DE10005275A9 - Neuartige glycokonjugate - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Cytostatika, die durch Modifikation mit Kohlenhydraten tumorspezifischer sind. Harnstoff- oder Dicarbonsäureeinheiten als geeignete Spacer gewährleisten die Serumstabilität und gleichzeitig intrazelluläre Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Formel (I)$A K-Sp-L-AA1-AA2-C,$A worin$A K ein unsubstituierter und regioselektiv modifizierter Kohlenhydratrest,$A Sp ein gegebenenfalls substituiertes Arylen oder Alkylen, L eine Gruppe der Formel $F1 AA1 eine direkte Bindung oder ein Aminosäure-Rest in der D- oder L-Konfiguration, der gegebenenfalls Schutzgruppen oder eine zweite Gruppierung K-Sp-L- trägt, in der K, Sp, L unabhängig von der anderen Gruppierung K-Sp-L- die oben angegebenen Bedeutungen haben können,$A AA2 eine direkte Bindung oder ein Amonisäure-Rest in der D- oder L-Konfiguration, der gegebenenfalls Schutzgruppen oder eine zweite Gruppierung K-Sp-L- trägt, in der K, Sp, L unabhängig von der anderen Gruppierung K-Sp-L- die oben angegebenen Bedeutungen haben können, und$A C ein cytotoxischer Rest oder der Rest eines Cytostatikums oder Cytostatikumderivats, der zusätzlich eine Hydroxy- oder Aminogruppe tragen kann, bedeutet.
Description
DE 100 05 275 A 1
Beschreibung
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft Cytostatika, die durch Modifikation mit Kohlenhydraten tumorspezifisch
sind. Harnstoff oder Dicarbonsäureeinheiten als geeignete Spacer gewährleisten die Serumstabilität und gleichzeitig intrazelluläre
Wirkung.
[0002] Die Chemotherapie bei Tumorerkrankungen ist begleitet von meist schwerwiegenden Nebenwirkungen, welche
auf die toxische Wirkung von Chemotherapeutika auf proliferierende Zellen anderer Gewebearten als Tumorgewebe zurückzuführen
sind. Seit vielen Jahren beschäftigen sich Wissenschaftler mit dem Problem der Verbesserung der Selektivität
von eingesetzten Wirkstoffen. Ein vielfach verfolgter Ansatz ist die Synthese von Prodrugs, die mehr oder weniger
selektiv im Zielgewebe beispielsweise durch Veränderung des pH-Wertes (Tietze et al, z. B. DE-A-42 29 903), durch
Enzyme (z. B. Glucuronidasen; Jacquesy et al, EP-A-O 511 917; Bosslet et al, EP-A-O 595 133) oder durch Antikörper-Enzym-Konjugate
(Bagshawe et al., WO 88/07378; Senter et al, US-4 975 278; Bosslet et al, EP-A-O 595 133) freigesetzt
werden. Problematisch bei diesen Ansätzen ist unter anderem die mangelnde Stabilität der Konjugate in anderen
Geweben und Organen, und insbesondere die ubiquitäre Wirkstoffverteilung, die sich an die extrazelluläre Wirkstofffreisetzung
im Tumorgewebe anschließt.
[0003] Das ausgeprägte Lektinmuster auf Tumorzelloberflächen (Gabius; Onkologie 12, (1989), 175) eröffnet die prinzipielle
Möglichkeit, durch Anknüpfen entsprechender Kohlenhydratbausteine an Cytostatika diese gezielt an Tumorzellen
zu adressieren. Eingeschränkt wird diese Perspektive dadurch, daß auch in anderen Geweben, insbesondere in der Leber,
Lektine mit ähnlichen Kohlenhydratspezifitäten (Galactose, Lactose, Mannose, N-Acetyl-glucosamin, Fucose etc.)
vorkommen (Ashwell et al, Annu. Rev. Biochem. 46 (1982), 531; Stahl et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 74 (1977),
1521; Hill et al., J. Biol. Chem. 262 (1986), 7433; Jansen et al, J. Biol. Chem. 266 (1991), 3343). Demzufolge muß mit
einer deutlichen Anreicherung von wirkstoffhaltigen Glycokonjugaten in der Leber und anderen lektinreichen Organen
gerechnet werden, wenn bei diesem Ansatz Kohlenhydrate ohne besondere, eine Selektivität gegenüber Tumorgewebe
begründende Modifzierung verwendet werden.
[0004] Das heterocyclische Amin Batracylin (1) zeigt in verschiedenen Darmkrebs-Modellen eine gute Antitumorwirkung
(US-4 757 072).
[0005] Peptidkonjugate von (1) mit guter In-vitro-Wirkung und günstigeren Löslichkeitseigenschaften (US-4 180 343)
sind im Tierversuch schlechter verträglich als freies Batracylin. Die in EP-A-O 501 250 beschriebenen Fucose-Konjugate
von Batracyclin (1) reichern sich nachteiligerweise sehr stark in der Leber an.
[0006] Das Chinolon-a (2) 7-[(3a-R,S, 4-R,S, 7a-S,R)-4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-iso-indol-2-yl]-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
zeigt neben seiner hervorragenden antibakteriellen Aktivität auch eine sehr gute Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Tumorzellinien (EP-A-O 520 240, JP-4 253 973). Dem stehen
jedoch erhebliche toxikologische Probleme gegenüber (z. B. Genotoxizität, Knochenmarks-Toxizität, hohe akute Toxizität
in vivo etc.).
COOH
(2) (Chinolon-a)
[0007] 20(S)-Camptothecin ist ein pentacyclisches Alkaloid, das 1966 von Wall et al. isoliert wurde (J. Am. Chem.
Soc. 88, 3888 (1966)). Es besitzt ein hohes Antitumor-Wirkpotential in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Tests. Leider
scheiterte jedoch die Realisierung des vielversprechenden Potentials in der klinischen Untersuchungsphase an Toxizitäts-
und Löslichkeitsproblemen.
[0008] Durch Öffnung des E-Ring-Lactons und Bildung des Natriumsalzes wurde eine wasserlösliche Verbindung erhalten,
die in einem pH-abhängigen Gleichgewicht mit der ringgeschlossenen Form steht. Klinische Studien führten
auch hier bisher nicht zum Erfolg.
DE 100 05 275 A 1
17
NaOH
OH
[0009] Etwa 20 Jahre später wurde gefunden, daß die biologische Aktivität auf eine Enzyminhibition der Topoisomerase
I zurückzuführen ist. Seither wurden die Forschungsaktivitäten wieder verstärkt, um verträglichere und in-vivo
wirksame Camptothecin-Derivate zu finden.
[0010] Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit wurden Salze von Α-Ring- und B-Ringmodifizierten Camptothecin-Derivaten
sowie von 20-O-Acyl-Derivaten mit ionisierbaren Gruppen beschrieben (Vishnuvajjala et al. US 4943579).
Letzteres Prodrug-Konzept wurde später auch auf modifizierte Camptothecin-Derivate übertragen (Wani et al.
WO 9602546). Die beschriebenen 20-O-Acyl-Prodrugs haben allerdings in-vivo eine sehr kurze Halbwertszeit und werden
sehr schnell zum Grundkörper gespalten.
[0011] In der WO 96/31532 sind kohlenhydratmodifizierte Cytostatika beschrieben, bei denen durch eine neuartige
Verknüpfung von selektiv modifizierten Kohlenhydraten mit Cytostatika (beispielsweise Batracylin, Chinolon-a, Camptothecin)
über bevorzugte Spacer- und Linkergruppen sowohl eine Serumstabilität und Freisetzung des Cytostatikums innerhalb
der Tumorzellen als auch eine spezifische Anreicherung des Cytostatikums in Tumorgewebe erreicht wird. In
dieser Schrift sind aber nur kohlenhydratmodifizierte Cytostatika beschrieben, bei denen die Linkereinheit eine Thioharnstoff
oder Triazingruppe ist.
[0012] In der WO 98/15571 sind Camptothecinderivate beschrieben, die eine kohlenhydratfreie Seitenkette an der
C20-Position aufweisen, welche unter anderem eine Thioharnstoffgruppe als Linkereinheit aufweist.
[0013] In der WO 98/51703 sind kohlenhydratmodifizierte Cytostatika beschrieben, bei denen der Saccharidrest und das Camptothecin über eine Einheit Sp-LAA1-AA2 verknüpft sind, wobei L für eine Thioharnstoffeinheit steht.
[0014] In der WO 98/14459, WO 98/14468 und der WO 98/15573 sind weitere kohlenhydratmodifizierte Camptothecinderivate beschrieben.
