AT283042B

AT283042B - Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Bekämpfung von Coccidiosis

Info

Publication number: AT283042B
Application number: AT454668A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-10-29
Filing date: 1964-10-14
Publication date: 1970-07-27

Description

Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Bekämpfung von Coccidiosis
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Bekämpfung von Coccidiosis.

Coccidiosis ist eine Intestinalinfektion, die durch den Befall und die Zerstörung der Caecal- und Intestinalmucosa durch Coccidien, Protozoenparasiten des Genus Eimeria hervorgerufen wird. Sie stellt ein besonders ernstes wirtschaftliches Problem für die Geflügelindustrie dar. Es treten viele Arten von Coccidiosen je nach der vorhandenen Species von Eimeria auf, und Vögel, die einen durch eine Species bewirkten Ausbruch überlebt haben, sind noch gegen Angriffe durch andere Species empfindlich.

Die Krankheit ist durch Diarrhoe und Hämorrhagie gekennzeichnet und kann, wenn sie unbehandelt bleibt, zu schlechter Gewichtszunahme, verminderter Futterauswertung, verminderter Eierproduktion und zum Tod führen.

Die schlimmsten Species von Coccidien sind E. tenella und E. necatrix, da sie die am häufigsten letal verlaufenden Formen der Erkrankung hervorrufen. Beide wirken hauptsächlich im Caecum und bewirken die Krankheitserscheinungen, die als caecale Formen von Coccidiose charakterisiert werden.

E. acervulina, E. maxima und E. brunetti bewirken eine Intestinalform von Coccidiose, die ebenfalls ein grosses Problem für den Geflügelzüchter darstellt.

Verschiedene im Handel erhältliche coccidiostatische Mittel sind zwar gegen die Caecalformen von Coccidiose hochgradig wirksam, doch können sie gegen andere Species, wie beispielsweise die Intestinalspecies, weniger wirksam oder unwirksam sein. Es wurde nun gefunden, dass 2, 6-Dichlor-4-nitro- benzamid unerwartet günstige Wirksamkeit gegen die Intestinalspecies und insbesondere gegen E. brunetti besitzt, wobei es auch gute Wirksamkeit gegen die Caecalformen von Coccidien zeigt.

Ein Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines Mittels zur Bekämpfung von Coccidiosis.

Es wurde gefunden, dass 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzamid günstige Eigenschaften als coccidiostatisches Mittel besitzt. Es ist bei der Behandlung oder Verhütung von sowohl den Caecal-als auch den Intestinalformen von Geflügelcoccidiosis wirksam, doch ist es zur Bekämpfung der durch E. brunetti bewirkten Intestinalcoccidiose besonders wertvoll.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Bekämpfung von Coccidiosis besteht in seinem Wesen darin, dass man dem zur Verabreichung an Geflügel bestimmten Futter oder
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der Schwere der Infektion und der Dauer der Behandlung, doch wurde gefunden, dass Beimischungen zum Futter von etwa 0, 005 bis etwa 0, 1250/0, bezogen auf das Gewicht des Futters, zur Bekämpfung von Coccidiosis wirksam sind, wobei Konzentrationen von etwa 0, 01 bis 0, 05 Gew. -0/0 des Futters bevorzugt sind. Wird die Verbindung auf dem Weg über das Trinkwasser verabreicht, so sind etwas niedrigere Gehalte zufriedenstellend, da die Vögel etwa zweimal soviel trinken als sie fressen.

Die Beimischung der

Wirksubstanz zum Trinkwasser wird in der Praxis dadurch erleichtert, dass dem Wasser ein Suspendiermittel zugegeben wird, das eine gleichförmige Verteilung des wasserunlöslichen Materials begünstigt.

Das 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzamid kann dem Futter direkt oder durch Verwendung von Vorgemischen, die etwa 5 bis 50 Gew.-% an Wirkbestandteil enthalten können, zugegeben werden. Diese Vorgemische oder Futterzusätze, in denen der anticoccidielle Bestandteil in verhältnismässig grossen Mengen vorhanden ist, sind bevorzugt. Der Träger oder das Verdünnungsmittel für die Vorgemische sollte ein verhältnismässig inerter oder nichtreaktiver Bestandteil, der dem Geflügel sicher verabreicht werden kann, sein. Bevorzugte Verdünnungsmittel haben Nährwert für das Geflügel und sind normale Bestandteile des fertigen Futters.

