DE2323746A1 - Mono- und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure - Google Patents

Mono- und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure

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DE2323746A1 DE2323746A DE2323746A DE2323746A1 DE 2323746 A1 DE2323746 A1 DE 2323746A1 DE 2323746 A DE2323746 A DE 2323746A DE 2323746 A DE2323746 A DE 2323746A DE 2323746 A1 DE2323746 A1 DE 2323746A1
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Description

23237
Mono- und Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Mono-
und Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen einer der allgemeinen Formeln
0-R OH 0-R
III
)H
0-R
0-R'
worin R und R' unabhängig voneinander für einen Alkanoyl-, Aryl- -alkanoyl-, Aryloxyalkanoyl-, Aroyl-, Alkyl sulfonyl-, Arylsulfonyl-> Alkarylsulfonyl- oder Aralkylsulfonylrest stehen. B ist das Kation eines Alkalimetalle, eines Erdalkalimetalls, des Ammoniaks oder eines gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder cyclischen Amins, beispielsweise eines Alkänoylamins, eines Alkyl- oder Arylamine, eines cyclischen Amins usw.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III weisen ausserordentlich interessante pharmacodynamische Eigenschaften auf. Sie zeigen insbesondere einen starken hypocholesterolämischen, hypotriglycidämisehen und hypolipidamischen Effekt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I, II und III ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
OH
)H
worin B die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Halogenid oder einem Anhydrid einer Säure der Formel R-H und gegebenen-
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falls einer Säure der Formel R'-H umsetzt, worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung wird bevorzugt in einem aprotischen Medium ausgeführt, im allgemeinen in Gegenwart einer Base, welche Protonen abfängt, beispielsweise Pyridin, Picolin, Trimethylamin usw. Man kann ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel zufügen^ beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform, Diäthyläther, Dimethylformamid usw. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20° und -10°C, . insbesondere zwischen 5° und -100C ausgeführt. Es ist weiterhin möglich, bei einer höheren Temperatur zu arbeiten; man muss dann aber eine äussere Kühlung vorsehen, weil die Reaktion exotherm ist.
Bei der Untersuchung der Reaktion wurde festgestellt, dass man die freie Sulfonsäure oder ein Salz davon einsetzen kann, wobei die Ausbeute gr-össer ist, wenn man von einem Salz ausgeht. Es wurde weiterhin gefunden, dass die Reaktion viel besser abläuft, wenn man neben der Verwendung eines Salzes der Sulfonsäure als Lösungsmittel nur Pyridin einsetzt; man erhält dann mit optimaler Ausbeute das Pyridinsalz der gewünschten Verbindung. Ausgehend von diesem Pyridinsalz kann man die anderen Salze durch einfache Verdrängungsreaktion herstellen.
Die Verbindungen können vom Reaktionsgemisch durch bekannte Verfahren getrennt werden, im allgemeinen durch einfaches Abfiltrieren, gegebenenfalls nach Entfärbung mit Kohle der,warmen Lösung und warme Filtration. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Umkristallisieren erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 .
In einen Erlenmeyerkolben mit Rührer und ausserer Kühlung bringt man eine Lösung von 29 g 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaures Diäthylamin in 100 ml Pyridin und gibt dann nach und nach 10 g Bernsteinsäureanhydrid zu. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und lässt 14 Stunden in einem Wärmeschrank bei 60°C stehen. Das Reaktionsgemisch giesst man dann auf ein Ge-
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misch au& Eis und konzentrierterSalzsäure und extrahiert dann mit Chloroform. Nach Verdampfen des Chloroforms aus dem Extrakt erhält man einen Feststoff, welchen man aus Aethanol umkristallisiert. Ausbeute 9,0 g, Schmelzpunkt 82°C. Es handelt sich um das Monosuccinat des 2,5-dihydroxybenzolsulfonsauren Pyridins.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1 g 2,5-dihydroxybenzolsulfdnsaurem Natrium in 15 ml Pyridin gibt man in einen Erlenmeyerkolben mit Rührer und Aussenkühlung 1,2 g p-Chlorphenoxyisobutyrylchlorid, rührt eine Stunde lang und lässt im Wärmeschrank bei 60°C über Nacht stehen. Man giesst das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus Eis und Salzsäure und extrahiert mit Chloroform. Man erhält 1,2 g Mono-p-chlorphenoxyisobutyrat der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, Pyridinsalz, Schmelzpunkt 114°C.
Beispiel 3
In einen Rühr—kolben mit Aussenkühlung bringt man eine Lösung von 26 g Diäthylarainsalz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in I50 ml Pyridin und fügt nach und nach 30 g Benzojlchlorid zu. Man rührt 5 Stunden und giesst das Gemisch dann auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure. Man lässt die Mischung 12 Stunden in einem Kühlschrank und filtriert dann die Fällung ab, die man danach aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 35 g, Schmelzpunkt '2350C. Das ProduktJstdasDibenzoat des 2,5-dihydroxybenzolsulfonsauren Pyridins.
