WO2000053614A1 - Verfahren zur herstellung von glycokonjugaten von 20(s)-camptothecin - Google Patents

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WO2000053614A1
WO2000053614A1 PCT/EP2000/001480 EP0001480W WO0053614A1 WO 2000053614 A1 WO2000053614 A1 WO 2000053614A1 EP 0001480 W EP0001480 W EP 0001480W WO 0053614 A1 WO0053614 A1 WO 0053614A1
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of glycoconjugates of 20 (S) -camptothecin, in which a 3-O-methylated ⁇ -L-fucose
  • Building block is linked via thiourea-modified peptide spacer to the 20-hydroxyl group of a camptothecin derivative.
  • camptothecin derivatives About 20 years later it was found that the biological activity is due to enzyme inhibition of topoisomerase I. Since then, research activities have been intensified again in order to find more tolerable and in vivo effective camptothecin derivatives.
  • WO 9631532 describes sugar-modified cytostatics and processes for their production, in which the linking of various cytotoxic or cytostatically active compounds with e.g. Regioselectively modified carbohydrate building blocks leads to an improvement in tumor selectivity via certain spacers.
  • WO 9851703 describes specific glycoconjugates of 20 (S) -camptothecin of the formula (I) and processes for their preparation:
  • R 1 stands for a sterically demanding non-polar side chain of an amino acid
  • R 2 represents a basic side chain of an amino acid. It was surprisingly found that the special structure of the camptothecin derivatives described there, namely the attachment of ⁇ -L-fucose units modified in the 3-position via a thiourea-modified peptide spacer, consisting of a sterically demanding non-polar and a basic amino acid the
  • 20-hydroxyl group of 20 (S) -camptothecin leads to very particularly preferred conjugates, which have a particularly high stability, better water solubility, higher tolerance, greater therapeutic effectiveness against various tumors both in vitro and in vivo compared to the previously known compounds and a significantly higher tumor selectivity especially with regard to
  • WO 9851703 describes two processes for the preparation of the compounds of the formula (I).
  • the glycoconjugates of the formula (I) according to the invention are converted into a peptidyl camptothecin of the formula (III) by sequential linking of 20 (S) -camptothecin with two corresponding amino acids via a peptidyl-camptothecin of the formula (II) and subsequent binding of the isothiocyanate of the formula (IV) prepared (linear synthesis):
  • the key step in the second process is to couple the building blocks
  • the carboxyl group of the building block (V) is activated and then reacted with the free amino group of the building block (II).
  • the coupling reagents known in peptide chemistry are used for the activation of the carboxyl group, such as those e.g. in Jakubke / Jeschkeit: amino acids, peptides, proteins; Verlag Chemie 1982 or
  • Examples include N-carboxylic acid anhydrides, acid chlorides or mixed anhydrides, adducts with carbodimides e.g. N, N'-diethyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride, N-cyclohexyl-N '- (2- mo holinoethyl) carbodiimide metho-p-toluenesulfonate, or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl- 5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acyla
  • carbodimides e.g. N, N'-
  • the present invention thus relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I)
  • R 1 stands for a sterically demanding non-polar side chain of an amino acid
  • R 2 represents a basic side chain of an amino acid.
  • R 2 has the meaning given above, converted to an amino acid conjugate of the formula (V),
  • R 2 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • the side chain protecting group is split off and the compounds are optionally converted into a suitable salt
  • the coupling of the building blocks (II) and (V) is carried out in the presence of a coupling reagent that is selected from the group consisting of the following compounds:
  • R 1 represents a branched alkyl radical having up to 4 carbon atoms and R 2 represents a radical of the formula - (CH 2 ) n -R 3 , where
  • n stands for a number from 1 to 4.
  • Target compound (I) are made.
  • the individual steps of the above production process according to the invention can be carried out in suitable solvents such as dimethylformamide at various pressure and temperature ratios, for example 0.5 to 2 bar and preferably under normal pressure, or -30 to + 100 ° C. and preferably -10 to + 80 ° C. (DMF), tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, chloroform, lower alcohols, acetonitrile, dioxane, water or in mixtures of the solvents mentioned.
  • suitable solvents such as dimethylformamide at various pressure and temperature ratios, for example 0.5 to 2 bar and preferably under normal pressure, or -30 to + 100 ° C. and preferably -10 to + 80 ° C. (DMF), tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, chloroform, lower alcohols, acetonitrile, dioxane, water or in mixtures of the solvents mentioned.
