DE1470078C - l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2carbonsäureamid, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2carbonsäureamid, Verfahren zu dessen Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
O, Ν
(CH2)2
mit Ammoniak umsetzt.
mit Ammoniak umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus l-(2-Hydroxyäthyl) - 5 - nitroimidazol - 2 - carbonsäureamid und
üblichen Trägermitteln.
Von verschiedenen Nitroimidazolverbindungen wurde bereits berichtet, daß sie gegen die Geflügelerkrankung
Histomoniasis und/oder gegen die Protozoeninfektion Trichomoniasis brauchbar sind. Beispiele
für solche Substanzen sind l-(2-Hydroxyäthyl)-5 - nitroimidazol, 1,2 - Dimethyl - 5 - nitroimidazol,
1-Methyl-5-nitroimidazol und l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.
Histomoniasis ist eine Geflügelerkrankung, die durch den Protozoenparasiten Histomonas meleagridis
verursacht wird. Diese Erkrankung, die Truthähne bzw. Truthühner befällt, ist auch als Truthahnschwarzkopf
(turkey blackhead) oder Enterohepatitis bekannt. Die zur Zeit zur Behandlung von Truthahnschwarzkopf
zur Verfugung stehenden Verbindungen haben sich noch nicht als vollständig zufriedenstellend
erwiesen, da sie die Entwicklung resistenter Stämme des infizierenden Organismus erlauben oder zu unerwünschten
Nebenwirkungen bei Fütterung an das Geflügel bei den zur Behandlung der Erkrankung erforderlichen
Mengen führen.
Trichomoniasis ist eine andere Protozoenerkrankung, die durch Trichomonas vaginalis verursacht
wird. Auch die bisher zur Behandlung dieser Erkrankung zur Verfugung stehenden Medikamente
haben gewisse Nachteile, so daß auch auf diesem Gebiet ein Bedürfnis nach verbesserten Substanzen gegen
Trichomoniasis besteht.
Gegenstand der Erfindung ist die neue Verbindung 1 - (2 - Hydroxyäthyl) - 5 - nitroimidazol - 2 - carbonsäureamid.
Erfindungsgemäß wird die neue Verbindung hergestellt, indem man das Lacton der Formel
O9N
-C=O
O
(CHJ2
mit Ammoniak umsetzt.
Die Herstellung des Lactons und seine Umsetzung mit Ammoniak wird im folgenden Schema gezeigt:
0,N
CH — CH
O,N
CH = CH — CftHs
CH2CH2OSO3-/ J^
(2)
(2)
0,N-
CONH,
In der ersten Stufe dieses Verfahrens wird der 1-Hydroxyalkylsubstituent
durch Bildung eines Sulfonate, wie beispielsweise des Methansulfonats, p-Toluolsulfonats
od. dgl., »blockiert«. Die Sulfonyloxyverbindung wird dann mit einem geeigneten Oxydationsmittel
oxydiert, und zu diesem Zweck sind Alkalioder Erdalkalipermanganats bevorzugt. Die ß-Phenylvinylgruppe
in der 2-Stellung des Imidazolrings wird hierbei zu einer Carbonsäuregruppe oxydiert.
Dieses oxydierte Produkt ist nicht stabil. Das y-Lacton der obigen Formel (3) bildet sich in dem Reaktions-O7N
C=O
(3)
gemisch und wird zweckmäßigerweise als solches isoliert. Bei der Reaktion des Lactons mit Ammoniak
das 1 - (2 - Hydroxyalkyl) - 5 - nitroimidazol - 2 - carbonsäureamid der obigen Formel (4) gebildet.
Die erfindungsgemäße neue Verbindung ist zur Bekämpfung von Enterohepatitis bei Truthähnen
wirksam. Zu diesem Zweck wird sie den Truthähnen und den Truthühnern, vermischt mit einem Bestandteil
von deren Nahrung, beispielsweise dem Futter oder dem Trinkwasser, verabreicht. Eine gute Kontrolle
der Krankheit wird erzielt, wenn die erfindungs-
gemäße Imidazolverbindung in eine Truthahnfutterration in Mengen von etwa 0,003 bis etwa 0,05 Gewichtsprozent
und vorzugsweise von 0,0125 bis 0,04 Gewichtsprozent
des Futters eingebracht wird. Die optimale Konzentration hängt in weitem Maße von dem
Alter der Vögel, der Schwere der Infektion und der besonderen verwendeten Substanz ab. Mit diesen
Futtergehalten wird eine gute Kontrolle der Erkrankung praktisch ohne unerwünschte Nebenwirkungen
oder eine Hemmung des Wachstums der Truthähne erzielt. Wenn das Truthahnfutter oder die
Truthahnration als Träger für die erfindungsgemäße Verbindung verwendet wird, so ist es zweckmäßig,
daß die Substanz gleichförmig durch das Futter vermischt wird. Dies wird erzielt, indem zuerst eine Vormischung
oder ein Futterzusatz oder Beifuttermittel hergestellt wird, in welchem der Wirkbestandteil in
Konzentration von etwa 1 bis etwa 40 Gewichtsprozent vorliegt und der Träger oder das Verdünnungsmittel
ein nichttoxischer oral aufnehmbarer Träger ist. Vorzugsweise ist der Träger ein Nährstoff, beispielsweise
getrockneter Maistreber, Weizenschrot, Weizenmittelgut, Sojabohnenmehl, Fermentationsrückstände
und Maismehl. Solche Futterergänzungen, Beifuttermittel oder Vorgemische werden dann gleichförmig
durch die Truthahnfutterration nach üblichen Arbeitsweisen, beispielsweise Mahlen oder Walzen, vermischt.
