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Verfahren zur Herstellung eines GefMgelfutters
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Geflügelfutters bzw. eines Zusatzmittels für Geflügelfutter unter Verwendung von Sulfanilamiden und 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivaten, welches sich für die Verhütung und Behandlung der Coccidiose des Geflügels eignet.
Das erflndungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) Sulfadimethoxin [4-Sulf-
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meinen Formel I.
Das erfindungsgemäss hergestellte Geflügelfutter bzw. Zusatzmittel zum Geflügelfutterkannin jeder festen oder flüssigen, für das Geflügel oral verdaulichen Form, z. B. in gekörnter, breiige, pul- verförmiger oder wässeriger Form oder als Prämix verwendet werden, z. B. im Gemisch mit Verdünnungsoder Futtermitteln wie Getreideschlempe, Maismehl, Sojaschrot, Sojagrits, Weizennachmehl, Reisgrits, Reiskleie, Krümelhafer, Haferfuttermehl, Biertreber, Malzkeime, Kalkstein, Muschelschalenmehl, Salz, Ton, Talk, Fischmehl, kondensiertes Fischpresswasser, Fleischabschnitte, Kadavermehl, Knochenmehl, Trockenmolke, Mycel von Antibioticafermentationen, Distillers solubles, Melasse, Trockenhefe,
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bei das Verdünnungsmittel Wasser oder eine andere verdauliche Flüssigkeit ist.
Das Prämixkanndann durch den Züchter oder den Futtermittelhersteller auf ein Geflügelfutter der gewünschten Endkonzentration eingestellt werden.
Das erfindungsgemäss hergestellte Geflügelfutter bzw. Zusatz mittel zum Geflügelfutter eignet sich für die Verhütung und Behandlung der Coccidiose des Geflügels, z. B.. der bei Hühnern durch Eimeria tennella verursachten Blinddarmcoccidiose und der z. B. durch E. acervulina, E. brunetti, E. hagani.
E. maxima, E. mivati, E. mitis, E. necatrix und E. praecox verursachten Dünndarmeoccidiose. Die bei Truthühnern, z. B. durch E. meleagrimitis, E. gallopavonis oder E. adenoeides verursachte Coccidiose kann ebenfalls erfolgreich verhütet oder behandelt werden. Die Wirksamkeit des Futtermittels gegen Coccidiose ist viel grösser, als die sich aus den beiden Wirkstoffen additiv ergebende Wirksamkeit, d. h. die Pyrimidinverbindung der allgemeinen Formel I potenziert die coccidiostatische Aktivität des Sulfanilamids sehr stark. Das Futtermittel ist ebenfalls wirksam gegen Eimeriastämme, die gegen die oben genannten Sulfanilamide, allein oder in Kombination miteinander angewendet, resistent sind.
Der Umstand, dass das erfindungsgemäss hergestellte Futtermittel gegen Coccidiose hochaktivist, ist überraschend, da andere nahe verwandte Pyrimidine die coccidiostatische Aktivität der oben genannten Sulfanilamide nicht potenzieren. Beispielsweise potenzieren 2, 4-Diamino-5- (2', 3', 4-trimethoxy- benzyl} -pyrimidin, 2, 4-Diamino-5- (2', 3', 4', 6'-tetramethoxybenzyl)-pyrimidin, 2, 4 - Diamino - 5- (2', 4', 5' -trichlorbenzyl)-pyrimidin oder 2, 4-Diamino-5- (2'. 4', 5' -trimethylbenzyl)-pyrimidin die Aktivität der oben genannten Sulfanilamide gegen E. tenella bei vergleichbaren Dosen nicht.
Beispiel 1 : Ein Geflügelnassfutter, dasO, 01Gew.-Teil2, 4-Diamino-5- (2', 4', 5'-trimethoxy- benzyl)-pyrimidin und 0, 02 Gew.-Teile Sulfadimethoxin enthielt, wurdean50nichtinfizierte Hühner verfüttert. Nach dem dritten Fütterungstag wurden die Hühner durch orale Verabreichung einer Suspen- sion von E. tenella, E. acervulina und E. necatrix infiziert. Es trat keine Mortalität auf und die Hühner zeigten keine Symptme von Coccidiose. Eine Kontrollgruppe von 50 Hühnern zeigten ein Mortalität von 40 bis 701o.
Beispiel 2 : 4 Wochen alte Hühner wurden mit E. tenella infiziert und in zwei Gruppen geteilt.