[0013] In der WO 98/51703 sind kohlenhydratmodifizierte Cytostatika beschrieben, bei denen der Saccharidrest und das Camptothecin über eine Einheit Sp-LAA1-AA2 verknüpft sind, wobei L für eine Thioharnstoffeinheit steht.
[0014] In der WO 98/14459, WO 98/14468 und der WO 98/15573 sind weitere kohlenhydratmodifizierte Camptothecinderivate beschrieben.
[0015] Tumorzellen besitzen zahlreiche Möglichkeiten, eine Behandlung mit cytotoxischen Mitteln zu überstehen,
weshalb nach wie vor Bedarf nach neuen Arzneimitteln zur Krebsbehandlung besteht. Da die zahlreichen Mechanismen,
über die Tumorzellen die negativen Einflüsse von cytotoxischen Mitteln umgehen können, noch weitgehend nicht aufgeklärt
sind, kann man schwer Vorhersagen darüber machen, inwieweit sich strukturelle Veränderungen bei bekannten
Arzneimitteln hinsichtlich ihrer Wirkung auf Tumorzellen auswirken.
[0016] Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere kohlenhydratmodifizierte Cytostatika zur Behandlung
von Krebserkrankungen bereitzustellen.
[0017] Überraschend wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine hohe Wirksamkeit
gegenüber verschiedenen Tumorzelllinien aufweisen.
[0018] Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
[0018] Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
K-Sp-L-AA1-AA2-C (I)
K = unsubstituierter oder regioselektiv modifizierter Kohlenhydratrest
Sp = gegebenenfalls substituiertes Arylen oder Alkylen
-HN
'(CHA,
Jn
wobei
m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet η 0 oder 1 bedeutet
wobei die Verknüpfung zu Sp über die NH-Gruppe erfolgt.
[0019] AAl eine direkte Bindung oder ein Aminosäure-Rest in der D- oder L-Konfiguration, der gegebenenfalls
Schutzgruppen oder eine zweite Gruppierung K-Sp-L- trägt, in der K, Sp, L unabhängig von der anderen Gruppierung K-
Sp-L- die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
AA2 eine direkte Bindung oder ein Aminosäure-Rest in der D- oder L-Konfiguration, der gegebenenfalls Schutzgruppen
oder eine zweite Gruppierung K-Sp-L- trägt, in der K, Sp, L unabhängig von der anderen Gruppierung K-Sp-L- die oben
angegebenen Bedeutungen haben können.
C ein cytotoxischer Rest oder der Rest eines Cytostatikums oder Cytostatikumderivats ist, der zusätzlich eine Hydroxy-
oder Aminogruppe tragen kann und über eine Ester- oder Amidgruppe an AA2 gebunden ist,
und deren Isomere und Salze.
[0020] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen
DE 100 05 275 A 1
Formel (I), bei denen
K Kohlenhydratrest mit der allgemeinen Formel (Π)
Ο—
(Π),
I
R,
wobei
A Methyl, Hydroxymethyl, Carboxy sowie davon abgeleitete Ester und Amide, Alkoxymethyl, Acyloxymethyl oder
Carboxyalkyloxymethyl sowie davon abgeleitete Ester und Amide oder CH2-B bedeutet,
wobei
B wiederum ein über das anomere Zentrum verknüpfter Kohlenhydratrest der allgemeinen Formel (II) ist.
R2, R3, R4 einzeln oder zusammen gleich H, Hydroxy, Alkyloxy, Carboxyalkyloxy sowie davon abgeleitete Ester und
Amide, Hydroxyalkyloxy, Aminoalkyloxy, Acyloxy, Carboxyalkylcarbonyloxy, Sulfato, Phosphato, Halogen, oder ein
weiterer modifizierter und über das anomere Zentrum verknüpfter Kohlenhydratrest (Π) bedeutet, wobei R2 zusätzlich
auch Amino oder Acylamino sein kann und/oder zwei der Reste R2, R3, R4 auch zusammen eine Epoxygruppe bilden
können,
und Sp, L, m, n, AAl, AA2 und C die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben.
[0021] Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
(I), bei denen
Sp Arylen, das ortho-, meta- oder para-ständig mit K und L modifiziert ist und darüber hinaus noch 1 bis 4 weitere Substituenten tragen kann, die unabhängig oder gleich H, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Carboxy, Methyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Halogen, Sulfonyl oder Sulfonamid sein können, oder ein linearer oder verzweigter Alkylen-Rest ist,
und K, L, m, n, AAl, AA2 und C die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben.
Sp Arylen, das ortho-, meta- oder para-ständig mit K und L modifiziert ist und darüber hinaus noch 1 bis 4 weitere Substituenten tragen kann, die unabhängig oder gleich H, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Carboxy, Methyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Halogen, Sulfonyl oder Sulfonamid sein können, oder ein linearer oder verzweigter Alkylen-Rest ist,
und K, L, m, n, AAl, AA2 und C die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben.
[0022] Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
(I), bei denen
C ein Nucleosid, ein Endiin-Antibiotikum oder ein cytotoxisches Peptidantibiotikum, eine Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure
oder Batracylin, 5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid, Methotrexat, Etoposid, Camptothecin, Daunomycin,
Doxorubicin, Taxol, Vinblastin, Vincristin, Dynemicin, Calicheamycin, Esperamycin, Quercetin, Suramin, Erbstatin,
Cyclophosphamid, Mitomycin C, Melphalan, Cisplatin, Bleomycin, Staurosporin oder ein anderer antineoplastisch
aktiver Wirkstoff sein kann, der zusätzlich eine Hydroxy- oder Aminogruppe tragen kann und über eine Ester- oder
Amidgruppe an AA2 gebunden ist,
und K, Sp L, m, n, AAl und AA2 die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben.
[0023] Insbesondere bevorzugt sind hierbei Verbindungen, bei denen C für einen Camptothecinrest oder den Rest eines
Camptothecinderivats steht.
[0024] Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
(I), bei denen η gleich 0 ist. Insbesondere sind hierbei Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, bei denen zusätzlich
AAl eine Direktbindung ist.
[0025] Gemäß der vorliegenden Erfindung sollen unter einem Kohlenhydratrest K Polyhydroxyaldehyde (Aldosen)
oder Polyhydroxyketone (Ketosen) sowie höhermolekulare Verbindungen, die sich durch Hydrolyse in solche Verbindungen
überführen lassen, verstanden werden. Insbesondere sollen unter diesem Begriff Monosaccharide, d. h. monomere
Polyhydroxyaldehyde oder Polyhydroxyketone, oder Oligosaccharide, d. h. dimere bis decamere (Disaccharide,
Trisaccharide usw.) Polyhydroxyaldehyde oder Polyhydroxyketone, verstanden werden. Beispielhaft seien Pentosen und
Hexosen wie z. B. Ribose, Xylose, Arabinose, Glucose, Mannose, Galactose, Gulose, Fructose, Sorbose, Fucose und
Rhamnose genannt. Als Beispiele für Oligosaccharide seien Disaccharide wie Saccharose, Lactose und Maltose genannt.
Erfindungsgemäß können die Kohlenhydrate in der D- oder L-Form vorliegen. Insbesondere bevorzugt sind L-Fucose
und D-Galactose.
[0026] Die Kohlenhydratreste K können erfindungsgemäß unsubstituiert oder regioselektiv modifiziert sein. Unter regioselektiver
Modifizierung soll hierbei die Substitution einer oder mehrerer Hydroxygruppen des Kohlenhydratrestes
durch Alkyloxy, Carboxyalkyloxy sowie davon abgeleitete Ester und Amide wie beispielsweise die entsprechenden C1-6-Alkylester
oder Ci.ß-Mono- oder Dialkylamide, Hydroxyalkyloxy, Aminoalkyloxy, Acyloxy, Carboxyalkylcarbonyloxy,
Sulfato, Phosphato, Halogen oder gegebenenfalls Amino oder Acylamino verstanden werden. Weiterhin können zwei
der Reste R2, R3, R4 auch zusammen eine Epoxygruppe bilden. Zudem können eine oder mehrere Hydroxygruppen des
Kohlenhydratrestes durch einen weiteren, ebenfalls entsprechend modifizierten und über das anomere Zentrum verknüpften
Kohlenhydratrest substituiert sein. Es können aber auch eine oder mehrere Hydroxygruppen des Kohlenhydratrestes
durch Wasserstoff ersetzt und auf diese Weise der Kohlenhydratrest in einen sogenannten Desoxyzuckerrest überführt
sein.
