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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäuren, oder deren entsprechenden Estern, Amiden, Hydraziden oder Nitrilen, oder deren gegebenenfalls 1-sub- stituierten Tautomeren sowie Salzen von solchen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel
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oder deren entsprechenden Estern, Amiden, Hydraziden oder Nitrilen, sowie den in 1-Stellung gegebenenfalls durch R3 substituierten Tautomeren davon, worin R3 für einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest, einen durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, eine freie oder veresterte Carboxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Arylgruppe substituierten Niederalkylrest oder eine Gruppe R-A-steht,
und worin R einen gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste und/oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen substituierten Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest bedeutet, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, und jeder der Reste Rb und Re ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine freie, ver- ätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino- oder Arylniederalkylgruppe darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen.
In der vorliegenden Anmeldung wird mit dem Ausdruck "nieder" ein organischer Rest oder eine organische Verbindung mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere durch Niederalkylgruppen und/oder durch verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen, z. B. Halogenatome, mono- oder polysubstituierter Cycloalkylrest R enthält vorzugsweise 3-8 Ringkohlenstoffatome, welche z. B. durch Niederalkylgruppen sowie durch Halogenatome substituiert sein können, insbesondere ein Cycloalkylrest mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen, der bis zu 4 Niederalkylgruppen enthalten kann. Solche Reste sind z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-oder Cyclooctylreste, oder entsprechende, durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z. B.
Methyloder Äthylgruppen, sowie durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere durch Halogenatome, mono-, di- oder polysubstituierte Cycloalkylreste.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Niederalkylrest, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-, Iso-, sek.oder tert.-Butylrest ; ein gegebenenfalls substituierter aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z. B. ein Ra-Phenyl- oder Ra-Phenyl-niederalkyl-, wie Ra-Benzylrest, worin Ra Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxy-, Trifluormethyl-, Nitro-oder Di-niederalkylamino-, z. B. Dimethylamino-oder Diäthyl- aminogruppe, oder Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom, darstellt. Verätherte Hydroxylgruppen sind z. B. Niederalkoxygruppen, sowie Aryloxy- oder Aryl-niederalkoxygruppen, z. B.
Ra-Phenyloxy-oder Ra-Phenyl-niederalkoxy-, wie Ra-Benzyloxygruppen, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, während
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veresterte Hydroxygruppen z. B. durch organische Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen, oder vorzugsweise Halogen-, wie Fluor- oder Chloratome darstellen.
Ein entsprechender Cycloalkenylrest R ist ein höchstens 2 Doppelbindungen enthaltender Cycloalkenylrest, welcher vorzugsweise 3-8 Ringkohlenstoffatome enthält, die wie die Cycloalkylreste z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere durch Niederalkylgruppen, sowie durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie den obgenannten, insbesondere durch Halogenatome substituiert sein können, insbesondere Cycloalkenylreste mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, die bis zu 4 Niederalkyl-Substituenten aufweisen können. Solche Reste sind z.
B. 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2-und 3-Cyclopentenyl-, 2, 4-Cyclopentadienyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-, 2, 5-Cyclohexadienyl-, 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-, 2, G-Cycloheptadienyl- oder 2-Cyclooctenylreste oder entsprechende, durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z. B. Methylgruppen, sowie durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere durch Halogenatome mono-, di-oder polysubstituierte Cycloalkenylreste.
Ein Niederalkylenrest A enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, und stellt in erster Linie einen Methylen-, aber auch einen 1, 1- oder 1, 2-Äthylen-, 1, 1-, 1, 2-, 2, 2- oder 1, 3-Propylen-, 2-Methyl-l, 3- butylen-oder 1, 4-Butylenrest dar.
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könnenBenzylmercapto- oder Phenyläthylmercapto- ; oder Phenylmercaptogruppen ; oder verätherte Hydroxyoder Mercaptogruppen der Formel-X-A-R, worin X, A und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, aber von diesen innerhalb der Definition verschieden sein können, veresterte Hydroxygruppen, wie Halogen-, z. B.
Fluor-, Chlor- oder Bromatome, verestere Mercaptogruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise Di-niederalkylamino-, wie die obgenannte Di-niederalkylaminogruppen, oder Aryl-niederalkyl-, wie Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylgruppen darstellen. In den obigen Substituenten mit einem Phenylrest kann dieser z B. den Ra-Phenylrest bedeuten, worin Ra die obgenannte Bedeutung hat.