Ein zweiter Weg der Verabreichung ist der Weg über das Trinkwasser der Vögel. Dies ist bevorzugt, wenn
die Truthähne schwer infiziert sind, da die Vögel normalerweise nach dem Aufhören festes Futter zu
fressen weiter trinken. Etwas höhere Dosierungsspiegel werden für den Weg über das Trinkwasser als für die
Verabreichungsmethode über feste Futterstoffe verwendet, und Gehalte an der neuen Verbindung im
Trinkwasser von etwa 0,025 bis etwa 0,1 Gewichtsprozent sind recht zufriedenstellend.
Das l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-carbonsäureamid zeigt einen erheblichen Grad an Wirksamkeit
gegen Trichomoniasis Foetus. Bei der Verwendung zur Behandlung dieser Protozoenerkrankung
wird die neue Verbindung oral in Dosierungseinheitsform, gewöhnlich in Tabletten oder Kapseln, verabreicht.
Tabletten oder Kapseln mit einem Gehalt von etwa 100 bis etwa 500 mg Wirkbestandteil gegen Trichomoniasis
sind recht zufriedenstellend und werden nach auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannten
Arbeitsweisen hergestellt. So enthalten diese Dosierungsformen die normalen Verdünnungsmittel, Excipientien,
Gleitmittel und Streckmittel, wie sie normalerweise bei der Zubereitung von oral verabreichbaren
festen Dosierungsformen verwendet werden. Alternativ kann die Verbindung in flüssigen Trägern
zur oralen Verabreichung suspendiert oder gelöst werden. Die Aktivität in vivo bei der Maus ist im
nachfolgenden angegeben. Die Aktivität ist in mg/kg bestimmt nach der von Cuckler, Kupferberg
und M i 11 m a η in »Chemotherapeutic and Tolerance Studies on Aminonitro Thiazoles« (Antibiotics
and Chemotherapy, 5, S. 540 bis 550, 1955) beschriebenen Methode ausgedrückt.
Bei dieser Methode werden männliche weiße Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 20 g intraperitoneal
mit T. Foetus geimpft. Dazu werden 0,5 ml einer 48-Stunden-Kultur, die 1 bis 3 Millionen Organismen
per Milliliter enthält, aseptisch den Mäusen eingeimpft. Die zu prüfenden Verbindungen wurden, suspendiert
in 2% Carboxymethylcellulose, in Mengen von 0,2 ml pro 20 g Körpergewicht verabreicht. Nach
14 Tagen wurden die gestorbenen Mäuse wie auch die überlebenden Mäuse auf Trichomonaden in den
Körperhöhlen untersucht. Die Untersuchung wurde vorgenommen, indem man 1 bis 2 ml physiologische
Kochsalzlösung in die Körperhöhle spritzte, die Flüssigkeit aspirierte und dann mikroskopisch auf
Trichomonaden untersuchte.
Als Vergleichssubstanz wurde die bekannte Verbindung Metronidazol gewählt.
Verbindung
Metronidazol ...
l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitro-
imidazol-2-carbonsäureamid
l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitro-
imidazol-2-carbonsäureamid
Maximal
tolerierte Dosis
tolerierte Dosis
2,400 mg/kg
1,600 mg/kg
Minimalste
effektive
Dosis
60 mg/kg
15 mg/kg
Therapeutischer Index
40
106
Die erfindungsgemäße Verbindung hat auch eine beachtliche antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere
gegen die gram-positiven Streptococci und die gramnegativen Salmonella Schottmülleri. Dies wird im
nachfolgenden gezeigt, wobei die numerischen Werte die Konzentration in y/ml angeben, bei denen die
Verbindung bei Versuchen in vitro wirksam ist.
| Verbindung | S. Schott. | Strop. . |
| 1 -(2-Hydroxy äthyl)-5-nitr 0- imidazol-2-carbonsäure- amid |
200 | 50 |
Zu 3,54 g l-(2-p-Toluolsulfonyloxy)-äthyl-2-styryl-5-nitro-imidazol
in 150 ml Aceton werden 3,56 g Kaliumpermanganat in kleinen Anteilen unter Kühlen
mit einem Eisbad innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei 00C
gerührt und zur Entfernung von Mangandioxid filtriert. Das Acetonfiltrat wird zu einem halbfesten Rückstand
eingeengt, der durch Sublimation gereinigt wird. Man erhält so l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-carbonsäure-y-lacton
vom F. = 185 bis 199°C. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man praktisch
reines Material vom F. = 200 bis 201,50C;
kmax 222,5 ηΐμ (E% 225); 297 ηΐμ (E% 153); 365 ηΐμ
(E% 290); (CH3OH).
144 mg l-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-2-carbonsäure-y-lacton
werden in 20 ml Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird 15 Minuten bei 5O0C
gehalten, während trockener Ammoniak in die Lösung eingeleitet wird. Die Lösung wird dann im Vakuum
zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält l-(2-Hydroxyäthyl)
- 5 - nitroimidazol - 2 - carbonsäureamid vom F. = 160 bis 162° C. Nach Umkristallisieren aus
Aceton schmilzt das Produkt bei 163,5 bis 164,5° C.
Claims (2)
1.1 -(2-Hydroxyäth yl)-5-nitroimidazol-2-carbonsäureamid.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das Lacton der Formel
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