[0027] Besonders bevorzugt ist hierbei die regioselektive Modifizierung des Kohlenhydratrestes K durch Überführung
einer oder mehrerer Hydroxygruppen in einen Ci.ß-Alkoxyrest wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy,
in einen Hydroxyalkoxyrest wie beispielsweise Hydroxyethoxy, in einen Carboxyalkoxyrest oder ein Ester- oder
Amidderivat davon wie beispielsweise Carboxymethoxy, Methylcarbonylmethoxy, Aminocarbonylmethoxy, Methylaminocarbonylmethoxy,
Ethylaminocarbonylmethoxy, Propylaminocarbonylmethoxy, Butylaminocarbonylmethoxy, in
einen Carboxyalkylrest oder ein Ester- oder Amidderivat davon wie beispielsweise Methylcarbonyloxymethyl, in eine
Carboxy gruppe oder ein Ester- oder Amidderivat davon wie beispielsweise Carboxyethyloxycarbonyl, in einen Halogenrest
wie beispielsweise Cl oder Br oder in einen Sulfatrest.
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[0028] Ci-Cß-Alkyl umfaßt erfindungsgemäß Methyl, Ethyl, η- und i-Propyl, η-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl,
Neopentyl, Hexyl.
[0029] (Ci-Co)-AIkOXy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt
ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
[0030] (Ci-Co)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
[0031] (Ci-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl,
Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.
[0032] Sind eine oder mehrere Hydroxygruppen des Kohlenhydratrests K durch Kohlenhydratreste substituiert, so
können diese unabhängig vom primären Kohlenhydratrest ebenfalls wie vorstehend beschrieben regioselektiv modifiziert
oder unsubstituiert sein. Diese weiteren Kohlenhydratreste sind erfindungsgemäß immer über ihr anomeres Zentrum
mit dem primären Kohlenhydratrest verknüpft.
[0033] Durch diese regioselektive Modifizierung kann die Verbindung spezifisch an Tumorzellen adressiert werden
und erfährt dadurch eine erhöhte Gewebeselektivität und Wirkung.
[0034] Der Kohlenhydratrest K ist über eine Spacergruppe Sp an den Rest des Moleküls gebunden. Erfindungsgemäß
kann Sp ein gegebenenfalls substituiertes Alkylen (auch als Alkandiyl bezeichnet) oder Arylen sein. Bevorzugt ist erfindungsgemäß
ein C2-Cg-Alkandiylrest, d. h. ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders
bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethylen, Propylen, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl,
Butan-1,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methylpentan-2,4-diyl. Arylen steht erfindungsgemäß
für einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im cyclischen Gerüst. Beispielsweise
seien 1,4-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,2-Phenylen oder Naphthylen genannt. Der Alkandiyl- oder Arylenspacer kann darüber
hinaus noch ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu vierfach substituiert sein mit einem oder mehreren Resten aus
der Gruppe, bestehend aus H, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Carboxy, Methyloxycarbonyl, Cyano, Nitro, Halogen, Sulfonyl
oder Sulfonamid.
[0035] Die Linkergruppe L ist erfindungsgemäß eine Einheit der Formel
[0035] Die Linkergruppe L ist erfindungsgemäß eine Einheit der Formel
ir χ
Jn
wobei
m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet
η 0 oder 1 bedeutet
η 0 oder 1 bedeutet
wobei die Verknüpfung zu Sp über die NH-Gruppe erfolgt.
[0036] Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen, bei denen η 0 ist (d. h. L eine Harnstoffeinheit ist), oder bei denen
η gleich 1 und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet (d. h. L ist eine Malonsäure-, Bernsteinsäure-, Glutarsäure-
oder Adipinsäureeinheit).
[0037] Die Linkergruppe L kann entweder direkt oder über eine oder zwei Aminosäuregruppen AAl und AA2 mit dem
cytotoxischen Rest verknüpft sein.
[0038] Die Aminosäure-Reste AAl und AA2 können unabhängig voneinander in der D- oder L-Konfiguration vorliegen
und gegebenenfalls eine zweite Gruppierung K-Sp-L- tragen, in der K, Sp, L unabhängig von der anderen Gruppierung
K-Sp-L-die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
[0039] Der Aminosäurerest AAl kann sowohl über die a-Aminogruppe als auch gegebenenfalls über Seitenkettenamino-
oder -hydroxyfunktionen oder auch über beide Funktionen mit L verknüpft sein. Falls AAl weitere funktionelle
Gruppen trägt, so können diese deblockiert oder mit dem Fachmann bekannten Schutzgruppen (d. h. organische Reste,
mit denen bestimmte funktionelle Gruppen eines mehrere aktive Zentren enthaltenden Mol. vorübergehend gegen den
Angriff von Reagenzien geschützt werden können) geschützt vorliegen (vgl. z. B. Kocienski, Protecting Groups, Stuttgart,
Thieme 1994). Schutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl,
2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl
(Boc), Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,
2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl
(Fmoc), Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl,
Benzoyl, Benzyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen,
4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl oder 2-Nitrophenylsulfenyl. Besonders bevorzugt
sind die Fmoc-Gruppe und die Boc-Gruppe.
[0040] Die Abspaltung von Schutzgruppen in entsprechenden Reaktionsschritten kann zum Beispiel durch Säure- oder
[0040] Die Abspaltung von Schutzgruppen in entsprechenden Reaktionsschritten kann zum Beispiel durch Säure- oder
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Base-Ein wirkung, hydrogenolytisch oder auf andere Weise reduktiv erfolgen.
[0041] Der Aminosäurerest AA2 kann sowohl über die a-Aminogruppe als auch gegebenenfalls über Seitenkettenamino-
oder -hydroxyfunktionen oder auch über beide Funktionen mit AAl verknüpft sein. Falls AA2 weitere funktionelle
Gruppen trägt, so können diese deblockiert oder mit dem Fachmann bekannten, bereits vorstehend bei AAl beschriebenen
Schutzgruppen geschützt vorliegen.
[0042] Erfindungsgemäß bevorzugt stehen AAl und AA2 insbesondere für die in der Natur vorkommenden α-Aminosäuren,
umfasst darüber hinaus aber auch deren Homologe, Isomere und Derivate. Als Beispiel für Isomere können Enantiomere
genannt werden. Derivate können beispielsweise mit Schutzgruppen versehene Aminosäuren sein.
[0043] AAl und AA2 können in der L- oder in der D-Konfiguration auftreten oder auch als Gemisch von D- und L-Form. Besonders bevorzugt steht AAl für eine Aminosäure mit basischer Seitenkette. Besonders bevorzugt steht AA2 für eine Aminosäure mit sterisch anspruchsvoller bzw. unpolarer Seitenkette.
[0043] AAl und AA2 können in der L- oder in der D-Konfiguration auftreten oder auch als Gemisch von D- und L-Form. Besonders bevorzugt steht AAl für eine Aminosäure mit basischer Seitenkette. Besonders bevorzugt steht AA2 für eine Aminosäure mit sterisch anspruchsvoller bzw. unpolarer Seitenkette.
[0044] Unter Aminosäuren mit "sterisch anspruchsvollen" Seitenketten werden solche Aminosäuren verstanden, deren
Seitenkette in der ß- oder γ-Position eine Verzweigung aufweist; als Beispiele seien Valin und Isoleucin bzw. Leucin genannt.
[0045] Als typische Beispiele für Aminosäuren mit unpolaren Seitenketten seien genannt: Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin,
Prolin, Tryptophan, Phenylalanin, Methionin.
[0046] Als typische Beispiele für Aminosäure mit basischen Seitenketten seien genannt: Lysin, Arginin, Histidin, Ornithin,
Diaminobuttersäure.
[0047] Eine derartige vorstehend beschriebene Seitenkette K-Sp-L-AA1-AA2 ist bei Verknüpfung mit einem cytotoxischen Rest in der Lage, diesen selektiver in das Tumorgewebe einzubringen, wo er seine cytotoxische Wirkung entfalten kann. Das hier beschriebene erfindungsgemäße Prinzip ist breit auf cytotoxische und cytostatische Verbindungen anwendbar. Unter Cytotoxizität wird die Eigenschaft von Substanzen verstanden, andere Zellen zu inaktivieren oder abzutöten. Erfindungsgemäß wird unter einem cytotoxischen Rest ein mit der Einheit K-Sp-L- verknüpfte Gruppe verstanden, die zumindest nach der Freisetzung aus dem Molekül cytotoxische Wirkung zeigt. Dabei handelt es sich um im freigesetzten Zustand bekannte cytotoxische oder cytostatische Verbindungen wie beispielsweise den Rest eines Nucleosids, eines Endiin-Antibiotikums oder eines cytotoxisches Peptidantibiotikums z. B. aus der Klasse der Dolastatine oder eine Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure sein. C kann beispielsweise Batracylin, 5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid, Methotrexat, Etoposid, Camptothecin, Daunomycin, Doxorubicin, Taxol, Vinblastin, Vincristin, Dynemicin, Calicheamycin, Esperamycin, Quercetin, Suramin, Erbstatin, Cyclophosphamid, Mitomycin C, Melphalan, Cisplatin, Bleomycin, Staurosporin oder ein anderer antineoplastisch aktiver Wirkstoff sein. Bevorzugt ist C Batracylin, Methotrexat, Chinolon-a, Etoposid, Melphalan, Taxol, Camptothecin, Daunomycin oder Doxorubicin oder eine Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure.
