dipeptid steht, das über die α-Aminogrruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
worin
M für ein Mono- oder für ein Dipeptid steht, das über die α-Aminogrruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des
Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können.
Bevorzugt bestehen die Peptide M aus Aminosäureresten, die sich ableiten von
Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Glycin, Leucin, Histidin, Lysin, Ornithin,
Serin, Tyrosin, Valin, Diaminopropionsäure, α, γ-Diaminobuttersäure oder
Phenylalamin, wobei mehrere Aminosäurereste sowohl über die α-Aminogruppe
als auch gegebenenfalls über die Seitenketten-Aminofunktionen oder auch über
beide Funktionen peptidisch verknüpft sein können.
Falls M weitere funktionelle Gruppen trägt, so sind diese bevorzugt deblockiert.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin C für einen Batra
cylin-, Methotrexat-, Chinolon-a-, Etoposid-, Melphalan,- Taxol-, Camptothecin-Rest,
ein im A-Ring oder B-Ring modifiziertes Camptothecin-Derivat, einen
Daunomycin- oder Doxorubicin-Rest steht, wobei C über eine Amino- oder
Hydroxyfunktion mit M verknüpft ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, bei
spielsweise als Enantiomere oder Diastereomere, oder als deren Gemische, bei
spielsweise als Racemat, vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die reinen
Stereoisomere als auch deren Gemische.
Die Stereoisomerengemische können, falls erforderlich, in bekannter Weise in die
stereoisomer einheitlichen Bestandteile getrennt werden, beispielsweise durch
Chromatographie oder durch Kristallisationsverfahren.
Die Aminosäurereste können jeweils in der D-Form oder in der L-Form vorliegen.
Die Nomenklatur der Aminosäuren folgt den von der IUPAC aufgestellten Regeln.
Bei fehlender Angabe der Stereochemie wurden Aminosäuren der L-Form einge
setzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze vorliegen.
Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder
Säuren sowie innere Salze genannt.
Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasser
stoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ins
besondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren,
wie z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure,
Gluconsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure,
Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure,
1,5-Naphthalin-disulfonsäure oder Camphersulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze
solcher erfindungsgemäßen Verbindungen sein, die eine freie Carboxylgruppe
besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder
organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw.
Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder Phenethylamin.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel (II)
M'-C (II),
worin C die oben angegebene Bedeutung hat und M' für einen Rest M steht, der
an den gewünschten Verknüpfungsstellen Wasserstoffatome trägt und dessen
übrige potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Ar-X-N = C = S (III)
in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allge
meinen Formel (Ia)
umsetzt,
worin Ar, X und C die oben angegebenen Bedeutungen haben und M'' für einen Rest M steht, dessen weitere potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind,
und im Fall der Einführung weiterer Gruppen
worin Ar, X und C die oben angegebenen Bedeutungen haben und M'' für einen Rest M steht, dessen weitere potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind,
und im Fall der Einführung weiterer Gruppen
die sich von der bzw. den zunächst eingeführten unterscheiden, die entsprechenden
Schutzgruppen gegebenenfalls selektiv von den Verbindungen der Formel (Ia)
abspaltet, diese in der oben angegebenen Weise mit weiteren Verbindungen der
allgemeinen Formel (III), die sich von den zunächst eingeführten unterscheiden,
umsetzt und gegebenenfalls diese Reaktionssequenz zu Einführung weiterer von
den eingeführten Resten verschiedener Reste
wiederholt,
und daß man verbleibende Schutzgruppen gegebenenfalls abspaltet.
Die erfindungsgemäßen Konjugate können beispielsweise hergestellt werden durch
Verknüpfung von Hydroxy- oder Aminogruppen tragenden Cytostatika-Derivaten
(z. B. Batracylin, Chinolone oder Camptothecine) mit aktivierten Carboxyl
komponenten, die ihrerseits Teile von geschützten Aminosäuren, Peptiden oder
N-thiocarbonyl-modifizierten Peptiden darstellen können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind zugänglich, indem man nach
üblichen Methoden der Peptidchemie gegebenenfalls geschützte Aminosäurebau
steine an Amino- oder Hydroxyfunktionen von C anknüpft und gegebenenfalls
durch schrittweise Einführung weiterer Aminosäurebausteine eine Peptidkette auf
baut. Alternativ können auch gegebenenfalls Schutzgruppen tragende Peptid-Bau
steine nach üblichen Methoden mit C verknüpft werden.
