JP2007500242A - 乱用抵抗性アンフェタミン化合物類 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.119(e)下、2003年5月29日出願の米国仮出願第60/473,929号明細書、および2004年5月5日出願の米国仮出願第60/567,801号明細書に対する利益を主張し、これらは、双方とも参照としてその全体が、本明細書に援用されている。
本発明は、ある化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを含むアンフェタミン化合物、組成物ならびに送達および使用法に関する。
本発明は、アンフェタミン共役化合物、組成物ならびにその製造法および使用法に関する。特に、本発明は、経口投与された場合に、その治療的有効性を維持する抗乱用/徐放性製剤に関する。さらに本発明は、多幸感効果を減少または低下させる一方で、投与後、治療的に有効な血中濃度を維持する製剤に関する。
メチルフェニデートおよびアンフェタミンは、経口的に乱用されたり、錠剤を粉砕して鼻から吸い込まれたり、または水に溶かして注射されることがあり得る。乱用パターンは、容量の増大、過度の使用、エピソードの頻発、それに引き続く重篤な抑うつおよび医学的および社会的に重大な有害結果にもかかわらず、これらの薬物の使用継続への抗し難い欲求を特徴とする。この強力な興奮剤を、特に鼻からの吸い込みまたは注射などの非経口経路による乱用に対して抵抗性にすることにより、そうでない場合に、有効で有益な処方薬に対し、かなり大きな価値が提供されると考えられる。
(DEA(2003)。「Stimulant Abuse By School Age Children:A Guide for School Officials」http://www.deadiversion.usdoj.gov/pubs/brochures/stimulant/stimulant_abuse.htm)。
本発明は、種々の化学的部分に対するアンフェタミンおよびその誘導体または類縁体の共有結合を提供する。化学的部分は、プロドラッグ形態、すなわち、体内で通常の代謝過程によって、活性形態へと変換される分子を生じる任意の物質を含むことができる。化学的部分は、例えば、アミノ酸、ペプチド、糖ペプチド、炭水化物、ヌクレオシドまたはビタミン類であり得る。
本発明による、また本発明に用いられる以下の用語は、他に明白に述べない限り以下の意味に定義される。アンフェタミンを担体に結合する追加の方法に関しては、各々が参照としてその全体が本明細書に援用されている米国特許出願第10/156,527号明細書、および/またはPCT/US第03/05524号明細書および/またはPCT/US第03/05525号明細書を参照されたい。
Lys−Amp=L−リジン−d−アンフェタミン、Lys−Amph、リジン−アンフェタミン、
KAMP、K−アンフェタミンまたは2,6−ジアミノヘキサン酸−(1−メチル−2−フェニルエチル)−アミド
Phe−Amp=フェニルアラニン−アンフェタミン、FAMPまたは2−アミノ−3−フェニルプロパン酸−(1−メチル−2−フェニルエチル)−アミド、
Ser−Amp=セリン−アンフェタミン、SAMP、または2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸−(1−メチル−2−フェニルエチル)−アミド、Gly3−Amp=GGG−アンフェタミン、GGGAMP、または2−アミノ−N−({[(1−メチル−2−フェニル−エチルカルボニル)−メチル]−カルボニル}−メチル)−アセトアミド
BOC=t−ブチルオキシカルボニル
CMC=カルボキシメチルセルロース
DIPEA=ジ−イソプロピルエチルアミン
mp=融点
NMR=核磁気共鳴
OSu=ヒドロキシスクシンイミドエステル
A−Xn−Zm
(式中、Aは、本明細書に定義されたアンフェタミンであり、Xは、本明細書に定義された化学的部分であり、nは、1と50の間、およびそれらの増加量であり;Zは、アジュバントとして作用する、Xとは異なるさらなる化学的部分であり、mは、1と50の間、およびそれらの増加量である)の化合物である。他の実施形態において、nは、1と50の間であり、より好ましくは、1と10との間であり、mは0である。
アミノ酸−アンフェタミン共役体の一般合成
アミノ酸共役体は、図1〜5に記載された一般的な方法により合成された。
L−リジン−d−アンフェタミンの合成
L−リジン−d−アンフェタミンは、以下の方法により合成された(図2を参照):
Ser−Ampの合成
Ser−Ampは、アミノ酸以外同様の方法(図3を参照)により合成し、出発物質は、Boc−Ser(O−tBu)−OSuであり、脱保護は、HClの代わりにトリフルオロ酢酸溶液を用いて行われた。
Phe−Ampの合成
Phe−Ampは、アミノ酸以外同様の方法(図4を参照)により合成し、出発物質は、Boc−Phe−OSuであった。
Gly3−Ampの合成
Gly3−Ampは、アミノ酸以外同様の方法(図5を参照)により合成し、出発物質は、Boc−GGG−OSuであった。
d−アンフェタミン硫酸塩と比較したL−リジン−d−アンフェタミンの薬物動態(ELISA分析)