[0047] Eine derartige vorstehend beschriebene Seitenkette K-Sp-L-AA1-AA2 ist bei Verknüpfung mit einem cytotoxischen Rest in der Lage, diesen selektiver in das Tumorgewebe einzubringen, wo er seine cytotoxische Wirkung entfalten kann. Das hier beschriebene erfindungsgemäße Prinzip ist breit auf cytotoxische und cytostatische Verbindungen anwendbar. Unter Cytotoxizität wird die Eigenschaft von Substanzen verstanden, andere Zellen zu inaktivieren oder abzutöten. Erfindungsgemäß wird unter einem cytotoxischen Rest ein mit der Einheit K-Sp-L- verknüpfte Gruppe verstanden, die zumindest nach der Freisetzung aus dem Molekül cytotoxische Wirkung zeigt. Dabei handelt es sich um im freigesetzten Zustand bekannte cytotoxische oder cytostatische Verbindungen wie beispielsweise den Rest eines Nucleosids, eines Endiin-Antibiotikums oder eines cytotoxisches Peptidantibiotikums z. B. aus der Klasse der Dolastatine oder eine Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure sein. C kann beispielsweise Batracylin, 5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid, Methotrexat, Etoposid, Camptothecin, Daunomycin, Doxorubicin, Taxol, Vinblastin, Vincristin, Dynemicin, Calicheamycin, Esperamycin, Quercetin, Suramin, Erbstatin, Cyclophosphamid, Mitomycin C, Melphalan, Cisplatin, Bleomycin, Staurosporin oder ein anderer antineoplastisch aktiver Wirkstoff sein. Bevorzugt ist C Batracylin, Methotrexat, Chinolon-a, Etoposid, Melphalan, Taxol, Camptothecin, Daunomycin oder Doxorubicin oder eine Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure.
[0048] Das Cytostatikum ist über Amino- oder Hydroxyfunktionen mit AA2 verknüpft.
[0049] Die vorstehend genannten, erfindungsgemäß geeigneten Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurebausteine C lassen sich durch die allgemeine Struktur der Formel (ΠΙ) darstellen,
[0049] Die vorstehend genannten, erfindungsgemäß geeigneten Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurebausteine C lassen sich durch die allgemeine Struktur der Formel (ΠΙ) darstellen,
T-Q (IE)
in welcher 40 Q einen Rest der Formeln
χ2 ο
χ2 ο
CO-R0
CO-FT
oder
CO-FT
bedeutet, worin
Ra für gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy ein- oder zweifach substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Vinyl, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluoratome substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Bicyclo[l.l.l]pent-l-yl,
1,1-Dimethy!propargyl, 3-Oxetanyl, Methoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamine, gegebe-
DE 100 05 275 A
nenfalls durch Halogen, Amino oder Hydroxy ein- oder zweifach substituiertes Phenyl steht oder auch gemeinsam mit Re
eine dort beschriebene Brücke bilden kann, Rb für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitromethyl,
Rc für Wasserstoff oder Methyl steht oder auch gemeinsam mit Rs eine dort beschriebene Brücke bilden kann,
Rd für Wasserstoff, CH3, CH2F oder =CH2,
X1 für Wasserstoff, Halogen oder Nitro,
X2 für Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Mercapto, Methyl, Halogenmethyl oder Vinyl,
Y für N oder C-Re steht, worin
Re für Wasserstoff, Halogen, CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 oder C = CH steht oder auch gemeinsam mit Ra
eine Brücke der Struktur -*O-CH2-CH-CH3, -*S-CH2-CH2-, -*S-CH2-CH-CH3, -*CH2-CH2-CH-CH3 oder -*0-CH2-N-Rf,
wobei das mit * markierte Atom mit dem Kohlenstoffatom von Y verknüpft ist und worin
R Wasserstoff, Methyl oder Formyl bedeutet, bilden kann, und
D für N oder C-Rs steht, worin
Rs für Wasserstoff, Halogen, CF3, OCH3, OCHF2 oder CH3 steht oder auch gemeinsam mit Rc eine Brücke der Struktur
-4O-CH2-, -*NH-CH2-, - N(CH3)-CH2-, -*N(C2H5)-CH2-, -*N(C3H5)-CH2- oder -*S-CH2- bilden kann, wobei das mit *
markierte Atom mit dem Kohlenstoffatom von D verknüpft ist, ο 1, 2 oder 3 und
T einen Rest der Formel
Rh für O-, - N-Rk , CH2-O- oder
-C — N-R* H,
steht, wobei
Rk für Wasserstoff oder Methyl und R1 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder Cyclopropyl steht.
[0050] Besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (ΠΙ), in welcher
Q einen Rest der Formel
CO-RD
oder
CO-R0
bedeutet, worin
Ra für gegebenenfalls durch 1 Fluoratom substituiertes Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1
Fluoratom substituiertes Cyclopropyl, gegebenenfalls durch Fluor ein- oder zweifach substituiertes Phenyl,
Rb für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
Rc für Wasserstoff, Methyl steht oder zusammen mit Rs eine dort beschriebene Brücke bilden kann, 55
X1 für Fluor,
X für Wasserstoff oder Amino, Y für N oder C-Re steht, worin
Re für Wasserstoff, Fluor, Chlor, CF3, OCH3, OCHF2, oder C = CH steht oder auch gemeinsam mit Ra eine Brücke der
Struktur -*O-CH2-CH-CH3 oder -*0-CH2-N-Rf, 60
wobei das mit markierte Atom mit dem Kohlenstoffatom von Y verknüpft ist und worin
Rf Methyl bedeutet, bilden kann,
D für N oder C-Rs steht, worin
Rg für Wasserstoff, Fluor, Chlor, CF3, OCH3 oder CH3 steht oder auch gemeinsam mit Rc eine Brücke der Struktur -*O- 65
CH2-, -*NH-CH2-, -*N(CH3)CH2- oder -*S-CH2- bilden kann,
wobei das mit markierte Atom mit dem Kohlenstoffatom von D verknüpft ist und T einen Rest der Formel
DE 100 05 275 A 1
Rh fur -N-Rk
steht, worin
Rk für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht.
[0051] Erfindungsgemäß besonders bevorzugt steht C für Camptothecin oder ein Camptothecinderivat wie 9-Aminocamptothecin.
[0052] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze
mit organischen oder anorganischen Säuren genannt. Diese Salze können durch Umsetzung der freien Verbindungen der
Formel (I) mit organischen oder anorganischen Säuren hergestellt werden. Als Säuren kommen hierbei erfindungsgemäß
vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere
die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren
und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, GIuconsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren,
wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure oder Camphersulfonsäure in Frage.
[0053] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, beispielsweise als Enantiomere oder Diastereomere, oder als deren Gemische, beispielsweise als Racemat, vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die reinen Stereoisomere als auch deren Gemische.
[0053] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, beispielsweise als Enantiomere oder Diastereomere, oder als deren Gemische, beispielsweise als Racemat, vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die reinen Stereoisomere als auch deren Gemische.
[0054] Die Stereoisomerengemische können, falls erforderlich, in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie oder durch Kristallisationsverfahren.
[0055] Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
[0055] Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
K-Sp-NH2
wobei
K und Sp die vorstehend beschriebene Bedeutung haben, mit
40
40
a) einem Chlorameisensäureester in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel
b) einer Alkandicarbonsäure oder einem Dicarboxylderivat davon in Gegenwart einer Base in einem organischen
Lösungsmittel
und die anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
AA1-AA2-C
AA1-AA2-C
wobei
AAl, AA2 und C die vorstehend beschriebene Bedeutung haben,
in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel.
[0056] Die Darstellung von Verbindungen K-Sp-NH2 ist beispielsweise in der WO 96/31532 (Beispiele 1 bis 18) beschrieben,
deren diesbezüglicher Inhalt hiermit in Bezug genommen ist.
[0057] Die Darstellung von Verbindungen AA1-AA2-C ist ebenfalls beispielsweise in der WO 96/31532 (Beispiele 1
bis 18) beschrieben, deren diesbezüglicher Inhalt hiermit in Bezug genommen ist.