Die Reaktionen können bei verschiedenen Druck- und Temperaturverhältnissen,
beispielsweise 0,5 bis 2 bar, bzw. -30 bis +100°C, in geeigneten Lösungsmitteln
wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan, Chloro
form, niederen Alkoholen, Acetonitril, Dioxan, Wasser oder in Gemischen der ge
nannten Lösungsmittel durchgeführt werden. In der Regel sind Reaktionen in DMF
oder THF/Dichlormethan bei Normaldruck und bei einer Temperatur von 0 bis
60°C, insbesondere bei etwa Raumtemperatur, bevorzugt.
Für die Aktivierung der Carboxylgruppen kommen die in der Peptidchemie be
kannten Kupplungsreagenzien wie sie z. B. in Jakubke/Jeschkeit: Aminosäuren,
Peptide, Proteine; Verlag Chemie 1982 oder Tetrahedr. Lett. 34, 6705 (1993) be
schrieben sind, in Frage. Bevorzugt sind beispielsweise Säurechloride,
N-Carbonsäureanhydride oder gemischte Anhydride.
Weiterhin bevorzugt zur Aktivierung der Carboxylgruppen ist die Bildung von
Addukten mit Carbodiimiden z. B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclo
hexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid,
N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, oder
Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen
wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxa
zolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-
1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroform,
oder Benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat,
1-Hydroxybenzotriazol oder Hydroxysuccinimidester.
Als Basen können beispielsweise Triethylamin, Hünig-Base, Ethyl-diisopropyl
amin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin oder andere eingesetzt werden.
Als Schutzgruppen für eventuelle weitere reaktive Funktionen im Cytostatikum-Teil
oder für Drittfunktionen der Aminosäuren können die in der Peptidchemie
bekannten Schutzgruppen beispielsweise vom Urethan-, Alkyl-, Acyl-, Ester- oder
Amid-Typ eingesetzt werden.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-Chemie
verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt Benzyloxycarbonyl, (Cbz) 3,4-Dimethoxybenzyl
oxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxy
carbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxy
carbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, (Boc) Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 3,4,5-
Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tri
chlor-tert-butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluor
enyl-9-methoxycarbonyl (Fmoc), Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chlor
acetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, Benzyl,
4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder
Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl oder 2-Nitro
phenylsulfenyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind Fmoc, Boc und Cbz.
Die Abspaltung von Schutzgruppen in den entsprechenden Reaktionsschritten kann
zum Beispiel durch Säure- oder Baseneinwirkung, hydrogenolytisch oder auf
andere Weise reduktiv erfolgen.
Die humanen Dickdarmtumorzellinien SW 480 und HT 29 (ATCC-Nr. CCL 228
und HBT-38) sowie die Maus-Melanom-Zellinie B16F10 wurden in Rouxschalen
in RPMI 1640 Medium unter Zusatz von 10% FCS gezogen. Anschließend wurde
trypsiniert und in RPMI plus 10% FCS zu einer Zellzahl von 50.000 Zellen/ml
aufgenommen. 100 µl Zellsuspension/Well wurden in eine 96 Mikrowellplatte
gegeben und 1 Tag bei 37°C im CO2-Brutschrank inkubiert. Anschließend wurden
weitere 100 µl RPMI Medium und 1 µl DMSO mit den Prüfsubstanzen zugesetzt.
Das Wachstum wurde nach Tag 3 und Tag 6 überprüft. Dazu wurde zu jedem
Mikrowell 40 µl MTT-Lösung (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolin
bromid) mit einer Ausgangskonzentration von 5 mg/ml H2O zugesetzt. Es wurde
5 Stunden im CO2-Brutschrank bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das
Medium abgesaugt und 100 µl i-Propanol/Well zugesetzt. Nach 30 min. Schütteln
mit 100 µl H2O wurde die Extinktion bei 540 nm mit einem Titertek Multiskan
MCC/340 (Flow) gemessen.
Die cytotoxische Wirkung ist in der Tabelle 1 als IC50-Wert jeweils für die
SW 480- und HT 29- und B16F10-Zellinie angegeben:
Tabelle 1
Knochenmarkzellen wurden aus dem Femur der Maus gespült. 105-Zellen werden
in McCoy 5A-Medium (0,3% Agar) zusammen mit rekombinanten murinen GM-
CSF (Genzyme; Stammzellen-Kolonienbildung) und den Substanzen (10-4 bis
100 µg/ml) bei 37°C und 7% CO2 inkubiert. 7 Tage später wurden die Kolonien
(<50 Zellen) und Kluster (17-50 Zellen) ausgezählt.