オスSD(Sprague−Dawley)ラットに、自由に水を与え、一晩絶食させ、L−リジン−d−アンフェタミンまたはd−アンフェタミン硫酸塩を経口胃管栄養法により投与した。全ての試験において、当量のd−アンフェタミン塩基を含有した。血漿中d−アンフェタミン濃度は、ELISA(アンフェタミンウルトラ、109319、ネオゲン(Neogen)社、ケンタッキー州レキシントン所在)により測定した。このアッセイは、主要d−アンフェタミン代謝物(パラ−ヒドロキシ−d−アンフェタミン)の発生が最少反応性(0.6%)のみでd−アンフェタミンに特異的ある。L−リジン−d−アンフェタミンはまた、ELISAにおいて本質的に非反応性(<1%)であることが確認された。
ヒトの治療的用量の範囲に接近する種々の用量におけるL−リジン−d−アンフェタミンの経口生物学的利用能
d−アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンの血漿中平均(n=4)濃度は、図7、8および9に、それぞれ1.5mg/kg、3mg/kgおよび6mg/kgのラット経口投与に示している。徐放性は、3匹全てのL−リジン−d−アンフェタミン投与動物に見られた。1.5mg/kg、3mg/kgおよび6mg/kgに関する血漿中平均濃度は、それぞれ表4、5および6に示している。種々の用量におけるd−アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンの経口投与に関する薬物動態パラメータは、表7に要約している。
薬理学的用量以上と比較してヒトの治療的用量の範囲に接近する種々の用量におけるL−リジン−d−アンフェタミンの経口生物学的利用能
オスSDラットに、自由に水を与え、一晩絶食させ、当量のd−アンフェタミンを含有するアンフェタミン硫酸塩またはL−リジン−d−アンフェタミンの1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、12mg/kg、および60mg/kgを経口胃管栄養法により投与した。d−アンフェタミン濃度は、ELISAにより測定した。
高用量におけるL−リジン−d−アンフェタミンの経口生物学的利用能の減少
図11に示されたさらなる経口PK試験は、8時間の経時にわたる60mg/kg用量のd−アンフェタミンの血中濃度を示している。d−アンフェタミンの場合、血中濃度は、迅速に極めて高い濃度に達し、12匹の動物中8匹が、急性毒性症状のため、死亡または犠牲となった。一方、L−リジン−d−アンフェタミン投与動物の血中濃度(表10〜11)は、5時間までピークがなく、アンフェタミンを受けた動物の濃度のフラクションにのみ到達した(注:d−アンフェタミンの3時間後の有効データは、動物の死亡および犠牲のため決定できなかった)。
徐放性製剤(そのまま、または粉砕)またはL−リジン−d−アンフェタミンの投与後のd−アンフェタミンの経口生物学的利用能
d−アンフェタミン硫酸塩の徐放性製剤(デキサドリンスパンスールカプセル)の用量を、カプセル自体、または粉砕カプセルとしてラットに経口投与し、当量のd−アンフェタミン塩基を含有するL−リジン−d−アンフェタミンの投与と比較した(図14)。粉砕カプセルは、カプセルそのままと比較して、CmaxおよびAUCinfがそれぞれ84パーセントと13パーセントとに増加した(表12〜13)。対照的に、L−リジン−d−アンフェタミン投与後のd−アンフェタミンのCmaxおよびAUCinfは、徐放性が、化合物自体に固有であり、単純な操作により囲むことができないことを示すカプセルそれ自体と同様であった。
L−リジン−d−アンフェタミン対アンフェタミンの鼻腔内生物学的利用能の減少
オスのSDラットに、3mg/kgのアンフェタミン硫酸塩または当量のd−アンフェタミンを含有するL−リジン−d−アンフェタミン塩酸塩を用いて鼻腔内投与により投与した。L−リジン−d−アンフェタミンは、IN(鼻腔内)投与により血行中に有意な量のd−アンフェタミンを放出しなかった。アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンの平均(n=4)血漿中アンフェタミン濃度曲線を、図12に示す。L−リジン−d−アンフェタミンのIN投与に関する薬物動態パラメータは、表14に要約している。
アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンの静脈内生物学的利用能
オスのSDラットに、1.5mg/kgのd−アンフェタミンまたは当量のアンフェタミンを含有するL−リジン−d−アンフェタミンを用いて尾静脈の静脈内注射により投与した。IN投与に見られたように、共役体は、有意な量のd−アンフェタミンを放出しなかった。アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンの平均(n=4)血漿中アンフェタミン濃度曲線を、図13に示す。L−リジン−d−アンフェタミンのIV(静脈内)投与に関する薬物動態パラメータは、表15に要約している。
漸増用量でのd−アンフェタミンと比較したL−リジン−d−アンフェタミン経口生物学的利用能