  • suitable solvents such as dimethylformamide at various pressure and temperature ratios, for example
  • the isothiocyanate of the formula (IV) serving as the starting compound can be obtained, for example, according to the process described in WO 98/51703 from commercially available p-nitrophenyl- ⁇ -L-fucopyranoside by selective etherification of the hydroxy group in the 3-position of the saccharide residue with methyl iodide and dibutyl tin oxide, reduction of the nitro group by means of catalytic hydrogenation and subsequent reaction with a thiocarbonic acid derivative such as thio phosgene or thiocarbonyl-bisimidazole can be prepared in the presence of a base such as ethyldiisopropylamine.
  • a base such as ethyldiisopropylamine.
  • Adducts with carbodiimides e.g. N, N'-diethyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride, N-cyclohexyl-N '- ( 2-morpholinoethyl) carbodiimide metho-p-toluenesulfonate or carbonyl compounds such as carbonyldumidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl- 5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-di-hydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl
  • amino acid component can also be used in the form of a Leuchs anhydride. This type of amino acid activation is preferred for the acylation of 20 (S) -camptothecin with amino acid components.
  • N - [(Dimethylamino) -1H-1,2,3-triazolo [4,5-pyyridine-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate-N-oxide (HATU) is particularly preferably used as coupling reagent:
  • HATU can be obtained from Perseptive Biosystems GmbH, Wiesbaden, Germany.
  • Bases which can be used in the individual steps of the production process according to the invention are, for example, triethylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine or other bases conventionally used in such steps.
  • the protective groups known in peptide chemistry for example of the urethane, alkyl, acyl, ester or amide type, can be used as protective groups for third-party functions of the amino acids.
  • benzyloxycarbonyl 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitro-
  • Protective groups can be split off in corresponding reaction steps, for example by exposure to acid or base, hydrogenolytically or in some other way reductively.
  • camptothecin building block used as the starting compound can be present in the 20 (R) or in the 20 (S) configuration or as a mixture of these two steroisomeric forms.
  • the 20 (S) configuration is preferred.
  • Amino acids with "sterically demanding” side chains are understood to mean those amino acids whose side chain has a branch in the ⁇ or ⁇ position; valine and isoleucine or leucine may be mentioned as examples.
  • amino acids with basic side chains are: lysine, arginine, histidine, ornithine, diaminobutyric acid.
  • the compounds according to the invention are preferably in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic acids may be mentioned here. These salts can be prepared by reacting the free compounds of the formula (I) with organic or inorganic acids.
  • the preferred acids here are hydrohalic acids, e.g. hydrochloric acid and hydrobromic acid, especially hydrochloric acid, also phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, e.g. Acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, malonic acid, oxalic acid, gluconic acid, succinic acid,
  • sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, 1, 5-naphthalenedisulfonic acid or camphorsulfonic acid in question.
  • the present invention is illustrated below by way of non-limiting examples and comparative examples.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Glycokonjugaten von 20(S)-Camptothecin, in denen ein 3-O-methylierter beta -L-Fucose-Baustein über Thioharnstoff-modifizierte Peptidspacer mit der 20-Hydroxylgruppe eines Camptothecin-Derivats verknüpft ist, wobei der entscheidende Schritt in der Verknüpfung des Bausteins (II), mit dem Baustein (V) in Gegenwart eines besonderen Kupplungsreagenzes wie beispielsweise N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylen]-N-methylmethan-aminiumhexafluorphosphat-N-oxid (HATU) besteht.

Description

Verfahren zur Herstellung von Glvcokonjugaten von 20(S)-Camntothecin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Glyco- konjugaten von 20(S)-Camptothecin, in denen ein 3-O-methylierter ß-L-Fucose-
Baustein über Thiohamstoff-modifizierte Peptidspacer mit der 20-Hydroxylgruppe eines Camptothecin-Derivats verknüpft ist.
20(S)-Camptothecin ist ein pentacyclisches Alkaloid, das 1966 von Wall et al. isoliert wurde (J.Am.Chem.Soc. 88, 3888 (1966)). Es besitzt ein hohes Antitumor-
Wirkpotential in zahlreichen In-vitro- und In-vivo-Tests. Leider scheiterte jedoch die Realisierung des vielversprechenden Potentials in der klinischen Untersuchungsphase an Toxizitäts- und Löslichkeitsproblemen.
Durch Öffnung des E-Ring-Lactons und Bildung des Natriumsalzes wurde eine wasserlösliche Verbindung erhalten, die in einem pH-abhängigen Gleichgewicht mit der ringgeschlossenen Form steht. Klinische Studien führten auch hier bisher nicht zum Erfolg.