Gruppen von 10 Hühnern erhielten 48 bis 96 h nach der Infektion für die Dauer von 6 Tagen Trinkwasser. das 0, 005' 2, 4-Diamino-5- (2', 4'. 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin undO, 025% Sulfachinoxalin ent- hielt. Es trat keine Mortalität auf. Infizierte Gruppen, die gewöhnliches Wasser erhielten, zeigten eine Mortalität von 20 bis 50%.
Beispiel 3 : Ein Truthuhnnassfutter, das 0,0125 Gew.-Teile 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trimethoxy- benzyl)-pyrimidin und 0,025 Gew.-Teile Sulfamethoxazol enthielt, wurde an Truthühner in Gruppen zu 10 ad libitum verfüttert. Nach 3 Tagen wurden die Tiere mit E. gallopavonis infiziert. Die Tiere zeigten keine Mortalität. Eine Kontrollgruppe, die gewöhnliches Futter erhalten hatte. zeigte eine Mortalität von 10 bis 25%.
Beispiel4 :EinHühnernassfutter,das0,01Gew.-Teil2,4-Diamino-5-(4',5'-dimethoxy-2'-me- thylbenzyl)-pyrimidin undO, 01 Gew.-Teil Sulfadimethoxin enthielt, wurde an3 Gruppen von 10 Hühnern ad libitum verfüttert. Nach dem dritten Fütterungstag wurden die Hühner mit einem Sulfachinoxalinresistenten Stamm von E. tenella oral infiziert. Keines der Tiere ging ein, während die Mortalität einer Kontrollgruppe 40% betrug.
B e i s p i e l 5: 20 nichtinfizierte Hühner erhielten ein Hühnernassfutter. das 0, 0075 Gew.-Teile
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2, 4-Diamino -5 - (2'-äthyl-4', 5'-dimethoxybenzyl) -pyrimidin und 0, 0175 Gew. -Teile Sulfadimethoxin enthielt, zur Sattfütterung. Nach dem dritten Fütterungstag wurden die Hühner mit einer Suspension von E. maxima und E. brunetti infiziert. Keines der Hühner zeigte Coccidiosesymptome. In einer Kontrollgruppe von 20 Hühnern betrug die Mortalität 200/0.
Die Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I sind neu. Das 2, 4-Diamino-5- (2', 4', 5' -trime- thoxybenzyl)-pyrimidin kann beispielsweise wie folgt erhalten werden : 34 g Acetylthymin, 250 ml alkoholfreies Chloroform, 39 g N-Bromsuccinimid und 2 g Benzoylperoxyd werden 1 h am Rückfluss ge- kocht. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und dann mit 350 ml Heptan versetzt. Das so erhaltene
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Zu einer Lösung von 9,88 g Acetylbromthymin und 8 g I, 3, 4-Trimethoxybenzol in 20 ml auf 85 bis 900 C erwärmten Nitrobenzol werden 5, 6 g Quecksilberchlorid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei 110 C gehalten, danach abgekühlt, mit einer Lösung von 10 g Natriumjodid in 25 ml 3 N wässeriger Natriumhydroxydlösung zur Zerlegung des Quecksilberchloridkomplexes gerührt und zur Entfernung von Nitrobenzol mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit Essigsäure neutralsiert und der Niederschlag abfiltriert. Das als weisses kristallines Pulver erhaltene 5- (2', 4', 5'-Trimeth- oxybenzyl)-uracil zeigt einen Schmelzpunkt von 238 bis 2390 C.
Mittels Phosphoroxychlorid wird aus diesem Zwischenprodukt das 2. 4-Dichlor-5- (2', 4', 5'-tri- methoxybenzyl} -pyrimidin vom Schmelzpunkt 95 bis 960C erhalten und aus diesem mittels methanoli- schemAmmoniakdas2,4-Diamino-5-(2',4'.5' -trimethoxybenzyl)-pyrimidinvomSchmelzpunkt213 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines Geflügelfutters oder eines Zusatzmittels für Geflügelfutter unter Verwendung von Sulfanilamiden und 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivaten, d a d u r c h g e - kennzeichnet, dass man a) Sulfadimethoxin, Sulfachinoxalin oder Sulfamethoxazol und b) ein Py- rimidinderivat der allgemeinen Formel
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worin R eine Methoxy-, Methyl-oder Äthylgruppe bedeutet, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon mit für die Ernährung geeigneten bzw. physiologisch verträglichen Materialien vermischt.
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