図15〜19に示されるように、ラットにおける経口投与後に吸収されたL−リジン−d−アンフェタミンのままのフラクションは、1.5mg/kgから12mg/kg(d−アンフェタミン塩基)までの用量の漸増に比例して非線形的に増加した。1.5mg/kgで吸収されたフラクションは、2.6%のみであったが、一方、12mg/kgでは24.6パーセントまで増加した。吸収されたフラクションは、60mg/kgの高用量で9.3パーセントまで低下した。0.25時間から3時間の範囲のTmaxおよびピーク濃度は、L−リジン−d−アンフェタミン投与ラットにおけるd−アンフェタミンよりも早期に生じた。L−リジン−d−アンフェタミンは、最少用量で8時間までに殆ど検出できない濃度で、d−アンフェタミンよりも速くクリアされた。
d−アンフェタミンと比較したL−リジン−d−アンフェタミンの鼻腔内生物学的利用能
図23〜24に示されるように、L−リジン−d−アンフェタミンのボーラス鼻腔内投与後のd−アンフェタミンの生物学的利用能は、それぞれ56および1032のAUCinf値を有する当用量のd−アンフェタミン硫酸塩のものの凡そ5パーセントであった。また、鼻腔内経路によるL−リジン−d−アンフェタミン投与後のd−アンフェタミンのCmaxは、それぞれ78.6ng/mLおよび1962.9ng/mLの値を有する当量のd−アンフェタミン硫酸塩のものの約5パーセントであった。静脈内投与に関して、再度L−リジン−d−アンフェタミンの徐々の加水分解を反映して、d−アンフェタミン濃度のTmaxは、d−アンフェタミン硫酸塩のTmax(5分)と比較してL−リジン−d−アンフェタミンに関しては実質的に遅延された(60分)。L−リジン−d−アンフェタミン自体の高濃度は、鼻腔内投与後に検出され、この経路により送達された場合、d−アンフェタミンの生物学的利用能における大きな減少は、L−リジン−d−アンフェタミンの最少限の加水分解のためであることを示唆した。d−アンフェタミンの最少量のみが、L−リジン−d−アンフェタミンの鼻腔内投与により送達できると思われる。
d−アンフェタミンと比較したL−リジン−d−アンフェタミンの静脈内生物学的利用能
図25〜26に示されるように、L−リジン−d−アンフェタミンのボーラス静脈内投与後のd−アンフェタミンの生物学的利用能は、それぞれ237.8および420.2のAUCinf値を有する当用量のd−アンフェタミン硫酸塩のものの凡そ半分であった。また、L−リジン−d−アンフェタミン投与後のd−アンフェタミンのCmaxは、それぞれ99.5および420.2の値を有する当量のd−アンフェタミン硫酸塩のものの約1/4のみであった。L−リジン−d−アンフェタミンの徐々の加水分解を反映して、d−アンフェタミン濃度のTmaxは、d−アンフェタミン硫酸塩のTmax(5分)と比較してL−リジン−d−アンフェタミンに関しては実質的に遅延した(30分)。結論として、静脈内経路によるd−アンフェタミンの生物学的利用能は、実質的に減少し、L−リジン−d−アンフェタミンとして投与される場合に遅延される。さらに、生物学的利用能は、当用量のL−リジン−d−アンフェタミンの経口投与により得られたもの未満である。
以下の表は、実施例13〜15に検討された実験で採取された生物学的利用能データを要約している。表15〜17は、d−アンフェタミンまたはL−リジン−d−アンフェタミンの、経口、鼻腔内、またはボーラス静脈内投与後のd−アンフェタミンの薬物動態パラメータを要約している。
イヌにおける生物学的利用能のLC/MS/MS分析
実験計画例:
これは、非無作為化の2つの処置の交叉試験であった。動物全てを、正常な食餌で維持し、各薬物投与前に一晩絶食させた。L−リジン−d−アンフェタミンの用量は、各投与日の朝に測定された体重に基づいた。送達された実際の用量は、投与前後のシリンジ重量に基づいた。連続的血液サンプルは、抗凝血剤としてヘパリンナトリウムを含有するバキュテナー管を用いて頚静脈の直接静脈穿刺により各動物から得た。誘導血漿サンプルは、クエスト・ファーマシューティカル・サービス(Quest Pharmaceutical Services)社(デラウェア州ニューアーク所在)へ発送されるまで凍結保存した。血漿アッセイ結果の薬物動態解析は、カルバート(Calvert)により実施された。動物は、以下のとおり処置された。
経口:試験品は、単回の経口胃管栄養法により各動物に投与された。1日目に、動物は、シリンジに接合された食道管を用いて胃管栄養法により経口用量が与えられた。投与管を、必要な投与液が送達されたことを確保するために凡そ20mLの水道水で流した。
投与製剤:投与後、残りの投与製剤を貯えて凍結保存した。
血漿サンプルは、2つの検体に関して1ng/mLのLLOQと共に検証されたLC−MS/MS法を用いてL−リジン−d−アンフェタミンおよびd−アンフェタミンに関して分析した。
静脈点滴点滴後のd−アンフェタミンと比較して、L−リジン−d−アンフェタミンの心血管遅延作用