In einer veresterten Carboxygruppe stellt der veresternde Teil vorzugsweise einen Niederalkylrest, sowie einen Aryl-niederalkyl-, wie z. B. einen Ra-Phenyl-niederalkylrest, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, wie einen Benzyl- oder 1- oder 2-Phenylalkylrest, der im Phenylrest entsprechend substituiert sein kann, dar. In der Carbamyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe eines Amids bzw. Hydrazids können die Stickstoffatome gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen, sowie Aryl-niederalkyl-, wie den obgenannten Ra-Phenyl-niederalkylgruppen z. B. mono- oder disubstituiert, sein.
Ein die Gruppe R2, welche ebenfalls Wasserstoff bedeutet, darstellender Niederalkylrest hat z. B. die oben angegebene Bedeutung.
Ein die 1-Stellung in einem Tautomeren substituierender Niederalkylrest ist z. B. einer der obgenannten Niederalkylreste, ein Niederalkenyl- z. B. der Allyl- oder Methallylrest. Ein die 1-Stellung substituierender Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest ist z. B. einer der obgenannten, die Gruppe R darstellenden Cycloalkylund Cycloalkenylreste. In einem substituierten Niederalkylrest hat der Niederalkylteil z. B. die Bedeutung des obgenannten Niederalkylenrestes A und kann durch Hydroxygruppen, verätherte Hydroxy- z. B.
Niederalkoxygruppen, veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, freie oder veresterte Carboxy-, wie Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, Amino-, wie freie Amino- Mono-niederalkylamino- oder Di-niederalkylamino-, z. B. Methylamin-, Äthylamino-, n-Propylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylamino-, Niederalkylenamino-, sowie Monoaza-, Monooxy- oder Monothianiederalkylenaminogruppen, worin Ringheteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, z. B. Äthylenamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Äthyl- piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppen, gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkyl- und/oder Halogenatome substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, wie den im Zusammenhang mit der Gruppe R definierten Reste, oder Aryl-, wie Phenylreste, z. B. Ra-Phenylreste, substituiert sein.
Wie oben erwähnt, umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls O-Ester von Verbindungen der Formel I, worin der veresternde Rest vorzugsweise den Acylrest einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig-, Propionoder Pivalinsäure, darstellt.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der obgenannten Formel I und die entsprechenden Ester, sowie Amide, Hydrazide oder Nitrile oder die, gegebenenfalls in 1-Stellung durch einen Niederalkyl- oder Niederkenylrest, einen durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, durch eine freie oder veresterte Carboxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Arylgruppe substituierten Niederalkylrest, oder durch eine Gruppe der Formel R-A-substituierten Tautomeren davon, worin R für einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest steht, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest darstellt, X und R2 die oben
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gegebenen Bedeutungen haben, und jede der Gruppen Rb und Rc für Wasserstoff, einen Niederalkylrest, eine freie,
verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine Arylniederalkylgruppe steht, und O-Ester von solchen Verbindungen, sowie Salze von solchen Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen wertvolle Eigenschaften auf. So zeigen sie wachstumsfördernde Eigenschaften, die sich z. B. durch Verabreichung von Futtermitteln, enthaltend etwa 0, 0001 bis etwa 0, 1% der obgenannten Verbindungen, an Hühner während eines Teils oder während der ganzen Lebensdauer nachweisen lassen. Diese wachstumsfördernden Eigenschaften können besonders an erkrankten Tieren festgestellt werden, so z. B. an Geflügel, welches durch Bakterien und Protozoen, insbesondere Parasiten, welche die Coccidiose verursachen, wie Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Emeria adenoides, Eimeria agridis, Eimeria brunetti, Eimeria hagani, Eimeria maxima und Eimeria necatrix, infiziert ist. Dieser coccidiostatische Effekt kann z.
B. nachgewiesen werden, wenn man die obgenannten Futtermittel 1-2 Tage vor oder dann nach ihrer Inokulation mit sporylierten Oocysten von EimeriaOrganismen an Hühner verabreicht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können deshalb zur Wachstumsförderung, insbesondere von Geflügel, auch von Tieren, welche an Bakterien- oder Protozoen-, insbesondere an Coccidiose-bewirkenden Parasiteninfektionen erkrankt sind, aber auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Produkten verwendet werden.