Normalerweise verwendete Verdünnungsmittel sind fest oral aufnehmbare Bestandteile, wie beispielsweise getrockneter Treber, Maismehl, Weizenmittelprodukte, Fermentationsrückstände, Maisglutenfutter, Citrusmehl, gemahlene Austernschalen, Attapulguston, Weizenschrot, lösliche Melasse, Maiskolbenmehl, geröstetes entschaltes Sojamehl, Sojabohnenmahlfutter, zermahlener Kalkstein, Sojagriess u. dgl.
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teilt in Zusammensetzungen, die die Nahrung für das Geflügel liefern und normalerweise als Futterstoffe in der Geflügelindustrie verwendet werden, enthalten.

Das fertige Futter kann ein Gemisch sein, das gemahlenes Getreide, tierische und pflanzliche Proteine, Mineral- und Vitaminkonzentrate enthält, oder es kann ein Kraftfutter sein, das einen grossen Mengenanteil an gemahlenem gelbem Mais zusal1h men mit andern Nährstoffen, wie beispielsweise Fischmehl, Sojaölfutter, Fleischprodukten, Mineralien und Vitaminen, enthält. 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzamid ist gegen die Coccidien E. maxima und E. tenella bei einer Konzentration im Futter von 0, 025 Gew.-% und gegen E. acervulina und E. brunetti bei Gehalten im Futter von 0, 05% bzw. 0, 006% wirksam.

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diazoniumsalz einer starken Mineralsäure, die Behandlung dieses Salzes mit Cyanidionen zur Bildung von 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzonitril und die anschliessende Überführung des Benzonitrils in 2, 6-Di- chlor-4-nitrobenzamid durch Hydrolyse umfasst.

Diese Reaktionsfolge kann wie folgt dargestellt werden :
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In diesem Schema bedeutet X'ein Anion einer starken Mineralsäure.

In der ersten Stufe der Synthese wird 2, 6-Dichlor-4-nitroanilin durch Umsetzung mit einem Alkalinitrit, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumnitrit unter Diazotierungsbedingungen in das Diazoniumsalz übergeführt. Die Diazotierung wird durchgeführt, indem die Reaktionskomponenten bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, in innigen Kontakt gebracht werden. Reaktionstemperaturen zwischen etwa-10 und +10 C sind geignet, und gute Ergebnisse werden durch Durchführung der Diazotierung unter diesen Bedingungen während 1 bis 5 h erhalten.

Das so erhaltene 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzoldiazoniumsalz lässt sich leicht direkt ohne Isolierung durch Umsetzung mit Cyanidion in einem wässerigen Medium und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzonitril überführen. Es ist zweckmässig, ein Alkylicyanid, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcyanid, als Quelle für Cyanidionen zu verwenden. Der bevorzugte Katalysator ist Nickelchlorid, doch können auch andere wasserlösliche Nickelsalze gewünschtenfalls verwendet werden.

Beste l rgebnisse werden erhalten, wenn die Überführung des Diazoniumsalzes in das Nitril bei einem pH-Wert von etwa 6 bis 8 bewirkt wird, und die Neutralisation des Reaktionsgemisches mit einem Alkylihydroxyd oder-carbonat ist bevorzugt. Die Bildung des 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzonitrils wird
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dem wässerigen Reaktionsmedium unlöslich und wird zweckmässigerweise nach an sich bekannten Arbeitsweisen gewonnen und gereinigt.
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80 bis 900 C, während etwa 1 bis 3 h vorgenommen.

Nachstehend ist die Gewinnung von 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzamid näher erläutert :
In einen 11-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Thermometer und Kühlbad ausgestattet ist, werden 275 ml konz. Schwefelsäure eingebracht. Nach Abkühlen auf etwa 50 C werden 39 g gepulver- tes Natriumnitrit eingebracht, es wird auf 00 C abgekühlt, und eine Suspension von 103 g 2, 6-Di- chlor-4-nitroanilin in 500 ml Essigsäure wird langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 00 C gehalten wird. Das Gemisch wird bei 5 bis 100 C etwa 3 h gerührt.