心収縮期および弛緩期の血圧(BP)は、治療用量でもd−アンフェタミンにより増加する。L−リジン−d−アンフェタミンは、全身性代謝の結果、d−アンフェタミン(ゆっくりにもかかわらず)を放出することが予想されることから、予備的な試験が、4匹のイヌ(オス2匹とメス2匹)に対しd−アンフェタミンまたはL−リジン−d−アンフェタミンの等モル用量を用いて行われた。この結果は、アミドプロドラッグが不活性であり、幾らかのd−アンフェタミンの遅い放出が、第1の投与後20分に開始することを示唆している。しかしながら、d−アンフェタミンに相対して、その作用の強さは低い。例えば、平均血圧を図35にグラフ化してある。以前に公表されたデータ(コーリィ(Kohli)およびゴールドバーグ(Goldberg)、1982年)と一致して、少用量のd−アンフェタミンは、血圧に対して迅速な効果を有することが見られた。最少用量(0.202mg/kg、0.5mg/kgのL−リジン−d−アンフェタミンと等モル)は、平均BPの急性ダブリングが発生し、続いて30分かけてゆっくりと回復する。
経口投与によるアンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンに対する薬力学的(歩行活動)応答
オスSDラットに、自由に水を供給し、一晩絶食させ、6mg/kgのアンフェタミンまたは当量のd−アンフェタミンを含有するL−リジン−d−アンフェタミンを用いて経口胃管栄養法により投与した。水平歩行活動(HLA)を、フォトセル活動チャンバ(サンディエゴ・インストルメンツ(San Diego Instruments))を用いてライトサイクルの期間記録した。全カウントは、試験期間中12分毎に記録した。ラットは、3つの個別の実験において、それぞれ5時間、8時間、および12時間においてモニターされた。d−アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンに関して時間対HLAカウントを、図37〜38に示している。各実験において、ピーク活動までの時間が遅延され、薬力学的効果は、d−アンフェタミンと比較して、L−リジン−d−アンフェタミンに関する時間延長が明白であった。Lys−Amp投与ラットのHLAに関する全活動カウントは、全て3つの実験においてd−アンフェタミンにより誘導されたものよりも増加(11〜41%)した(表40および41)。
鼻腔内投与によるアンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンに対する薬力学的応答
オスSDラットに、1.0mg/kgのアンフェタミンまたは当量のd−アンフェタミンを含有するL−リジン−d−アンフェタミンを用いて鼻腔内投与により投与した。同様に投与された動物の第2のセットにおいて、カルボキシメチルセルロース(CMC)を、62.6mg/mlの濃度(L−リジン−d−アンフェタミンの濃度よりも凡そ2倍高く、またd−アンフェタミン含量よりも5倍高い)で薬物溶液に加えた。CMC薬物混合物を完全に懸濁化してから、各用量を送達した。歩行活動は、節の標題実施例7に記載された手法を用いてモニターされた。図39〜40に示されているように、アンフェタミン/CMC対L−リジン−d−アンフェタミンおよびアンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンCMCとの比較に関して活性対時間(1時間または2時間)が示されている。図39に示すように、L−リジン−d−アンフェタミンに対するCMCの添加は、水/CMCコントロールと同様なレベルにIN投与ラットの活動応答を減少させたが、一方、CMCの添加によるアンフェタミン活動に対する効果は見られなかった。CMCによるL−リジン−d−アンフェタミンのベースラインを超える活動増加は、d−アンフェタミン投与動物に見られる活動と比較した場合、CMCなしのLys−Ampの34%に較べて9%のみであった(表42)。CMCは、IN投与により誘導されたd−アンフェタミン活動に対して観察可能な影響を及ぼさなかった。
静脈内(IV)投与によるアンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンに対する薬力学的応答
オスSDラットに、1.0mg/kgのd−アンフェタミンまたは当量のアンフェタミンを含有するL−リジン−d−アンフェタミンを用いて静脈内投与により投与した。活動対時間(3時間)を、d−アンフェタミン対L−リジン−d−アンフェタミンに関して示している(図41)。L−リジン−d−アンフェタミンにより誘導された活動は、実質的に減少し、ピーク活動に対する時間は、遅延した。3時間の時間に亘る全活動カウントとして発現された活動は、図41に示される。L−リジン−d−アンフェタミンのベースラインを超える活動増加は、d−アンフェタミン投与動物に見られた活動と比較した場合、L−リジン−d−アンフェタミンに関して34%であった(表43)。
経口投与L−リジン−d−アンフェタミンの毒性減少
1群当たり3匹のオスおよび3匹のメスSDラットに、0.1、1.0、10、60、100または1000mg/kgでL−リジン−d−アンフェタミンの単回経口投与を行った(表44)。各動物は、1日目から7日目(投与日を1日目とする)に毒性徴候および死亡が見られ、1つのラット/性別/群は、死亡の際に剖検された(スケジュール化または非スケジュール化)。
・1〜3群における全ての動物は、本試験の実施を通して観察できる徴候を示さなかった。