Besonders wertvolle Eigenschaften der obigen Art zeigen Verbindungen der Formel I, worin A für einen 3-8-gliedrigen, (RdkCyc1oalkylrest steht, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest bedeutet, X für ein Sauerstoffatom steht, jede der Gruppen Rc und Rb ein Wasserstoff atom, einen Niederalkylrest, eine Ra-Phenyl-niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Halogen-niederalkoxygruppe mit mindestens 2 Kohlenstoff- und höchstens 3 Halogenatomen, eine Ra-Phenyl-niederalkoxygruppe, eine Ra-Phenyloxygruppe, eine Gruppe der Formel R-A-X-, worin R, A und X die oben gegebene Bedeutung haben, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Di-niederalkylaminogruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet,
und worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, Rd ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom und n 1 und 2 bedeuten, und die in l-Stellung gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe, eine Hydroxy-niederalkyl- oder Di-niederalkylamino-niederalkylgruppe, worin die Heteroatome vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, substituierten Tautomeren, und besonders die Niederalkylester von solchen Verbindungen, sowie deren Salze, wie Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Säureadditionssalze.
Besonders wertvolle Eigenschaften der oben beschriebenen Art zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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wobei in Verbindungen der Formel II jede der Gruppen R' und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht und jeder der Buchstaben m und n für gleiche ganze Zahlen von 1 bis 4 steht, oder wobei in Verbindungen der Formel II jede der Gruppen R'und R"die oben gegebene Bedeutung haben und jeder der Buchstaben m und n für 0 steht, oder wobei in Verbindungen der Formel II eine der Gruppen R'und R"für Wasserstoff und die andere für einen der obigen, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten Cycloalkylreste steht, und jeder der Buchstaben m und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt,
oder wobei in Verbindungen der Formel II eine der Gruppen R'und R"für eine Ra-Phenylgruppe, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, und die andere für eine gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, und jeder der Buchstaben n und m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 stehen, oder wobei in Verbindungen der Formel II eine der Gruppen R'und R"ein Halogen insbesondere ein Chlor-, sowie Fluor-oder Bromatom, und die andere eine gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen ist, einer der Buchstaben n oder m in der durch ein Halogenatom substituierten Gruppe- (CnH n)- bzw.
(C Hm)-eine ganze Zahl von 2 bis 4 darstellt, wobei das Halogenatom durch mindestens 2 Kohenstoffatome vom Sauerstoffatom getrennt ist, und der andere eine ganze Zahl von l bis 4 darstellt, und insbesondere die Niederalkylester von Verbindungen der Formel II, sowie Salze, besonders Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Säureadditionssalze, in erster Linie die nicht-toxischen Salze des obigen Typs von solchen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben ist der 6, 7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthyl- ester, welcher bei Verabreichung in einem Vollfuttermittel in Dosen von etwa 0, 001 bis etwa 0, 01% an gesunde oder z. B. mit einem der obgenannten Eimeria-Organismen infizierte Hühner, eine deutliche Gewichtszunahme und eine Steigerung des Futterkonvertierungsindex aufweist.
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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oder einen entsprechenden Ester, Amid, Hydrazid oder Nitril, worin R0, für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R3 steht, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, worin R03 ein Wasserstoffatom darstellt, dehydriert, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit freien Hydroxy- oder Mercaptogruppen im carbocyclischen Ring diese veräthert, oder einen erhaltenen Ester in die freie Säure, einen anderen Ester, oder in ein Amid oder Hydrazid überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Säure verestert oder amidiert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer unsubstituierten l-Stellung im Chinolinring diese substituiert.
Die obgenannte Reaktion kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln, insbesondere von solchen, welche sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten, oder von Katalysatoren. Die Dehydrierung wird vorzugsweise unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren, Schwefel oder Selen durchgeführt.
Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z. B. in Verbindungen mit freien Hydroxy- oder Mercaptogruppen im carbocyclischen Ring, solche Gruppen z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol oder Mercaptan, wobei einer der Reaktionsteilnehmer in Form eines reaktionsfähigen Esters vorliegt, und man z. B. in Gegenwart eines Verätherungskatalysators arbeiten kann, veräthert werden. Ein reaktionsfähiger Ester eines der Reaktionsteilnehmer ist z. B. ein Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure oder mit einer organischen Sulfon-, wie einer Nieder-
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oderÄthansulfon-oder p-Toluolsulfonsäure. Man kann Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.