Figure imgf000003_0001
Etwa 20 Jahre später wurde gefunden, daß die biologische Aktivität auf eine Enzyminhibition der Topoisomerase I zurückzuführen ist. Seither wurden die Forschungsaktivitäten wieder verstärkt, um verträglichere und in-vivo wirksame Camptothecin- Derivate zu finden.
Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit wurden Salze von A-Ring- und B-Ring- modifizierten Camptothecin-Derivaten sowie von 20-O-Acyl-Derivaten mit ionisier- baren Gruppen beschrieben (Vishnuvajjala et al. US 4943579). Letzteres Prodrug- Konzept wurde später auch auf modifizierte Camptothecin-Derivate übertragen (Wani et al. WO 9602546). Die beschriebenen 20-O-Acyl-Prodrugs haben allerdings in-vivo eine sehr kurze Halbwertszeit und werden sehr schnell zum Grundkörper gespalten.
In der WO 9631532 werden zuckermodifizierte Cytostatika und Verfahren zu Ihrer Herstellung beschrieben, bei denen die Verknüpfung von verschiedenen cyto- toxischen oder cytostatisch aktiven Verbindungen mit z.B. regioselektiv modifizierten Kohlenhydratbausteinen über bestimmte Spacer zu einer Verbesserung der Tumorselektivität fuhrt.
In der WO 9851703 werden spezifische Glycokonjugate von 20(S)-Camptothecin der Formel (I) sowie Verfahren zu Ihrer Herstellung beschrieben:
Figure imgf000004_0001
woπn
R1 für eine sterisch anspuchsvolle unpolare Seitenkette einer Aminosäure steht und
R2 für eine basische Seitenkette einer Aminosäure steht. Es zeigte sich überraschend, daß der besondere Aufbau der dort beschriebenen Camptothecinderivate, nämlich die Anknüpfung von in 3-Stellung modifizierten ß-L- Fucose-Bausteinen über einen Thioharnstoff-modifizierten Peptid-Spacer, bestehend aus einer sterisch anpruchsvollen unpolaren und einer basischen Aminosäure an die
20-Hydroxyl-Gruppe von 20(S)-Camptothecin, zu ganz besonders bevorzugten Konjugaten fuhrt, die gegenüber den bislang bekannten Verbindungen eine besonders hohe Stabilität, bessere Wasserlöslichkeit, höhere Verträglichkeit, größere therapeutische Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Tumoren sowohl in vitro als auch in vivo und eine deutlich höhere Tumorselektivität insbesondere im Hinblick auf
Knochenmarktoxizität zeigen.
In der WO 9851703 sind zwei Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben.
Gemäß dem ersten Verfahren werden die erfindungsgemäßen Glycokonjugate der Formel (I) durch sequentielle Verknüpfung von 20(S)-Camptothecin mit zwei entsprechenden Aminosäuren über ein Peptidyl-Camptothecin der Formel (II) zu einem Peptidyl-Camptothecin der Formel (III) und anschließende Anbindung des Isothiocyanats der Formel (IV) hergestellt (lineare Synthese):
Figure imgf000006_0001
(III)
Figure imgf000006_0002
wobei R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Dieses Verfahren weist jedoch den Nachteil auf, daß von toxischem Camptothecin ausgegangen und bei weiteren Stufen des Verfahrens jeweils ein toxikologisch nicht unbedenkliches Camptothecinderivat erhalten wird.
Es wurde deshalb in der WO 9851703 noch ein zweites Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) vorgeschlagen, bei welchem das Isothiocyanat der Formel (IV) zunächst mit einer gegebenenfalls geschützten terminalen basischen Aminosäure zu einem Baustein der Formel (V) verknüpft und dieser Baustein anschließend mit der freien Aminogruppe des Aminosäurekonjugats der Formel (II) aus 20(S)-Camptothecin und einer unpolaren, sterisch anspruchsvollen Aminosäure umgesetzt wird (konvergente Synthese):
Figure imgf000007_0001
Bei diesem Verfahren wird bei der Herstellung des Bausteins (V) kein toxikologisch bedenkliches Camptothecinderivat als Zwischenprodukt durchlaufen, weswegen es aus Gründen der Sicherheit und der damit verbundenen Verringerung an einzuhaltenden Sicherheitsmaßnahmen gegenüber dem ersten Herstellungsverfahren be- vorzugt ist. Zudem besteht bei der konvergenten Syntheseroute die längste Reaktionsfolge aus zwei Stufen, was gegenüber der aus drei Stufen bestehenden linearen Syntheseroute eine Einsparung eines Reaktionsschritts mit den damit verbundenen ökonomischen Vorteilen bedeutet.