・4〜6群における全ての動物は、投与後2時間以内に歩行活動が増加し、2日目まで続いた。
・1000mg/kgで投与された1匹のメスラットは、2日目に死亡したことが判った。剖検により、クロモ多涙症、クロモ鼻漏、膨隆胃(ガス)、副腎肥大、および浮腫ならびに膨隆腸管が明らかとなった。
・全部で4匹のラットは、3日目に重度の皮膚変化病巣を有した。
・1000mg/kgで投与された1匹のオスラットは、腹側頚部に開口皮膚病変部のため3日目に安楽死させた。
・残り全ての動物は、4日目から7日目を通して正常に見えた。
L−リジン−d−アンフェタミンの薬力学的活動のインビトロ評価
本明細書に検討されたアミノ酸共役体においてアンフェタミンのアシル化は、親薬物の刺激活性を有意に軽減すると考えられることが予想された。例えば、マルボーラ(Marvola)(1976)は、アンフェタミンのN−アセチル化が、マウスにおける歩行活動の増加効果を無効にすることを示した。該共役体が、刺激剤として直接作用しないことを確認するために、我々は、標準的な放射性リガンドアッセイを用いて、Lys−Amp(10−9から10−5M)のヒト組換えドーパミン部位およびノルエピネフリントランスポート結合部位への特異的結合を試験した(ノバスクリーン(Novascreen)、メリーランド州ハノーバー所在)。これらの結果(表45参照)は、Lys−Ampが、これらの部位に結合しなかったことを示している。これらの結果を鑑みて該共役体は、刺激活性を保持しそうもないように思われる(マルボーラ(Marvola)(1976))。「Effect of acetylated derivatives of some sympathomimetic amines on the acute toxicity,locomotor activity and barbiturate anesthesia time in mice」、Acta Pharmacol Toxicol(Copenh)38(5):p.474−89)。
アンフェタミンを放出させるための「キッチン試験」のインビトロ評価
該共役体から遊離アンフェタミンを放出する種々の容易にアクセスできる物理化学的方法により化合物を処理する試みが、違法化学者によりなされ得ると予想された。乱用抵抗性の製剤は、水、酸(ビネガー)、塩基(ベーキングパウダーおよび重曹)、および加熱に曝された場合、d−アンフェタミンを放出しないさらなる特徴を有するであろう。L−リジン−d−アンフェタミンおよびGGG−Ampを用いる幾つかの試験において、以下の処理後ではアンフェタミンを検出しなかった。
経口、鼻腔内および静脈内経路により投与された種々のアミノ酸−アンフェタミン化合物の生物学的利用能
経口投与。オスSDラットに、自由に水を供給し、一晩絶食させ、アンフェタミンまたは当量のアンフェタミンを含有するアミノ酸−アンフェタミン共役体を用いて経口胃管栄養法により投与した。
d−アンフェタミン共役体の経口Cmaxの減少
オスSDラットに、自由に水を与え、一晩絶食させ、アンフェタミン共役体またはd−アンフェタミン硫酸塩を経口胃管栄養法により投与した。全ての用量は、当量のd−アンフェタミン塩基を含有した。血漿中d−アンフェタミン濃度は、ELISA(アンフェタミンウルトラ、109319、ネオゲン(Neogen)社、ケンタッキー州レキシントン所在)により測定した。このアッセイは、主要d−アンフェタミン代謝物(パラ−ヒドロキシ−d−アンフェタミン)の発生が最少反応性(0.6%)のみでd−アンフェタミンに特異的ある。血漿中d−アンフェタミンおよびL−リジン−d−アンフェタミン濃度は、実施例に示されたLC/MS/MSにより測定された。
d−アンフェタミン共役体の鼻腔内生物学的利用能(AUCおよびCmax)の減少
オスSDラットに、自由に水を与え、アンフェタミン共役体またはd−アンフェタミン硫酸塩を含有する0.02mlの水を鼻腔フレア入れることにより用量を投与した。全ての用量は、当量のd−アンフェタミン塩基を含有した。血漿中d−アンフェタミン濃度は、ELISA(アンフェタミンウルトラ、109319、ネオゲン(Neogen)社、ケンタッキー州レキシントン所在)により測定した。このアッセイは、主要d−アンフェタミン代謝物(パラ−ヒドロキシ−d−アンフェタミン)の発生が最少反応性(0.6%)のみでd−アンフェタミンに特異的ある。血漿中d−アンフェタミンおよびL−リジン−d−アンフェタミン濃度は、実施例に示されたLC/MS/MSにより測定された。
d−アンフェタミン共役体の静脈内生物学的利用能(AUCおよびCmax)の減少
オスSDラットに、自由に水を与え、アンフェタミン共役体またはd−アンフェタミン硫酸塩を含有する0.1mlの水を尾静脈の静脈内注射により用量を投与した。全ての用量は、当量のd−アンフェタミン塩基を含有した。血漿中d−アンフェタミン濃度は、ELISA(アンフェタミンウルトラ、109319、ネオゲン(Neogen)社、ケンタッキー州レキシントン所在)により測定した。このアッセイは、主要d−アンフェタミン代謝物(パラ−ヒドロキシ−d−アンフェタミン)の発生が最少反応性(0.6%)のみでd−アンフェタミンに特異的ある。血漿中d−アンフェタミンおよびL−リジン−d−アンフェタミン濃度は、実施例に示されたLC/MS/MSにより測定された。