B. auch durch Behandeln mit einer Diazoverbindung veräthern ; durch Behandeln mit Halogen-niederalkenen kann eine Halogen-niederalkoxygruppe eingeführt werden. Erhaltene Ester, wie Niederalkyl- oder Aryl-niederalkylester, können z. B. durch Behandeln mit Alkalimetallhydroxyden oder-niederalkoxiden hydrolisiert oder in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren umgeestert oder durch Behandeln mit Ammoniak oder mit Aminen oder Hydrazinen, vorzugsweise mit Niederalkylaminen, sowie Niederalkyl-hydrazinen, in Amide oder Hydrazide umgewandelt werden. Freie Säuren können z. B. über die entsprechenden Säurehalogenide oder-anhydride, welche man z. B. durch Behandeln mit Thionylhalogeniden oder Ketenen herstellen kann, verestert oder amidiert werden. Erhaltene Verbindungen, welche in l-Stellung unsubstituiert sind, können, z.
B. durch Behandeln mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, z. B. mit Halogenwasserstoff-, Schwefel- oder organischen Sulfonsäure, vorzugsweise in alkalischem Medium in dieser Stellung substituiert werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können, je nach den Bedingungen, unter welchen sie hergestellt werden, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden ; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Säuren, alkalischen Mitteln oder Ionenaustauschern, in die freien Säuren bzw. Basen umgewandelt werden. Erhaltene freie Basen können z. B. durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die sich zur Bildung von nicht-toxischen Salzen eignen, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Säuren sind z. B.
Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
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solche mit Ammoniak oder aliphatischen Aminen, wie Niederalkylaminen, oder mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, übergeführt werden.
Diese und andere Salze, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden ; so können letztere z. B. im Reaktionsgemisch in ihre Salze umge- wandelt werden, erhaltene Salze werden abgetrennt, und aus den isolierten Salzen können die Verbindungen freigesetzt werden.
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Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinnund zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet wird.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So können sie z. B. durch Kondensation von entsprechenden o-unsubstituierten ss- (o-Carbo-nieder-alkoxy- phenylamino)-niederalkancarbonsäurederivaten erhalten werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. in Form von Veterinärpräparaten, Tierfuttermitteln oder Zusatzmitteln zu Tierfuttern und zum Trinkwasser verwendet werden. Veterinärpräparate enthalten die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die sich insbesondere zur enteralen Verabreichung eignen. Es sind dies Substanzen, die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, z. B.
Wasser, Gelatine, Gummi, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizenoder Reisstärke, sowie Pfeilwurzen, Stearinsäuren oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, Alkohole, wie Stearyl- oder Benzylalkohol, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Alginsäure oder irgendwelche andere geeignete Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten oder Pillen, wie Mikropillen oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten.
Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, des Wirkstoffes ; sie können, wenn erwünscht, zusätzliche physiologisch aktive Stoffe enthalten.
Tierfuttermittel, die sich zur Aufzucht von Geflügel, insbesondere von, an parasitären Infektionen, wie Coccidiose erkranktem Geflügel, eignen, und Zusatzmittel zu Tierfuttermitteln oder zum Trinkwasser enthalten die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zusammen mit den üblichen Streck-, Ver-
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Fischmehle, Alfalfa-, Klee- und Grasschnipfel, Mineralzusätze, wie Knochenmehl, Calciumcarbonat oder jodisiertes Salz, Vitamine, wie Vitamin A, B, C oder D, und andere geeignete Stoffe, wie Konserviermittel, z. B. Benzoesäure.
Tierfuttermittel, einschliesslich Trinkwasser enthalten die Aktivstoffe in Mengen von etwa 0, 0001 bis etwa 0, 1%, vorzugsweise von etwa 0, 001 bis etwa 0, 02% ; Zusatzmittel können entweder aus der Reinsubstanz bestehen, wenn sie z. B. zur Bereitung von Trinkwasser dienen, enthalten aber üblicherweise von etwa l bis etwa 75%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50%, der Wirksubstanz. Die in Form von Veterinärpräparaten oder von Trinkwasser abgegebene Totalmenge an Wirksubstanz entspricht etwa der oben angegebenen, in Form von Tierfuttermitteln verfütterten Menge.