Wie in Tabelle 2 dargestellt zeigen die untersuchten Konjugate eine gegenüber
dem zugrundeliegenden Wirkstoff eine drastisch verminderte Hemmung der
Knochenmarkstammzellproliferation.
Hemmung der CSF-induzierten Proliferation von Knochenmark
stammzellen der Maus
Hemmung der CSF-induzierten Proliferation von Knochenmark
stammzellen der Maus
Für alle in-vivo-Experimente zur Untersuchung der Hemmung des Tumorwachs
tums wurden athymische Nacktmäuse (NMRI nu/nu-Stamm) verwendet. Das aus
gewählte großzellige Lungenkarzinom LXFL 529 wurde durch serielle Passage in
Nacktmäusen entwickelt. Der menschliche Ursprung des Tumors wurde durch iso
enzymatische und immunohistochemische Methoden belegt.
Der Tumor wurde subcutan in beide Flanken von 6 bis 8 Wochen alten nu/nu-Nacktmäusen
implantiert. Die Behandlung wurde, abhängig von der Verdopplungs
zeit, gestartet sobald die Tumoren einen Durchmesser von 5-7 mm erreicht hatten.
Die Mäuse wurden der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe (5 Mäuse pro
Gruppe mit 8-10 auswertbaren Tumoren) durch Randomisieren zugeteilt. Die
einzelnen Tumoren der Kontrollgruppe wuchsen alle progressiv.
Die Größe der Tumoren wurde in zwei Dimensionen mittels Schieblehre
vermessen. Das Tumorvolumen, das gut mit der Zellzahl korreliert, wurde
anschließend für alle Auswertungen verwendet. Das Volumen wurde gemäß der
Formel "Länge × Breite × Breite/2" berechnet ([a × b2]/2, a bzw. b stehen für
zwei rechtwinklig angeordnete Durchmesser).
Die Werte des relativen Tumorvolumens (RTV) wurden für jeden einzelnen Tumor
durch Dividieren der Tumorgröße am Tag X mit der Tumorgröße des Tages 0
(zum Zeitpunkt der Randomisierung) berechnet. Die mittleren Werte des RTV
wurden dann für die weitere Auswertung verwendet.
Die Hemmung der Zunahme des Tumorvolumens (Tumorvolumen der Test
gruppe/Kontrollgruppe, T/C, in Prozent) war der abschließende Meßwert.
Die Applikation der Verbindungen erfolgte an Tag 1, 2 und 3 nach Randomisie
rung intraperitoneal (i.p.).
Anhand der Verbindung aus Beispiel 4.4) ist die therapeutische Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Konjugate gegenüber dem großzelligen humanen Lungen
tumorxenografts LXFL 529 dargestellt. Die Therapie führt bei der maximal
tolerablen Dosis (MTD) und bei der Hälfte der MTD zu Tumorremissionen.
Tabelle 3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen sowohl in-vitro als auch in-vivo
eine überraschen starke cytotoxische Wirksamkeit gegenüber verschiedenen
Tumoren, insbesondere solchen der Lunge und des Dickdarms, verbunden mit
einer großen Selektivität gegenüber nicht malignen Zellen auf.
Sie eignen sich daher zur Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere von
solchen der Lunge und des Dickdarms.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh
rere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben
angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa
0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vor
handen sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin
dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär
medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in
Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper
gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzie
lung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den
oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis
etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Alle Thiocarbonyl-Aminosäure- bzw. Thiocarbonyl-Peptidkonjugate, die Gegen
stand dieser Erfindung sind, werden nach der folgenden allgemeinen Vorschrift
synthetisiert:
Eine Lösung von 1 mmol des zugrundeliegenden Aminosäure- bzw. Peptid konjugats in 50 ml absolutem Dimethylformamid wird mit je 1,1 mmol des entsprechenden Isothiocyanats pro freier Aminogruppe versetzt. Nach Zugabe von 1,74 ml (10 mmol) Ethyldiisopropylamin wird der Ansatz bei Raumtemperatur gerührt bis sich im Dünnschichtchromatogramm kein Aminosäure- bzw. Peptid konjugat mehr nachweisen läßt, längstens jedoch 16 h. Man engt i. Vak. ein und reinigt den Rückstand nach Trocknung i. Hochvak. durch Flash-Chromatographie an Kieselgel z. B. mit einem Ethylacetat/Petrolether- oder einem Dichlormethan/Methanol-System. Auch mehrmaliges Umfällen aus Dichlormethan/Methanol 1 : 1 (v/v) mit Diethylether ergibt vielfach reine Produkte.