Der Schlüsselschritt beim zweiten Verfahren besteht in der Kupplung der Bausteine
(II) und (V). Hierfür wird die Carboxylgruppe des Bausteins (V) aktiviert und anschließend mit der freien Aminogruppe des Bausteins (II) zur Reaktion gebracht. In der WO 9851703 werden für die Aktivieaing der Carboxylgruppe die in der Peptidchemie bekannten Kupplungsreagenzien verwendet, wie sie z.B. in Jakubke/Jeschkeit: Aminosäuren, Peptide, Proteine; Verlag Chemie 1982 oder
Tetrahedr. Lett. 34, 6705 (1993) beschrieben sind. Als Beispiele sind N-Carbon- säureanhydride, Säurechloride oder gemischte Anhydride, Addukte mit Carbodi- imiden z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid, N-Cyclohexyl- N'-(2-mo holinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat, oder Carbonylverbin- dungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroform, oder Benzotriazolyl- oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat, 1 -Hydroxybenzo- triazol- oder N-Hydroxysuccinimidester genannt. Weiterhin wird vorgeschlagen, die Aminosäurekomponente in Form eines Leuchs'schen Anhydrids einzusetzen.
Es zeigte sich jedoch, daß mit den in der WO 9851703 offenbarten Kupplungs- reagenzien die Verbindung der Bausteine (II) und (V) insbesondere mit zunehmender
Größe der Reste R1 und R2 überhaupt nicht oder nur in mittelmäßigen bis schlechten Ausbeuten gelingt. Insbesondere wird für den Fall, daß R2 für die Seitenkette der Aminosäure Histidin steht, eine Vielzahl von Nebenreaktionen beobachtet (z.B. Epimerisierung, intramolekulare Thiolyse des aktivierten Bausteins (V), andere Acylierungen am Baustein (II) usw.), welche die gewünschte Kupplungsreaktion entweder vollständig unterbinden oder nur in sehr schlechten Ausbeuten gelingen lassen. Wird die Kupplung beispielsweise mit N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid-Hydrochlorid (EDC1) als Kupplungsreagenz durchgeführt, liegen die erzielten Ausbeuten unter 10%. Ebenso werden bei der Kupplung in Gegenwart von Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat (BOP) erhebliche Nebenreaktionen der Carboxylkomponente (V) und lediglich eine sehr geringe Umsetzung zur Zielverbindung (I) beobachtet.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das vorstehende konvergente Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zu verbessern und insbesondere für eine größere Variationsbreite der Reste R1 und R2 durchführbar zu machen.
Überraschend wurde gefunden, daß durch die Verwendung bestimmter Kupplungsreagenzien bei dem Schritt der Kupplung der Bausteine (II) und (V) das vorstehende zweite Herstellungsverfahren mit allen herkömmlichen Aminosäuren in moderaten bis guten Ausbeuten durchführbar ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000010_0001
woπn
R1 für eine sterisch anspuchsvoUe unpolare Seitenkette einer Aminosäure steht und
R2 für eine basische Seitenkette einer Aminosäure steht.
bei dem man das Isothiocyanat der Formel (IV)
Figure imgf000010_0002
mit einer gegebenenfalls geschützten terminalen basischen Aminosäure
Figure imgf000010_0003
worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zu einem Aminosäurekonjugat der Formel (V) umsetzt,
Figure imgf000011_0001
worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
dieses dann mit Aminosäurekonjugaten der Formel (II) umsetzt,
Figure imgf000011_0002
worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
die Seitenkettenschutzgruppe abspaltet und die Verbindungen gegebenenfalls in ein geeignetes Salz überführt,
dadurch gekennzeichnet, daß
die Kupplung der Bausteine (II) und (V) in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes durchgeführt wird, daß aus der aus folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
Figure imgf000012_0001
Besonders bevorzugt wird als Kupplungsreagenz N-[(Dimethylamino)-lH-l,2,3- triazolo[4,5-b]pyridin-l-yl-methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluoφhosphat- N-oxid (HATU) eingesetzt:
Figure imgf000012_0002
Weiterhin ist erfindungsgemäß bevorzugt, bei dem vorstehenden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) Aminosäuren zu verwenden, bei denen
R1 für einen verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und R2 für einen Rest der Formel -(CH2)n-R3 steht, wobei
Figure imgf000012_0003
bedeutet und n für eine Zahl von 1 bis 4 steht. Insbesondere bevorzugt ist hierbei die Verwendung von Aminosäuren, bei denen R1 für einen verzweigten Alkylrest der Formeln
Figure imgf000013_0001
steht und R2 für einen
Rest der Formeln
/7~NH -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, _CH /A > oder
steht.