種々の化学的部分に対するアンフェタミンの結合
上記実施例は、その治療値を維持しながら過量の可能性を減少させる上で有用なアミノ酸など、化学的部分に共役されたアンフェタミンの使用を立証している。化学的部分に対するアンフェタミンの結合の有効性は、リジン(K)に対するアンフェタミンの結合により立証したが、上記の実施例は、説明目的のみであることを意味している。種々の化学的部分(すなわち、ペプチド類、糖ペプチド類、炭水化物類、ヌクレオシド類、またはビタミン類)に対するアンフェタミンの結合は、以下に示されるとおり、同様の手法により以下の代表的な出発物質を用いる。
Gly2−Ampの合成
Gly2−Ampは、アミノ酸出発物質がBoc−Gly−Gly−OSuであること以外同様の方法により合成された。
Glu2−Phe−Ampの合成
Glu2−Phe−Ampは、アミノ酸出発物質がBoc−Glu(OtBu)−Glu(OtBu)−OSuであり、出発薬物がPhe−Ampであること以外同様の方法により合成された(Phe−Amp合成を参照)。
His−Ampの合成
His−Ampは、アミノ酸出発物質がBoc−His(Trt)−OSuであること以外同様の方法により合成された。
Lys−Gly−Ampの合成
Lys−Gly−Ampは、アミノ酸出発物質がBoc−Lys(OtBu)−OSuであり、出発薬物共役体がGly−Ampであること以外同様の方法により合成された(Gly−Amp合成を参照)。
Lys−Glu−Ampの合成
Lys−Glu−Ampは、アミノ酸出発物質がBoc−Lys(Boc)−OSuであり、出発薬物共役体がGlu−Ampであること以外同様の方法により合成された。
Glu−Ampの合成
Glu−Ampは、アミノ酸出発物質がBoc−Glu(OtBu)−OSuであること以外同様の方法により合成された。
(d)Lys−(I)−Lys−Ampの合成
(d)Lys−(I)−Lys−Ampは、アミノ酸出発物質がBoc−(d)−Lys(Boc)−(I)−Lys(Boc)−OSuであること以外同様の方法により合成された。
グロン酸−Ampの合成
Gul−Ampは、炭水化物出発物質がグロン酸−OSuであること以外同様の方法により合成された。
経口投与後の脳組織におけるL−リジン−d−アンフェタミンの検出欠如
オスSDラットに、自由に水を与え、一晩絶食させ、L−リジン−d−アンフェタミンまたはd−アンフェタミン硫酸塩を経口胃管栄養法により投与した。全ての用量は、当量のd−アンフェタミン塩基を含有した。図51A〜Bに示されるように、d−アンフェタミン硫酸塩またはL−リジン−d−アンフェタミンの投与後、d−アンフェタミンの同様のレベルが、血清中ならびに脳組織中に検出された。しかしながら、共役体L−リジン−d−アンフェタミンは、血清中に相当量存在したが、脳組織には検出されず、共役体は、中枢神経系の作用部位にアクセスする血液脳関門を通過しないことを示した。
ADHDの治療に用いられるアンフェタミン徐放性製品アッダーオールXR(Adderall XR(登録商標))およびデキサドリンスパンスール(Dexadrine Spansule(登録商標))と比較したL−リジン−d−アンフェタミンの臨床的薬物動態評価および経口生物学的利用能
Claims (67)
- 化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
- 前記化学的部分が、ポリペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸、炭水化物、糖ペプチド、核酸またはビタミンから選択される請求項1に記載の化合物。
- 4つ以上のアミノ酸を含有するペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
- トリペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
- ジペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
- 単一アミノ酸に共有結合しているアンフェタミンまたはその塩類を含む化合物。
- リジンに共有結合しているアンフェタミンを含む化合物。
- リジンに共有結合しているアンフェタミンから本質的なる化合物。
- 前記アンフェタミンが、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、またはそれらの混合物から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- アンフェタミンと、経口以外の経路を経て投与されるとき、前記アンフェタミンを薬理学的に不活性にさせるか、または薬理学的な活性を減少させる様式で、前記アンフェタミンに共有結合している化学的部分と、を含む組成物。
- 経口用剤形において化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを含む組成物。
- 前記化学的部分が、ポリペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸、炭水化物、糖ペプチド、核酸またはビタミンを含む、請求項10または11に記載の組成物。