Eine Lösung von 1 mmol des zugrundeliegenden Aminosäure- bzw. Peptid konjugats in 50 ml absolutem Dimethylformamid wird mit je 1,1 mmol des entsprechenden Isothiocyanats pro freier Aminogruppe versetzt. Nach Zugabe von 1,74 ml (10 mmol) Ethyldiisopropylamin wird der Ansatz bei Raumtemperatur gerührt bis sich im Dünnschichtchromatogramm kein Aminosäure- bzw. Peptid konjugat mehr nachweisen läßt, längstens jedoch 16 h. Man engt i. Vak. ein und reinigt den Rückstand nach Trocknung i. Hochvak. durch Flash-Chromatographie an Kieselgel z. B. mit einem Ethylacetat/Petrolether- oder einem Dichlormethan/Methanol-System. Auch mehrmaliges Umfällen aus Dichlormethan/Methanol 1 : 1 (v/v) mit Diethylether ergibt vielfach reine Produkte.
Verbleibende Schutzgruppen werden anschließend in einer zweiten Stufe nach
literaturbekannten Verfahren entfernt (eine Fluorenyl-9-methoxycarbonyl-Gruppe
z. B. mit Piperidin in absolutem Dimethylformamid bei Raumtemperatur; eine tert-
Butoxycarbonyl-Gruppe z. B. mit Trifluoressigsäure in absolutem Dichlormethan
bei Raumtemperatur).
Die entsprechenden Isothiocyanate sind im Chemikalienfachhandel zu erwerben
oder werden nach literaturbekannten Methoden synthetisiert.
Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-Nε-(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysin (5,3 g,
11,3 mmol) und 2-Isobutoxy-1-isobutoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin (4 ml,
14 mmol) werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Nach 20 min. Rühren bei Raum
temperatur setzt man eine Lösung von Batracylin (2,5 g, 10 mmol) in Dimethyl
formamid (80 ml) zu und rührt den Ansatz für weitere 24 h bei Raumtemperatur.
Anschließend wird im Vakuum eingeengt bis Kristallisation einsetzt. Die erhaltene
Suspension wird mit Ethanol (500 ml) versetzt und für 1 h unter Rückfluß
gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Produkt abfiltriert und
mit Aceton und dann mit Diethylether gewaschen. Man erhält gelbe Kristalle
(5,9 g, 84%) [DC (Ethylacetat): Rf= 0,57; Schmp. = 158°C (Zers.)].
Eine Suspension der obigen Verbindung (5,6 g, 8 mmol) in Dichlormethan (75 ml)
wird mit wasserfreier Trifluoressigsäure (25 ml) versetzt und die resultierende
Lösung für 90 min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird
der Rückstand durch Zugabe von Diethylether (200 ml) kristallisiert. Der Nieder
schlag wird abfiltriert und intensiv mit Diethylether gewaschen. Nach mehr
maligem Umfällen aus Dichlormethan/Methanol 1 : 1 mit Diethylether erhält man
gelb-orange Kristalle (5,13 g, 90%) [DC (Ethylacetat): Rf = 0,05; Schmp. =
162°C (Zers.)].
N-Benzyloxycarbonyl-D-alanin (3,9 g, 17,5 mmol) wird in Analogie zu Beispiel
I.1.a mit Batracylin (4,1 g, 16,4 mmol) umgesetzt. Nach Einengen im Vakuum auf
50 ml wird mit Ethylacetat auf 300 ml aufgefüllt und sofort für 10 min. zum
Sieden erhitzt. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert ab
und kocht das Filtergut erneut mit Ethylacetat (200 ml) aus. Abkühlung unter
Rühren auf 0°C und Filtration ergibt gelbe Kristalle. Die Kristalle (6,4 g, 80%)
werden durch Filtration abgetrennt und die vereinigten Filtrate nach Einengen im
Vakuum durch Flashchromatographie [Petrolether/Ethylacetat 3 : 2 → 1 : 1] gereinigt.
Man erhält weitere 1,35 g (17%) [DC (Ethylacetat): Rf = 0,45; Schmp. = 256 °C;
[α]20 = +75,1∘ (c = 1,0/CH2Cl2 + 0,5% CH3OH)].