Figure imgf000013_0002
Gemäß der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Verbindung wird beim vorstehenden Herstellungsverfahren zunächst das Isothiocyanat der Formel (IV) mit gegebenenfalls geschütztem Lysin oder Histdin, vorzugsweise ungeschütztem Histidin, und das Camptothecin mit Valin umgesetzt. Nach Kupplung der so erhaltenen Bausteine (V) und (II) in Gegenwart von N-[(Dimethylamino)-lH- 1 ,2 ,3 -triazolo [4,5 -bjpyridin- 1 -yl-methy len] -N-methylmethanaminiumhexafluorphos- phat-N-oxid (HATU) und gegebenenfalls anschließender Schutzgruppenabspaltung werden dann gemäß der am meisten bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens als Verbindungen der Formel (I) 20(S)-20-O-{Nα-[4-(3- O-Methyl-ß-L-fucopyranosyl-oxy)-phenylamino-thiocarbonyl]-L-histidyl-L-valyl}- camptothecin oder 20(S)-20-O-{Nα-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyl-oxy)-phenyl- amino-thiocarbonyl]-L-lysyl-L-valyl} -camptothecin erhalten, besonders bevorzugt 20(S)-20-O-{Nα-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyl-oxy)-phenylamino-thiocarbon- yl]-L-histidyl-L-valyl} -camptothecin.
Nach Anknüpfung der ersten Aminosäure an Camptothecin unter Bildung des
Bausteins (II) können Diastereomerengemische entstehen. Reine Diastereomere der erfmdungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach den oben angegebenen Verfahren beispielsweise herstellen, in dem man nach Anknüpfung des ersten Aminosäurebausteins an das Camptothecin und anschließender Schutzgruppenabspaltung die Diastereomere in geeigneter Weise trennt. Aus einer diastereomerenreinen Zwischen- Verbindung (II) kann auf dem oben angegebenen Weg die diastereomerenreine
Zielverbindung (I) hergestellt werden.
Ebenfalls können nach Kupplung der Bausteine (II) und (V) Diastereomerengemische entstehen. Diese können auf der Stufe des salzfreien Glykokonjugats (I) entweder durch Säulenchromatographie oder durch Kristallisations- oder Digera- tionsverfahren voneinander getrennt werden. Bevorzugt ist ein Verrühren mit Methanol oder eine Fällung aus Dichlormethan/Methanol mit Diethylether oder Methyl-t-butylether.
Die Einzelschritte des vorstehenden erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können bei verschiedenen Druck- und Temperaturverhältnissen, beispielsweise 0,5 bis 2 bar und vorzugsweise unter Normaldruck, bzw. -30 bis +100°C und vorzugsweise -10 bis + 80°C, in geeigneten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dichlormethan, Chloroform, niederen Alkoholen, Aceto- nitril, Dioxan, Wasser oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel durchgeführt werden. In der Regel sind Reaktionen in DMF, Dichlormethan, THF, Dioxan/Wasser oder THF/Dichlormethan bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung und Normaldruck bevorzugt.
Das als Ausgangsverbindung dienende Isothiocyanat der Formel (IV) kann beispielsweise gemäß dem in der WO 98/51703 beschriebenen Verfahren aus käuflich erhältlichem p-Nitrophenyl-ß-L-fucopyranosid durch selektive Veretherung der Hydroxygruppe in 3-Position des Saccharidrestes mit Methyliodid und Dibutyl- zinnoxid, Reduktion der Nitrogruppe mittels katalytischer Hydrierung und an- schließender Umsetzung mit einem Thiokohlensäurederivat wie beispielsweise Thio- phosgen oder Thiocarbonyl-bisimidazol in Gegenwart einer Base wie Ethyldiiso- propylamin hergestellt werden.
Für die Aktivierung der Carboxylgruppen kommen die in der Peptidchemie be- kannten Kupplungsreagenzien wie sie z.B. in Jakubke/Jeschkeit: Aminosäuren,
Peptide, Proteine; Verlag Chemie 1982 oder Tetrahedr. Lett. 34, 6705 (1993) beschrieben sind, in Frage. Bevorzugt sind beispielsweise N-Carbonsäureanhydride, Säurechloride oder gemischte Anhydride.
Weiterhin geeignet zur Aktivierung der Carboxylgruppen ist die Bildung von
Addukten mit Carbodiimiden z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid, N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat oder Car- bonylverbindungen wie Carbonyldumidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium- perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-di- hydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroform, oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat, 1-Hy- droxybenzotriazol- oder N-Hydroxysuccinimidester.
