DE1670464A1

DE1670464A1 - Heterocyclische Carbonsaeure und deren Derivate

Info

Publication number: DE1670464A1
Application number: DE19671670464
Authority: DE
Inventors: Mizzoni Renat Herbert; George De Stevens
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1966-09-29
Filing date: 1967-09-21
Publication date: 1971-02-11
Also published as: CH519304A; DK137492C; CH538476A; FI48733B; FR1578721A; SE388759B; BE704458A; GB1205639A; AT288841B; GB1205638A; AT281031B; AT281032B; NL6713219A; FI48733C; IL28656A; JPS4918205B1; DK137492B; SE342042B; AT281030B; CH529136A

Description

Neue, vollständige für den Dvunl· der Offeniefiungsschrift bestimmt· Anmeldungsunterlagen Aktenzeichen: P 16 70 464.6-44 Unser Zeichen: 21 195 1

CIBA AKTIE N GESELLSC HA F T, BASEL (SCH WE I Z)

Case SU 484/1 -VE

Deutschland

Heterocyclische Carbonsäure und deren Derivate.

Die vorliegende Erfindung betrifft benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäuren oder 1-substituierte Tautomere, sowie Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile von solchen Verbindungen, sowie deren Salze, insbesondere Verbindungen der Formel I

Unterlage·· .-^ / 0 Q 90.8:^/^2 λ J&iWuui^c* ti. a.iÄfin

^a Jp¹¹I (I)

^H3

worin Ph einen durch eine Gruppe der Formel -X-A-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, wobei R einen cycloaliphatischen Rest, A eine direkte Bindung zwischen X und R oder einen bivalenten aliphatischen Rest und X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, R. für eine Carboxy-, eine veresterte Carboxy-, eine Carbamyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Cyangruppe steht, R₂ V/asserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R., Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Tautomere von Verbindungen, in welchen R, Wasserstoff bedeutet, oder Ester von solchen Tautomeren, sowie Salze von Verbindungen der obigen Art. In der vorliegenden Anmeldung wird mit dem Ausdruck "nieder" ein organischer Rest oder eine organische Verbindung mit bis zu 7.» vorzugsweise bis zu K₃ Kohlenstoffatomen bezeichnet.

Ein cycloaliphatische!· Rest R ist insbesondere ein gegebenenfalls substituierter, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische ^ ^ 009887/2125

Kohlenwasserstoffreste, insbesondere durch Niederalkylgruppen, und/oder durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z.B. Halogenatome, mono- oder polysubstituierter cycloaliphatlscher Kohlenwasserstoffrest und stellt In erster Linie einen Cycloalkylrest dar, der vorzugsweise 3-8 Ringkohlenstoffatome enthält, welche durch Niederalkylgruppen sowie durch Halogenatome substituiert sein können, insbesondere Cycloalkylreste mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen, die bis zu ¹I Niederalkylgruppen enthalten können. Solche Reste sind z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclcheptyl- oder Cyclooctylreste, oder entsprechende, durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, instesondere Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethylgruppen, sowie durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere durch Halogenatome, mono-, di- oder polysubstituierte Cycloalkylreste.

Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischen aromatischer euer araliphatischer Kchlenwasserstoffrest Ist in erster Linie ein Niederalkylrest, z.B. ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-, Iso-, sek.- oder tert.-Butylrest; ein gegebenenfalls substituierter aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein R -Phenyl-

oder R -Phenyl-niederalkyl-, wie R -Benzylrest, worin R

^ 3. el

Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Kiederalkcxy-, z.B. Kethcxy-,

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BAD ORlGINAU

Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxy-, Trifluorinethyl-, Nitro- oder Di-niederalkylamlno-, z.B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom, darstellt. Verätherte Hydroxygruppen sind z.B. Niederalkoxygruppen, sowie Aryloxy- oder Aryl-niederalkoxygruppen, z.B. R -Phenyloxy- oder R-

a ti

Phenyl-niederalkoxy-, wie R -Benzyloxygruppen, worin R_ die

a a

oben gegebene Bedeutung hat, während veresterte Hydroxygruppen z.B. durch organische Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen, oder vorzugsweise Halogen-, wie Fluor- oder Chlor-

atome, darstellen.

Weitere cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind höchstens 2 Doppelbindungen enthaltende Cycloalkenyl-, reste, welche vorzugsweise 3-8 Ringkohlenstoffatome enthalten, die z.B. wie die Cycloalkylreste z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere durch Niederalkylgruppen, sowie durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie den obgenannten, insbesondere durch Halogenatome substituiert sein können, insbesondere Cyeloalkenylreste mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, die bis zu 4 Niederalkyl-Substituenten aufweisen können. Solche Reste sind z.B. 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2,4-Cyclopentadienyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-, 2,5-Cyclohexadienyl-, 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-, 2,6-Cycloheptadienyl- oder 2-Cyclooctenylreste oder entsprechende, durch gegebenenfalls substituierte

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aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z.B. Methylgruppen, sowie durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere durch Halogenatome mono-, di- oder polysubstituierte Cycloalkenylreste.

Ein bivalenter aliphatischer Rest A ist ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie ein Niederalkylenrest, welcher vorzugsweise bis zu Kohlenstoffatome enthalten kann oder durch gegebenenfalls substituierte aliphatisohe, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, sowie durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie den obgenannten Besten, insbesondere durch Halogen-, wie Fluor- oder Chloratome, mono- oder polysubstituiert sein kann; er stellt in erster Linie einen Methylen-, aber auch einen 1,1- oder 1,2-Aethylen-, 1,1-, 1,2-, 2,2- oder 1,3-Propylen-, 2-Methyl-l,3-butylen- oder 1,4-Butylenrest dar.

Ausser dem Substituenten -X-A-R kann der 1,2-Phenylenrest weitere, vorzugsweise einen oder zwei, zusätzliche Substituenten, wie Niederalkyl-, z.B. die obgenannten Niederalkylreste, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Halogen-niederalkoxy-, Aryloxy- oder Aryl-niederalkoxygruppen, oder Niederalkylmercapto-, Halogen-niederalkylmercapto-, Arylmercapto- oder Aryl-niederalkylmercaptogruppen, z.B. die obgenannten Niederalkoxygruppen; 2-Chloräthoxy- oder

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3*3>3-Trifluorpropyloxy-i Phenyloxy-j Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppenj oder Methylmercapto- oder Aethylmer-, capto-j 3-Brompropylmercapto-; Benzylmercapto- oder Phenyläthylmercapto-; oder Phenylmercaptogruppen, oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen der Formel -X-A-R, worin X₁ A und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, aber von diesen innerhalb der Definitionen verschieden sein können, veresterte Hydroxygruppen, wie Halogen-, z.B. Fluor-,. Chloroder Bromatome, veresterte Mercaptogruppen, Trifluorinethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise Di-niederalkylamino-, wie die obgenannten Di-niederalkylaminogruppen, oder Aryl-niederalkyl-, wie Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylgruppen, enthalten. In den obigen Substituenten mit einem Phenylrest kann dieser z.B. den R -Phenylrest bedeuten,

worin R_ft die obgenannte Bedeutung hat..

Ausser für eine freie Carboxygruppe steht die Gruppe R, für eine veresterte Carboxygruppe, worin der veresternde Teil vorzugsweise einen Niederalkylrest, sowie einen Aryl-niederalkyl-, wie z.B. einen R -Phenyl-niederalkylrest, worin R die oben gegebene Bedeutung hat, wie einen Benzyl-

Cl

oder 1- oder 2-Phenylalkylrest, der im Phenylrest entsprechend substituiert sein kann, sowie für eine Carbamyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe, in welchen .die Stickstoffatome gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen, sowie Aryl-niederalkyl-, wie den obgenannten R_a-Phenyl-niederalkylgruppen, substituiert,

z.B. mono- oder disubstituiert, sein können, oder für die Cyangruppe. 009887/2125

Ein die Gruppe R„, welche ebenfalls Wasserstoff bedeutet, darstellender Niederalkylrest hat z.B. die oben angegebene Bedeutung.

Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, welcher die ebenfalls Wasserstoff darstellende Gruppe R, bedeuten kann, steht z.B. für einen der obgenannten Niederalkylreste, sowie für einen Niederalkenyl-, z.B. Allyl- oder Methallylrest, wogegen ein cycloaliphatischer Rest R, einen der obgenannten, die Gruppe R darstellenden Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste sein kann. Ein substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein Niederalkylrest, der z.B. die Bedeutung des obgenannten Niederalkylenrestes A haben und z.B. durch Hydroxygruppen, verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, freie oder veresterte Carboxy-, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, Amino-, wie freie Amino-, Mono-niederalkylamino- oder Di-niederalkylamino-, z.B. Methylamino-, Aethylamino-, n-Propylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylamino-, Niederalkylenamino-, sowie Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenaminogruppen, worin Ringheteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, z.B. Aethylenamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-Methyl-plperazino-, 4-Aethyl-piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppen, gegebenenfalls ζ,Β*. durch Niederalkyl- und/oder Halogenatome substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, wie den im Zusammenhang mit der Gruppe R

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definierten Reste, oder Aryl-, wie Phenylreste, z.B. R-

Phenylreste, substituiert sein kann»

Wie oben erwähnt, umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls die Tautomeren der Verbindungen der Formel I, worin R, ein Wasserstoffatom darstellt, sowie Ester von solchen Tautomeren, worin der veresternde Rest vorzugsweise den Acylrest einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, darstellt.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel Ia

COOH

B-A-X-I- Il Il (Ia)

und die entsprechenden Ester, sowie Amide, Hydrazide oder Nitrile, worin R für einen gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, insbesondere durch Niederalkylgruppen und/oder Halogenatome substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest steht, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest darstellt, X und Rg die oben gegebenen Bedeutungen haben, Rl Wasserstoff, einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest, einen durch eine freie, veresterte oder .verätherte Hydroxygruppe, durch eine freie oder veresterte Carboxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Arylgruppe substituierten Niederalkylrest, oder eine Gruppe der Formel R-A- darstellt, und jede der Gruppen R_fe und R_c für Wasserstoff, einen Niederalkylrest, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Merifaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, sine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe . ·.-·

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' steht, sowie Tautomere von solchen Verbindungen, in denen Ri für Wasserstoff steht, und Ester von solchen Tautomeren, sowie Salze von solchen Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen wertvolle Eigenschaften auf. So zeigen sie wachsturnsfördernde Eigenschaften, die sich z.B. durch Verabreichung von Futtermitteln, enthaltend etwa 0,0001# bis etwa O,l# der obgenannten Verbindungen, an Hühner während eines Teils oder während der ganzen Lebensdauer nachweisen lassen. Diese wachstumsfördernden Eigenschaften können besonders an erkrankten Tieren festgestellt werden, so z.B. an Geflügel, welches durch Bakterien und Protozoen, insbesondere Parasiten, welche die Coccidiose verursachen, wie Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria adenoides, Eimeria agridis, Eimeria brunetti, Eimeria hagani, Eimeria maxima und Eimeria necatrix, infiziert ist. Dieser coccidiostatische Effekt kann z.B. nachgewiesen werden, wenn man die" obgenannten Futtermittel 1-2 Tage vor oder dann nach ihrer Inokulation mit sporylierten Oocysten von Eimeria-Organismen an Hühner verabreicht.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können deshalb zur Wachstumsförderung, insbesondere von Geflügel, auch von Tieren, welche an Bakterien- oder Protozoen-, insbesondere an Coccidiose-bewirkenden Parasiteninfektionen erkrankt sind, aber auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Produkten verwendet werden.

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Besonders wertvolle Eigenschaften der obigen Art zeigen Verbindungen der Formel Ia, worin R für einen 3-8-gliedrigen, (R^) -Cycloalkylrest steht, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest bedeutet, X für ein Wasserstoffatom steht, jede der Gruppen R und R, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine R -Phenyl-niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Halogen-niederalkoxygruppe mit mindestens 2 Kohlenstoff- und höchstens 3 Halogenatomen, eine R-

Phenyl-niederalkoxygruppe, eine R -Phenyloxygruppe, eine Gruppe der Formel R-A-X-, worin R, A und X die oben gegebene Bedeutung haben, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Di-niederalkylaminogruppe darstellt, R„ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und Rl ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxyniederalkyl- oder Di-niederalkylamino-niederalkylgruppe^ist, worin die Heteroatome vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und worin R die oben ge-

CL

gebene Bedeutung hat, R_d ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom und η 1 oder 2 bedeuten, und besonders die Niederalkylester von solchen Verbindungen, sowie deren Salee; wie AminöhiiM-y Alkalimetall-, Erdalkali*; metall- oder Säureadditionssalze.

Besonders wertvolle Eigenschaften der\ oben beschriebenen- Art_zeigen Verbindungen der Formel II

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OH

COOH

(ID

wobei in Verbindungen der Formel II Jede der Gruppen R^r und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht und Jeder der Buchstaben m und η für gleiche ganze Zahlen von 1-4 steht, oder wobei in Verbindungen der Formel II Jede der Gruppen R¹ und R" die oben gegebene Bedeutung haben und Jeder der Buchstaben m und η für 0 steht, oder wobei in Verbindungen der Formel II eine der Gruppen R^f und R" für Wasserstoff und die andere für einen der obigen, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten Cycloalkylreste steht, und Jeder der Buchstaben m und η eine ganze Zahl von 1-4 darstellt, oder wobei in Verbindungen der Formel II eine der Gruppen R¹ und R^w für eine R -Phenylgruppe,* worin R die

a a

oben gegebene Bedeutung hat, und die andere für eine gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, und jeder der Buchstaben η und m für eine ganze Zahl von 1-4 stehen, oder wobei in Verbindungen der Formel II eine der Gruppen R¹ und R^B ein Halogen-, insbesondere ein Chlor-, sowie Fluor- oder Bromatom, und die andere eine gegebenenfalls Niederälkyl- . * -

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gruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen,ist»~einer der Buchstaben n-oder^m in der-durch ein HaIogenatom substituierten Gruppe -(C_nHp_n)- bzw. -(^c _m ^Hp_ra)"" eine ganze Zahl von 2-4 darstellt, wobei das Halogenatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome' vom Sauerstoffatom getrennt ist, und der andere eine ganze Zahl von 1-4 darstellt, und insbesondere die.; Nifcderalkyleefcefc vom Verbindungen der Formel II>, sowie Salze, besonders Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkal!metall-

Ar oder Säureadditionssalze, in erster Linie die nicht-toxischen Salze des obigen Typs von solchen Verbindungen»

Besonders hervorzuheben ist der 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-J-chinolincarbonsäure-äthylester, welcher bei Verabreichung in einem VoHrutWErmittel·^-··. ■■ ·Λ.ο; < in Dosen von etwa 0,001 Ji bis etwa 0,01# an gesunde oder, z.B. mit einem der obgenannten Eimeria-Organismen infizierte Hühner, eine deutliche Gewichtszunahme und eine Steigerung des Putterkonvertierungsindexc aufweist.;..

) Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können

in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. indem man a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer [1-(CyCIoaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercapto-phenylamino)-!,!- alkyliden]-malonsäure, welche in einer der Stellungen des Phenylrestes, die der Aminogruppe benachbart sind, keinen Substituenten aufweisen, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher die Aminogruppe ein Wasserstoffatom enthält, Insbesondere eine Verbindung der Formel IZI

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BAD OBIGlNAL

rn

X₁/

R₃

worin R für eine reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Carboxygruppe, insbesondere eine durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen Niederalkyl- oder Aryl-niederalkylrest, veresterte Carboxygruppe und B? für eine veresterte Carboxygruppe, eine Carbamyl· gruppe, eine Hydrazinocarbonylgruppe oder eine Cyangruppe stehen, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher R, Wasserstoff bedeutet, durch i-nfcramolekuiare Kondensation ringschliesst, oder

b) in einer benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-Y₁-3-chinolincarbonsäure_> worin Y, eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe darstellt, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Y, eine funktionell abgewandelte Oxogruppe darstellt, oder in einem Ester, Amid, Hydrazid oder Nitril davon, insbesondere in einer Verbindung der Formel IV Y₉

ir
σ

/V-R₁

Ph Il ^x (IV) ,

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worin Yp eine funktionell abgewandelte Oxogruppe oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, worin R, ein Wasserstoffatom und Y_g eine reaktionsfähige veresterte Hy- -droxygruppe darstellt, die Gruppe Υ_χ oder Y_g durch Hydrolyse in die Oxo- bzw. Hydroxygruppe überführt, oder c) in einer benz-Hydroxy- oder bejiz-Mercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, oder in einem Ester, Amid, Hydrazid oder Nitril von solchen Verbindungen, oder einem Salz davon die benz-gebundene Hydroxy- bzw. Mercaptogruppe durch einen cycloaliphatischen Rest, insbesondere in einer Verbindung der Formel V

«ίο Ο-*,

«3

worin Ph_Q einen ejjat Gruppe -XH aufweisenden 1,2-Phenylenrest darstellt, oder in einem Tautomeren davon, in welchem R, Wasserstoff bedeutet, oder einem Salz davon die Gruppe XH durch einen Rest der Formel R-A- veräthert, oder d) eine (Cyeloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercaptoo-amino-benzoyl)-essigsäure, worin die Aminogruppe oder die α-Stellung des Essigsäureteils eine Niederalkanoylgruppe aufweist, oder einen Ester, ein Amid, Hydrazid oder Nitril davon, insbesondere eine Verbindung der Formel VI

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Ph Z₁ (VI)

worin eine der Gruppen Z. und Z₂ eine Gruppe der Formel -CO-R₂ und die andere Wasserstoff darstellt, durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder

e) in einem benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-hydroxy-3-Z'-chinolin oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Z¹ einen in eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Hydrazinocarbonylgruppe oder eine Cyangruppe überführbaren Rest darstellt, Z* in eine solche, insbesondere .in einer Verbindung der Formel VII

j—zj

1 (YII)

oder in einem Tautomeren einer solchen Verbindung, in welcher R, ein Wasserstoff bedeutet, worin Z" einen in die Gruppe R. überführbaren Rest darstellt, den Rest Z" in die Gruppe R₁ überführt, oder

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f) eine partiell gesättigte benz-Cycloaliphatyloxy- oder ben2-Cycloaliphatylmercapto-4~hydroxy-3-Qhinolincarbonsäure oder ein 1-substituiertes Tautomeres davon, oder einen Ester oder ein Amid, Hydrazid oder Nitril davon, insbesondere eine Verbindung der Formel VIII

Il

in-*, ^(vm)

's

oder ein Oxoderivat davon, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher R, Wasserstoff darstellt, dehydriert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Umfangs in eine andere überführt.

Ein reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat eines in der Verfahrensraodifikation a) verwendeten Ausgangsmaterials ist vorzugsweise-ein.Ester, wie ein-Niederalkyl- oder ein. Aryl -nieoeralk^Vt .z»B*"ii4D ftethyle, Aethyl«- oder Benzylester, sowie ein gegebenenfalls substituiertes Amid oder Hydrazid, oder das Nitril. Der Ringschluss wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Y₁ oder Yg in einem unter b) verwendeten Ausgangsmaterial ist z.B. eine mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, veresterte Hydroxygruppeί ein funktionelles Oxoderivat ist z.B.

009887/2125 BADOR₁Q₁NAt

ein gegebenenfalls substituiertes OxIm, Hydrazon oder Semicarbazon, sowie das Imin, oder ein Ketal, vorzugsweise mit einem Niederalkylendiol. Die Verätherung nach c) kann z.B. so durchgeführt werden, dass man das Ausgangsmaterial mit einem cycloaliphatischen Alkohol oder Mercaptan, z.B. einer Verbindung der Formel R-A-XH, wobei einer der Reaktionsteilnehmer in Form eines reaktionsfähigen Esters vorliegt, und roan 2.B. in Gegenwart eines Verätherungskatalysators arbeiten kann, umsetzt. Ein reaktionsfähiger Ester eines der Reaktionsteilnehmer ist z.Bt ein Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure oder mit einer organischen Sulfon-, wie einer Niederalkansulfon- oder einer Benzolsulfonsäure, ζ»Β. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Methansulfon-, Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Man kann die benz-Hydroxy- oder benz-Mercaptogruppe z.B. auch durch Behandeln mit einer cycloaliphatischen Diazoverbindung.« oder mit einem;gegebenenfall.s z.B. durch Niederalkylgruppen und/oder Halogenatome substituierten, ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff, wie einem Cycloalken, Cycloniederalken oder Cycloalkyl-niederalkyliden, veräthern. Ein nach der Verfahrensmodifikation e) in eine freie oder veresterte Carboxy-, eine Carbamyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Cyangruppe überi'ührbarer Rest Z^l _Q oder Z" ist vorzugsweise eine Acylcarbonyl-, eine Halogenearbonyl- oder eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe, eine Trichlor- oder Tribrommethylgruppe, eine a-Hydroxy-niederalkyl- oder a-Oxo-niederalkyl-, insbe-

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sondere eine Hydroxymethyl- oder Oxomethylgruppe, oder ein Metall- oder Halogenatom.

Die obgenannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt« z.B. nach dem Gould-Jacobs- oder Campsverfahren, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, insbesondere von solchen, welche sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten, oder von Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, bei erhöhtem Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases. Ueblicherweise werden in der Verfahrensvariante a) keine Kondensationsmittel während der Reaktion benötigt; diese können aber vorteilhafterweise in den Reaktionen c) und d) zur Entfernung von entstandener Säure oder von Wasser angewendet werden. Säurebindende Mittel sind basische Mittel, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, oder organische Stickstoffbasen, wie Fyridin oder Collidin, vorzugsweise aliphatische tertiäre Amine, wie Tri-niederalkyl-amine, z.B. Triäthylamin; die üblichen sauren oder basischen Dehydratationsmittel, wie Zinkhalogenide, Phosphoroxyhalogenide, oder Alkalimetallamide oder -oxide, können als wasserbindende Mittel verwendet werden. Hydrolysiermittel, welche sich zur Freisetzung von funktionell abgewandelten Hydroxy- bzw. Oxogruppen nach Verfahrensvariante b) eignen, sind z.B. saure Mittel, wie wässrige Mineraloder Carbonsäuren, z.B. Salz- oder Essigsäure, oder basische

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Mittel, wie Alkalimetallhydroxyde; diese Mittel können, wenn erwünscht, in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Nlederalkanolen, verwendet werden. Die Bildung einer freien oder entsprechend abgewandelten Carboxygruppe nach Verfahrensvariante e) hängt von der Wahl der Ausgangsstoffe ab. Acylcarbonyl- und Halogencarbonylgruppen werden mittels Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse, Aminolyse oder Hydrazinolyse, eine-Trichlor- oder Tribrommethylgruppe mittels. Hydrolyse oder Alkoholyse in die freie oder abgewandelte Carboxygruppe umgewandelt, während Ausgangsstoffe mit einer gegebenenfalls veresterten Carboxycarbony1gruppe der Decarbonylierung unterworfen werden können. In Ausgangsstoffen mit Hydroxy-niederalkyl- oder Oxo-niederalkylgruppen können diese in Carboxygruppen oxydiert werden, wobei die Oxydation auch nach der Haloform- oder der Schmidt-Reaktion erfolgen kann. Ausgangsstoffe mit einem Metallatom als umwandelbare Gruppe können z.B. mit Kohlendioxyd, Kohlensäureestern, Isocyanaten oder Halogencyan, diejenigen mit einem Halogenatom als umwandelbarer Gruppe z.B: mit Metallcyaniden behandelt werden. Dehydrierung nach Verfahrensvariante f) wird vorzugsweise unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysatoren, Schwefel oder Selen durchgeführt.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise Ineinander übergeführt werden. So können z.B. in Verbindungen mit freien Hydroxy- oder Mercaptogruppen im carbo-

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cyclischen Ring, solche Gruppen z.B. nach der Methode der Verfahrensvariante c), veräthert werden; durch Behandeln mit Halogen-niederalkenen kann eine Halogen-niederalkoxygruppe eingeführt werden. Erhaltene Ester, wie Niederalkyl- oder Aryl-niederalkylester, können z.B. durch Behandeln mit Alkalimetallhydroxyden oder -niederalkoxiden hydrolysiert oder in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren umgeestert oder durch Behandeln mit Ammoniak oder mit Aminen oder Hydrazinen, vorzugsweise mit Niederalkylaminen, sowie Niederalkyl-hydrazinen, in Amide oder Hydrazide umgewandelt werden. Freie Säuren können z.B. Über die entsprechenden Säurehalogenide oder -anhydride, welche man z.B. durch Behandeln mit Thionylhalogeniden oder Ketenen herstellen kann, verestert oder amidiert werden. Erhaltene Verbindungen, welche in 1-Stellung ^ unsubstitulert sind, können, z.B. durch Behandeln mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, z.B. mit Halogenwasserstoff-, Schwefel- oder organischen Sulfonsäuren, vorzugsweise in alkalischem Medium in dieser Stellung substituiert werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können, je nach den Bedingungen, unter welchen sie hergestellt, werden, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Säuren, alkalischen Mitteln oder Ionen-

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austauschern, in die freien Säuren bzw. Basen umgewandelt werden. Erhaltene freie Basen können z.B. durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die sich zur Bildung von nicht-toxischen Salzen eignen, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Säuren sind z.B. Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfön-, Naphthalinsulfon-, N-Cyclohexylsulfamin- oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure. Freie Säuren können in Ammonium- oder Metallsalze, vorzugsweise solche mit Ammoniak oder aliphatischen Aminen, wie Niederalkylaminen, oder mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, übergeführt werden.

Diese und andere Salze, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können letztere z.B. im Reaktionsgemisch in ihre Salze umgewandelt werden, erhaltene Salze werden abgetrennt, und aus den isolierten Salzen können die Verbindungen freigesetzt werden.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im .vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbin-

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düngen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen;

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs· als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können die in der Variante a) zu verwendenden Ausgangsstoffe z.B. durch Kondensation eines Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercapto-anilins mit einem Niederalkoxy-niederalkyliden-malonsäureester oder einem äquivalenten Derivat der Säure oder durch Reaktion eines N-(Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercapto-phenyl)-N¹-aryl-niederalkancarbonsäure-amidine mit einem Malonsäureester oder -amid erhalten werden. In der Variante b) verwendete Ausgangsstoffe können z.B. analog zur Verfahrensvariante a) erhalten werden, wobei man aber das Ausgangsmaterial, d.h. das Malonsäurederivat, in Gegenwart

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eines Halogenier- oder Ketalisiermittels, wie eines Phosphoroxyhaloeenids, z.B. Phosphoroxychlorid, oder eines Niederalkylenglykols, wie Aethylenglykol in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, kondensiert. Das unter c) erwähnte Ausgangsmaterial kann ebenfalls analog zur Verfahrensvariante a) erhalten werden, wobei man die entsprechenden Hydroxy- oder Mercaptoverbindungen oder Acylderivate davon einsetzt; wenn erwünscht, können so erhaltene Acylderivate in die entsprechenden Hydroxy- oder Mercaptoverbindungen hydrolysiert werden. Falls die Gruppe -XH im Ausgangsmaterial der Formel V eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, handelt es sich vorzugsweise um ein Fluoratom.

Die in der VerfahrensVariante d) verwendeten Ausgangsstoffe können z.B. entweder durch Acylieren der entsprechenden primären oder sekundären Aniline oder durch Umsetzen der entsprechenden Anthranilsäureester oder -halogenide mit Alkalimetallsalzen von Alkanoylessigsäurederivaten, wie mit dem Natriumsalz des Acetessigsäureäthy^esters, erhalten werden. Die unter e) erwähnten Ausgangsstoffe erhält man z.B. in Analogie mit der Camps'sehen Reaktion d) oder unter Einführen von Z* bzw. Z" in an sich bekannter Weise.

oo *

während Ausgangsstoffe der Variante f) z.B. durch Kondensation von entsprechenden a-unsubstituierten ß-(o-Cari»o-nieder- i< Lkoxy-phenylamino^hiederalkancarbonsäurederivaten erhalten werden. können»

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können

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z.B. in Form von Veterinärpräparaten, Tierfuttermitteln oder Zusatzmitteln zu Tierfuttern und zum Trinkwasser verwendet werden; diese Verwendungsformen bilden ebenfalls den Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Veterinärpräparate enthalten die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die sich insbesondere zur enteralen Verabreichung eignen. Es sind dies Substanzen, die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, z.B. Wasser, Gelatine, Gummi, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, sowie Pfeilwurzen, Stearinsäuren oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, Alkohole, wie Stearyl- oder Benzylalkohol, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Alginsäure oder irgendwelche andere geeignete Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten oder Pillen, wie Mikroplllen, oder in fKiesiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stablllsierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,1Ji bis etwa 75%, Insbesondere von etwa 1% bis etwa 50Ji, des Wirkstoffes; sie können, wenn erwünscht, zusätzliche physiologisch aktive Stoffe enthalten.

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Tierfuttermittel, die sich zur Aufzucht von Geflügel, insbesondere von, an parasitären Infektionen, wie Coccidiose erkranktem Geflügel, eignen, und Zusatzmittel zu Tierfuttermitteln oder zum Trinkwasser enthalten die erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit den üblichen Streck-, Verdünnungs- und/oder Nahrungsmitteln-, wie Sukrose, Glukose, Molassen, Fermentationsrückständen, Maismehl, Hafermehl, Haferflocken, Weizenkleie, Weizengrütze; Fleischabfälle, M

Oelkuchen, Sojabohnen- und Fischmehle, Alfalfa-, Klee- und Grasschnipfel, Mineralzusätze, wie Knochenmehl, Calciumcarbonat oder jodisiertes Salz, Vitamine, wie Vitamin A, B, C oder D, und andere geeignete Stoffe, wie Konserviermittel, z.B. Benzoesäure.

Tierfuttermittel, ί inkl.. Trinkwasser .!enthalten die*JVktivatoffe in Mengen von etwa 0,0001$ bis etwa 0,1$, vorzugsweise von etwa 0,001$ bis etwa 0,02$; Zusatzmittel können entweder aus der Reinsubstanz bestehen, wenn sie z.B. zur ^j Bereitung von Trinkwasser dienen, enthalten aber üblicherweise von etwa 1$ bis etwa 75$.» vorzugsweise von etwa 1$ bis etwa 50$, der Wirksubstanz. Die in Form von Veterinärpräparaten oder von Trinkwasser abgegebene Totalmenge an Wirksubstanz entspricht etwa der oben angegebenen, in Form von Tierfuttermitteln verfütterten Menge.

Veterinärpräparate, Tierfuttermittel und Zusatzmittel können weitere physiologisch wirksame Stoffe enthalten, wie etwa Sulfonamide, z.B. N,-(2-Chinoxalinyl)-sulfanil-

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amid oder N,-(6-Chlor~2-pyrazinyl)-sulfanilamid, aber auch N₁-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, ^-(5-Aethyll,3,4-thiadiazol-2-yl)-sulfanilamid, i^-te-Methyl^-isoxalyl)-sulfanilamid, N.-(6-Methoxy-3-pyridazinyl)-sulfanilamid und das N.-Acetylderivat davon, N,-(4-Methyl-2-pyrimidinyl)-sulfanilamid, N₁-(2,6-Dimethyl-4-pyrimi.dinyl)-sulfanilamid, ^-(S-Methyl-l^^-thiadiazol^-ylJ-sulfanilamid, N₁-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-suIfanilamid und das Natriumsalz davon, N,-(2-Phenyl-3-pyrazolyl)-sulfanilamid oder Ν,-(2-Phenyl-5-methyl-3-pyrazolyl)-sulfanilamid. Sulfonamide des obigen Typs werden in Mengen verwendet, welche etwa Y5 bis' V2 der antibakteriell wirksamen Menge entsprechen. Ferner können erfindungsgemässe Veterinärpräparate, Tierfuttermittel und Zusatzmittel, Antibiotika, wie Penicillin, Streptomycin, Aureomyoin, Terramyoin oder Tetracyclin, antiparasitäre Mittel, wie ^-Acetylaralno^-äthaxy-benzoesäuremethylester, 2-Amino-5-nitro-thiazol, l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol, öiT-Dialkoxy-^-hydroxy^-chinolin-carbonsäure oder deren Ester und/oder quaternäre 5-Ammoniummethyl-4-amino-pyrimidinsalze, wie das 2-Cyclopropyl- oder 2-Cyclopropyl-methyl-4-amino-5-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl -pyrimidin-chlorid-hydrochlorid, sowie das 2-Methyl- oder 2-n-Propyl-4-amino-5-(2-raethyl- oder 2,4-dimethyl-pyridinium)-methyl-pyrimidin-chlorid-hydrochlorid,. und/oder tranquillisierende Mittel, wie Reserpin, 18-Epi-O-methyl-reserpsäure-methylester oder Meprobamat.

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In den folgenden Beispielen werden Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Ein Gemisch von 19 8 (3*^-Bis-cyclopropyl-methoxyphenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 95 ml Diphenyläther wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, mit η-Hexan verdünnt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit η-Hexan gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert; der so erhaltene 6,7-Bis-cyclopropyl-methoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

COOC₀H-2 5

schmilzt bei 288-288,5° (mit Zersetzen).

Erhitzt man ein Gemisch der obigen Verbindung in äthanolischem Ammoniak bei 80-100°, so erhält man das 6,7-Biscyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureamid.