[0058] Als Chlorameisensäureester können beliebige Ester wie beispielsweise Metyhl-, Ethyl- oder p-Nitrophenylester verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist der Chlorameisensäure-p-nitrophenylester.
[0058] Als Chlorameisensäureester können beliebige Ester wie beispielsweise Metyhl-, Ethyl- oder p-Nitrophenylester verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist der Chlorameisensäure-p-nitrophenylester.
[0059] Die Umsetzung der Verbindung der Formel K-Sp-NH2 mit dem Chlorameisensäureester kann bei verschiedenen
Druck- und Temperaturverhältnissen, beispielsweise 0,5 bis 2 bar und vorzugsweise unter Normaldruck, bzw. -30
bis +1000C und vorzugsweise -10 bis +800C, in geeigneten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran
(THF), Dichlormethan, Chloroform, niederen Alkoholen, Acetonitril, Dioxan, Wasser oder in Gemischen der genannten
Lösungsmittel durchgeführt werden. In der Regel sind Reaktionen in Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan,
Tetrahydrofuran (THF), Dioxan/Wasser oder THF/Dichlormethan bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung und
Normaldruck bevorzugt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Umsetzung in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
und Normaldruck. Die Verbindungen werden dabei äquimolar bzw. der Chlorameisensäureester in leichtem Über-
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schuss gegenüber der Verbindung K-Sp-NH2 eingesetzt. Die Base wird entweder äquimolar oder im (beispielsweise
zweifachem) Überschuss eingesetzt. Die Reaktion ist in der Regel nach wenigen (ca. 5^5) Minuten abgeschlossen.
[0060] Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Basen seien Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin oder andere in derartigen Schritten herkömmlich verwendete Basen genannt.
[0060] Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Basen seien Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin oder andere in derartigen Schritten herkömmlich verwendete Basen genannt.
[0061] Wahlweise kann die Verbindung der Formel K-Sp-NH2 auch mit einer Alkandicarbonsäure oder einem Dicarboxylderivat
davon in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Erfindungsgemäß
bevorzugt ist hierbei die Verwendung des entsprechenden Dicarbonsäureanhydrids. Diese Umsetzung kann bei verschiedenen
Druck- und Temperaturverhältnissen, beispielsweise 0,5 bis 2 bar und vorzugsweise unter Normaldruck, bzw. -30
bis +1000C und vorzugsweise -10 bis +800C, in geeigneten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran
(THF), Dichlormethan, Chloroform, niederen Alkoholen, Acetonitril, Dioxan, Wasser oder in Gemischen der genannten
Lösungsmittel durchgeführt werden. In der Regel sind Reaktionen in Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan,
Tetrahydrofuran (THF), Dioxan/Wasser oder THF/Dichlormethan bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung und
Normaldruck bevorzugt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Umsetzung in DMF bei Raumtemperatur und
Normaldruck. Die Verbindungen werden dabei äquimolar bzw. der Chlorameisensäureester in leichtem Überschuss gegenüber
der Verbindung K-Sp-NH2 eingesetzt. Die Base wird entweder äquimolar oder im (beispielsweise zweifachem)
Überschuss eingesetzt. Die Reaktion ist in der Regel nach wenigen (ca. 5^5) Minuten abgeschlossen.
[0062] Auch diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Basen seien Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylaminopyridin oder andere in derartigen Schritten herkömmlich verwendete Basen genannt. [0063] Das aus einer dieser Reaktionen erhaltene Zwischenprodukt wird anschließend mit der Verbindung der Formel AA1-AA2-C in Gegenwart einer Base zur Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Als Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Basen seien Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylaminopyridin oder andere in derartigen Schritten herkömmlich verwendete Basen genannt. Die Verbindungen werden dabei äquimolar bzw. die Verbindung AA1-AA2-C in leichtem Überschuss gegenüber der Verbindung K-Sp-NH2 eingesetzt. Die Base wird entweder äquimolar oder im (beispielsweise zweifachem) Überschuss eingesetzt. Diese Umsetzung kann bei verschiedenen Druck- und Temperaturverhältnissen, beispielsweise 0,5 bis 2 bar und vorzugsweise unter Normaldruck, bzw. -30 bis +1000C und vorzugsweise -10 bis +800C, in geeigneten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan, Chloroform, niederen Alkoholen, Acetonitril, Dioxan, Wasser oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel durchgeführt werden. In der Regel sind Reaktionen in Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan/Wasser oder THF/Dichlormethan bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung und Normaldruck bevorzugt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Umsetzung in DMF oder THF bei Raumtemperatur und Normaldruck. Gegebenenfalls kann die Reaktion unter Anwendung von Ultraschall beschleunigt beziehungsweise unter Erzielung besserer Ausbeuten durchgeführt werden. Die Reaktion kann zwischen 30 Minuten bis zu mehreren, beispielsweise 16 Stunden benötigen. [0064] Im Fall der Umsetzung der Verbindung der Formel AA1-AA2-C mit einer Verbindung, die aus der Reaktion von K-Sp-NH2 mit einer Alkandicarbonsäure oder einem Derivat davon erhalten wurde, kann es notwendig sein, die freie Carboxylfunktion der letzteren Verbindung zu aktivieren. Für die Aktivierung der Carboxylgruppe kommen die in der Peptidchemie bekannten Kupplungsreagenzien wie sie z. B. in Jakubke/Jeschkeit: Aminosäuren, Peptide, Proteine; Verlag Chemie 1982 oder Tetrahedr. Lett. 34, 6705 (1993) beschrieben sind, in Frage. Bevorzugt sind beispielsweise N-Carbonsäureanhydride, Säurechloride oder gemischte Anhydride.
[0062] Auch diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Basen seien Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylaminopyridin oder andere in derartigen Schritten herkömmlich verwendete Basen genannt. [0063] Das aus einer dieser Reaktionen erhaltene Zwischenprodukt wird anschließend mit der Verbindung der Formel AA1-AA2-C in Gegenwart einer Base zur Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Als Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Basen seien Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylaminopyridin oder andere in derartigen Schritten herkömmlich verwendete Basen genannt. Die Verbindungen werden dabei äquimolar bzw. die Verbindung AA1-AA2-C in leichtem Überschuss gegenüber der Verbindung K-Sp-NH2 eingesetzt. Die Base wird entweder äquimolar oder im (beispielsweise zweifachem) Überschuss eingesetzt. Diese Umsetzung kann bei verschiedenen Druck- und Temperaturverhältnissen, beispielsweise 0,5 bis 2 bar und vorzugsweise unter Normaldruck, bzw. -30 bis +1000C und vorzugsweise -10 bis +800C, in geeigneten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan, Chloroform, niederen Alkoholen, Acetonitril, Dioxan, Wasser oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel durchgeführt werden. In der Regel sind Reaktionen in Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan/Wasser oder THF/Dichlormethan bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung und Normaldruck bevorzugt. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Umsetzung in DMF oder THF bei Raumtemperatur und Normaldruck. Gegebenenfalls kann die Reaktion unter Anwendung von Ultraschall beschleunigt beziehungsweise unter Erzielung besserer Ausbeuten durchgeführt werden. Die Reaktion kann zwischen 30 Minuten bis zu mehreren, beispielsweise 16 Stunden benötigen. [0064] Im Fall der Umsetzung der Verbindung der Formel AA1-AA2-C mit einer Verbindung, die aus der Reaktion von K-Sp-NH2 mit einer Alkandicarbonsäure oder einem Derivat davon erhalten wurde, kann es notwendig sein, die freie Carboxylfunktion der letzteren Verbindung zu aktivieren. Für die Aktivierung der Carboxylgruppe kommen die in der Peptidchemie bekannten Kupplungsreagenzien wie sie z. B. in Jakubke/Jeschkeit: Aminosäuren, Peptide, Proteine; Verlag Chemie 1982 oder Tetrahedr. Lett. 34, 6705 (1993) beschrieben sind, in Frage. Bevorzugt sind beispielsweise N-Carbonsäureanhydride, Säurechloride oder gemischte Anhydride.
[0065] Weiterhin geeignet zur Aktivierung der Carboxylgruppe ist die Bildung von Addukten mit Carbodiimiden z. B.
N,N'-Diethyl-, Ν,Ν'-Diisopropyl-, N^'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyi)-N'-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid,
N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat oder Carbonylverbindungen
wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-S-methyl-isoxazoliumperchlorat,
oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin,
oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroform, oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat,
1-Hydroxybenzotriazol- oder N-Hydroxysuccinimidester.
[0066] Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden Beispielen und Vergleichsbeispielen
veranschaulicht.