Verbindung I.2.a (11,4 g, 25 mmol) wird in einer 33%-igen Lösung von Brom
wasserstoff in Eisessig (100 ml) gelöst. Nach 30 min. bei Raumtemperatur wird
der Ansatz im Vakuum auf 30 ml eingeengt und anschließend unter kräftigem
Rühren in gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (1000 ml) gegossen. Man
rührt für 10 min. weiter, filtriert ab und wäscht mit Wasser, wenig Isopropanol
und Diethylether. Das Produkt fallt in gelben Kristallen (7,87 g, 98%) an [DC
(Ethylacetat): Rf = 0,06; Schmp. = 267°C (Zers.)].
Darstellung in Analogie zu Beispiel I.1.a aus N-(tert-Butoxycarbonyl)-serin und N-[D-Alanyl]-batracylin
(Beispiel I.2.b); Ausb.: 77%.
Darstellung in Analogie zu Beispiel I.1 aus Verbindung I.2.c; Ausb.: 98%.
N-(tert-Butoxycarbonyl)-D-alanin (3,6 g, 19,2 mmol) und 2-Isobutoxy-1-isobutoxy
carbonyl-1,2-dihydro-chinolin (5,8 g, 19,2 mmol) werden in 200 ml Dimethylform
amid gelöst. Nach 8 h Rühren bei Raumtemperatur setzt man Chinolon-a (4 g,
9,6 mmol) und Ethyldiisopropylamin (3,3 ml) zu und behandelt den Ansatz 10 h
mit Ultraschall. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf und
fällt mit Ether. Nach Filtration, Waschen mit Ether und Trocknen im Hochvakuum
erhält man 4,58 g (81%) vom Zielprodukt, welches ohne weitere Reinigung um
gesetzt wird.
4,56 g (7,75 mmol) der Verbindung aus obigem Beispiel werden in einer
Mischung aus Dichlormethan (50 ml) und wasserfreier Trifluoressigsäure (50 ml)
bei 0°C gelöst und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Man engt ein, destilliert
mit Dichlormethan nach und fallt den Rückstand aus Methanol mit Diethylether
um. Man erhält 4,07 g (87%) des kristallinen Zielproduktes [DC (Aceto
nitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,34].
Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-N-ε(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysin (1,57 g,
3,36 mmol) wird in Dimethylformamid (25 ml) gelöst und bei 0°C mit N-Hydroxysuccinimid
(600 mg, 5,04 mmol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
(820 mg, 4,03 mmol) versetzt. Nach 3 h filtriert man den entstandenen Harnstoff
ab, gibt zum Filtrat 1,5 g (2,86 mmol) der Verbindung aus Beispiel I.3.b) und
rührt 16 h bei Raumtemperatur. Restlicher Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat
durch Flash-Chromatographie [Dichlormethan/Methanol 97,5 : 2,5 → 90 : 10]
gereinigt. Anschließend fällt man aus Dichlormethan/Methanol 1 : 1 mit Diethyl
ether um. Ausb.: 1,5 g (56%) [DC(Dichlormethan/Methanol 9 : 1): Rf = 0,47].
Abspaltung der tert-Butoxycarbonyl-Gruppe aus Verbindung I.3.c in Analogie zu
Beispiel I.1 und Umfallung des Rohproduktes aus Methanol mit Diethylether
ergibt gelbe Kristalle. Ausb.: 80% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak
(17%ig) 15 : 4 : 0,5): Rf = 0,36].
Camptothecin (500 mg, 1,44 mmol) werden in absolutem Dimethylformamid
(20 ml) gelöst und dann mit 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) und N-tert-Butoxy
carbonyl-alanin-N-carboxy-anhydrid (775 mg, 3,6 mmol) versetzt. Nach 3 h
werden weitere 775 mg (3,6 mmol) N-tert-Butoxycarbonyl-alanin-N-carboxy
anhydrid zugegeben und die Suspension 16 h mit Ultraschall behandelt. Man engt
ein, nimmt das Rohmaterial in Dichlormethan (50 ml) auf und gibt bei 0°C 5 ml
Trifluoressigsäure zu. Nach 30 min. Rühren wird erneut eingeengt und das Produkt
durch Flash-Chromatographie gereinigt (Acetonitril/Wasser 20 : 1). Die entsprechen
den Fraktionen werden gesammelt, eingeengt und nach Lösen in Dioxan/Wasser
lyophilisiert. Man erhält 712 mg (93%) der Zielverbindung [FAB-MS: m/z = 420
(M+H)⁺].