Ein Gemisch von e^-Bis-cyclopropyl-methoxy-tyhydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester und Methyljodid in Dimethylformamid wird in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat erhitzt; man erhält so den 6,7-Bis-cyelopropylmethoxy-l-methyl-^-oxo-l^-dihydroO-chinollncarboneäureäthylester.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

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Ein Gemisch von 20,5 g 4-Nitro-brenzcatechin und 40 ml 95#igeni Aethanol wird unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 12 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser versetzt; das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und nach 15 Minuten in etwa die 10-fache Menge Aceton ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird schnell abfiltriert, mit Wasser gewaschen und während einer kurzen Periode unter vermindertem Druck getrocknet; der Rückstand wird in 900 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst und die Lösung bei 50-55° mit 46,5 g Cyclopropylmethylbromid (Reinheit: 84,5Ji) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden bei 60° gehalten, dann abgekühlt und in Eiswasser ausgegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert; das erhaltene 314-Bis-cyclopropylmethoxy-nitrobenzol schmilzt bei 79-81°.

Ein Gemisch von 16,5 g 3*4-Bis-cyclopropylmethoxynitrobenzol in 210 ml wasserfreiem Aethanol wird in Gegenwart von 2 g eines !Obigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird das Gemisch filtriert; das Filtrat wird mit 16 g Aethoxymethylenmalonsäure-diäthylester behandelt, das Gemisch wird während 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und dann filtriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und man erhält so den (3,4-Bis-cyclo-

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propylmethoxy-phenylaminoj-methylen-malonsäure-diäthylester, P. 62-64°.

Beispiel 2:

Ein Gemisch von 10 g (3,4-Bis-cyclobutylmethoxyphenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 100 ml Diphenyläther wird während 18 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Petroläther verdünnt; der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, unter vermindertem Druck getrocknet und aus Dimethylformamid um-, kristallisiert; der so erhaltene 6,7-Bis-cyclobutylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

OH

COOC.

schmilzt bei 299-300°.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch von 11,5 g Natriummethoxyd in 200 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit einer Lösung von 15*5 g 4-Nitro-brenzcatechin in l80 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten versetzt; man rührt während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre weiter. Das Reaktions-

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gemisch wird darauf tropfenweise und innerhalb einer Stunde mit 31,4 g Cyclobutylmethylbromid versetzt, während 4 Stunden unter Rühren bei 75-80° erhitzt, abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Das feste Material wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert; das so erhaltene 3*^-Bis-cyclobutylmethoxy -nitrobenzol schmilzt bei 60-6l°.

Ein Gemisch von 9 6 3j^-Bis-cyclobutylmethoxynitrobenzol in 60 ml wasserfreiem Aethanol wird in Gegenwart von 0,37 g Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme der theoretisehen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird mit 6,7 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester versetzt und während 3 Stunden unter einer Stickstoff atmosphäre am Rückfluss gekocht* Nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält den (3#4-Bis-cyclobutylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsfiure-diäthylester, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wird.

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Beispiel 3:

Ein Gemisch von 50 g O^-Bis-cyclopropylmethoxyphenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 600 ml Diphenyläther wird während 15 Minuten bei 250-260° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit Petroläther verdünnt; der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, bei 80° unter vermindertem Druck getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Der erhaltene 6,7-Bis-cyclopropyl· methoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester schmilzt bei 290-293° (Zersetzen) und ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Verwendet man an Stelle der Malonsäureesterveruindung den entsprechenden Cyanessigsäureester, so erhält ir.an in gleicher Weise das 3-Cyan-6,7-bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-ehinolin.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

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-53 -

Eine Lösung von 22 g Brenzcatechin in 250 ml Dimethylformamid wird über eine Zeitspanne von 20 Minuten zu einem Gemisch von 17,2 g einer 56#igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 500 ml Dimethylformamid unter Rühren und Kühlen mit Eis und in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird während weiteren 90 Minuten gerührt und dann mit 60,4 g Cyclopropylmethylbromid, welches innerhalb von 5 Minuten unter Kühlen zugegeben wird, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 42 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und in die zweifache Menge Wasser ausgegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt wird mit einer 5#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei l68-172^o/l5 mm Hg siedende Fraktion stellt das 1,2-Bis-cyelopropylmethoxy-benzol dar. 151 g 1,2-Bis-cyclopropylmethoxy-benzol wird in ein feines Pulver zerrieben und unter Rühren portionenweise zu einer Lösung von 400 ml konzentrierter Salpetersäure in 400 ml Wasser gegeben, wobei man das Nitriergemisch dufcch Kühlen in einem Eisbad bei 20° hält. Nach 3-stündigem Rühren bei 10-15° wird das Reaktionsgemisch mit 3OOO ml Wasser verdünnt und filtriert; der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Das so erhaltene 3*4-Bis-cyclopropylmethoxy-nitrobenzol schmilzt bei 80,5-81,5°.

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Ein Gemisch von 26,4 g 3,4-Bis-cyclopropylmethoxynitrobenzol in 200 ml wasserfreiem Aethanol wird in Gegenwart von 1,2 g Platinoxyd und bei einem anfänglichen Druck von etwa 3^2 Atmosphären hydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme versetzt man das Gemisch mit 22 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester und erhitzt während 3. Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand getrocknet und aus Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene ^j^-Bis-cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester schmilzt bei 66-67°· Verwendet man eine äquivalente Menge des Aethoxymethylen-cyanessigsäureäthylesters, so erhält man in gleicher Weise den ^j^-Bis-cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-cyanessigsäure-äthylester.

Beispiel 4;

Ein Gemisch von 22 g (4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 220 ml Diphenyläther wird während 20 Minuten bei 250-260° unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit Petroläther verdünnt^ der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so den ö-Cyclopropylmethoxy^-hydroxy-S-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

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-JS-

schmilzt bei 195-196°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 20,7 g 4-Hydroxy-2-trifluormethylnitrobenzol in 100 ml Dimethylformamid wird mit 4,3 g einer 56#igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und mit 100 ml Dimethylformamid unter Kühlen versetzt, gefolgt von 15» 3 g Cyclopropylmethylbroffiid. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann in einen Ueberschuss Aceton ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet; das so erhaltene 4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluormethyl-nitrobenzol schmilzt bei 46-4ß°.

Ein Gemisch von 15,7 g 4-Cyclopropylmethoxy-2-trifluorraethyl-nitrobenzol in 100 ml Aethanol wird in Gegenwart von 0,8 g Platinoxyd und bei einem Anfangsdruck von etwa 3Y4 Atmosphären hydriert. Nach der theoretischen Aufnahme von Wasserstoff wird das Gemisch mit 13 g Aethoxymethylen-malonsäure-diftthylester versetzt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann filtriert; das FiItrat wird unter

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vermindertem Druck eingedampft, und man erhält so den (4-Cyclopropylmethoxy-a-trifluormethyl-phenylaminoO-methylenmalonsäure-diäthylester, F. 55-58°·

Beispiel 5:

Ein Gemisch von 37,6 g (^-Cyclopropylmethoxy^- methyl-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 300 ml Diphenyläther wird während 20 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Aether verdünnt, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und umkristallisiertj der o-Cyclopropylmethoxy-^hydroxy-S-methyl-3-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

-CH_n-O COOC

ft

schmilzt bei 293,5⁹.

Wird im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial der (4-Cyclopropylmethylmercapto-2-methyl-phenylamino)-methylenmalonsäure-diäthylester verwendet, so erhält man den 6-Cyclo- propylmethylmercapto-^-hydroxy-e-methyl^-chinolincarbonsäureäthylester.

Dae Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 009887/2125

Eine Lösung von 38,3 g 4-Hydroxy-2-methyl-nitrobenzol in 200 ml Dimethylformamid wird mit einem Gemisch von 150 ml Dimethylformamid und 10,8 g einer 56#igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; das Gemisch wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit 36 g Cyclopropylmethylbromid behandelt. Nach 4-stündigem Erhitzen bei 75-80° wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert; der organische Extrakt wird mit einer 2#igen wässrigen Natriumhydroxydlö-. sung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene ^-Cyelopropylmethoxy^-methylnitrobenzol schmilzt bei 39-40°.

Ein Gemisch von 23,7 g 4-Cyclopropylmethoxy-2-

Il

methyl-nitrobenzol in 100 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von 1,2 g Flatinoxyd und bei einem anfänglichen Druck von etwa 2 3/4 Atmosphären hydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnähme wird das Gemisch mit 20,4 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester versetzt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht; nach dem Filtrieren wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und man erhält den (4-Cyclopropylmethoxy-2-methyl-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester, F. 94°.

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Das (^-Cyclopropylmethylmercapto^-methyl-phenyl amino)-methylen-malonsäure-diäthylester-Ausgangsmaterial erhält man durch Behandeln von ^Cyclopropylmethylmercapto^- methyl-nitrobenzol mit Schwefelwasserstoff in einer ammoniakalischen Lösung bei 50-60° und Umsetzen des Zwischenprodukts mit Aethoxymalonsäure-diäthylester.

Beispiel 6:

Ein Gemisch von 12 g (2-Cyclopropylmethoxy-phenyl ■ amino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 100 ml Diphenyläther wird während 45 Minuten am Rückfluss gekocht, dann während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und auf 2000 ml η-Hexan ausgegossen. Der erhaltene Rückstand wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert, und man

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erhält so den e-Cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-O-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

COOC₂H₅

welcher bei 175-177° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 13*9 ß 2-Nitrophenol in 50 ml Aethanol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit 4,9 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann mit 500 ml Dimethylsulfoxyd verdünnt, mit l8,9 g Cyclopropylmethylbromid behandelt und unter Rühren während 12 Stunden bei 74° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 3000 ml Eiswasser ausgegossen und mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und das 2-Cyclopropylmethoxy-nitrobenzol als die bei 120-125°/0»2 mm Hg siedende Fraktion gewonnen.

Ein Gemisch von 2-Cyclopropylmethoxy-nitrobenzol in 150 ml wasserfreiem Aethanol wird in Gegenwart von 1,5 g eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators und bei einem Druck von etwa 3 1/4 Atmosphären während 2 Stunden hydriert. Das

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Gemisch wird filtriert, und das Filtrat mit 12 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester versetzt, während 6 Stunden am Rückfluss gekocht und während weiteren l6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und man erhält den (2-Cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester, welchen man ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 1%

Ein Gemisch von 3 S 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-,

*
^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylester, 3*5 ml Hydrazinhydrat (99Ji) und 50 fl Aethanol wird in einem geschlossenen Bombenrohr während 12 Stunden bei 150° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Inhalt filtriert, der Filterrückstand wird mit kaltem Aethanol gewaschen und aus einem Gemisch von Aethanol und Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene 6,7-Bl s-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolinc arbonsäurehydrazld der Formel

/\ OH

/US—ητι λ I CO-NH-NH,

schmilzt bei über 290°.

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Beispiel 8:

Ein Gemisch von 4 g (3,4-Bla-oyelopropylmethoxyphenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 2 g Phosphor oxy chi or id wird während 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Eis und Chloroform versetzt, dann mit einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung schwach alkalisch gestellt. Das erhaltene feste Material wird abfiltriert, mit Benzol und mit wässrigem Aethanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Der so

• mt ■ - -

erhaltene 6, T-Bis-cyclopropylmethoxy^-hydroxy^-chinolincar« bonsäure-äthylester schmilzt bei 287-288° (mit Zersetzen) und ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen Produkt identisch. .

Der im obigen Verfahren als Zwischenprodukt gebildete 6,7-Bis-cyolopropylmethoxy-4-chlor-3-ohinolincarbonsäure-äthylester kann nach Verdampfen des Phosphoroxychlorids unter vermindertem Druck auch durch Hydrolyse mit verdünnter Essigsäure in das gewünschte Produkt übergeführt werden.

Beispiel 9:

Ein Gemisch von 2,3 g 4,8-Dihydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, 30 ml Dimethylformamid und 0,6 g Natriummethoxyd wird unter Rühren mit einer Lösung von 1,4 g

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- Λ2- · 1670Λ64

Cyclopropylmethylbromid in IO ml Dimethylformamid versetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser ausgegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Der so erhaltene S-Cyolopropylmethoxy^-hydroxyO-chinolincarbonsäure-äthylester schmilzt bei 173-177°« und 1st mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 6 erhältlichen Produkt Identisch.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 2,2 g 2-Aminophenole 4,4 g Aethoxyraethylen-malonsäure-dläthylester und 50 ml Diphenyläther wird langsam bis zum Rückfluss erhitzt, während einer Stunde unter Rückfluss gekocht und während weiteren 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit η-Hexan wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Hexan gewaschen; der 4,8-Dihydroxy-3-chinolincarbonsäureäthylester wird ohne.weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 10:

Ein Gemisch von 3*2 g ^-Acetylamlno-^-cyclopropylmethoxy-benzoyl)-essigsäureäthylester, 30 ml wasserfreiem Aethanol und 0,6 g Natriummethoxyd wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann während 2 weiteren Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck ein-

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gedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch sofort mit 2-n. Salzsäure neutralisiert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristalllsiert. Der o-Cyclopropylmethoxy-^hydroxy^-methyl^-chinolinoarbon« säure-äthylester der Formel

COOC₂H₅

schmilzt bei 275-278°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 2,1 g te-Atnino-S-hydroxy-benzoyl)-essigsäureäthylester, 0,8 g AcetylChlorid, 10 ml Benzol und 1 ml Pyridin wird während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, und der Rückstand wird in 20 ml Dimethylsulfoxyd aufgenommen und mit 0,25 g Natriumhydrid (in Form einer 55#igen Suspension in Mineralöl), gefolgt von 1,4 g Cyclopropyltnethylbromid, behandelt. Das Gemisch wird während Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad gehalten; nach dem Ab-

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kühlen wird In Eiswasser ausgegossen. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, und man erhält den (2-Acetylamino-5-cyclopropylmethoxy-benzoyl)-essigsäureäthylester, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 11:

Eine Lösung von 2 g e-Cyclopropylmethoxy^-hydroxy-3-chinolincarboxaldehyd in einer minimalen Menge einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung wird unter Rühren mit wässri-

gern Kaliumpermanganat bis zum Verbleiben der Färbung versetzt. Das Gemisch wird filtriert, das FiItrat wird durch Zugabe von Salzsäure schwach sauer gestellt, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und in wasserfreiem Aether gelöst. Die Lösung wird mit einer ätherischen Diazoäthanlösung bis zum Verbleiben der Gelbfärbung behandelt. Nach Zugabe von einem Tropfen Essigsäure wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Der so erhaltene 8-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, F. 175-177°* ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 6 erhältlichen Verbindung identisch.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 1,6 g 4,8-Dihydroxy-chinolln In 20 ml Dimethylformamid wird mit 0,25 g Katriumhydrid (in

009887/2125 '

Form einer 55#igen Suspension in Mineralöl), gefolgt von 1*4 g Cyclopropylmethylbromid, unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden auf dem Dampfbad und während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft} der Rückstand wird mit 2 g pulverförmigem Natriumhydroxyd versetzt und mit 3 ml Chloroform und 20 ml Aethanol verdünnt und während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird auf Eis ausgegossen, mit Salzsäure neutralisiert und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aethanol umkristallisiert und der 8-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxaldehyd ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 12i^:

Eine Suspension von 2 g 8-Cyclopropylmethoxy-4-oxo-l,2,3*4-tetrahydro-3-chinolincarbonsäure-äthylester, 20 ml Aethanol, 20 ml n-Butanol und 0,5 g eines 1 OJfigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht, dann heiss filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem-Druck konzentriert und der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der 8-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, F. 175-177°j ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 6 erhältlichen Verbindung identisch.

009887/2125

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 3*3 8 3-Cyclopropylmethoxy-anthranilsäureäthylester, 1 g Acrylsäureäthylester, 2 Tropfen Essigsäure und 30 ml Benzol wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Aethanol aufgenommen, mit 1,2 g Natriümmethoxyd versetzt und das Gemisch während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Ausgiessen auf ein Gemisch von Eis und 20 ml 1-n. Salzsäure wird mit Aether extrahiert, der organische Extrakt getrocknetj filtriert und eingedampft und der so erhaltene 8-Cyclopropylmethoxy-4-oxo-l,2,3»^-tetrahydro-3-chinolincarbonsäure-äthylester ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 15:

Ein Gemisch von Xj-^. (j4^yclöp"ro^ylmetfa<)xy-3-i8obutyl oxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 200 ml Diphenyläther wird während 45 Minuten bei 250° erhitzt, dann abgekühlt und mitη-Hexan verdünnt. Nach dem Abfiltrieren wird der Niederschlag aus 350 ml Dimethylformamid umkristallisiert; der erhaltene o-Cyclopropylmethoxy^-hydroxy-T-isobutyloxy^-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

009887/2125

y\

COOC₂H₅

schmilzt bei 285° (Zersetzen).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

500 g des rohen Gemisches« bestehend aus 65$ Brenzcatechin-monocyclopropylmethyläther.und 35# Brenzcatechinbis-cyclopropylmethyläther, werden in 2000 ml Toluol gelöst und mit 196 g einer 50Jiigen wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit einem Gemisch von Aethanol und Toluol gewaschen} man erhält so das Natriumsalz des Brenzcatechin-raonocyclopropylmethyläthers, P. 165⁰.