A) Ausgangsverbindungen
55 I) p-Aminophenyl-3-O-methyl-ß-L-fucopyranosid
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La) p-Nitrophenyl-B-O-methyl-ß-L-fucopyranosid
[0067] 20 g (70 mmol) p-Nitrophenyl-ß-L-fucopyranosid (Herstellung vgl. WO 96/31532) in 1 1 absol. Methanol werden
mit 26,13 g (105 mmol) Dibutylzinnoxid versetzt und 23 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt, der
Rückstand getrocknet und dann in 11 DMF aufgenommen. Nach Zugabe von 35 ml Methyliodid wird der Ansatz 16 h
bei 700C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die
Suspension wird filtriert, die verbleibende Lösung erneut eingeengt und einer Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol
99 : 1) unterzogen. Nach Einengen erhält man 17,4 g (83%) des Zielproduktes.
I) p-Aminophenyl-3-O-methyl-ß-L-fucopyranosid
[0068] 8,7 g (29 mmol) p-Nitrophenyl-3-O-methyl-ß-L-fucopyranosid aus Bsp. Ia) werden in 1,21 Methanol gelöst
und nach Zusatz von Palladium auf Aktivkohle in einer Wasserstoffatmosphäre bei geringem Überdruck hydriert. Nach
Abfiltrieren des Katalysators, Fällen mit Ether und Waschen des Rückstandes mit Methanol wird das Zielprodukt in Wasser
aufgenommen und lyophilisiert. Man erhält 7,4 g (95%). [DC: Dichlormethan/Methanol 9 : 1 Rf = 0,3].
Π) 20(S)-20-O-L-Valyl-camptothecin, Trifluoracetat
n.a) 20(S)-20-O-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-valyl]-camptothecin
[0069] Eine Suspension von 40 g (115 mmol) 20(S)-Camptothecin in 2 1 absolutem Dichlormethan wird unter Rühren
mit 56 g (230 mmol) N-^ert-Butoxycarbony^-L-valin-N-carbonsäureanhydrid sowie 4 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin
versetzt. Nach 4 Tagen Rühren unter Rückfluß in einer Argonatmosphäre hat Camptothecin abreagiert. Das Lösungsmittel
wird abgedampft und der Rückstand mit 500 ml Methyltert.butyl-ether versetzt. Nach 20 min Rühren werden
750 ml Petrolether hinzugefügt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 61,5 g
(97%) der Zielverbindung. [DC: Acetonitril/Wasser 20 : 1 Rf = 0,35].
Π) 20(S)-20-O-L-Valyl-camptothecin, Trifluoracetat
[0070] Eine Lösung von Verbindung ILa (61 g, 111 mmol) in 1,7 1 Dichlormethan wird auf 5°C abgekühlt, mit 350 ml
wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt und dann für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum auf
ein kleines Volumen wird das Produkt mit 11 Methyl-tert.butyl-ether ausgefällt und 10 min gerührt. Der Niederschlag
wird abfiltriert. Das Rohprodukt wird nochmals in 950 ml Methanol gelöst, filtriert und die Lösung dann mit 3,5 1 Methyl-tert.butyl-ether
gefällt. Der Niederschlag wird erneut abfiltriert und mit Methyl-tert.butyl-ether gewaschen. Der Prozess
wird ggf. nochmals wiederholt. Ausb.: 38,6 g (60%) [DC: Acetonitril/Wasser 20 : 1 Rf = 0,38].
ΙΠ) 20(S)-20-O-{L-Histidyl-L-valyl}-camptothecin, Trifluoracetat
nia)20(S)-20-O-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-histidyl-L-valy]-camptothecin
[0071] 6,28 g (24,6 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-histidin und 5 g 1-Hydroxy-lH benzotriazol Hydrat werden in
500 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf 00C abgekühlt. Nach Zugabe von 5,64 g N-Ethyl-N'-(dimethyIaminopropyl)carbodiimid
Hydrochlorid rührt man für 30 min bei 00C. Anschließend setzt man Verbindung Π (11,5 g,
20,5 mmol) und 8,5 ml Ethyl-diisopropylamin zu und rührt den Ansatz für weitere 16 h bei Raumtemperatur. Nach Einengen
im Vakuum wird der Rückstand in 11 Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit 500 ml Wasser extrahiert.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Dichlormethan
mit Methyl-tert.butyl-ether gefällt und mit Methyl-tert.butyl-ether gewaschen. Man erhält 12,8 g (91%) der Zielverbindung.
[DC: Acetonitril/Wasser 10 : 1 Rf = 0,33].
HI) 20(S)-20-O-(L-Histidyl-L-valyl)-camptothecin, Bis-Trifluoracetat
[0072] 12,8 g (18,7 mmol) der Verbindung HI.a werden in 180 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 5°C mit 90 ml
wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt. Die resultierende Lösung wird für 30 min gerührt und dabei auf Raumtemperatur
aufwärmen lassen. Anschließend wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen auf ein kleines
Volumen im Vakuum wird das Produkt durch Zugabe von Methyl-tert.butyl-ether ausgefällt und noch 30 min gerührt.
Der Rückstand wird abfiltriert und nach Trocknen im Vakuum erhält man 12,9 g (85%) der Zielverbindung [DC:
Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2 Rf = 0,25].
IV) 20(S)-20-O-{Ne-[Fluorenyl-9-methoxycarbonyl]-L-lysyl-L-valyl}-camptothecin, Trifluoracetat
60
60
IVa) 20(S)-20-O-[Ncl-(tert-Butoxycarbonyl)-Ne-(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-L-lysyl-L-valyl]-camptothecin
[0073] 22 g (47 mmol) N0l-(tert-Butoxycarbonyl)-Ne-(fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-L-lysin und 9,5 g (70 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol
Hydrat werden in 800 ml Dimethylformamid gelöst und auf 00C abgekühlt. Nach Zugabe von
10,8 g (56 mmol) N-Ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid rührt man für 1 h bei 00C. Anschließend
setzt man Verbindung II (21,85 g, 39 mmol) und 24,3 ml Ethyldiisopropylamin zu und rührt den Ansatz für weitere
16 h bei Raumtemperatur. Nach Einengen im Vakuum gibt man 1,5 1 Wasser zu dem Rückstand und rührt 15 min. Der
entstehende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend in 800 ml Dichlormethan aufgenommen.
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Nach Trocknung wird die organische Phase auf 150 ml eingeengt und mit 2 1 Methyl-tert.butyl-ether gefällt. Der Rückstand
wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 28,4 g (81%) des Zielproduktes. [DC: Acetonitril Rf = 0,47].
IV) 20(S)-20-O-{Ne-[Fluorenyl-9-methoxycarbonyl]-L-lysyl-L-valyl}-camptothecin, Trifluoracetat
[0074] Die Verbindung IVa (27,89 g, 31 mmol) wird in 600 ml Dichlormethan aufgenommen, auf 5°C abgekühlt und
mit 200 ml wasserfreier Trifluoressigsäure versetzt. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur aufwärmen lassen
und 2 h gerührt. Nach Einengen auf ein kleines Volumen im Vakuum wird das Produkt durch Zugabe von Methyltert.butyl-ether
ausgefällt und getrocknet. Man erhält 26 g (92%) der Zielverbindung [DC: Acetonitril/Wasser/Eisessig
5: 1 : 0,2 Rf =0,54].
B) Ausführungsbeispiele Beispiel 1
20(S)-20-O-{N-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-L-histidyl-L-valyl}-camptothecin, Hydro-
chlorid
40
la) 20(S)-20-O-{Na-(4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-L-histidyl-L-valyl}-camptothecin
[0075] 45 mg (0,22 mmol) Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und 48 mg Ethyl-diisopropylamin werden in 10 ml
Tetrahydrofuran gelöst und anschließend mit 50 mg (0,19 mmol) der Verbindung I, die zuvor in 10 ml Tetrahydrofuran
gelöst wurde, versetzt. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur setzt man 130 mg (0,19 mmol) der Verbindung HI und
weitere 72 mg (0,56 mmol) Ethyl-diisopropylamin zu und behandelt die Mischung 30 min im Ultraschallbad bei Raumtemperatur.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel
mit Acetonitril/Wasser 10 : 1 gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand aus
Dichlormethan/Methanol mit Diethylether gefällt. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 52 mg (32,4%) der Zielverbindung.
[DC: Acetonitril/Wasser 10 : 1 Rf = 0,15] [FAB-MS: m/z = 880 (M + H+)].
l)20(S)-20-O-{Na-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-L-histidyl-L-valyl}-camptothecin, Hy-
drochlorid
[0076] 48 mg (0,05 mmol) werden in 10 ml Dioxan/Wasser 1 : 1 gelöst und mit 545 μΐ einer 0,1 N Salzsäurelösung
versetzt. Anschließend wird die Lösung lyophilisiert. Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Methanol mit Diethylether
gefällt. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 52 mg (32,4%) der Zielverbindung. [DC: Acetonitril/Wasser 10 : 1
Rf = 0,15].