Veterinärpräparate, Tierfuttermittel und Zusatzmittel können weitere physiologisch wirksame Stoffe enthalten, wie etwa Sulfonamide, z. B. Nd2-Chinoxalinyl) -sulfanilamid oder Nd6-Chlor-2-pyrazinyl) - sulfanilamid, aber auch Ni- (2, 6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, Ni- (5-Äthyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-yl)- sulfanilamid, Ni- (5-Methyl-3-isoxalyl)-sulfanilamid, Ni- (6-Methoxy-3-pyridazinyl)-sulfanilamid und das N1- Acetylderivat davon, Ni- (4-Methyl-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid, Ni- (2, 6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)- sulfanilamid, Ni- (5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid, Ni- (6-Chlor-3-pyridazinyl)-sulfanilamid und das Natriumsalz davon, N1- (2-Phenyl-3-pyrazolyl)
-sulfanilamid oder N1- (2-Phenyl-5-methyl-3- pyrazolyl) -sulfanilamid. Sulfonamide des obigen Typs werden in Mengen verwendet, wleche etwa 1/5 bis 1/2 der antibakteriell wirksamen Menge entsprechen. Ferner können die Veterinärpräparate, Tierfuttermittel und Zusatzmittel, Antibiotika, wie Penicillin, Streptomycin, Aureomycin, Terramycin oder Tetracyclin, antiparasitäre Mittel, wie 4-Acetylamino-2-äthoxy-benzoesäuremethylester, 2-Amino-5-nitro-thiazol, l- (5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol, 6, 7-Dialkoxy-4-hydroxy-3-chinolin-carbonsäure oder deren Ester und/oder quaternäre 5-Ammoniummethyl-4-amino-pyrimidinsalze, wie das 2-Cyclopropyl-
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sowie das 2-Methyl- oder 2-n-Propyl-4-amino-5- (2-methyl- oder 2, 4-dimethyl-pyridinium)
-methyl-pyri- midin-chlorid-hydrochlorid, und/oder tranquillisierende Mittel, wie Reserpin, 18-Epi-0-methyl-reserp- säure-methylester oder Meprobamat enthalten.
In den folgenden Beispielen werden Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Suspension von 2 g 8-Cyclopropylmethoxy-4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydro-3-chinolin- carbonsäure-äthylester, 20 ml Äthanol, 20 ml n-Butanol und 0, 5 g eines 10% igen Palladium-auf-KohleKatalysators wird während 6 h am Rückfluss gekocht, dann heiss filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der 8- Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester schmilzt bei 175-177 o.
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 3, 3 g 3-Cyclopropylmethoxy-anthranilsäureäthylester, 1 g Acrylsäureäthylester, 2 Tropfen Essigsäure und 30 m1 Benzol wird während 16 h am Rückfluss gekocht und dann eingedampft.
Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Äthanol aufgenommen, mit 1, 2 g Natriummethoxyd versetzt und das Gemisch während 4 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Ausgiessen auf ein Gemisch von Eis und 20 ml 1 n Salzsäure wird mit Äther extrahiert, der organische Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft und der so erhaltene 8-Cyclopropylmethoxy-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-3-chinolincarbonsäure- äthylester ohne weitere Reinigung verwendet.
Folgende Verbindungen können bei geeigneter Auswahl der Ausgangsstoffe in analoger Weise erhalten werden : 6, 7-Bis-cyclopropyl-methoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, F. 288-288, 5 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid ; erhitzt man ein Gemisch dieser Verbindung in
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kristallisieren aus Dimethylformamid ;
6-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-2-methyl-3-chinolincarbonsäure-äthylester, F. 275-278'nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid ; 6-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-7-isobutyloxy-3-chinolin-carbonsäure-äthylester, F. 285 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid ;
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kristallisieren aus Dimethylformamid ;
und 6-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, F. 265-268 nach Waschen mit Heptan.
Beispiel 2 : Ein Gemisch von 3g 6, 7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure- äthylester, 3, 5 ml Hydrazinhydrat (99%) und 50 ml Äthanol wird in einem geschlossenen Bombenrohr während 12 h bei 1500 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Inhalt filtriert, der Filterrückstand wird mit kaltem Äthanol gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäurehydrazid der Formel
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schmilzt bei über 290 .
Beispiel 3 : Ein Gemisch von 5 g 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure- äthylester und 29 ml einer 10% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung wird während 1 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 6 N Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen ; die so erhaltene 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure der Formel
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schmilzt bei 260-263 .
Ein Gemisch von 1 g der 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure, 0,507 ml 6 N wässeriger Natronlauge und 20 ml Wasser wird während 30 min bei 1000 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Toluol coaguliert und das Natriumsalz der 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet ; es zersetzt sich bei etwa 280 .