Eine Suspension von 431 g des Natriumsalzes von Brenzcatechln-monooyclopropylmethyläther in 1000 ml Toluol wird portionenweise mit 352 g Benzoylchlorid unter Rühren und Einhalten einer Temperatur von 20° versetzt. Nach 5-stündigem Rühren wird das Gemisch filtriert« das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand destilliert; die bei l*3°/O,25 mm Hg siedende Fraktion stellt den Benzoesäure-(2-cyclopropylmethoxy-phenyl)-ester dar.

Eine Lösung von 100 g Benzoesäure-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)-ester in 450 ml Eisessig wird mit 100 ml

009887A2125

rauchender Salpetersäure versetzt; das Gemisch wird während 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus 500 ml · Isopropanol umkristallisiert und man erhält so den Benzoesäure- (2-cyclopropylmethoxy-5-nitro-phenyl)-ester, F. 99-101

Ein Gemisch von 69*8 g Benzoesäure-(2-cyclopropylmethoxy-5-nit ro-phenyl) -ester, 500 ml 95#igem Aethanol und 23 g einer 5Q#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst, das Genisch mit 42 ml konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 200 ml Isopropanol umkristallisiert und liefert das 4-Cyclopropylmethoxy-3-hydroxy-nitrobenzol, P. 105-108°.

Eine Suspension von 35 g 4-Cyclopropylmethoxy-3-hydroxy-nitrobenzol in 500 ml Benzol wird mit 6,4 g Natriumhydroxydpillen versetzt; das Gemisch wird während 2V2 Stunden

am Rückfluss gekocht, wobei während dieser Zelt das entstandene Wasser abgetrennt wird. Nach dem Filtrieren wird der Filterrückstand, gefolgt von 1 g Natriumjodid und 30 g I8obutylbromld, zu 200 ml Dimethylformamid gegeben und das Genisch während 48 Stunden bei 60° erhitzt. Nach dem Verdünnen mit 500 ml Wasser wird der entstandene Niederschlag

009887/2125 ' BADQBlGiNAL

abfiltriert und aus 250 ml Isopropanol umkristallisiert5 das so erhaltene ^-Cyclopropylmethoxy^-isobutyloxy-nitrobenzol schmilzt bei 55-59°·

Ein Gemisch aus 21,3 β ^-Cyclopropylmethoxy^- isobutyloxy-nitrobenzol in 120 ml Aethanol wird in Gegenwart von 0,44 g feuchtem 5#igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnähme wird das Gemisch filtriert und das Piltrat mit 19*5 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester versetzt, und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene (^Cyclopropylmethoxy^-isobutyloxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 14;

Ein Gemisch von 29 g O-Cyclopropylmethoxy-^-isobutyloxy-phenylamino)-me thylen-nialonsäure-diäthylester und 200 ml Diphenyläther wird während 10 Minuten bei 252° erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand - wird aus 400 ml Dimethylformamid umkristallisiert und ergibt den T-Cyclopropylmethoxy^-hydroxy-o-isobutyloxy^-chinolin-p carbonsäure-äthylester der Formel

009887/2125

OH

COOC₂H₅

welcher bei 283° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 55 g Brenzcatechin in 250 ml wasserfreiem Aethanol wird mit einer konzentrierten Lösung von 20 g Natrlumhydroxyd in Aethanol versetzt; das Gemisch wird während einer Stunde gerührt, dann mit 1 g Natriumiodid, gefolgt von 75 g Isobutylbromldj versetzt und während 8 Stunden auf dem Dampfbad am Rückfluss gekocht. Nach dem Verdünnen mit 5OO ml Wasser wird das Gemisch mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert; der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 85°A*5 mn» Hg siedende Fraktion stellt den Brenzcatechln-monoisobutyläther dar. · ·

Eine Lösung von 80 g Brenzcatechln-monoisobutyläther in 300 ml Benzol wird mit 20 g Natriumhydroxyd versetzt; das Gemisch wird unter Rühren während 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und wiederum In 300 ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird tropfenweise bei 25° mit 70 g Benzoylchlorid unter Rühren versetzt; die Zugabe dauert 4 Stunden· Das Reaktion*-

009887/2125 . ^ _0R,_elNAL

1670A64

gemisch wird mit 200 ml einer 2£igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und mit 200 ml Wasser gewaschen, die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird destilliert; die bei l65°/O,5 mm Hg siedende Fraktion stellt den Benzoesäure-(2-isobutyloxy-phenyl)-ester dar.

Eine Lösung von 65 g Benzoesäure-(2-isobutyloxyphenyl)-ester in 650 ml Eisessig wird mit 63 ml rauchender Salpetersäure behandelt; das Gemisch wird während 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt« und dann mit 63O ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus 400 ml Isopropanol umkristallisiert und ergibt den Benzoesäure-(2-isobutyloxy-5-nitro-phenyl)-ester, F. 76-78°.

Ein Gemisch von 33 £ Benzoesäure-(2-isobutyloxy-5-nitro-phenyl)-ester« 200 ml 93£igem wässrigen Aethanol und 15 g einer 50Jiigen wässrigen Natriumhydroxydlusung wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst, die Lösung wird mit 40 ml konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und mit 300 ml Methylenohlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird während l6 Stunden mit 500 ml einer lOjCigen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt« der organische Teil abgetrennt» mit 100 ml Wasser gewaschen« getrocknet« filtriert und eingedampft; das 3-Hydroxy-4-isobutyloxy-nitrobenzol schmilzt bei 60°.

Eine Suspension von 29 g 3-Hydroxy-4-isobutyloxy-

009887/2125 baJ> <***

nitrobenzol in 200 ml Toluol wird mit 5,5 g Natriumhydroxyd versetzt und das Gemisch während 1 Stunde am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Dimethylformamid aufgenommen und mit 0,5 g Natriumiodid, gefolgt von 20 g Cyclopropylmethylchlorid, versetzt. Das Gemisch wird während 24 Stunden auf dem Dampfbad gerührt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus 200 ml Isopropanol umkristallisiert und ergibt das J-Cyclopropylmethoxy-^-ieobutyloxy-nitrobenzol, P. 71-73°·

Ein ,Gemisch von 22 g 3-Cyclopropylmethoxy-4-isobutyloxy-nitrobenzol in 120 ml Aethanol wird in Gegenwart von 0,46 g feuchtem 5£lgem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnähme wird das Gemisch filtriert und das FiItrat mit l8,l g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden an Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft; der so erhaltene (3-Cyclopropylmethoxy-4-isobutyloxy-phenylaraino ) -methylen-malonsäure-diäthylester wird ohne weitere Reinigung verwendet·

_fiv BAD ORIGINAL

009887/2125

Beispiel 15:

Ein Gemisch von 8 g (3*4-Bis-oyclopentyloxy-phenyl· amino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 75 ml Diphenyläther wird während 5 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Petroläther verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert; der erhaltene 6,7-Bis-oyclopentyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

schmilzt bei 247° (Zersetzen).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 11,2 g Kaliumhydroxyd in 50 ml wasserfreiem Aethahol wird unter Rühren und in einer Stiokstoffatmosphäre bei 70° mit 11 g Brenzcatechin versetzt, wobei die Zugabe innerhalb einer Stunde erfolgt. Darauf werden innerhalb von 10 Minuten 44,6 g Cyclppentylchlorid zugegeben und das Gemisch während 3 Stunden am Rückfluss gekooht, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert; der organische Extrakt wird mit einer 5^igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung, dann

009887/2125

mit Wasser gewaschen« getrocknet« filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 199-202°/l6 nun Hg siedende Fraktion stellt den Brenzcateohln-bis-cyclopentyläther dar.

Ein Gemisch von 30 ml leonzentrierter Salpetersäure und 30 ml Wasser wird bei 4° portionenweise mit 12,5 g Brenzcateohin-bis-oyolopentyläther versetzt; das Gemisch wird während 4 Stunden.bei 0° gerührt« dann auf 120 ml Wasser ausgegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen« getrocknet« filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether trituriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert; das so erhaltene 3>4-Bis-oyclopentyloxy-nitrobenzol schmilzt bei 45-46°.

Ein Gemisch von 7 g 3»4-Bis-oyclopentyloxy-nitrobenzol in 50 ml Aethanol wird in Gegenwart von 0,2 g Platinoxyd bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird filtriert« das Filtrat mit 5 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester versetzt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand, enthaltend den (3*4-Bis-cyolopentyloxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

009887/2125

Beispiel l6;

Ein Gemisch von 5 g 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester und 29 ml einer lOjGigen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 6N Salzsäure angesäuert« der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen; die so erhaltene 6,7-Biecyclopropylmethoxy-fc-hydroxyO-chinolincarbonsäure der Formel

y\

schmilzt bei 260-263°.

Ein Gemisch von 1 g der 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chlnollncarbonsäure, 0,507 ml 6N wässriger Natronlauge und 20 ml Hasser wird während 30 Minuten bei 100° erhltzt. Nach dem Abkühlen wird mit Toluol coaguliert und das Natriumsalz der e^-Bis-cyclopropylmethoxy-^-hydroxy^- chinolincarbonsäure wird abfiltriert« mit Toluol gewaeohen und unter venaindertee Druck getrocknet; es zersetzt eich bei etwa 28o°.

009887/2125

Beispiel 17:

Ein Gemisch von 50 g (4-Cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester und 400 g Diphenyl-Ether wird während 40 Minuten bei 255-260° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 150 ml Heptan verdünnt, der Niederschlag wird abfiltriert und mit heissem Heptan gewaschen; der erhaltene o-Cyclopropylmethoxy^-hydroxy^-chinolincarbonsäureäthylester der Formel

schmilzt bei 265-268°.

Das Ausgangematerial kann z.B. analog dem im BeI- spiel 6 beschriebenen Verfahren durch Einsetzen der entsprechenden Zwischenprodukt· erhalten werden.

In der oben beschriebenen und durch Beispiele illustrierten Weise können bei geeigneter Auswahl der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten werdent o-n-Butyl-T-cyclopropyleethoxy-^-hydroxy^-chlnolincarbonstture-Kthyleeter;

e-Isobutyl-T-cyclopropyleethoxy-^-hydroxyO-chiiiolincarbon-•iure-äthyleeterj

009887/2125 'bad original

-57- 1670*64

6-tert.-Butyl-T-eyclopropylmethoxy-^-hydroxyO-chinolincar bonsäure-äthylesterj

6-n-Butyl-7-(2,3-dichlor-cyolopropylmethoxy)-4-hydroxy-3- chinolincarbonsäure-äthylester;

6-Dime thylamino-7-eye1opropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolin carbonsäure-äthylesterj

7-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolinoarbonsäure-äthyl ester;

6-Cyclobutylmethoxy-7-diäthylamino-4-hydroxy-3-ohinolinoar bonsäure-äthylesterj

6-Cyclopropylmethoxy-7-(2-ehloräthoxy)-4-hydroxy-3-chinolin carbonsäure-äthylester;

6-Cyclopentyloxy-7-{3,3,3-trifluorpropyloxy)-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-.äthylester;

o-Cyclopropylmethoxy^-phenyloxy^-hydroxy^-chinolincarbon säure-äthylester;

6-n-Butyl-7-(2,3-dimethylpropylmethoxy)-4-hydroxy-3-chinolin oarbonsäure-äthylesterj

6,7-Bis-(2-methylprbpylmethoxy)-4-hydroxy-3-chinoiinoarbon säure-äthylesterj

6,7-Bis-(2-cyclopropyläthoxy)-4-hydroxy-3-chinolinoarbon säure-äthylesterj

6-n-Butyl-.7-(2,2-dimethylcyclopropylmethoxyj-4-hydroxy-3- chinolinoarbonsäure-äthylesterj

7-n-ButyX-6-(2,2-dimethylcyolopropylmethoxy)-4-hydroxy-3- ohinolinoarbonsäure-Hthyleeterj

009887/2126

6-n-Butyl-7-(l-methylcyolopropylmethoxy)-4-hydroxy-3-chi nolincarbonsäure-äthylester;

7-n-Butyl-6-(l-methylcyclopropylmethoxy)-4-hydroxy-3-chinolin« carbonsäure-äthyleater}

6-n-Butyl-7-(2-methylcyclopropylroethoxy)-4-hydroxy-3-chi nolincarbonsäure-äthyleeter;

7-n-Butyl -6- (2-methylcyclopropylmethoxy )-4-hydrpxy-3-ckl· nolincarbonsäure-äthyleateri

6-n-Butyl-7-(l-aoetoxymethylcyclopropyl«ethoxy)-4-hydroxy- 3-chinolincarbonsäure-äthylester;

7-n-Butyl-6-(l-acetoxymethylcyolopropylroethoxy)-4-hydroxy- 3-chinolincarbon3äure-äthyleater;

6-n-Butyl-7-(2-phenyloxycyolopropylmethoxy)-4*hydroxy-3- chinolincarbonsäure-äthyleater;

7-n-Butyl-6-(2-phenyloxycyclopropylmethoxy)-4-hydroxy- 3-chinolincarbonsäure-äthylester}

o-n-Butyl-7-(2,2-diohloroyolopropylmethoxy)-4-hydroxy-3- chinolincarbonsäure-äthylester;

7-n-Butyl-6-(2,2-dichlorcyclopropylmethoxy)-4-hydroxy-3- chinolincarbonsäure-äthyleater;

6-n-Butyl-7-(l-chlorniethyloyclopropyleethoxy)-4-hydroxy-3- chlnolincarbonsäure-äthyleaterj

7-n-Butyl -6- (l -chlorine thyloyclopropyl»ethoxy)-4-hydroxy-3-

chinolincarbonsäure-äthyleeterj 6-n-Butyl-7-(l-methoxymethylcyolopropylm«thoxy)-4-hydroxy-3- ohinolinoarbonsäure-äthyleettrj

009887/2125

BAD ORIGINAL

7-η-Butyl-6-(l-roethoxymethylcyclopropylmethoxy)-4-hydroxy- 3-chinolincarbonsäure-äthylester}

6-n-Butyl-7-(l-phenylcyclopropylmethoxy)-4-hydroxy-3-ohino- 1incarbonsäure-Kthylesterj

7 -n-Buty 1 -6- (l -phenylcyclopropylme thoxy) -Jl-hydroxy^-chi-

nolincarbonsäure-äthyleaterj *

6-n-Butyl-7-(l«2-dlaethyloycXopropylBethoxy)-4-hydroxy-3'- chinolincarbonsiure-Xthyleeteri

7-n-Dutyl-6-(l^-diaethylcyclopropylnethoxy)-^-hydroxy^- chinolincarboneäure-äthyleeterj

7-n-Butyl-6-(2j3-dI«ethylcyolopropyleethoxy)-4-hydroxy-3- chinolincarboneÄure-äthyleeter;

6-n-Butyl-7-(l,2,2-tri«ethylcyolopropylmethoxy)-4-hydroxy- 3-chinolincarbonsIure-Kthyleatert

7-n-Dutyl-6-(1,2,2-trieethyloyc1opropyInethoxy)-4-hydroxy- 3-chinolinoarbonsKure-Xthyleattrt

6-n-Buty1.7.(χ,2,3-trieethyloyclopropylmethoxy)-4-hydroxy- 3-chinolincarbonalure-äthyleatert

7-n-Butyl-6-(l ₁ 2,3-trieethylcyclopropylmethoxy}-4-hydroxy- 3-chinolincarbonaMure-Äthyle8t«rj

6-n-aityl-7-(2-Ithoxycyclopropyleethoxy)-4-hydroxy-3-ohiDO- lincarbonsaure-äthyleater; und

7-η-Butyl-6-(2-*thoxyoyclopropyleethoxy)-4-hydroxy-3-oninolinoarbonaKur«^lthyl«8t«r.