Das Konjugat aus Beispiel I.4.a wird nach Standard-Vorschrift (siehe Beispiel
I.1.a) mit Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-Nε-(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysin ver
knüpft und anschließend in Analogie zu Beispiel 1.1 an der α-Aminofunktion de
blockiert. Man erhält die Zielverbindung in einer Ausbeute von 24% [DC (Aceto
nitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,15].
Edukt: N-(D-alanyl)-batracylin
Ausb.: 76% [DC (Ethylacetat/Eisessig 100 : 1): Rf = 0,53; Schmp.: 185°C]
Ausb.: 76% [DC (Ethylacetat/Eisessig 100 : 1): Rf = 0,53; Schmp.: 185°C]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-batracylin, Trifluor
acetat
Ausb.: 68% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol 5 : 1): Rf = 0,31; Schmp.: 162°C (Zers.)]
Ausb.: 68% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol 5 : 1): Rf = 0,31; Schmp.: 162°C (Zers.)]
Edukt: N-[Nα-(tert-Butoxycarbonyl)-lysyl]-batracylin
Ausb.: 71% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol 5 : 1): Rf = 0,30; Schmp.: 162°C (Zers.)]
Ausb.: 71% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol 5 : 1): Rf = 0,30; Schmp.: 162°C (Zers.)]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-D-alanyl]-batracylin,
Trifluoracetat,
Ausb.: 70% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,36]
Ausb.: 70% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,36]
Edukt: N-(Seryl-D-alanyl)-batracylin, Trifluoracetat
Ausb.: 45% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 2 : 0,2): Rf = 0,32]
Ausb.: 45% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 2 : 0,2): Rf = 0,32]
Edukt: N-(Glutamyl-D-alanyl)-batracylin
Ausb.: 70% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 8 : 0,8): Rf = 0,68]
Ausb.: 70% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 8 : 0,8): Rf = 0,68]
Edukt: N-(Lysyl-seryl)-batracylin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 46% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 3 : 0,2): Rf = 0,24; Schmp.: 155-157°C (Zers.)]
Ausb.: 46% [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 3 : 0,2): Rf = 0,24; Schmp.: 155-157°C (Zers.)]
Edukt: N-[Nα-Lysyl-Nβ-(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-α,β-diamino
propionyl]-batracylin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 39% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,54]
Ausb.: 39% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,54]
Edukt: N-(Alanyl)-chinolon-a, Trifluoracetat
Ausb.: 48% [DC (Acetonitril/Wasser 10 : 1): Rf = 0,55]
Ausb.: 48% [DC (Acetonitril/Wasser 10 : 1): Rf = 0,55]
Edukt: N-(D-Alanyl)-chinolon-a, Trifluoracetat
Ausb.: 61% [DC (Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90 : 10 : 1): Rf = 0,38]
Ausb.: 61% [DC (Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90 : 10 : 1): Rf = 0,38]
Edukt: N-[Nγ-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-α,γ-diaminobutyryl]
chinolon-a, Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 60% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%-ig 10 : 10 : 3): Rf = 0,51; Schmp.: 221°C (Zers.)]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 0,1 N Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Nach Filtration wird das Filtrat lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 60% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%-ig 10 : 10 : 3): Rf = 0,51; Schmp.: 221°C (Zers.)]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 0,1 N Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Nach Filtration wird das Filtrat lyophilisiert.
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 74% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33]
Ausb.: 74% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33]
Edukt: N-(D-Lysyl)-chinolon-a, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 59% [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33; Schmp.: 186°C]
Ausb.: 59% [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33; Schmp.: 186°C]
Edukt: N-[Nδ-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-ornithyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 47% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammo niak 17%ig 10 : 10 : 3): Rf = 0,36; Schmp.: 211°C (Zers.)]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 0,1 N Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Nach Filtration wird das Filtrat lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 47% über 2 Stufen [DC (Dichlormethan/Methanol/Ammo niak 17%ig 10 : 10 : 3): Rf = 0,36; Schmp.: 211°C (Zers.)]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert mit 0,1 N Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Nach Filtration wird das Filtrat lyophilisiert.