Weiterhin kann die Aminosäurekomponente auch in Form eines Leuchs'schen Anhydrids eingesetzt werden. Diese Art der Aminosäureaktivierung ist bevorzugt bei der Acylierung von 20(S)-Camptothecin mit Aminosäurenkomponenten.
Wie vorstehend erwähnt ist für die Kupplung der Bausteine (II) und (V) ein besonderes Kupplungsreagenz erforderlich, das aus der aus folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist: +
Figure imgf000016_0001
Besonders bevorzugt wird hierbei als Kupplungsreagenz N-[(Dimethylamino)-lH- 1 ,2 ,3 -triazolo [4,5 -bjpyridin- 1 -yl-methylen] -N-methylmethanaminiumhexafluorphos- phat-N-oxid (HATU) eingesetzt:
Figure imgf000016_0002
Diese besonderen Kupplungsreagenzien sind käuflich erhältlich. Beispielsweise kann HATU von der Firma Perseptive Biosystems GmbH, Wiesbaden, Deutschland, bezogen werden.
Als Basen können bei den Einzelschritten des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens beispielsweise Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin, Pyridin, N,N-Di- methylaminopyridin oder andere in derartigen Schritten herkömmlich verwendete Basen eingesetzt werden. Als Schutzgruppen für Drittfunktionen der Aminosäuren können die in der Peptid- chemie bekannten Schutzgruppen beispielsweise vom Urethan-, Alkyl-, Acyl-, Esteroder Amid-Typ eingesetzt werden.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-
Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-
4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxy- carbonyl (Boc), Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxy- carbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert-butoxy- carbonyl, Menthyloxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxy- carbonyl (Fmoc), Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl,
2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, Benzyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brom- benzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitro- benzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl oder 2-Nitrophenylsulfenyl. Besonders bevorzugt sind die Fmoc-Gruppe und die Boc-Gruppe.
Die Abspaltung von Schutzgruppen in entsprechenden Reaktionsschritten kann zum Beispiel durch Säure- oder Base-Einwirkung, hydrogenolytisch oder auf andere Weise reduktiv erfolgen.
Der als Ausgangsverbindung verwendete Camptothecin-Baustein kann in der 20(R)- oder in der 20(S)-Konfιguration oder als Gemisch dieser beiden steroisomeren Formen vorliegen. Bevorzugt ist die 20(S)-Konfiguration.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Aminosäuren können in der L- oder in der D-Konfiguration auftreten oder auch als Gemisch von D- und L-Form. Der Begriff „Aminosäuren" bezeichnet erfindungsgemäß insbesondere die in der Natur vorkommenden α-Aminosäuren, umfaßt darüber hinaus aber auch deren Homologe, Isomere und Derivate. Als Beispiel für Isomere können Enantiomere genannt werden. Derivate können beispielsweise mit Schutzgruppen versehene Aminosäuren sein.
Unter Aminosäuren mit „sterisch anspruchsvollen" Seitenketten werden solche Aminosäuren verstanden, deren Seitenkette in der ß- oder γ-Position eine Verzweigung aufweist; als Beispiele seien Valin und Isoleucin bzw. Leucin genannt.
Als typische Beispiele für Aminosäuren mit unpolaren Seitenketten seien genannt: Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Tryptophan, Phenylalanin, Methionin.
Als typische Beispiele für Aminosäure mit basischen Seitenketten seien genannt: Lysin, Arginin, Histidin, Ornithin, Diaminobuttersäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen bevorzugt in Form ihrer Salze vor. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Säuren genannt. Diese Salze können durch Umsetzung der freien Verbindungen der Formel (I) mit organischen oder anorganischen Säuren hergestellt werden. Als Säuren kommen hierbei erfindungsgemäß vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunk- tionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Gluconsäure, Beπ steinsäure,
Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, 1 ,5-Naphthalindisulfonsäure oder Camphersulfonsäure in Frage. Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden Beispielen und Vergleichsbeispielen veranschaulicht.
Beispiele
Bei den nachstehenden Beispielen beziehen sich alle Mengenangaben, soweit nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozente.
1. Herstellung des Bausteins (V)
Ja) p-Aminophenyl-3-O-methyl-ß-L-fucopyranosid:
Figure imgf000020_0001
6 g (21 mmol) p-Nitrophenyl-ß-L-fucopyranosid in 300 ml absol. Methanol werden mit 7,84 g (31,5 mmol) Dibutylzinnoxid versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand getrocknet und dann in 300 ml DMF aufgenommen. Nach Zugabe von 15,7 ml Methyliodid wird der Ansatz 40 h bei 70°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 300 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Suspension wird filtriert, die verbleibende Lösung erneut eingeengt und einer Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 99:1) unterzogen. Nach Einengen erhält man 3,82 g (83%) des Zielproduktes.