009887/212S _BA0

Λ -

Beispiel l6:

Ein Trinkwasserzusatz kann z.B. aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt sein:

6, T-Bis-cyolopropylmethoxy-Jl-hydroxyv S-chinolincarbonsäure-äthylester 30 g

Natriumsalz der Aethylendiamin-tetraessig-

säure . 30 g

Zitronensäure 70 g Natriumeitrat . 50 g Staubzucker 120 g

Blne SPtnlcffasserlösung» enthaltend *0*0l£ 4er Aktivsubetanzj kann durch Vermischen der notwendigen Menge des obigen Zusatzes mit Wasser hergestellt werden·

Beispiel

Ein Geflügelfutter, enthaltend 0,005# des Aktivstoffes« kann wie folgt hergestellt werden:

6, T-Bls-cyelopropylmethoxy-^-hydroxy^-

chinolincarbonsäure-äthylester 50 g

Standardfüttermisohung (für 912*585 g)

Maismehl 508*500 g

Sojabohnenmehl (44# Protein) 297*300 g Alfalfamehl 13*500 g Dicalciumphosphat l8'000 g Calclumcarbonat (gemahlener Kalkstein) 4*500 g Natriumchlorid 2*250 g

009887/2125 J3AD ORIGINAL

Fischmehl {6θ# Protein) l8^f000 g

stabilisiertes Fett _t 27¹OOO g

trockener Molkenrückstand ΐθ'000 g

Mangansulfat 225 g

Zinkoxyd . 135 g

d,l-Methionin 675 g

Vitamin-Vormischung 4'5OO g

(%Ji536 godetaVitämin-Vörmischung enthalten: 16*000*000-I.B. Vitamin A; I¹OOO¹OOO I.E. Vitamin D,; 5*000 I.E. Vitamin B-Acetat; 6 g Vitamin K,; 0,006 g Vitamin B₁₉; 3g Riboflavin;

J Ic «

30 g Niaoin; 5 g Caloiumpantothenatj und 100 g Ethoxyquin, ergänzt zu 4*536 g mit Maismehl).

• Der o^-Bis-oyolopropylmethoxy^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylester wird zuerst mit 1000 g des fein vermahlenen Futtergemisohes vorvermischt; das Vorgemisch wird mit etwa 25*000 g des Futtergemisches verdünnt und dann gut mit dem Rest der Futtermisohung in einer Horizontal-Mischmaschine vermischt·.

Beispiel 20:

Ein Qeflügelfutter, enthaltend 0,004^ bzw. 0,006£ der beiden Aktivstoffe, kann wie folgt erhalten werden: Vormischung:

Ip 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-

3-chinolincarbonsäure-äthylester 40 g

^ 009897/2125

II. ^Amino-a-cyclopropylmethyl-S-(2,4-dimethyl-pyridinium)-methylpyrimidin-chlorid-hydrochlorid 60 g

III. Staubzucker - 50 g IV. Sojabohnenfutter (mit Lösungsmittel

extrahiert) 275 g

Die Vormischung wird durch Tritürleren von I. und II. mit III· erhalten, wobei man das Gemisch durch ein Sieb (Sieböffnung Oj59 nun) treibt. Das so erhaltene Material wird in eine» Mischmaschine mit IV. vermischt und zu 999*500 g der im Beispiel 19 beschriebenen Futtermischung gegeben; das Gemisch wird in einer Horizontal-Mischmaschine homogenisiert.

Beispiel 21:

Ein Ge flügel futtermittel, enthaltend 0,004}ί bzw. 0,00l£ der beiden aktiven Bestandteile, kann wie folgt hergestellt werden: Vormischung:

I. öjY-Bis-cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester 40 g

II. 4-Amino-2-cyolopropyl-5-(2,4-dimethylpyridiniura)-methyl-pyrimidin-chloridhydrochlorid 10 g

III. Sojabohnenöl 18 g IV. Maiskeimllnge-Futter 282 g

Etwa ¥3 der Menge von IV. wird rait I. und II. vermischt und durch ein Sieb (Sieböffnung 0,59 mm) getrieben. Der Rest von

009887/2125 BAD original

IV. wird in einer Mischmaschine mit III. vermengt und zu einer einheitlichen Dispersion vermischt, welche mit dem gesiebten Material verdünnt wird. Nach Herstellung eines uniformen Produkts wird das Gemisch dann zu 999¹OOO g der in Beispiel 19 gezeigten Puttenniachung gegeben und das ganze in einem Horizontal-Mischer homogenisiert.

Beispiel 22t

Ein Oeflügelfutter kann wie folgt hergestellt werden: Vormischungs

I. ö^-Bis-cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-

3-chinolinearbonsäure-äthylester 100 g

II. N₁-(2-Chinoxalinyl)-sulfanilamld 125 g III. Staubzucker 150 g IV. Sojabohnenfutter (mit Lösungsmittel

extrahiert) 570 g

Die Vormischung wird hergestellt, indem man I. und II. mit III. vermischt und das Gemisch durch ein Sieb (Sieböffnung 0,59 mm) treibt und das so erhaltene Material mit IV. in einem Mischer vermengt und die gut vermischten Bestandteile zu 9'999¹OOO g der im Beispiel 19 gezeigten Futtermischung gibt; das ganze wird in einem Horizontal-Mischer homogenisiert .

Die Beispiele 18-22 können so modifiziert werden, dass man ein Ge flügel futter mit etwa 0,00l£ bis etwa 0,02Ji einer der in den Beispielen 1-17 gezeigten Stoffe entweder

009887/2125

allein oder zusammen mit einem anderen therapeutisch aktiven Stoff, wie einem Sulfonamide welches in Mengen von etwa 0,001Ji bis etwa 0,1Ji vorhanden sein kann, erhält. Bei der Herstellung der Vormischungen (oder Futterzusatzmittel) in den obigen Beispielen kann man selbstverständlich äquivalente Mengen anderer Träger- oder Nährstoffe, wie Baumwollsamenmehl, Leinsamenmehl oder Haferfutter, anstelle der angegebenen einsetzen.

Beispiel 23:

Ein in Analogie mit dem im Beispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestelltes Futtermittel, enthaltend den öiT-Bis-cyclopropylmethoxy-^hydroxyO-chinolincarbonsäureäthylester in Dosen zwischen 0,004# bis 0,008#, wird an Junghühner (Rasse: Kreuzung zwischen männlichen Peterson und weiblichen Arbor Acres) während 9 Tagen verfuttert, während welcher Zeit Versuchstiere Elmeria acervulina-Organlsmen ausgesetzt werden. Ihre Gewichtszunahme wird mit derjenigen von unbehandelten, nicht-infizierten oder von unbehandelten, mit Elmeria acervulina-infizierten Tieren verglichen; man verwendet in jeder Gruppe 40 Tiere. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

009887/2125 . SADOR₁G₁NAL

	% Wirkstoff im Futtermittel	% Gewichts zunahme
unbehandelt, nicht-infiziert	0	100
unbehandelt, infiziert	0	49
behandelt, nicht-infiziert	0,008	106
behandelt, infiziert	0,006	105
behandelt, infiziert	0,004	105

009887/2125

Beispiel 24;

Die folgenden Verbindungen können, ausgehend von geeigneten Ausgangsstoffen, nach dem allgemein beschriebenen und in den vorstehenden Beispielen illustrierten Verfahren hergestellt werden:

7-Cyelopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, P. über 290° nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid; die Verbindung kann durch Ringschluss des (J-Cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylesters erhalten werden, den man aus 3-Nitrophenol über 3-Cyclopropylmethoxy-nitrobenzol; Kp. 124°/O,3 mm Hg; und 3-Cyelopropylmethoxy-anilin herstellen kann; letzteres setzt man mit Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester um; T-Chlor-o-cyclopropylmethoxy-^-hydroxy^-cMnolincarbonsäureäthylester, F. über 260° nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid; die Verbindung kann durch Ringschluss von (3-Chlor-4-cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester erhalten werden, den man aus 2-Chlor-4-nitro-phenol über ^-Chlor-ty-eyclopropylmethoxy-nitrobenzol; P· 43-47 ; und 3-Chlor-4-cyclopropylmethoxy-anilin herstellen kann; letzteres

ο setzt man mit Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester um;

ο .

^ω 7-BeHZyIoXy-O-CyClOPrOPyImC thoxy^-hydroxy^-chinolincarbon-

^j säure-äthylester; F. 294-295° (Zersetzen) nach Umkristalli- ^ sieren aus Dimethylformamid; die Verbindung kann durch Ring-

cn Schluss von (3-Benzyloxy-4-cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester, viskoses OeI, erhalten

werden, den man aus Brenzcatechin über den Brenzcatechinmonocyclopropylmethyläther; Kp. 9O-94°/O,4 nun; Benzoesäure-2-cyclopropylmethoxyphenylester; Kp. 173-175°/O,3 nun Hg; Benzoesäure~2-cyclopropylmethoxy-5-nitro-phenylester; P. 96-99° nach Umkristallisieren aus Isopropanol; 4-Cyclopropylmethoxy-3-hydroxy-nitrobenzolj F. 104-105° nach Triturieren mit Benzol; 3-Benzyloxy-4-cyclopropylmethoxy-nitrobenzol| F. 91-92° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Hexan; und 3-Benzyloxy-4-cyclopropylmethoxyanilin herstellen kann; letzteres setzt man mit Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester um;

7-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-6-n-propyl-3-chinolincarbonsäure-äthylester, F. 292-293° (mit Zersetzen) nach Umkri-

stallisieren aus Dimethylformamid; die Verbindung kann durch Ringschluss des (3-Cyclopropylmethoxy-4-n-propyl-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylesters erhalten werden, den manz.B. aus 3-Acetylamino-phenol über den 3-Acetylamino-phenylallyläther; F. 85-88° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther; 3-Acetylamino-6-allylphenol; F. l65-l66° nach Umkristallisieren aus Wasser; den man zusammen mit dem 3-Acetylaraino-2-allyl-phenol; F. 147-152° nach Umkristallisieren aus Wasser; erhält, 3-Acetylo

S amino-6-n-propyl-phenol; F. 178-179° nach Umkristallisieren

-J aus Isopropanol; 3-^cydopropylmethoxy-4-n-propyl-acetylanilid;

^ F. 70-74°; und 3-Cyclopropylmethoxy-4-n-propyl-anilin; Kp.

100-120 /0,075 mm Hg herstellen kann; letzteres setzt man mit Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester um;

T-^Jyclopropylmethoxy-^-hydroxy-S-n-propyl^-chinolIncarbonsäure-äthylester, F. 192-193 nach Unikristallisieren aus Dimethylformamidj die Verbindung kann durch Ringschluss von (3-Cyclopropylmethoxy-2-n-propyl-phenylamirio)-methylen-inalon«· säure-dläthylester erhalten werden, den man 2.B. aus 3-Acetylamlno-2-allyl-phenol über 3-Acetylamino-2-n-propyl-phenols P. 148-155°; 3-Cyclopropylmethoxy~2~n-propyl-aeetylanilid$ F. ll8-120°s und 3-Cyclopropylmethoxy-2-n-propyl-aniiin$ Kp, 9O-98°/0,O5 mm Hg; erhalten kann; letzteres setzt man mit Äethoxymethylen-malonsäure-di&thyIester um; ·

6-Allyl ^-cyeloprQpylmethoxy-^-hydroxy^-chlnolinearbonsKure- * ttthylester, F. 293-295° (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid; die Verbindung kann durch Ringschluss aus dem (4-Allyl-3-cyclopropylmethoxy-phenylaraino)-methylenmalonsKure-diäthyleeterj F. 75° nach Umkristallisieren aus Aethanol; erhalten werden, den man z.B. aus 3-Acetylamino-6-allyl-phenol über das ^-Allyl^-cyclopropylmethoxy-acetylanilid; F. 65-67° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan; und ^-Allyl^-cyclopropylmethoxy-anilini Kp. 98-100°/°*075 Ron Hg; herstellen kann; letzteres setzt man mit Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester um; ö-^yclopropylmethoxy^-diäthylamino-^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylester, F. 19^-195° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aethanol und Essigsäureäthylester; die Verbindung kann durch Ringschluss des (4-Gyclopropylmethoxy-3-

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diäthylamino-phenylamino)-methylen-jnalonsäure-diäthylester· erhalten werden, den man z.B. aus dem 2-Amino-4-nitro-phenol über das 2-Diäthylamino-4-nitro-phenol; P. 91-9**° nach Ubkristallisieren aus wässrigem Äethanol; 2-Cyelopropylmethoxy-N,N-diäthyl-5-nitro-anilinj Kp. ll6-124°/0,05 nun Hg; und ^-Cyclopropylmethoxy^-diäthylamino-anilin herstellen kann} letzteres setzt man mit Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester um; _%

ö-n-Butyl^-cyclopropylmethoxy^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-methylester, P. 285-287° nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid; die Verbindung kann durch Ringschluss von (3-Cyclopropylmethoxy-4-n-butyl-phenylamino)-methylen-malonsäure-dimethylester erhalten werden, den man z.B. herstellen kann aus 3-Acetylamino-phenol über das 3-Butyryloxy-acetanilid; F. 88-89,5° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexanj 5-Acetylaraino-2-butyryl-phenol; F. 115-117° nach Waschen mit Wasser; 5-Acetylamino-2-n-butyl-phenol; P- l43-l45°; 4-n-Butyl-3-cyclopropylmethoxy-acetylanilid$ ■P· 77-79° nach Kristallisieren aus Petroläther; und 4-n-Butyl-

to

. 3-cyclopropylmethoxy-anilin, das man mit Aethoxymethylenmalonsäure-dimethylester umsetzt;

6-n-Butyl-7-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, F. 291-292° (Zersetzen); die Verbindung kann durch Ringschluss von (3-Cyclopropylmethoxy-4-n-butyl-phenylamino) -methylen-malonsäure-diäthylester erhalten werden, den

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nan z.B. aus ^-n-Butyl^-oyclopropylmethoxy-anilin durch Umsetzen mit Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester herstellen kann)

ö^-Bis-cyclopropylmethoxy^-hydroxy^-chinolincarbonsäuremethylester, F. 269-272° nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid; die Verbindung kann durch Ringschluss von (3,4-Bi3-cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-dimethylester; F. 68-69° nach Umkristallisieren aus Petroläther; erhalten werden, den man durch Umsetzen von 3#^-Bis-cyclopropylmethoxy-anilin mit Aethoxymethylen-malonsäure-dimethylester herstellt;

7-n-Butyl-6-eyelopropy lme thoxy-4-hydroxy-chinolinearbonsäureäthylester, F. 259-261° (mit Zersetzen) nach Waschen mit Petroläther; die Verbindung kann durch Ringschluss von (3-n- · Butyl-^-cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure·!· diäthylester erhalten werden, den man z.B. herstellen· kann aus 4-Acetylamino-phenol über das 4-Butyryloxy-acetylanilid; F. l45-l46° nach Waschen mit Wasser; 3-Butyryl-4-hydroxyacetanilid; F. 100-102° nach. Umkristallisieren aus Benzol; 3-n-Butyl-4-hydroxy-aeetanilid; F. 83-85° nach Triturieren mit η-Hexan; 3-n-Butyl-4-cyclopropylmethoxy-acetylanilid, F. 65-67° nach Triturieren mit Petroläther; und 3-n-Butyl-4-cyclopropylmethoxy-anilin, das mit Aethoxymethylen-malonsäure-diäthylester umgesetzt wird;

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Y-n-Butyl-e-cyclopropylraethoxy-^-hydroxy'-chinoHncarbonsEure· methylester, F. 257-259° (Zersetzen); die Verbindung kann durch Ringschluss von (5-n-Butyl-4-cyclopropylinethoxy-phenylamino)-methylen-malonsfiure-dimethylester erhalten werden, den man aus 3-n-Butyl-4-eyclopropyliaethoxy-anilin durch tta« setzen mit Aethoxymethylen-jnalonsÄure-dimethylester herstellt;

7-Ben2oyloxy-6-oycloproρyl-8lethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbcm· säure-äthylester, F. 282° nach Triturieren mit tielssem Aceton; die Verbindung kann durch Ringschluss von (3-Benzpyloxy-^- cyclopropylmethoxy-phenylamino)-«ethylen-inalonsäure«-diÄth|^ri· ester erhalten werden« den man z.B. herstellen kann au· 4-Cyclopropylroethoxy-3-hydroxy-nltrobenzol über das 3-Benzoyloxy-4-cyclopropylmethoxy-nltrobentol und 3""Benzoyloxy-4-cyclöpropylmethoxy-anilin, das nan nit AethoxymethyIen-malonsäurediäthylester umsetzt; und

6-Cyclopropylmethoxy-4_ί7-dihydroxy-chinolincarbonsSurβ-äthylester, F.. 276° nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid; die Verbindung kann durch Ringschluss von (4-Cyclopropylmethoxy-3-hydroxy-phenylamino)-methylen-malonsäurediäthylester erhalten werden, den man z.B. herstellt aus k-Cyclopropylmethoxy-3-hydroxy-nitrobenzol über das 4-Cydopropylmethoxy-3-hydroxy-anilin, das man mit Aethoxymethylenmal onsäure -diäthylester umsetzt.