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Beispiel 2
20(S)-20-O-{Na-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-L-valyl}-camptothecin
20(S)-20-O-{Na-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-L-valyl}-camptothecin
Η£<γ0 O
ΗΟΧ'% "^r^OH
ΗΟΧ'% "^r^OH
CH3
[0077] 90 mg (0,45 mmol) Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und 77 mg Ethyl-diisopropylamin werden in 10 ml
Tetrahydrofuran gelöst und anschließend mit 80 mg (0,3 mmol) der Verbindung I, die zuvor in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst
wurde, versetzt. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur setzt man 107 mg (0,19 mmol) der Verbindung Π und weitere
77 mg (0,59 mmol) Ethyl-diisopropylamin zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrührt und anschließend ab filtriert. Daraufhin wird der Rückstand
noch zweimal aus Dichlormethan/Methanol mit Diethylether gefällt. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man
104 mg (70,7%) der Zielverbindung. [DC: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 2 : 0,2 Rf = 0,48] [FAB-MS:
m/z = (M + H+)].
20(S)-20-O-{N-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-L-lysyl-L-valyl}-camptothecin, Hydrochlo-
rid
CIH
3a) 20(S)-20-O-{Ncl-[4-(3-O-Methyl-b-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-Ne-[fluorenyl-9-methoxycarbonyl)-]-
L-lysyl-L-valylJ-camptothecin
[0078] 45 mg (0,22 mmol) Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und 38 mg Ethyl-diisopropylamin werden in 8 ml
Tetrahydrofuran gelöst und anschließend mit 40 mg (0,15 mmol) der Verbindung I, die zuvor in 10 ml Tetrahydrofuran
gelöst wurde, versetzt. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur setzt man 114 mg (0,13 mmol) der Verbindung IV und
weitere 48,5 mg (0,56 mmol) Ethyl-diisopropylamin zu und behandelt die Mischung 2 h im Ultraschallbad bei Raum-
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temperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel
mit Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,1 gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt und der
Rückstand aus Dichlormethan/ Methanol mit Diethylether gefällt. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 54 mg
(40%) der Zielverbindung. [DC: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 2 : 0,2 Rf = 0,42].
5 3b)20(S)-20-O-{N0l-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-L-lysyl-L-valyl}-camptothecin
[0079] 50 mg (0,05 mmol) der Verbindung 3a) werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend mit 500 μΐ
(0,15 mmol) Piperidin versetzt. Man läßt 30 min bei Raumtemperatur rühren und engt ein. Der Rückstand wird zweimal
aus Dichlormethan/Methanol mit Diethylether gefällt. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 33 mg (83%) der
Zielverbindung. [DC: Acetonitril/Wasser/Eisessig 5 : 1 : 0,2 Rf = 0,17].
3) 20(S)-20-O-{Na-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-L-lysyl-L-valyl}-camptothecin, Hydro-
chlorid
[0080] 30 mg (0,04 mmol) werden in 5 ml Dioxan/Wasser 1 : 1 gelöst und mit 320 μΐ einer 0,1 N Salzsäurelösung versetzt.
Anschließend wird die Lösung lyophilisiert. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 31 mg (99%) der Zielverbindung.
[DC: Acetonitril/Wasser 10 : 1 Rf = 0,15]. [ESI-MS: m/z = 870 = (M + H+)].
20(S)-20-O-{N-[3-(4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl)-propionyl]-L-histidyl-L-valyl}-campto-
thecin, Hydrochlorid
Π π [I V N
V \/H
CIH
4a) 3-(4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl]-propionsäure
[0081] 100 mg (0,37 mmol) des Edukts I werden in 5 ml Dimethylformamid zusammen mit 52 mg Bernsteinsäureanhydrid
und 10 mg Dimethylaminopyridin gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man engt ein und fällt den
Rückstand aus Dichlormethan/Methanol mit Diethylether und trocknet im Hochvakuum. Man erhält 95 mg (69%) der
Zielverbindung, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. [DC: Acetonitril/Wasser 10 : 1 Rf =
0,22].
4b)20(S)-20-O-{N0l-[3-(4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl)-propionyl]-L-histidyl-L-valyl}-
camptothecin
[0082] 50 mg (0,12 mmol) der Verbindung 4a) werden in 15 ml DMF gelöst und bei 00C werden 25 mg (0,18 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol
Hydrat und 28 mg (0,15 mmol) N-Ethyl-N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid
hinzugefügt und 30 min gerührt. Anschließend setzt man Verbindung ΠΙ (100 mg, 0,14 mmol) und 48 mg Ethyl-diisopropylamin
zu und rührt den Ansatz für weitere 16 h bei Raumtemperatur. Nach Einengen im Vakuum gibt man Dichlormethan
zu dem Rückstand und rührt 15 min. Anschließend wird abfiltriert und die organische Phase eingeengt. Der
Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammioniak 17%ig 15:2: 0,2
als Eluent gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand dann aus Dichlor-
40
45
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methan/Methanol mit Diethylether gefällt. Der Rückstand wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 69 mg (60%) des
Zielproduktes. [DC: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 4 : 0,5 Rf = 0,5].
4)20(S)-20-O-{N0l-(3-(4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyloxy)-phenylcarbamoyl)-propionyl]-L-histidyl-L-valyl}-
camptothecin, Hydrochlorid
[0083] 59 mg (0 06 mmol) der Verbindung 4b) werden in 5 ml Dioxan/Wasser 1 : 1 gelöst und mit 630 μΐ einer 0,1 N
Salzsäurelösung versetzt. Anschließend wird die Lösung lyophilisiert. Nach Trocknung im Hochvakuum erhalt man
60 mg (98%) der Zielverbindung. [DC: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 17%ig 15 : 4 : 0,5 Rf- 0,5].
Biologische Tests
1. Wachstumsinhibitionstest zur Bestimmung der cytotoxischen Eigenschaften
1. Wachstumsinhibitionstest zur Bestimmung der cytotoxischen Eigenschaften
[0084] Die humanen Dickdarmzellinien SW 480 und HT 29 (ATCC-Nr. CCL 228 und HBT 38) sowie die Maus-Molanom-Zellinie
B16F10 (CRL 6475) wurden in Rouxschalen in RPMI 1640 Medium unter Zusatz von 10% FCS gezogen
Anschließend wurde trypsiniert und in RPMI plus 10% FCS zu einer Zellzahl von 50.000 Zellen/ml für SW 480 und
HT ^9 und 20 000 Zellen fürB16F10 aufgenommen. 100 μΐ Zellsuspension/Well wurden in eine 96 Mikrowellplatte gegeben
und 1 Tag bei 37°C im CO2-Brutschrank inkubiert. Anschließend wurden weitere 100 μΐ RPMI Medium und 1 μΐ
DMSO mit den Prüfsubstanzen zugesetzt. Das Wachstum wurde nach Tag 6 überprüft. Dazu wurde zu jedem Mikrowell
25 ul MTT-Lösung (3-(4 5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolinbromid) mit einer Ausgangskonzentration von
5 mg/ml H2O zugesetzt. Es wurde 5 Stunden im CO2-Brutschrank bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Medium
abgesaugt und 100 μΐ i-Propanol/Well zugesetzt. Nach 30 min Schütteln mit 100 μΐ H2O wurde die Extinktion bei
595 nm mit einem Multiplate Reader (Bio/Rad) 3550-UV gemessen.