3,81 g (12,73 mmol) des so erhaltenen ρ-Nitrophenyl-3-O-methyl-ß-L-fucopyrano- sids werden in Methanol gelöst und nach Zusatz von Palladium auf Aktivkohle (10%) in einer Wasserstoffatmosphäre bei geringem Überdruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Fällen mit Ether erhält man 3 g (88 %) des Zielprodukts. [DC: Dichlormethan/Methanol 9:1 Rf= 0,53]. 1 b) p-Isothiocyanatophenyl-3-O-methyl-ß-L-fιιcopyranosid (IV):
Figure imgf000021_0001
Eine Lösung des nach la) erhaltenen 6,8 g (25,3 mmol) p-Aminophenyl-3-O-methyl- ß-L-fucopyranosids in 600 ml Dioxan/Wasser 1 : 1 wird unter Rühren mit 2,72 ml Thiophosgen (1,4 Äq.) versetzt. Nach 10 min. versetzt man mit 26 ml Ethyl- diisopropylamin, rührt weitere 5 min bei RT und engt anschließend im Vakuum auf ein Volumen von 150 ml ein. Man setzt 800 ml Dichlormethan zu und trennt die Phasen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Methyl-tert.- butylether und 200 ml Petrolether verrührt und abgesaugt. Man erhält 7,26 g (92 %) des Isothiocyanats.
lc) Na-[4-(3-0-Methyl-ß-L-fucopyranosyl-oxy)-phenylamino-thiocarbonyl]-L-histi- din (V):
Figure imgf000021_0002
Eine Lösung von 10 g (0,0321 mol) des unter lb) erhaltenen Isothiocyanats und 4,98 g (0,0321 mol) L-Histidin werden in 400 ml Dioxan/Wasser 1 :1 suspendiert und mit 11 ml N-Ethyldiisopropylamin versetzt. Man rührt für 16 h bei Raumtemperatur, engt dann im Vakuum ein und redestilliert mit Dichlormethan/Methanol 1 :1. Das Rohprodukt wird in 200 ml Methanol gelöst und in 1 L Methyl-t-butylether (MTBE) getropft. Der Rückstand wird abfiltriert, mit MTBE gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält das Zielprodukt in einer Ausbeute von 95 % [DC: Aceto- nitril/Wasser/Eisessig 5:1 :0,2 Rf = 0,14].
2. Herstellung des Bausteins (II):
2 a) 20(S)-20-O-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-L/D-valyl] -camptothecin:
Figure imgf000022_0001
Eine Suspension von 10 g (28,7 mmol) 20(S)-Camptothecin in 500 ml absolutem Dichlormethan wird unter Rühren mit 14 g (2 Äquivalenten) N-(tert-Butoxy-car- bonyl)-valin-N-carbonsäureanhydrid sowie 1 g 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin ver- setzt. Nach 4 Tagen Erhitzen unter Rückfluß wird im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird mit 100 ml MTBE für 20 Minuten verrührt. Man setzt dann 200 ml Petrolether zu und filtriert. Man erhält 14,9 g (95 %) der Zielverbindung. [DC: Acetonitril Rf= 0,34]. b) 20(S)-20-O-L-Valyl-camptothecin, Trifluoracetat (II):
Figure imgf000023_0001
Eine Lösung von Verbindung 2a (11,65 g, 21 mmol) in einer Mischung aus 300 ml Dichlormethan und 70 ml wasserfreier Trifluoressigsäure wird für 1 h bei 5°C gerührt. Nach Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wird das Produkt mit Diethylether ausgefällt und gründlich mit Diethylether gewaschen. Das Produkt wird nochmals aus Dichlormethan/Methanol mit Diethylether gefällt. Gegebenenfalls wird das Rohprodukt nochmals in 40 ml Methanol aufgenommen, mit 120 ml Methyl-t- butylether versetzt und auf 0°C abgekühlt. Der Niederschlag wird ab filtriert, und man erhält 9,4 g (80 %) der gewünschten Verbindung [DC: Acetonitril/Wasser 20:1 R - 0,39].