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Beispiel 25»

Ein Gemisch von 22 g o^-Bis-cyclopropylmethoxy^- hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, 5,2 g einer 56#igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 250 ml Dimethylformamid wird während einer Stunde unter Rühren in einer Stick« stoffatmosphäre bei 85° erhitzt, dann auf 75° abgekühlt. Innerhalb von 45 Minuten werden unter Rühren 15*6 g Aethyljodid zugegeben; man rührt während 2Y2 Stunden bei 75° weiter, fügt weitere 7,8 g Aethyljodid hinzu, rührt während 2 weiteren Stunden bei 75° und lässt dann während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man filtriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser trituriert und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester .und Hexan umkristallisiert. Man erhält so den l-Aethyl«6,7-biscyclopropylmethoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäureäthylester der Formel

σοοα

ft

der bei 108-111° schmilzt.

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-73- 1670484

In analoger Weise erhält man den amorphen 1-Benzylo^T-bis-eyclopropylmethoxy-^-oxo-lj^-dihydro^-chinolincarbonsäure-äthylester·

Ein Gemisch von 5*8 g l-Aethyl-öjT-bis-cyclopropylmethoxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure-äthylester in 100 ml einer 5#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 2^2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Das FiItrat wird mit Salzsäure angesäuert; der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Die so erhältliche l-Aethyl-6,7-biscyclopropylmethoxy-4-oxo-l_#4-dihydro-3-chinolincarbonsäure schmilzt bei 195°. "

• Beispiel 26;

Ein Gemisch von 15 g ö-Cyclopropylmethoxy-T-isobutyloxy-^-hydroxy-^-chinolincarbonsäure-äthylester und 150 ml n-Decanol wird während 30 Minuten am Rückfluss gekocht; der entstandene Aethanol wird aufgefangen. Das Gemisch wird abgekühlt, während ΐβ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und in 300 ml siedendem Isopropanol gelöst. Die Lösung wird filtriert, das Piltrat wird auf -10° abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der so erhältliche ö-Cyclopropylmethoxy-T-isobutyloxy-4-Jiydroxy-3-chinolincarbonsäure-n-decylester der Formel

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^C00C10^H21⁽ⁿ⁾

schmilzt bei 152°.

In analoger Weise kann der.6,7-Bis-cyclopropylmethoxy ^-hydroxy-J-chinolincarbonsäure-n-decylester erhalten werden, der nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 150-151° schmilzt

Beispiel 27?

Ein Gemisch von 1 g 6,7-Bis-cyelopropylmethoxy-4-hydroxy-3-ohinolincarbonsäure-äthylester, 10 g Terphenyl und 20 g Isopropanol wird in einem Autoklaven während 2 Stunden bei 150° erhitzt, dann abgekühlt und durch Verdünnen mit einem l:l-Gemisch von Toluol und Heptan auf das doppelte Volumen gebracht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol urakriställisiertj der so erhältliche 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-isopropylester

- ■

der Formel

COOOH

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schmilzt bei 269°.

In analoger Weise kann man folgende Verbindungen erhalten:

6,y-Bis-cyclopropylmethoxy-^-hydroxy^-chinolincarbonsäuren-butylester, F. 204° J und

öjT-Bis-cyclopropylmethoxy-^-hydroxy^-chinolincarbonsäureisopentylester, P. 155°·

Beispiel 28i *'

Ein Gemisch von 8 g 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-*- hydroxy-3-chinolincarbonsäure und 20 ml Thionylchlorid wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und unter verminderten Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml wasserfreien Aethanol aufgenommen und das Gemisch während 24 Stunden bei . · Zimmertemperatur stehen gelassen« dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird filtriert und der Filterrück- " stand mit Aethanol gewaschen. Der so erhältliche 6,7-rBis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester schmilzt bei 288° (Zersetzen).

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Beispiel 29:

Ein Gemisch von 33*5 6 1-Benzyl-6,7-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure-äthylester und 200 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit,einem Gemisch von 8,6 g einer 56#igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl ■ und 75 ml Dimethylformamid versetzt. Man rührt während· 4 Stunden bei Zimmertemperatur und behandelt dann mit 32 g Cyclopropylmethyl-bromid (91#)· ^Das Gemisch wird während J>6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80° gerührt, dann abgekühlt und auf Wasser ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag • - -

wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° getrocknet. Man erhält so den amorphen 1-Benzylö^-bis-cyelopropylmethoxy^-oxo-i^-dihydro^-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel . '

I *σ

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 33,3 g 6,7-Diacetyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester in 100 ml Dimethylformamid wird zu einem Gemisch von 4,3 g einer 56#igen Suspension von Natrium-

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BAD ORIGINAL

hydrid in Mineralöl und 25 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührtj 17,1 g Benzylbromid werden unter Rühren tropfenweise zugegeben und während 8 Stunden wird bei 80° weitergerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 250 ml Wasser versetzt; der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und ergibt den 1-Benzyl-6,7-diacetyloxy-4-oxo-l,^-dihydro-^-chinolincarbonsäure-äthylester.

Ein Gemisch von 35 g l-Benzyl-6,7-diacetyloxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure-äthylester und 250 ml einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird filtriert und der Filterrückstand mit Aethanol gewaschen. Der so erhält-

liehe 1-Benzyl-6,7-dihydroxy-4-oxo-l, 4-dihydro-3-chinolincarbonsäure-äthylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. .

'original inspected 009 887/2125

Beispiel 30:

Chlorgas wird bis zur Sättigung durch ein Gemisch von 10 g 3-Acetyl-6,7-bis-cyclopropylmethσxy-4-hydroxy-chinolin, 10 g Natriumhydroxyd und 100 ml Wasser unter Kühlen in einem Eisbad geleitet. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur ge» bracht und während 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit 6-n. Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Die so erhältliche 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy^-hydroxy-O-chinolincarbonsäure schmilzt bei 26O-263⁰.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 11,6 g 3j^J*-Bis-cyelopropylmethoxyanilin, 9 g a-Aethoxymethylen-acetessigsäureäthylester und 100 ml wasserfreier Aethanol wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht und eingedampft. Den Rückstand gibt man zu 75 ml Diphenyläther, der unter Rückfluss gehalten wird; das Ge- · misch wird während 10 Minuten am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit Hexan verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol zum 3-Acetyl-6,7-bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-chinolin umkristallisiert·

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Beispiel 31 t

Ein Gemisch von IO g öjT-Bis-cyclopropylmethoxy-^- oxo-l^^^-tetrahydro-J-chinolincarbonsäure-äthylester, I50 ml 4-Isopropyltoluol und 5 S eines 10#igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird während l6 Stunden am Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Das Filtrat wird eingeengt; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und auf Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhSlt so den ö^T-Bis-cyclopropylmethoxy-^- hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, F. 288° (Zersetzen).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 20,2 g (3# ¹^-Bis-cyclopropylmethoxyphenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester, 150 ml wasserfreiem Aethanol und 2 g eines 10#igen Palladium-auf-Kohle-Kataly sators wird bei 3 Atmosphären Druck und Zimmertemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert, dann heiss filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und ergibt den (3*^-Bis-cyclopropylmethoxy-phenylamino)«rmethylmalonsäure-diäthylester.

Ein Geraisch von 20 g(3,4-Bis-cyclopropylmethoxyphenylamino)-methyl-malonsäure-diäthylester und I80 ml des siedenden eutektischen Gemisches von Diphenyläther und Biphenyl wird während 30 Minuten am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit Pentan verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und der Rückstand mit Hexan gewaschen, wobei man den o^-Bis-cyclopropylmethoxy-Jl-oxo-l^^^-tetrahydro^-chinolincarbonsäure-äthylester erhält. 009887/212b

BAD

Beispiel 32:

32 g (3-Hydroxy-4-cyclopropylmethoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure-diäthylester (P. 121-124°j nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt) werden zum eutektisehen Gemisch von BifJhenyl und Diphenyläther bei 250° zugegeben und das Gemisch während 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann schnell auf 100° abgekühlt. Man verdünnt mit 100 ml Aceton und rührt während 30 Minuten bei 25 °. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Aceton umkristallisiert. Man erhält so den ö-Cyclopropylmethoxy^T-dihydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester der Formel

/K ^0H η

^Z^^CH₂0_N ' °

'^XN—C-O-C₂H₅

HO

der bei 276° schmilzt.

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- 8l -

Beispiel 33:

Ein Gemisch von 3*19 g 6,7-Bis-eyclopropylmethoxy-4~hydroxy-3-chinolincarbonsäureäthylester, 1,91 ß wasserfreiem Natriumacetat und 80 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren langsam zum Sieden erhitzt und während 2—1/3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man kühlt und filtriert; das Piltrat wird unter Rühren in 400 ml Wasser ausgegossen und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man Aktivkohle verwendet. Man erhält so den ^-Acetyloxy-ö^-bis-cyclopropylmethoxyO-chinolincarbonsäureäthylester der Formel

	-CH₂O / -CH 0	NX	OCOCH-	—cooc	2^H5
/\	^/Vs

der bei 137-138° schmilzt.

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Claims

Patentansprüche :

•1. Verfahren zur Herstellung von benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4«-hydroxy-3-chlnolincarbonsäuren oder deren 1-substltuierten Tautomeren oder den entsprechenden Estern« Amiden, Hydraziden oder Nitrilen, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer [l-(Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercapto-phenylamino)-!,!- alkyliden]-malonsäure, die in einer, der Aminogruppe benachbarten Stellung des Phenylrestes unsulästituiert ist, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher die Aminogruppe ein Wasserstoffatom enthält, durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder

b) in einer benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloallphatylmercapto-4-Y₁-3-chinolincarbonsäure, worin Y₁ eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe darstellt, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Y₁ eine funktionell abgewandelte Oxogruppe darstellt, oder in einem Ester, einem Amid, einem Hydrazid oder einem Nitril einer solchen Verbindung Y₁ durch Hydrolyse in die Hydroxy- bzw. Oxogruppe überführt, oder

c) in einer benz-Hydroxy- oder benz-Mercapto-4-hydroxy-5-chinolincarbonsäure oder in einem 1-substituierten Tautomeren

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Neil· Unterlagen (Art. 7 Γ.! Λ·-;. 2 Nr. I Satz 3 des Anderunfafl«» V,

davon, oder In einem Ester, Amid, Hydrazld oder Nitril von solchen Verbindungen, oder in einem Salz davon die benz-gebundene Hydroxy- oder benz-Mercaptogruppe durch einen cycloaliphatischen Rest veräthert, oder

d) eine (Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylraercapto-oamino-benzoyl)-essigsäure, worin die Aminogruppe oder die a-Stellung des Essigsäurerestes eine Niederalkanoylgruppe aufweist, oder einen Ester, ein Amid, ein Hydrazid oder ein Nitril davon durch intramolekulare Kondensation ringschlleset, oder

e) in einem benz-Cycloallphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-^-hydroxy^-Z'-chinolin oder in einem 1-substituierten.Tautomeren davon, worin.Z' einen .in eine Carboxy-^; veresterte Carboxy·^, Carbamyl·.*., Hydrazinocarbonyl-. oder Cyangruppe überführbaren„Res.t..darstellt, Z'.in einesolöhe überfüihrtj oder

ι O

f) eine partiell gesättigte benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure oder ein 1-substituiertes Tautomeres davon, oder einen Ester oder ein Amid, Hydrazid oder Nitril von solchen Verbindungen dehydriert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

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2. Verfahren zur Herstellung von benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto^-hydroxyQ-chinolincarbonsäuren oder deren 1-substituierten Tautomeren oder den entsprechenden Estern, Amiden, Hydraziden oder Nitrilen, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer [1-(Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercapto-phenylamino)-l,l-alkyliden]-malonsäure, die in einer, der Aminogruppe benachbarten Stellung des Fhenylrestes unsubstituiert ist, oder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher die Aminogruppe ein Wasserstoffatom enthält, durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder

b) in einer benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-Y.-3-chinolincarbonsäure, worin Y.^elne funktionell abgewandelte Hydroxygruppe darstellt, oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Y, eine funktionell abgewandelte Oxogruppe darstellt, oder in einem Ester, einem Amid, einem Hydrazid oder einem Nitril einer solchen Verbin-

dung Y₁ durch Hydrolyse in die Hydroxy- bzw. Oxogruppe überführt, oder?/·* '""

c) eine benz-Hydroxy- oder benz-Mercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure oder ein 1-substituiertes Tautomeres davon« oder einen Ester, ein Amid, ein Hydrazid oder ein Nitril einer solchen Verbindung mit einem cycloaliphatischen Alko-

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hol oder cycloaliphatischen Mercaptan, wobei einer der beiden Ausgangsstoffe in Form eines reaktionsfähigen Esters vorliegt, oder mit einer, eine C=C-Doppelbindung aufweisenden ungesättigten cycloaliphatischen Verbindung umsetzt, oder

d) eine (Cycloaliphatyloxy- oder Cyoloaliphatylmercapto-oaminobenzoyl)-essigsäure, worin die Aminogruppe oder die α-Stellung des Essigsäurerestes eine Niederalkanoylgruppe aufweist, oder einen Ester, ein Amid, ein Hydrazid oder ein Nitril davon durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder

e) in einem benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloallphatylmercapto-4-hydroxy-3-Z'-chinolin oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Z' einen in eine Carboxyveresterte Carboxy-,. Carbamyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Cyangruppe überführbaren Rest darstellt, Z¹ in eine solche überführt, oder

f) eine partiell gesättigte benz-Cyoloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure oder ein !-substituiertes Tautome'res davon, oder einen Ester oder ein Amid, Hydrazid oder Nitril von solchen Verbindungen dehydriert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung ■in eine andere überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt,

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3. Verfahren zur Herstellung von benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-fr-hydroxyO-chinolincarbonsäuren oder deren 1-substituierten Tautomeren oder den entsprechenden Estern, Amiden, Hydraziden oder Nitrilen, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ■ '

a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer [1-(CyCIoaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercapto-phenylamino)-!,!- alkyliden]-malonsäure, die in einer, der Aminogruppe benachbarten Stellung des Phenylrestes unsubstituiert ist, öder ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher die Aminogruppe ein Wasserstoffatom enthält, durch intramolekulare Kon· densati'on ringschliesst, oder : .·_' _ä..-_f. .._f. . b)· in einer benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cyclo- . -aliphatylmercapto.^-Y-^-chinolincarbonsäure,. worin Y. eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe darstellt', oder in

einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Y. eine funktionell abgewandelte Oxogruppe darstellt, oder in einem Ester, einem Amid., einem Hydrazid oder einem Nitril einer solchen Verbindung Y- durch Hydrolyse in die Hydroxy- bzw« Oxogruppe'überführt, oder .....

c) eine benz-Hydroxy- oder benz-Mercapto-4-hydroxy-5-chinolincarbonsäure oder ein i-substituiertes Tautomeres davon, oder einen Ester, ein Ämid, ein Hydrazid oder ein Nitril einer solchen Verbindung mit einem cycloaliphatischen Alko-

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hol oder cycloaliphatische!! Mercaptan umsetzt, wobei einer der beiden Ausgangsstoffe in Form eines reaktionsfähigen Esters vorliegt, oder

d) eine (Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercapto-oaminobenzoyl)-essigsäure, worin die Aminogruppe oder die α-Steilung des Essigsäurerestes eine Niederalkanoylgruppe aufweist, oder einen Ester., ein Amid, ein Hydrazld oder «in Nltril davon durch intramolekulare Kondensation ringschliesst, oder

e) in einem benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cyeloaliphatylmercapto-^-hydroxy^-Z^-chinolin oder in einem 1-substituierten Tautomeren davon, worin Z^ einen in eine Carboxy-veresterte Carboxy-, Carbamyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Cyangruppe überführbaren Rest darstellt, Z' in eine solche überführt, oder

f) eine partiell gesättigte benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-^-hydroxy^-chlnollncarbonsäure oder ein 1-substitulertes Tautomeres davon, oder einen Ester oder ein Amid, Hydrazid oder Nitril von solchen Verbindungen dehydriert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt,

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4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von benz-Cycloallphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmeroapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäuren, Estern oder Amiden davon« oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein reaktionsfähiges funktlonelles Derivat einer (Cycloaliphatyloxy- oder Cycloaliphatylmercapto-phenylamino)·- aethylen-malonsäure, die in einer, der Aminogruppe benach- barten Stellung des Fhenylrestes unsubstituiert ist, durch intramolekulare Kondensation rlngschliesst, oder '■-

b) in einer.benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-Y.-3-chinolincarbonsäure, worin Y₁ eine funktionell abgewandelte.Hydroxygruppe darstellt, oder in einem Ester oder einem Amid davon die Gruppe Y. durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführt, oder · ··.·/-.

c). in einer benz-Hydroxy- oder benz-Mercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure oder einem Ester oder Amid davon die ' benz-gebundene Hydroxy- oder Mercaptogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines cycloaliphatischen Alkohole veräthert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere überführt, und/oder, wenn er-

wünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz Überführt.