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 58% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,48]
Ausb.: 58% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,48]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 73% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,38]
Ausb.: 73% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,38]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 62% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 10 : 3 : 1,5): Rf= 0,6]
Ausb.: 62% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 10 : 3 : 1,5): Rf= 0,6]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl]-chinolon-a,
Trifluoracetat
Ausb.: 59% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,44]
Ausb.: 59% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,44]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-D-alanyl]-chinolon-a
Trifluoracetat
Ausb.: 53% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2) Rf = 0,33]
Ausb.: 53% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2) Rf = 0,33]
Edukt: N-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-alanyl]-doxorubicin,
Trifluoracetat,
Ausb.: 46% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,2; FAB-MS: m/z = 894 (M+H)⁺]
Ausb.: 46% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,2; FAB-MS: m/z = 894 (M+H)⁺]
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-alanyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
Ausb.: 80% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,32]
Ausb.: 80% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,32]
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-leucyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 71% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,48]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 71% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,48]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-phenylalanyl]
camptothecin, Trifluoracetat
Ausb.: 75% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33]
Ausb.: 75% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,33]
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 68% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,35; FAB-MS: m/z = 727 (M+H)⁺]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 68% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,35; FAB-MS: m/z = 727 (M+H)⁺]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 79% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,46]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 79% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,46]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 86% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 10 : 1 : 0,1): Rf = 0,24]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyo philisiert.
salzfreie Vorstufe: 86% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 10 : 1 : 0,1): Rf = 0,24]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyo philisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 67% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,5]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
salzfreie Vorstufe: 67% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,5]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyophilisiert.
Edukt: 20-O-[Nε-(Fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-lysyl-valyl]-camptothecin,
Trifluoracetat
salzfreie Vorstufe: 55% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,5]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyo philisiert.
salzfreie Vorstufe: 55% über 2 Stufen [DC (Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2): Rf = 0,5]
Hydrochlorid: Die Verbindung wird in Dioxan/Wasser gelöst und mit einem Äquivalent einer 0,1 N Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die resultierende Lösung wird anschließend lyo philisiert.
Edukt: 20-O-(Lysyl-alanyl)-camptothecin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 64% [DC (Acetonitril/Wasser 10 : 1): Rf = 0,72]
Ausb.: 64% [DC (Acetonitril/Wasser 10 : 1): Rf = 0,72]
Edukt: 20-O-(Lysyl-D-alanyl)-camptothecin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 77% [DC (Acetonitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,40; FAB-MS: m/z = 850 (M+H)⁺]
Ausb.: 77% [DC (Acetonitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,40; FAB-MS: m/z = 850 (M+H)⁺]
Edukt: 20-O-(Lysyl-phenylalanyl)-camptothecin, Di-Trifluoracetat
Ausb.: 84% [DC (Acetonitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,6]
Ausb.: 84% [DC (Acetonitril/Wasser 20 : 1): Rf = 0,6]
Claims (9)
1. Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
für 1 bis n' gleiche oder voneinander verschiedene Grup pierungen
steht, wobei n eine Zahl 1 bis n' bedeutet und n' der maximalen Zahl möglicher Anknüpfungsstellen von M entspricht,
worin
Ar für einen Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der zusätzlich zu X gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Carboxy, Carboxylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Isocyanato, Isothiocyanato, Halogen, Sulfonyl und/oder Sulfonamid,
X für eine direkte Einfachbindung oder für Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
M für ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrapeptid steht, das über die α-Aminogruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können, und
C für einen Rest eines Cytostatikums oder eines Cytostatikum- Derivats steht, das über eine Aminofunktion oder über ein Sauer stoffatom mit M verknüpft ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
worin
für 1 bis n' gleiche oder voneinander verschiedene Grup pierungen
steht, wobei n eine Zahl 1 bis n' bedeutet und n' der maximalen Zahl möglicher Anknüpfungsstellen von M entspricht,
worin
Ar für einen Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der zusätzlich zu X gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Carboxy, Carboxylalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Isocyanato, Isothiocyanato, Halogen, Sulfonyl und/oder Sulfonamid,
X für eine direkte Einfachbindung oder für Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
M für ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrapeptid steht, das über die α-Aminogruppe und/oder über Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den n gleichen oder voneinander verschiedenen Gruppierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können, und
C für einen Rest eines Cytostatikums oder eines Cytostatikum- Derivats steht, das über eine Aminofunktion oder über ein Sauer stoffatom mit M verknüpft ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Ar für einen Phenylrest steht, der para-ständig zu X noch Hydroxy, Carboxy, Isothiocyanato oder Halogen tragen kann,
sowie deren Stereoisomeren, Stereoisomerengemische und Salze.