Eine Lösung von 85 g Nickelchlorid-hexahydrat in 500 ml Wasser, 175 g Kaliumcyanid in 750 ml
Wasser und 475 g Natriumcarbonat in 1250 ml Wasser wird hergestellt. Diese Lösung wird auf etwa
200 C abgekühlt und die zuvor hergestellte kalte Diazoniumlösung wird langsam zugegeben. Es erfolgt zuerst ein Aufschäumen, und am Ende der Zugabe beträgt die Temperatur des Gemisches etwa 350 C.

Es wird dann bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und filtriert, und der Niederschlag wird mit
Wasser gewaschen und teilweise getrocknet. Diese Festsubstanz wird dreimal durch Dekantieren mit heissem Äther extrahiert, und die gesamte Ätherlösung wird filtriert. Durch Verdampfen des Äthers erhält man 94 g einer Festsubstanz, die bei 120 bis 1350 C schmilzt.

Durch Erwärmen und Bewegen dieser Festsubstanz mit etwa 200 ml Äther wird etwas Farbe entfernt, wobei 77 g 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzonitril vom F. = 138 bis 1400 C zurückbleiben. Diese Substanz wird aus 850 mil heissem Äthanol durch Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 48 g des Benzonitrils vom F. = 140 bis 1420 C erhält. Durch Einengen des Äthanolfiltrats erhält man weitere 12 g Substanz vom F. = 140 bis 142 C.

Zu 60 ml konz. Schwefelsäure werden 13 g 2,6-Dichlor-4-nitrobenzonitril zugegeben. Dieses Gemisch wird auf einem Dampfbad zur Erzielung einer Lösung erhitzt, und 1 ml rauchende Schwefelsäure wird dann zugegeben. Die Lösung wird 2 h auf einem Dampfbad erhitzt und auf Eis gegossen. Das rohe gelbe Produkt, 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzamid, wiegt 12, 2 g ; F. = 188 bis 1920 C. Nach Extraktion mit 75 ml heissem Äthanol verbleiben 10, 4 g 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzamid, das bei 191 bis 1920 C schmilzt.

Beispiel : Gruppen von zehn 2 Wochen alten weissen Leghomküken werden mit einer Mischdiät gefüttert, die verschiedene Mengen an 2, 6-Dichlor-4-nitrobenzamid, gleichmässig im Futter verteilt, enthält. Nach Halten bei dieser Ration für 24h wird jedes Küken oral mit 100000 sporolierten Oocysten von E. brunetti inoculiert. Andere Gruppen von jeweils zehn Küken werden mit einer entsprechenden Mischdiät gefüttert, die kein coccidiostatisches Mittel enthält. Einige dieser Gruppen werden in der gleichen Weise nach 24 h infiziert und dienen als positive oder infizierte Kontrollen. Noch andere Gruppen von jeweils zehn Küken werden mit der kein coccidiostatisches Mittel enthaltenden Mischdiät gefüttert und nicht mit Coccidiosis infiziert. Diese dienen als normale Kontrollen.

Die Diät wird den Küken 8 Tage lang nach dem Infektionsdatum verarbreicht. Nach dieser Zeitspanne werden die Vögel getötet und gewogen. Die Oocystenzahl wird durch mikroskopische Prüfung von Intestinalhomogenaten bestimmt. Es werden die folgenden Ergebnisse, ausgedrückt als Mittelwerte, erhalten.

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Konzentration <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Gewichts-Millionen
<tb> Medikation <SEP> in <SEP> der <SEP> Diät <SEP> Küken <SEP> zunahme <SEP> Oocysten/
<tb> (Gew. <SEP> -0/0) <SEP> in <SEP> o <SEP> Vogel
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor- <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 10 <SEP> 45 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 4-nitrobenz-0, <SEP> 0125 <SEP> 10 <SEP> 61 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP>
<tb> amid <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 10 <SEP> 101 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 05 <SEP> 10 <SEP> 102 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 92 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Infizierte
<tb> Kontrollen <SEP> 30 <SEP> 38 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Normale
<tb> Kontrollen <SEP> 20 <SEP> 107
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1.

Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Bekämpfung von Coccidiosis, dadurch ge- kennzeichnet, dass man dem zur Verabreichung an Geflügel besimmten Futter oder Trinkwasser bzw. den Futterzusätzen für Geflügelfutter 2,6-Dichlor-4-nitrobenzamid beimischt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man das 2,6-Dichlor-4-nitrobenzamid dem Futter in Konzentrationen von etwa 0, 005 bis etwa 0,125% vorzugsweise von etwa 0, 01 bis 0, 05 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Futters, beimischt.