Beispiel 4
Man bringt in einen Kolben mit Rührer und Aussenkühlung eine Lösung von 53 g 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaurem Diäthylamin in 300 ml Pyridin und gibt nach und nach 28 g Benzoylchlorid zu. Man rührt über Nacht und giesst dann das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure. Man erhält 35 g Monobenzoat des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom Schmelzpunkt l40°C.
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Beispiel 5
Man bringt in einen Kolben mit Rührer und Aussenkühlung eine Lösung von 23 g Diäthylaminsalz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in I50 ml Pyridin und gibt dann langsam eine Suspension von 25 g des Chlorhycirats des Nikotinoyl-chlorids in 50 ml Benzol zu. Man rührt 8 Stunden lang weiter. Danach giesst man das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure, und man erhält 25 g des Mononikotinats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, Schmelzpunkt 2700C.
Beispiel 6
Man bringt in einen Kolben mit Rührer und Aussenkühlung eine Lösung von 29 g Diäthylaminsalz der 2,5-Dihydroxybenzo]sul~ fonsäure in 150 ml Pyridin und gibt nach und nach 28 ml Benzolsulf onylchlorid zu. Man rührt 14 Stunden lang und giesst dann das Reaktionsgemischt auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure. Mach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man J>6 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 195°C;dem Dibenzolsulfonat des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
Beispiel 7
In einen Kolben mit Rührer und Aussenkühlung bringt man eine Lösung von 27 g Diäthylaminsalz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 150 ml Pyridin und gibt langsam I9 ml Benzolsulf onylchlorid zu. Man rührt 24 Stunden und giesst dann das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure. Man extrahiert mit Chloroform und erhält schliesslich Ij5 g Monobenzolsulfonat des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, Schmelzpunkt 75°C.
Beispiel 8
Man bringt in einen Kolben mit Rührer und Aussenkühlung eine Lösung von 20 g Diäthylaminsalz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 75 ml Pyridin und gibt dann langsam 28,5 g
rührti
Tosylchlorid zu. Man fnoch 4 Stunden und giesst dann das Reaktions—
gemisch auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure.
Man filtriert und kristallisiert die erhaltene Fällung aus Aetha-
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nol oder Wasser um. Man erhält 40 g Ditosylat des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, Schmelzpunkt 198°C.
Beispiel 9
In einen Kolben mit Rührer und Aussenkühlung bringt man eine Lösung von 100 g Diäthylaminsälz der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 275 ml Pyridin und gibt auch und nach im Verlaufe einer Stunde 72 g Tosylchlorid zu. Man rührt noch 8 Stunden und giesst dann das Reaktionsgemisch auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure. Man erhält 83,2 g Monotosylat des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, Schmelzpunkt 139°C.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 42,3 g Monotosylat des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 75 ml absolutem Aethanol gibt man 4,0 g Natriumhydroxyd, in 15 ml Wasser gelöst. Es bildet sich eine Fällung, die man auf einem Filter sammelt. Man erhält 34,7 g Monotosylat des Natriumsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure. Das Infrarotspektrum, aufgenommen -in einer KBr-Tablette, gibt bei den folgenden Frequenzen Maxima: 1415, I565. 1200, I090, I030 und 835 cm"1.
Beispiel 11
Zu ei-rier Lösung von 42, 5 g Monotosylat des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 75 ml Aethanol gibt man eine Lösung von 7,3 g Diäthylamin in 15 ml Aethanol. Es bildet sich eine Fällung, die man auf einem Filter sammelt. Man erhält 21 g des Monotosylates des Diäthylaminsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, Schmelzpunkt 1320C.
Die erfindungsgemässen Verbindungen verhindern wirksam die Erhöhung des Spiegels an Cholesterin, Triglyceriden und Gesamtlipiden im Plasma von Albinoratten, die mit Triton WR-1339 behandelt sind (M. Friedmann und S.O. Byers, J. Exptl. Med. 1953, 97, 117; S. Garattini, C. Morpugo, P. Paoletti und R. Paoletti, Arzneimittelforschung 1959, 9, 206; S. Garattini, R. Paoletti, L. Bizzi, E. Grossi und R. Vertua, "Drugs affecting Lipid Meta-
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bolism", Elsevier, I96I, S. 144-157). Sie verhindern ebenfalls wirksam die Erhöhung des Spiegels an Cholesterin und Gesamtlipiden im Plasma von weissen Leghornhennen (D.M. Tennent, H. Siegel, G.W. Kuron, W.H. Ott und C.W. Mushett, Proc. Soc. Exptl. Biol, Med., 1957, 96, 679).
Das Cholesterin wurde nach der Methode gemäss Liebermann und Burchard, modifiziert durch Richterich, bestimmt (R.
Richterich, und K. Lauber, Klinische Wochenschrift, I962, 40, 1952), die Gesamtlipide gemäss Zöllner und Kirsh (H. Zöllner und K. Kirsh, Zeitschrift der gesamten exp. Med., I962, 135, 545), und die Triglyceride durch Densitometrie nach ihrer Extraktion aus dem Plasma nach der Methode von Folch (J. Polch, Biol. Chem., 1957, 226, 497) und Trennung durch Dünnschichtchromatographie.