[0085] Die cytotoxische Wirkung ist in der Tabelle 1 als IC50-WeH jeweils für die SW 480- und HT 29- und B16F10-Zellinie
angegeben:
| Beispiel | IC50/nM SW 480 |
IC50 /nM HT 29 |
IC50 /nM B16F10 |
| Beispiel 1 | 170 | 70 | 200 |
| Beispiel 2 | 15 | 7 | 30 |
| Beispiel 3 | 700 | 400 | 1000 |
| Beispiel 4 | 200 | 100 | 300 |
2. Hämatopoetische Aktivität des Glycokonjugats im Vergleich zum zugrundeliegenden Wirkstoff
Material und Methoden
[0086] Knochenmarkzellen wurden aus dem Femur der Maus gespült. 105-Zellen wurden in McCoy 5A-Medium
(0 3% Agar) zusammen mit rekombinanten murinen GM-CSF (Genzyme; Stammzellen-Kolonienbildung) und den Substanzen
(ΙΟ"4 bis 100 μg/ml) bei 37°C und 7% CO2 inkubiert. 7 Tage später wurden die Kolonien (<
50 Zellen) und KIuster (17-50 Zellen) ausgezählt.
Ergebnisse
Hemmung der CSF-induzierten Proliferation von Knochenmarkstammzellen der Maus
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 2
Beispiel 3
IC50 [ng/ml]
10
0,8
100
0,8
100
DE 100 05 275 A 1
3. HPLC Methode zur Bestimmung der Stabilität im Zellüberstand von HT-29
[0087] Ausrüstung: Waters Alliance 2690; UV Detektion bei 257 nM or 356 nM
Säule: LiChrospher 100, RP-18 (5 pm) 250 x 4 mm; Merck 50833 mit Vorsäule
Bedingungen: Eluent A: 0,01 M KH2PO4 in H2O
Eluent B: 80% Acetonitril + 20% Eluent A
Eluent B: 80% Acetonitril + 20% Eluent A
| Gradient: | Zeit (min) | Fluß (ml/min) | %A | %B |
| 0 | 1 | 80 | 20 | |
| 10 | 1 | 60 | 40 | |
| 15 | 1 | 60 | 40 | |
| 20 | 1 | 10 | 90 | |
| 30 | 1 | 10 | 90 |
Methode zur Bestimmung der Stabilität
[0088] HT-29 Tumorzellen (200,000 Zellen/ml) wurden in RPMI1640 Medium unter Zusatz von 10% FCS 24 h gezogen.
Wäßrige Lösungen der Glycokonjugate in Konzentrationen von 10 μΜ werden hinzugefügt und 24 Stunden inkubiert.
Danach wird der Überstand mit dem gleichen Volumen Methanol verdünnt und anschließend zentrifugiert. 50 μΐ
der resultierenden Lösung werden in die HPLC injiziert und nach obiger Methode analysiert. Die gemessenen Flächenprozente
des Glycokonjugats werden mit denen von freigesetztem Wirkstoff verglichen.
[0089] Beispielsweise werden bei der Verbindung aus Beispiel 1 nach 24 h 3% freies Camptothecin detektiert (0%
beim Zeitpunkt 0 h), während das Ausgangsglycokonjugat im gleichen Zeitraum von 91,5 auf 87,6 Flächenprozent abgenommen
hat.
[0090] Im Gegensatz dazu wird die Verbindung aus Beispiel 2 im Zellüberstand sehr rasch zu Camptothecin gespalten.
[0090] Im Gegensatz dazu wird die Verbindung aus Beispiel 2 im Zellüberstand sehr rasch zu Camptothecin gespalten.
4. In-vivo-Hemmung des Tumorwachstums im Nacktmaus-Modell
Material
Behandlung
[0096] Die Applikation der Verbindungen erfolgte intravenös (i. v.), intraperitonial (i. p), oral (ρ. ο.) oder subcutan
(s. c).
Claims (10)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
DE 100 05 275 A 1
K-Sp-L-AA1-AA2-C (I)
mit
K = unsubstituierter oder regioselektiv modifizierter Kohlenhydratrest
Sp = gegebenenfalls substituiertes Arylen oder Alkylen
Sp = gegebenenfalls substituiertes Arylen oder Alkylen
O -
-HN -(CH2)m
L Jn
wobei
m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet
η 0 oder 1 bedeutet
wobei die Verknüpfung zu Sp über die NH-Gruppe erfolgt.
AAl eine direkte Bindung oder ein Aminosäure-Rest in der D- oder L-Konfiguration, der gegebenenfalls Schutzgruppen
oder eine zweite Gruppierung K-Sp-L- trägt, in der K, Sp, L unabhängig von der anderen Gruppierung K-Sp-L-
die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
AA2 eine direkte Bindung oder ein Aminosäure-Rest in der D- oder L-Konfiguration, der gegebenenfalls Schutzgruppen
oder eine zweite Gruppierung K-Sp-L- trägt, in der K, Sp, L unabhängig von der anderen Gruppierung K-Sp-L-
die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
C ein cytotoxischer Rest oder der Rest eines Cytostatikums oder Cytostatikumderivats ist, der zusätzlich eine Hydroxy-
oder Aminogruppe tragen kann und über eine Ester- oder Amidgruppe an AA2 gebunden ist,
und deren Isomere und Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
K Kohlenhydratrest mit der allgemeinen Formel (Π)
wobei
A Methyl, Hydroxymethyl, Carboxy sowie davon abgeleitete Ester und Amide, Alkoxymethyl, Acyloxymethyl
oder Carboxyalkyloxymethyl sowie davon abgeleitete Ester und Amide oder CH2-B bedeutet,
wobei
B wiederum ein über das anomere Zentrum verknüpfter Kohlenhydratrest der allgemeinen Formel (II) ist,
R2, R3, R4 einzeln oder zusammen gleich H, Hydroxy, Alkyloxy, Carboxyalkyloxy sowie davon abgeleitete Ester und Amide, Hydroxyalkyloxy, Aminoalkyloxy, Acyloxy, Carboxyalkylcarbonyloxy, Sulfate, Phosphato, Halogen, oder ein weiterer modifizierter und über das anomere Zentrum verknüpfter Kohlenhydratrest (Π) bedeutet, wobei R2 zusätzlich auch Amino oder Acylamino sein kann und/oder zwei der Reste R2, R3, R4 auch zusammen eine Epoxygruppe bilden können,
und Sp, L, m, n, AAl, AA2 und C die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert haben.
R2, R3, R4 einzeln oder zusammen gleich H, Hydroxy, Alkyloxy, Carboxyalkyloxy sowie davon abgeleitete Ester und Amide, Hydroxyalkyloxy, Aminoalkyloxy, Acyloxy, Carboxyalkylcarbonyloxy, Sulfate, Phosphato, Halogen, oder ein weiterer modifizierter und über das anomere Zentrum verknüpfter Kohlenhydratrest (Π) bedeutet, wobei R2 zusätzlich auch Amino oder Acylamino sein kann und/oder zwei der Reste R2, R3, R4 auch zusammen eine Epoxygruppe bilden können,
und Sp, L, m, n, AAl, AA2 und C die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert haben.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
Sp Arylen, das ortho-, meta- oder para-ständig mit K und L modifiziert ist und darüber hinaus noch 1 bis 4 weitere
Substituenten tragen kann, die unabhängig oder gleich H, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Carboxy, Methyloxycarbonyl,
Cyano, Nitro, Halogen, Sulfonyl oder Sulfonamid sein können, oder ein linearer oder verzweigter Alkylen-Rest
ist,
und K, L, m, n, AAl, AA2 und C die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert haben.
und K, L, m, n, AAl, AA2 und C die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert haben.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
C ein Nucleosid, ein Endiin-Antibiotikum oder ein cytotoxisches Peptidantibiotikum, eine Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäure
oder Batracylin, 5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid, Methotrexat, Etoposid, Camptothecin, Daunomycin,
Doxorubicin, Taxol, Vinblastin, Vincristin, Dynemicin, Calicheamycin, Esperamycin, Quercetin, Suramin,
Erbstatin, Cyclophosphamid, Mitomycin C, Melphalan, Cisplatin, Bleomycin, Staurosporin oder ein anderer
antineoplastisch aktiver Wirkstoff sein kann, der zusätzlich eine Hydroxy- oder Aminogruppe tragen kann und über
eine Ester- oder Amidgruppe an AA2 gebunden ist,
und K, Sp L, m, n, AAl und AA2 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert haben.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin
C für Camptothecin steht.
C für Camptothecin steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
η gleich 0 ist
η gleich 0 ist
und K, Sp L, m, AAl, AA2 und C die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert haben.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
η gleich 0 ist
η gleich 0 ist
DE 100 05 275 A 1
AAl eine Direktbindung ist
und K, Sp, m, AA2 und C wie in Anspruch 1 definiert sind.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer
Verbindung der Formel
Verbindung der Formel
5 K-Sp-NH2
wobei
K und Sp die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben,
mit 10
a) einem Chlorameisensäureester in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel
oder
oder
b) einer Alkandicarbonsäure oder einem Dicarboxylderivat davon in Gegenwart einer Base in einem organischen
Lösungsmittel
und die anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 15
AA1-AA2-C
wobei AAl, AA2 und C die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base in einem organischen
Lösungsmittel. 20
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung
von Krebserkrankungen.
17
- Leerseite -
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (2)
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| DE10005275A1 DE10005275A1 (de) | 2001-08-09 |
Family
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|---|---|---|---|
| DE10005275A Withdrawn DE10005275A1 (de) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Neuartige Glycokonjugate |
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| Country | Link |
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