- 前記化学的部分が、同様の投与量および製剤で投与されたアンフェタミンのものと比較して、アンフェタミンの徐放性とアンフェタミンのピーク濃度を与える、請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化学的部分がアミノ酸であり、前記アミノ酸がリジンである、請求項10〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、鼻腔内投与されるとき、薬理学的有効形態においてアンフェタミンの放出に抵抗性である、請求項10〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、吸入により投与されるとき、薬理学的有効形態において前記アンフェタミンの放出に抵抗性である、請求項10〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、非経口注射により投与されるとき、薬理学的有効形態において前記アンフェタミンの放出に抵抗性である、請求項10〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬理学的有効形態において特定の賦形剤の添加によりさらに減少される、アンフェタミンの放出に抵抗性である、請求項10〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、イオン電荷化合物である、請求項18に記載の組成物。
- 前記イオン電荷化合物が、カルボキシメチルセルロースである、請求項19に記載の組成物。
- 前記化学的部分が、ポリペプチドである、請求項10〜13または請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化学的部分が、オリゴペプチドである、請求項10〜13または請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化学的部分が、アミノ酸である、請求項10〜13または請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化学的部分が、炭水化物である、請求項10〜13または請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化学的部分が、糖ペプチドである、請求項10〜13または請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化学的部分が、核酸である、請求項10〜13または請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化学的部分が、ビタミンである、請求項10〜13または請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アンフェタミンが、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、またはそれらの混合物から選択される、請求項10〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記経口用剤形が、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、経口液剤および経口懸濁剤から選択される、請求項11〜18および請求項21〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- セリンに共有結合しているアンフェタミンを含む組成物。
- フェニルアラニンに共有結合しているアンフェタミンを含む組成物。
- グリシントリペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む組成物。
- ポリペプチドに共有結合しているアンフェタミンを含む組成物であって、前記ポリペプチドが、8つ未満のアミノ酸を含む、組成物。
- 前記ポリペプチドが、4つ未満のアミノ酸を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記アミノ酸が、天然アミノ酸を含む、請求項34に記載の組成物。
- アンフェタミンの等モル量を含有する用量の非共役アンフェタミンと比較して、アンフェタミンの経口生物学的利用能が、治療効果のために意図された用量を超えた用量において低下されている、請求項10〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- アンフェタミン塩基または他の興奮剤の等モル量を含有する用量の非共役アンフェタミンと比較して、アンフェタミンの静脈内生物学的利用能が低下されている、請求項10〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- アンフェタミン塩基または他の興奮剤の等モル量を含有する用量の非共役アンフェタミンまたは他の非共役興奮剤と比較して、その鼻腔内生物学的利用能が減じられる、請求項10〜35のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項10〜38のいずれか一項に記載の組成物のエステルまたは塩。