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. 5. Verfahren zur Herstellung von benz-Cycloallphatisch-niederalkoxy-^-hydroxy^-chinolincarbonsäuren, Estern oder Amiden von solchen Verbindungen oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man - .·

a) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer (Cycloaliphatyl-niederalkoxy-phenylamino)-methylen-malonsäure, die in einer, der Aminogruppe benachbarten Stellung des Phenylrestes unsubstituiert ist, durch intramolekulare Reaktion ringschliesst, oder

b) in einer benz-Cyeloaliphatyl-niederalkoxy-4-Υ,-3-chinolinearbonsäure, worin Y, eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe darstellt, oder in einem.Ester oder Amid davon die Gruppe Y. durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe überführt, oder"--. ' . ■ ■ c)· in einer benz-Hydroxy-4-hydroxy-3-chinolinoarbonsäure oder einem Ester oder Amid davon die benz-gebundene Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines CyCloaliphatyl-niederalkanols verä.thert,. und, wenn erwünscht,, eine erhaltene. Verbindung in eine andere überführt,, und/oder,. wenn erwünscht,, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz. oder, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man im Ringschluss a) als reaktlons-

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fähiges funktionelles Derivat einen Ester« ein gegebenenfalls substituiertes Amid oder Hydrazide oder das Nitrll verwendet.

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Nlederalkyl- oder Aryl-niederalkylester oder ein gegebenenfalls substituiertes Amid verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7« dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss a) bei erhöhter Temperatur durchführt.

9» . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass Y-üeine reaktionsfähige,, veresterte Hy-; droxygruppe, insbesondere eine mit einer; Halogenwasserstoffsäure^· veresterte. Gruppe darstellt. '

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Oxoderlvat ein gegebenenfalls substituiertes Oxim, Hydrazon, Semicarbazon

oder ein Ketal verwendet. .

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Oxoderivat ein Imin verwendet.

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ORIGINAL INSPECTED

12· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit einem sauren Mittel durchführt.

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man wässrige Mineral- oder Carbonsäure verwendet·

Ik, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- a net, dass man durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem cycloaliphatisehen Alkohol oder Mercaptan, wobei einer der Ausgangsstoffe in Form eines reaktionsfähigen Esters vorliegt, oder durch Behandeln mit einer cycloaliphatischen Diazoverbindung verethert.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-"5 und Ik, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester mit einer Halogenwasserstoff säure, einer Niederalkan- oder einer Benzol- ^j sulfonsKure als reaktionsfähigen Ester verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss d) in Gegenwart eines Dehydratationsmittels durchführt.

17· ' Verfahren nach einem der Ansprüche I-3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Gruppe Z_Q eine Acylcarbonyl- oder

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Halögencarbonylgruppe darstellt.

l8. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acylcarbonyl- oder Halögencarbonylgruppe mittels Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse, Aminolyse oder Hydrazinolyse umwandelt.

19· Verfahren nach einem der Ansprüche l-3# dadurch gekennzeichnet, dass Z' eine Carboxycarbonylgruppe darstellt..

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z¹ eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe darstellt.

21. Verfahren nach Anspruch 19,'dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carboxycarbonylgruppe durch Decarbonylierung umwandelt.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe durch Decarbonylierung umwandelt.

009887/2125 - BAD OR₁GINAL

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass Z^ eine «Trlchlor-od^Tnibromme^hyl- ^:> 'gruppe darstellt.'

24. Verfahren nach Anspruch 23* dadurch gekennzeichnet, dass man eine'Trichior- oder Tribrommethylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse umwandelt·

25· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass Z¹ eine a-Hydroxy-niederalkyl- oder a-Oxo-niederalkylgruppe darstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 25* dadurch gekennzeichnet, dass man eine a-Hydroxy-niederalkyl- oder a-Oxo'-niederalkylgruppe durch Oxydation umwandelt.

27. Verfahrennach einem· der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass Z¹ ein Metallatom darstellt.

28. Verfahren nach Anspruch 27* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallatom durch Behandeln mit Kohlendioxyd, Kohlensäureestern, Isocyanaten oder Halogencyan ura-.wandelt»

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29. Verßhren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass Z' ein Halogenatom darstellt.

'""" Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenatom durch Behandeln mit Metallcyanlden umwandelt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem Hydrlerkatalysator dehydriert.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-31» dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf einer beliebigen Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt.

33· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-32, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial unter Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Derivats verwendet·

3^· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I

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O
I

Ih I T- (I)

oder Salze davon herstellt, worin Ph einen durch eine Gruppe der Formel -X-A-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, wobei R einen cycloaliphatischen Resfr;? A eine direkte ·, Bindung zwischen X und· R oder einen bivalenten.all*- .*..'..: phatischen" Rest und X Sauerstoff^oder * ....*. ;.··. Schwefel darstellen, R. für eine Carboxy- oder veresterte Carboxy-, eine Carbamyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Cyangruppe steht, R« ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R, ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder Tautomere^on solchen Verbindungen, In welchen. R^ ein Wassersfcoffatbm dar-

j ·

stellt, odßr deren,Ester.- ·„_^,>.

35· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia

BAD ORIGINAL 009887/2125

(Ia)

oder Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile davon, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste und/oder.verätherte oder veresterte Hydroxygruppen substituier^b'sein kann,

S-. ··)-bedeutet, A eine direkte Bindung oder einen Nlederalkylen- rest darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom -darstellt, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; Ri ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest, einen durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Arylgruppe substituierten Niederalkylrest, oder eine Gruppe der Formel R-A- darstellt, und jede der Gruppen R. und R für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eineTrifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht, sowie Tautomere von Verbindungen, in denen Ri für ein Wasserstoffatom steht, oder Ester von solchen Verbindungen,oder Salze davon herstellt.

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36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 35 oder Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile davon, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet und A, X, R„, R-J* R_fe und R die im Anspruch 35 gegebene Bedeutung haben, sowie Tautomere von Verbindungen, in denen Rl für ein Wasserstoffatom steht, oder Ester von solchen Verbindungen oder Salze davon herstellt. . . .

37, Verfahren nach einem der. Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 35 oder Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile davon, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet und A, X, Rp, Ri, R, und R die im Anspruch 35 gegebene Bedeutung haben, sowie Tautomere von Verbindungen, in denen Rl für ein Wasserstoffatom steht, oder Ester von solchen Verbindungen oder Salze davon herstellt.

38· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib

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(Ib)

oder die entsprechenden Ester oder Amide davon, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, darstellt, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest darstellt, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom darstellt, und Jede der Gruppen R. und R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine freie ,. cverätherte oder.-.veresterte'Hydroxy— oder . ·* Mercaptogruppen ejLhe QtotfluormefchylgruppA,- eine· Nitrogruppen

Ani"i>niögrAappe -bedeutet-r-oete*¹ Äaree'vofl bindüngen herstellt.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33j dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib gemäss Anspruch 38 oder Ester oder Amide davon, sowie Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, die gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, darstellt, A für einen Niederalkylenrest steht, X ein Sauerstoffatom bedeutet, und jede der Gruppen R^ und R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt.

009887/2125 BAD ORIGINAL

40. Verfahren nach einem der Ansprüche l-33> dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 35, worin R für einen 3-8-gliedrigen (R^_n-CyCIoalkylrest steht, A eirie direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest bedeutet, X für ein Sauerstoffatom steht, Jede der Gruppen R. und R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine R.-Phenyl-niederalkylgruppe, eine Nieder-

CL

alkoxygruppe, eine Halogen-niederalkoxygruppe mit mindestens m 2 Kohlenstoff- und höchstens 3 Halogenatomen, eine R -Phe-

el

nyl-niederalkoxygruppe, eine R -Phenyloxygruppe, eine Gruppe

der Formel R-A-X-, worin R, A und X die oben gegebene Bedeutung haben, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Di-niederalkylaminogruppe darstellt, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und Rl ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxy-niederalkyl- oder Di-niederalkylamino-niederalkylgruppe ist, worin die Heteroatome vom Ringstickstoffatom \ durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und worin R für Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder Di-niederalkylaminogruppe oder ein Halogenatom steht, R, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom, und η 1 oder 2 bedeuten, und besonders die Niederalkylester von solchen Verbindungen, oder Salze davon herstellt.

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4l. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II

R"-(c_nH_2n)-q

(ID

worin jede der Gruppen R¹ und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstaben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder worin jede der Gruppen R¹ und R" die oben gegebene Bedeutung hat und

- — ····■ ■ ■■·_·}

jeder der Buchstaben η und m für O steht, oder, worin eine der Gruppen R¹ und R" für, ein Wasserstoff atom und die andere für einen_gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten Cycloalkylrest mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht und jeder der Buchstaben η und m eine ganze Zahl von 1-4 darstellt, oder worin eine der Gruppen R* und R" für eine R -

Phenylgruppe, worin R ein Wasserstoffatom, eine Nieder-

alkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder Dimethylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und die andere für eine gegebenenfalls. Niederalkylgruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, und jeder der Buchstaben η und m für eine ganze Zahl von 1-4 stehen, oder worin eine der Gruppen R¹ und R" ein Halogen-

009887/2125 «

atom und die andere eine gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen ist, einer der Buchstaben η oder m in der durch ein Halogenatom substituierten Gruppe -(^c _n ^H ₂n^" ^bzw# "^^Cm^H2m^" ^eine ganze Zahl von 2-4 darstellt, wobei das Halogenatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom getrennt ist, und der andere eine ganze Zahl von 1-4 darstellt, oder Salze davon herstellt.

42~ ■ Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man Niederalkylester von Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 4l odBr Salze davon herstellt.

43,. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass-man Verbindungen "der Formel II gemäss

KJi!.'. v.· - U

Anspruch 4l oder Salze von.solchen Verbindungen herstellt-, worin j ede.-der-Gruppen R'und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6, Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstaben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder worin jede der Gruppen R¹ und R" die oben gegebene Bedeutung hat und jeder der Buchstaben η und m für O steht, oder worin eine der Gruppen R* und R" für ein Wasserstoffatom und die andere für einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten Cycloalkylrest mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht

und jeder der Buchstaben η und m eine ganze Zahl von 1-4 dar- ·...·■. 009887/21.25

BAD ORIGINAL.

stellt.. .

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man Niederalkylester von Verbindungen gemäss Anspruch 43 oder Salze davon herstellt.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 4l oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin jede der Gruppen R¹ und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstaben η und m' für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder worin
jede der Gruppen R¹ und R" die oben gegebene Bedeutung hat und jeder der Buchstaben η und m für 0 steht.

46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man Niederalkyiester von Verbindungen gemäss Anspruch 45 oder Salze davon herstellt.

47.· ·· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 4l oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin jede der Gruppen R¹ und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cyeloalkyl-

00988 7/2125 _βΔη _Μ

ßAD ORIGINAL

gruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder
der Buchstaben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht.

48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man Niederalkylester von Verbindungen gemäss Anspruch 47 oder Salze davon herstellt.

49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man den 6,7-Bis-cyclopropyl-methoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester oder Salze
davon herstellt.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man den 6-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-7-isobutyloxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester oder Salze davon herstellt. . · ·

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-33* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-6-isobutyloxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester oder Salze davon herstellt.

52. Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren.

53· Das in den Beispielen 2-6 beschriebene Verfahren.

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BAD

54. Das in den Beispielen 7-15 beschriebene Verfahren.

55. Das in den Beispielen l6 und 17 beschriebene Verfahren·

56. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 und 6-54 erhältlichen Verbindungen..

57. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 6-13, 15-19* 21, 25-33 und 36-55 erhältlichen Verbindungen.

58. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 3* 6-I3* 15-19* 21, 25-33, 37-39 und 43-54 erhältlichen Verbindungen.

59· Die nach dem Verfahren der Ansprüche 4, 7-9, 12, 13, 15, 32, 33* 38, 39, 45-49, 52 und 53 erhältlichen Verbindungen .

60. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 5, 7-9,. 12, 13* 15* 32* 33, 39* 47-49 und 52 erhältlichen Verbindungen,

BAD OffiG|w_AL 009887/2125 _M ^AL

61. benz-Cycloallphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsauren oder deren 1-substituierten Tautomeren, sowie entsprechende Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile davon.

62. benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäuren, deren Ester oder Amide.

63· benz-Cycloaliphatisch-niederalkoxy^-hydroxy^- chinolincarbonsäuren, deren Ester oder Amide.

64. "Verbindungen der Formel I . . ·

, -. ■ ■■·■■·■· ■

worin Ph einen durch eine Gruppe der Formel -X-A-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, wobei R einen cycloaliphatischen Rest, A eine direkte Bindung zwischen X und R oder einen bivalenten aliphatischen Rest und X Sauerstoff oder Schwefel darstellen, R für eine Carboxy- oder veresterte Carboxy-, eine Carbamyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Cyängruppe steht, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine

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Niederalkylgruppe darstellt und R, ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cyclo· aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder Tautomere von solchen Verbindungen, in welchen R, ein Wasserstoffatora darstellt, oder deren Ester.

65. Verbindungen der Formel Ia

R-A-X-4- " (Ia)

oder Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile davon, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte aliphatisehe, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste und/oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen substituiert sein kann, bedeutet, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest darstellt, X.ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet., Ri ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest, einen durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen eine Aminogruppe oder eine Arylgruppe substituierten Niederalkylrest, oder eine Gruppe der

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Formel R-A- darstellt, und jede der Gruppen R_b und R_ß für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht, sowie Tautomere von Verbindungen, in denen Rl für ein Wasserstoffatom steht, oder Ester von solchen Ve rbi ndungen.

66. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 65 oder Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile davon, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann, und A, X, R₀, Ri, R. und R die im Anspruch 65

C. j O C

gegebene Bedeutung haben, sowie Tautomere von Verbindungen, in denen Rl für ein Wasserstoffatom steht, oder Ester von solchen Verbindungen.

67. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 65 oder Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrile davon, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, und A, X, R_g, R*, R_b und R_Q die im Anspruch 65 gegebene Bedeutung haben, sowie Tautomere von Verbindungen, in denen RZ für ein Wasserstoffatom steht, oder Ester von solchen Verbindungen.

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68. Verbindungen der Formel Ib

R-A-X

oder die entsprechenden Ester oder Amide davon, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, darstellt, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest darstellt, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom darstellt, und jede der Gruppen R. und R_rt ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe bedeutet.

69. Verbindungen der Formel Ib gemäss Anspruch 68 oder Ester oder Amide davon, worin R eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, die gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, darstellt, A für einen Niederalkylenrest steht, X ein Sauerstoffatom bedeutet, und jede der Gruppen R_fe und R_c ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt.

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70. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 65, worin R für einen 3-8-gliedrigen (R_d)_n-Cycloalkylrest steht, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest bedeutet, X für ein Sauerstoffatom steht, jede der Gruppen R. und R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine R_&- Phenyl-niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Halogen-niederalkoxygruppe mit mindestens 2 Kohlenstoff- und höchstens 3 Halogenatomen, eine R -Phenyl-niederalkoxy-

gruppe, eine R -Phenyloxygruppe, eine Gruppe der Formel R-A-X-,

CL

worin R, A und X die oben gegebene Bedeutung haben, ein Halogenatom, eine Trifiuormethyl-, eine Nitro- oder eine Di-niederalkylaminogruppe darstellt, R« ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und Rl ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxy-niederalkyl- oder DJ.-niederalkylamino-niederalkylgruppe ist, worin die Heteroatome vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome

alkyl-, Niederalkoxy^, Trifiuormethyl-, Nitro- oder Di-niegetrennt sind, und worin R_e für Wasserstoff, eine Nieder-

et

deralkylaminogruppe oder ein Halogenatom steht, R, ein Wasserstoff atom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom, und η 1 oder 2 bedeuten, und besonders die Niederalkylester von solchen Verbindungen.

71. Verbindungen der Formel II

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(ID

worin jede der Gruppen R¹ und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstaben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder worin Jede der Gruppen R* und Rⁿ die oben gegebene Bedeutung hat und jeder der Buchstaben η und m für 0 steht, oder worin eine' der Gruppen R¹ und R" für ein Wasserstoffatom und die andere für einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten Cycloalkylrest mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht und jeder der Buchstaben η und m eine ganze Zahl -von 1-4- darstellt, oder worin eine der Gruppen R¹ und R^w für eine R-

et

Phenylgruppe, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluorinethyl-, Nitro- oder Dimethylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und die andere für eine gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, und jeder der Buchstaben η und m für eine ganze Zahl von 1-4 stehen, oder worin eine der Gruppen R* und R^w ein Halogenatom und die andere eine gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen ist, einer der Buchstaben η oder m in der durch ein Halogen-

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- Ill -

atom substituierten Gruppe ~(^c _n ^H2n^~ ^bzw* ~^^Cm^H2rn^~ ^eine ganze Zahl von 2-4 darstellt, wobei das Halogenatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom getrennt ist, und der andere eine ganze Zahl von 1-4 darstellt.