Ar für einen Phenylrest steht, der para-ständig zu X noch Hydroxy, Carboxy, Isothiocyanato oder Halogen tragen kann,
sowie deren Stereoisomeren, Stereoisomerengemische und Salze.
3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß
X für eine Einfachbindung oder für Methylen steht,
sowie deren Stereoisomeren, Stereisomerengemische und Salze.
X für eine Einfachbindung oder für Methylen steht,
sowie deren Stereoisomeren, Stereisomerengemische und Salze.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß
M für ein Mono- oder für ein Dipeptid steht, das über die α-Amino gruppe und/oder Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den 1 bis n gleichen oder voneinander verschiedenen Grup pierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können,
sowie deren Stereoisomeren, Stereoisomerengemische und Salze.
M für ein Mono- oder für ein Dipeptid steht, das über die α-Amino gruppe und/oder Amino- und/oder Hydroxygruppen der Seitenketten mit den 1 bis n gleichen oder voneinander verschiedenen Grup pierungen
verknüpft ist, wobei weitere funktionelle Gruppen des Peptids gegebenenfalls Schutzgruppen tragen können,
sowie deren Stereoisomeren, Stereoisomerengemische und Salze.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Peptide M aus Aminosäureresten bestehen, die sich ab
leiten von Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Glycin, Leusin, Histidin,
Lysin, Ornithin, Serin, Tyrosin, Valin oder Diaminopropionsäure, wobei
mehrere Aminosäurereste sowohl über die α-Aminogruppe als auch
gegebenenfalls über die Seitenketten-Aminofunktionen und auch über beide
Funktionen peptidisch verknüpft sein können,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn
zeichnet, daß C für einen Batracylin-, Methotrexat-, Chinolon-a-, Etoposid-,
Melphalan-, Taxol-, Camptothecin-Rest, ein im A-Ring oder B-Ring modi
fiziertes Camptothecin-Derivat, einen Daunomycin- oder Doxorubicin-Rest
steht, wobei C über eine Amino- oder Hydroxyfunktion mit M verknüpft
ist,
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
sowie deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel (II)M'-C (II),worin C die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und M' für einen in
Anspruch 1 definierten Rest M steht, der an den gewünschten Ver
knüpfungsstellen Wasserstoffatome trägt und dessen übrige potentielle Ver
knüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)Ar-X-N = C = S (III)in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
umsetzt,
worin Ar, X und C die oben angegebenen Bedeutungen haben und M'' für einen Rest M steht, dessen weitere potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind, und im Fall der Einführung weiterer Gruppen
die sich von der bzw. den zunächst eingeführten unterscheiden, die entsprechenden Schutzgruppen gegebenenfalls selektiv von den Verbindungen der Formel (Ia) abspaltet, diese in der oben angegebenen Weise mit weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die sich von den zunächst eingeführten unterscheiden, umsetzt und gegebenenfalls diese Reaktions sequenz zu Einführung weiterer von den eingeführten Resten verschiedener Reste
wiederholt,
und daß man verbleibende Schutzgruppen gegebenenfalls abspaltet,
daß man weiterhin gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Stereoiso meren trennt und daß man gegebenenfalls die Verbindungen in ihre Salze überführt.
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)Ar-X-N = C = S (III)in geeigneten Lösemitteln in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
umsetzt,
worin Ar, X und C die oben angegebenen Bedeutungen haben und M'' für einen Rest M steht, dessen weitere potentielle Verknüpfungsstellen durch Schutzgruppen blockiert sind, und im Fall der Einführung weiterer Gruppen
die sich von der bzw. den zunächst eingeführten unterscheiden, die entsprechenden Schutzgruppen gegebenenfalls selektiv von den Verbindungen der Formel (Ia) abspaltet, diese in der oben angegebenen Weise mit weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die sich von den zunächst eingeführten unterscheiden, umsetzt und gegebenenfalls diese Reaktions sequenz zu Einführung weiterer von den eingeführten Resten verschiedener Reste
wiederholt,
und daß man verbleibende Schutzgruppen gegebenenfalls abspaltet,
daß man weiterhin gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Stereoiso meren trennt und daß man gegebenenfalls die Verbindungen in ihre Salze überführt.
8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An
spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19640970A DE19640970A1 (de) | 1996-10-04 | 1996-10-04 | Modifizierte Cytostatika |
| EP97910326A EP0929570A1 (de) | 1996-10-04 | 1997-09-22 | Modifizierte cytostatika |
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