- 化学的部分にアミンを介して共有結合しているアンフェタミンを含む経口投薬用に製剤化された組成物を、必要とする患者に投与することを含み、アンフェタミンの血中濃度は治療的有効濃度を維持するが、多幸感効果をもたらさない、多幸感を防ぐ、または減少させる、アンフェタミンを送達する方法。
- 化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを投与することを含む、アンフェタミンを必要とする患者を治療する方法。
- アンフェタミンと比較したとき、治療的に生物学的同等性のAUCを提供する化学的部分に共有結合しているアンフェタミンの治療的有効量を、患者に提供することを含む、アンフェタミンを送達する方法。
- 化学的部分に共有結合しているアンフェタミンを提供することを含む、注意力欠陥多動性障害を治療する方法。
- 前記患者が、注意力欠陥多動性障害、睡眠発作または肥満を患っている、請求項41に記載の方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に提供することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に投与することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に処方することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に提供することを含む、アンフェタミンの過量を防ぐ方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に処方することを含む、アンフェタミンの過量を防ぐ方法であり、前記組成物が、アンフェタミンの過量の可能性を低下させる様式でアンフェタミンに共有結合している化学的部分を含む、方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に提供することを含み、アンフェタミンの多幸感作用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に処方することを含み、アンフェタミンの多幸感作用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含む、アンフェタミンの過量を防ぐ方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含み、アンフェタミンの多幸感作用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
- 経口投薬用に製剤化された請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に投与することを含み、多幸感を防ぐ、または減少させるアンフェタミンを送達する方法であり、アンフェタミンの血中濃度は、治療的有効濃度を維持するが、多幸感作用をもたらさない、方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含み、アンフェタミンの乱用を減少させる、または防ぐ方法であり、前記組成物が、製造元の取り扱い説明書と一致しない様式で用いられたとき、アンフェタミンの薬理学的活性を低下させる、方法。
- 請求項10〜39のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする人に経口投与することを含む、アンフェタミンの過量を防ぐ方法。
- 前記化学的部分が、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、炭水化物、糖ペプチド、核酸またはビタミンを含む、請求項40〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、70未満のアミノ酸を含む、請求項58に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、50未満のアミノ酸を含む、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、10未満のアミノ酸を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、4つ未満のアミノ酸を含む、請求項61に記載の方法。
- 前記アミノ酸が、リジンである、請求項58に記載の方法。
- 前記アミノ酸が、セリンである、請求項58に記載の方法。
- 前記アミノ酸が、フェニルアラニンである、請求項58に記載の方法。
- 前記アミノ酸が、グリシンである、請求項58に記載の方法。
- アンフェタミン単独と比較したとき、前記アンフェタミンは、治療的に生物学的同等性のAUCを提供するが、多幸感をもたらすCmaxを提供する、請求項40〜44のいずれか一項に記載の方法。
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