72. Niederalkylester von Verbindungen gemäss Anspruch

73. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 71» worin jede der Gruppen R¹ und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstaben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder worin jede der Gruppen R¹ und R" die oben gegebene Bedeutung hat und jeder der Buchstaben η und m für O steht, oder worin eine der Gruppen R¹ und R" für ein Wasserstoffatom und die andere für einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substi- \ tuierten Cycloalkylrest mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht und jeder der Buchstaben η und m eine ganze Zahl von 1-4 darstellt.

74. Niederalkylester von Verbindungen gemäss Anspruch

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75· Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 71* worin jede der Gruppen R¹ und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstaben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder worin jede der Gruppen R* und R" die oben gegebene Bedeutung hat und jeder der Buchstaben η und m für O steht.

76. Niederalkylester von Verbindungen gemäss Anspruch 75. ' ..- ·

77. Verbindungen der Formel II gemäss Anspruch 71, worin jede der Gruppen R¹ und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstaben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht.

78. Niederalkylester von Verbindungen gemäss Anspruch 77.

79- ö^-Bis-cyclopropyl-methoxy^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylester.

80. 6,7-Bis-cyclobutylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincar-r bonsäure-äthylester.

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81. 6-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure-äthylester.

82. 6-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarbonsäure-äthylester.

83. S-Cyclopropylmethoxy^-hydroxyO-ehinolincar bonsäure -äthylester. A

84. ö^-Bis-cyclopropylmethoxy-^-hydroxy^-chinolincar-»

a ·

bonsäure -hydrazjid.

85· ö-Cyclopropylmethoxy-^-hydroxy^-methyl^-chinolin-

carbonsäure-äthylesfcer.

86· o-Cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-T-isobutyloxy-^-

chinolincarbonsäure-äthylester, (

87. T-Cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-ö-isobutyloxy^- chinolincarbonsäure-äthylester.

88. 6,T-Bis-cyclopentyloxy-^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylester.

89. 6,7-Bis~cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolin-

carbonsäure.

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- ¹¹⁴ -" · 167G46A

90. o-Cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-J-chinolincarbonsäure-äthylester.

91. Die Verbindungen der Ansprüche 64 und 65 in freier Form.

92. Die Verbindungen der Ansprüche 64 und 65 in Form ihrer Salze,

93· Die Verbindungen der Ansprüche 64 und 65 in Form ihrer nicht-toxischen Salze.

94. Die Verbindungen der Ansprüche 64 und 65 in Form ihrer nicht-toxischen Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze.

95· Die Verbindungen der Ansprüche 64 und 65 in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze.

96. Die Verbindungen der Ansprüche 66, 70-72, 89 und in freier Form.

97· Die Verbindungen der Ansprüche 66, 70-72, 89 und in Form ihrer Salze.

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- 1 1 R -

98. Die Verbindungen der Ansprüche 66, 70-72, 89 und in Form ihrer nicht-toxischen Salze.

99. Die Verbindungen der Ansprüche 66, 70, 71 und 89 in Form ihrer nicht-toxischen Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze.

100. Die Verbindungen der Ansprüche 66, 70-72, 89 und in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze.

101. Die Verbindungen der Ansprüche 6l, 67, 73* 74 und 84· 88 in freier Form.

102. - Die Verbindungen der Ansprüche 6l, 67, 73* 74 und 84-88 in Form ihrer Salze.

103. Die Verbindungen der Ansprüche 6l, 67, 73* 74 und 84-88 in Form ihrer nicht-toxischen Salze.

104'. Die Verbindungen der Ansprüche 6l, 67 und 73 in Form ihrer nicht-toxischen Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze.

105. Die Verbindungen der Ansprüche 6l, 67, 73, 74 und 84-88 in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze.

009887/2125

106. Die Verbindungen der Ansprüche 62, 68, 75* 76 und 80-83 in freier Form.

107. Die Verbindungen der Ansprüche 62, 68, 75/ 76 und 80-83 in Form ihrer Salze.

108. Die Verbindungen der Ansprüche 62, 68, 75* 76 und 8O-83 in Form ihrer nicht-toxischen Salze*

109. Die Verbindungen der Ansprüche 62, 68 und 75 in

Form ihrer»nicht-toxischen Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze.

110. Die Verbindungen der Ansprüche 62, 68, 75*< 76

und 80-83 in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionesalze.

111. , Die Verbindungen der Ansprüche 63* 69 und 77-79 in freier Form·

112. . Die Verbindungen der Ansprüche 63, 69 und 77-79 in Form ihrer Salze·-

113. Die Verbindungen der Ansprüche 63, 69 und 77-79 in Form ihrer nicht-toxischen Salze,

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114. Die Verbindungen der Ansprüche 63, 69 und 77 in Form ihrer nicht-toxischen Ammonium-, Alkalimetall- oder · Erdalkalimetallsalze.

115. Die Verbindungen der Ansprüche 63, 69 und 77-79 in Form ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze.

116. Tierfuttermittel oder Trinkwasser, zur Aufzucht ^ von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäüre oder ein 1-substituiertes Tautomeres davon, oder einen Ester oder ein Amid, Hydrazid oder Nitril von solchen Verbindungen, oder ein nicht-toxisches Salz davon.

117· Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht

von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, ^ enthaltend eine benz-Cycloaliphatyloxy- oder benz-Cycloaliphatylmercapto-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure oder einen Ester oder ein Amid von solcher Verbindung, oder ein nicht-toxisches Salz davon.

118. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine benz-Cycloaliphatisch-niederalkoxy-^-hydroxy-3-chinolincarbonsäurßq^ßinen Rst^ ©der ein Amid oder ein

nicht-toxisches Salz davon.

119. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I

O
I

worin Ph einen durch eine Gruppe der Formel -X-A-R substituierten 1,2-Phenylenrest darstellt, wobei R einen cycloaliphatischen Rest, A eine direkte Bindung zwischen X und R oder einen bivalenten aliphatischen Rest und X Sauerstoff oder Schwefel darstellen, R, für eine Carboxy- oder veresterte Carboxy-, eine Carbamyl-, eine Hydrazinocarbonyl- oder eine Cyangruppe steht, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R, ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, ein Tautomeres einer solchen Verbindung, in welcher R, für ein Wasserstoffatom steht, oder-einen Ester: eineis solchen.Verbindung, oderein'nidht-toxisches Salz-·davon.

009887/2125 _ηθΛ

⁰^NAL INSPECTED

120. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel Ia

R-A-X-4- 1 I (Ia)

oder einen Ester oder ein Amid, Hydrazid oder Nitril von solcher Verbindung, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste und/oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen substituiert sein kann, bedeutet, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest darstellt, X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, R₉ ein Wasserstoff-

atom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, Ri ein Wasser- ™ stoffatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkenylrest, einen durch eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Arylgruppe substituierten Niederalkylrest, oder eine. Gruppe der Formel R-A- darstellt, und jede der Gruppen R_b und R_c für ein Wasserstoffatoa, einen Niederalkylrest, eine., freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe steht, oder ein Tautomeres

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" ¹²°" " 1670Λ64

einer Verbindung, in welcher Rl für ein Wasserstoffatom steht, oder einen Ester davon,oder ein nicht-toxisches Salz von solchen Verbindungen.

121· Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel Ia gemäss Anspruch 120, odereinen Ester, ein Amid, ein Hydrazid oder ein Nitril davon, worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert sein kann, bedeutet und A, X, R«, Rl, R. und R die im Anspruch 120 gegebene Bedeutung haben, sowie ein Tautomeres einer Verbindung, in welcher Rl für ein Wasserstoffatom steht, oder einen Ester von solcher Verbindung, oder ein nicht-toxisches Salz davon.

122. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel Ia gemäss Anspruch 120, oder einen Ester oder ein Amid, Hydrazid oder Nitril einer solchen Verbindung, worin R einen Cycloalkyl- oder Cyclo- ^; alkenylrest, der gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet und A, X,'R₂, Ri, R_fa und R die im Anspruch 120 gegebene Bedeutung haben, sowie ein Tautomeres einer Verbindung, in welcher R' für ein Wasserstoffatom steht, oder einen Ester von solcher Verbindung,

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oder ein nicht-toxisches Salz davon.

123· Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel Ib

oder einen Ester oder ein Amid einer solchen Verbindung, " worin R einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, darstellt, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest darstellt, X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom darstellt, und jede der Gruppen R. und R ein Wasserstoffatom,

O C

einen Niederalkylrest, eine freie, verätherte oder verester-

te Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, oder ein nicht-toxisches Salz von solchen Verbindungen.

124. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel Ib gemäss Anspruch 123* oder einen Ester oder ein Amid einer solchen Verbindung, worin R eine Cycloalkyl- oder Cycioalkenylgruppe, die ge-

009 8.8 7/2125

gebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituiert sein kann, darstellt, A für einen Niederalkylenrest steht, X ein Sauerstoffatom bedeutet, und jede der Gruppen R_fe und

R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine c

freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt, oder ein nicht-toxisches Salz davon.

125. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel Ia gemäss Anspruch 120, worin R für einen 3-8-gliedrigen (R,) -Cycloalkylrest steht, A eine direkte Bindung oder einen Niederalkylenrest bedeutet, X für ein Sauerstoffatom steht, jede der Gruppen R. und R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine R-Phenyl-niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Halogen-niederalkoxygruppe mit mindestens 2 Kohlenstoff- und höchstens 3 Halogenatomen, eine R -Phenyl_Tniederalkoxy-

gruppe, eine R_Q-Phenyloxygruppe, eine Gruppe der Formel a

R-A-X-, worin R, A und X die oben gegebene Bedeutung haben, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Di-niederalkylaminogruppe darstellt, R« ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und Rl ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxy-niederalkyl- oder Di-niederalkylamino-niederalkylgruppe ist, worin die Heteroatome vom Ringstickstoffatom durch mindestens Kohlenstoffatome getrennt sind, und worin R_& für Wasserstoff,

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- 123 - 167CH64

eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Tr i fluorine thyl-, Nitro- oder Di-niederalkylaminogruppe oder ein Halogenatom steht, R, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom, und η 1 oder 2 bedeuten, und besonders einen Niederalkylester davon oder ein nicht-toxisches Salz von solchen Verbindungen.

126. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel II

(II)

worin jede der Gruppen R* und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstäben η und" m für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder worin jede der Gruppen R¹ und R" die oben gegebene Bedeutung hat und jeder der Buchstaben η und m für 0 steht, oder worin eine der Gruppen R* und R" für ein Wasserstoffatom und die andere für einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten Cycloalkylrest mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht und jeder der Buchstaben η und m eine ganze Zahl von 1-4 darstellt, oder worin eine der Gruppen R¹ und Rⁿ

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für eine R -Phenylgruppe, worin R ein Wasserstoffatom,

ä a

eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Tr i fluorine thyl-, Nitro- oder Dimethylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und die andere für eine gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, und jeder der Buchstaben η und m für eine ganze Zahl von 1-4 stehen, oder worin eine der Gruppen R¹ und R^M ein Halogenatom und die andere eine gegebenenfalls Niederalkyl- ^ gruppen aufweisende Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen ist, einer der Buchstaben η oder m in der durch ein Halogenatom substituierten Gruppe -(^c _n ^Hpn^" ^bzw* ~^^Cm^H2m^" eine ganze Zahl von 2-4 darstellt, wobei das Halogenatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom getrennt ist, und der andere eine ganze Zahl von 1-4 darstellt, oder ein nicht-toxisches Salz davon*

~ 127· Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend einen Niederalkylester einer Verbindung gemäss Anspruch 126 oder ein nicht-toxisches Salz davon.

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128. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 126, worin jede der Gruppen R¹ und R^w für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstaben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder worin jede der Gruppen R¹ und R" die oben gegebene Bedeutung hat Λ und jeder der Buchstaben η und m für O steht, oder worin eine der Gruppen R¹ und R" für ein Wasserstoffatom und die andere für einen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten Cycloalkylrest mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht und jeder der Buchstaben η und m eine ganze Zahl von 1-4 darstellt, oder ein nicht-toxisches Salz davon.

129. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht

von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend einen Niederalkylester einer Verbindung gemäsa Anspruch 128 oder ein nicht-toxisches Salz davon. ·

130. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 126, worin jede der Gruppen R¹ und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkylgrup-

009887/2125 OMWAL

pen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buch staben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder worin Jede der Gruppen R¹ und R^M die oben gegebene Bedeutung hat und jeder der Buchstaben η und m für 0 steht, oder ein nicht-toxisches Salz davon.

Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend einen Niederalkylester einer Verbindung gemäss Anspruch 130 oder ein nicht-toxisches Salz davon.

132. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 126, worin jede der Gruppen R¹ und R" für gleiche, gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Cycloalkyl· gruppen mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen steht, und jeder der Buchstaben η und m für die gleiche Zahl von 1-4 steht, oder ein nicht-toxisches Salz davon.

133· Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend einen Niederalkylester einer Verbindung gemäss Anspruch 132 oder ein nicht-toxisches Salz davon· - -

009887/2125 """"^ *»*SH>

Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend oiT-Bis-cyclopropyl-methoxy-^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylester oder ein nicht-toxisches Salz davon.

135. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend 6,7-Bis-cyclobutylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincar- ^ bonsäure-äthylester-oder ein nicht-toxisches Salz davon.

136. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel ader Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend e-Cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-B-trifluormethyl-3-chinolincarbonsäure-äthylester oder ein nicht-toxisches Salz davon.

137. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht i von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend o-Cyclopropylmethoxy-^-hydroxy-S-methyl^-chinolincarbonsäure-äthylester oder ein nicht-toxisches Salz davon.

138. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend S-Cyclopropylmethoxy-Jl-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylesf-er oder ein nicht-toxisches Salz davon.

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BAD

139· Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincar· bonsäure-hydrazid oder ein nicht-toxisches Salz davon.

140. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend e-Cyclopropylmethoxy-^i-hydroxy^-methyl^-chinolincarbonsäure-äthylester oder ein nicht-toxisches Salz davon.

141. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend e-Cyclopropylmethoxy-^hydroxy-T-isobutyloxy-

3-chinolinearbonsäure-äthylester oder ein nicht-toxisches Salz davon.

142. Tierfutterröittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend T-Cyclopropy^methoxy-^-hydroxy-o-isobutyloxy^- chinolincarbonsäure-äthylester oder ein nicht-toxisches Salz davon·

009887/2125

143· Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend o^-Bis-cyclopentyloxy^-hydroxy-J-chinolincarbonsäure-äthylester oder ein nicht-toxisches Salz davon.

144. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmittel, enthaltend 6,7-Bis-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy~3-chinolincar- A bonsäure oder ein nicht-toxisches Salz davon.

145. Tierfuttermittel oder Trinkwasser zur Aufzucht von Geflügel oder Tierfutter- oder Trinkwasserzusatzmlttel, enthaltend o-Cyclopropylmethoxy^-hydroxy^-chinolincarbonsäureäthylester.oder ein nicht-toxisches Salz davon.

1.46. Tierfuttermittel oder Trinkwasser gemäss einem

der Ansprüche 116-145, enthaltend von etwa 0,0001Ji bis %

etwa 0,l# der Verbindung.

l47» Tierfuttermittel oder. Trinkwasser gemäss einem der Ansprüche 116-145, enthaltend von etwa 0,001J< bis etwa 0,02# der Verbindung.

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148. Tierfuttermittel gemäss einem der Ansprüche Il6-l47, enthaltend zusätzlich ein Sulfonamid.

149. Tierfuttermittel gemäss Anspruch 148, enthaltend das Sulfonamid in einer Menge, die etwa Y5 bis etwa Y2 der antibakteriell wirksamen Menge des Sulfonamids entspricht.

£ 150. Tierfuttermittel gemäss einem der Ansprüche . II6-149, enthaltend zusätzlich ein Antibiotikum.

151 · Tierfuttermittel gemäss einem der Ansprüche II6-15O, enthaltend zusätzlich ein antiparasitäres Mittel. v..

152. Tierfuttermittel gemäss einem der Ansprüche II6-151, enthaltend zusätzlich tranquillisierende Mittel.

P 153· Verfahren zur Aufzucht von Geflügel, dadurch gekennzeichnet, dass.man die in den Ansprüchen II6-I52 beschriebenen Tierfuttermittel- und Trinkwasserpräparate verwendet.

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