3. Synthese der Verbindung (I)
3a) 20(S)-20-O-{Na-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyl-oxy)-phenylamino-thiocar- bonyl]- L-histidyl-L-valyl}-camptothecin
Figure imgf000024_0001
1,04 g (1,96 mmol) Nα-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyl-oxy)-phenylamino-thio- carbonyl]-L-histidin (V, Beispiel 1) und l g (1,78 mmol) 20(S)-20-O-L-Valyl- camptothecin Trifluoracetat (II, Beispiel 2) werden in 35 ml Dimethylformamid gelöst, die Mischung auf 0°C abgekühlt und anschließend mit 1,35 g (3,56 mmol) N- [(Dimethylamino)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-l-yl-methylen]-N-methylmethan- aminiumhexafluorphosphat-N-oxid (HATU) und 616 μl N-Ethyldiisopropylamin versetzt. Man läßt über Nacht bei 0°C rühren. Die Mischung wird dann in 400 ml
MTBE getropft, der Rückstand ab filtriert und anschließend in 100 ml Methanol und 5 ml DMF aufgenommen. 3 ml einer 17%igen wäßrigen Ammoniak-Lösung werden zugegeben und die Mischung 10 Minuten gerührt. Anschließend wird die Mischung in 500 ml MTBE getropft. Der Rückstand wird abfiltriert, anschließend mit MTBE gewaschen und dann mit 25 ml Wasser verrührt. Nach 15 Minuten wird der Rückstand erneut gesammelt und über Nacht getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt besteht im wesentlichen aus einem Diastereomerengemisch (L-Histidin- und D- Histidin-Epimer der Zielverbindung). Die Abtrennung des als Nebenprodukt erhaltenen D-Histidin-Epimers erfolgt durch Verrühren des Rohproduktes mit 35 ml Methanol für 2 Stunden. Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert und noch zweimal dieser Reinigungsoperation unterzogen, Man erhält so 819 mg (51%) des diastereomerenreinen Zielproduktes [DC: Acetonitril/Wasser/Eisessig 5:1 :0,2 Rf= 0,38],
3b) 20(S)-20-O-{Na-[4-(3-O-Methyl-ß-L-fucopyranosyl-oxy)-phenylamino-thiocar- bonyl]- L-histidyl-L-valyl}-camptothecin, Hydrochlorid
Figure imgf000025_0001
806 mg (0,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3a werden in 40 ml Wasser suspendiert und mit 0,86 ml (0,95 Eq) einer lM-Salzsäurelösung in das Hydrochlorid überfuhrt. Unter Rühren entsteht eine Lösung, die anschließend lyophilisiert wird. Man erhält so 814 mg (97%) der Zielverbindung [DC: Acetonitril/Wasser 10:1, RH 5, [a]22 D=-37,6° (c=0,21 DMF)].].

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),
Figure imgf000026_0001
worin
R1 für eine sterisch anspuchsvoUe unpolare Seitenkette einer Aminosäure steht und
R2 für eine basische Seitenkette einer Aminosäure steht.
bei dem man das Isothiocyanat der Formel (IV)
Figure imgf000026_0002
O '.\
Me
mit einer gegebenenfalls geschützten terminalen basischen Aminosäure
Figure imgf000027_0001
worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
zu einem Aminosäurekonjugat der Formel (V) umsetzt,
Figure imgf000027_0002
worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, dieses dann mit Aminosäurekonjugaten der Formel (II) umsetzt,
Figure imgf000027_0003
worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, die Seitenkettenschutzgruppe abspaltet und die Verbindungen gegebenenfalls in ein geeignetes Salz überführt,
dadurch gekennzeichnet, daß die Kupplung der Bausteine (II) und (V) in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes durchgeführt wird, daß aus der aus folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
Figure imgf000028_0001
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kupplung der Bausteine (II) und (V) in Gegenwart von N-[(Dimethylamino)-lH-l,
2,
3- triazolo[4,5-b]pyridin-l-yl-methylen]-N-methylmethanaminiumhexafluor- phosphat-N-oxid (HATU)
Figure imgf000028_0002
durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Aminosäuren verwendet werden, bei denen
R1 für einen verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und R2 für einen Rest der Formel -(CH2)n-R3 steht, wobei
R3 -NH?,
Figure imgf000029_0001
oder bedeutet und
n für eine Zahl 1 bis 4 steht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Aminosäuren verwendet werden, bei denen
R1 für einen verzweigten Alkylrest der Formeln
Figure imgf000029_0002
steht und
R2 für einen Rest der Formeln
-(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, oder
Figure imgf000029_0003
steht.
Figure imgf000029_0004
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Isothiocyanat der Formel (IV) mit gegebenenfalls geschütztem Lysin oder Histdin umgesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Isothiocyanat der Formel (IV) mit ungeschütztem Histdin umgesetzt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Camptothecin mit gegebenenfalls geschütztem Valin umgesetzt wird.
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