Wegen der schwachen Toxizität dieser Verbindungen und ihrem hohai therapeutischen Index ist ihr klinisches Verhalten sehr interessantjfür die Behandlung verschiedener Arten der Hyperlipämie und der Dislipänie.
Die pharmacodynamischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen werden nachstehend am Beispiel des Monotosylats des 2,5-dihydroxybenzolsulfonsauren Natrium veranschaulicht, hergestellt nach dem vorstehenden Beispiel 10.
1)Akute Toxizität bei. Maus und Ratte
Albinomäuse von 18-bis 25 g.
Sprague-Dawley-Ratten von 100 bis I50 g.
Der LD^-Wert wurde nach dem Verfahren von Reed und 50
Muench bestimmt.
TABELLE I
Verabreichung Art —50 Zuverlässigkeitsgrenzen
(mg/kg) (für p= 0,95) "
oral Maus α* 56οο (6506 - 4820)
oral Maus ρ 3623 (4355 - 3013)
oral Ratte ο* 6002 (7554 - 4766)
oral Ratte ι 5563 (7003 - 4418)
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2) Hypolipämische Wirksamkeit bei der Ratte
Es wurde die oben erwähnte Methode mit Triton WR-1339 gewählt. Man bestimmt im Serum das Gesamtcholesterin, das freie Cholesterin, die Triglyceride und die Gesamtlipide. Die erhaltenen Resultate sind in der Tabelle II zusammen^gefasst. Die den Tieren verabreichte Menge an Triton WR-1339 beträgt 300 mg/kg. Die verabreichende Menge an Monotosylat des 2,5-dihydroxybenzolsulfonsauren Natrium beträgt 2 Milimol/kg, Oral. Der Buchstabe P bedeutet die Wahrscheinlichkeit.
TABELLE II
Triton
Gesamtcholesterin, mg-^/ml
Plasma . 283,3 +18,9
A % bezüglich Triton P-
Freies Cholesterin, mg-^Anl Plasma 102,2 + 8,5
Δ % bezüglich Triton P
Triglycerjde mg-Ji/ml Plasma 1122,5 + 72,7 Δ % bezüglich Triton P
Gesamtlipide, mg-^/ml Plasma 2088,6 + 220,6 & % bezüglich Triton P
Tritcri +Monotosylat des 2,5-dihydroxybenzolsulfonsauren Natriums
254.2 + 21,6
- 1Ö % 0,15<P<0,20-
59,8 ± 3,1
- 42 % P<0,0005
713.3 ± 59,6
- 36 % P<0,0005
1289,2 + 111,6
- 39 % ' 0,0005<P<0,0025
3) Hypolipämische Wirksamkeit beim Huhn
Diese Untersuchung wurde an weisse Leghornhennen nach dem oben beschriebenen Verfahren ausgeführt. Im Serum bestimmt man das Gesamtcholesterin und die Gesamtlipide. Man erhält die in Tabelle III angegebenen Resultate.
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-S-
TABELLE III
Monotosylat des 2,5-Vergleichswerte dihydroxybenzolsul-
fonsauren Natrium
Gesamtcholesterin, mg-a7 ml Plasma, Anfangswert (a)
Gesamtcholesterin. mg-P ml Plasma, Endwert (b)
b · 100
a
89,1 ± 1,9
496,4 + 36,5
±42 (X)
X-Y
X
100
Gesamtlipide, mg-t/
ml Plasma, -Anfangswert (a) 316,3 ±8,4
Gesamtlipide, mg-^ ml Plasma, Endwert (b)
b
a		 100
X-Y . 100
X
1274,2 + 68,0 + 25 (X)
93,1 ± 4,0
409.1 + 32,9 441 ±32 (Y)
- 22 % 0,01<P<0,0l25
325.2 ± 11,6
1029,4 + 59,5 322 ± 17 (Y)
- 22 %
0,0025<K0,005
Die für die Anwendung beim -Menschen vorgeschlagene Dosis' beträgt 1 bis 2 g pro Tag. Bevorzugte pharmazeutische Formulierungen sind Tabletten und Kapseil mit jeweils 250 oder 500 mg Wirkstoff der Formel I, II oder III.
Beispiel einer Tablettenformulierung
Monotosylat des Natriumsalzes der
2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure ....0,500 g
Reisstärke -. V 0,100 ^g
Laktose 0,100 g
Polyvinylpyrrolidon 0,020 g
Magnesiumstearat .". .0,003 g
Gewicht der Tablette 0,723 g
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Beispiel einer Kapseiformulierung
Monotosylat des Natriumsalzes
der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure 0,250 g
Laktose 0,050g
Aerosil ·....- 0,001 g
Magnesiumstearat 0,002 g
Gewicht der Kapsel 0,303 g
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Claims (6)

  1. PA TENTANS PRUECHE
    xr Mono- und Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure entsprechend einer der allgemeinen Formeln:
    0-R
    0-H
    0-R
    I T-II T III 0-H 0-R 0-R1
    worin R und R' unabhängig von^-einander für einen Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Aryloxyalkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkarylsulfonyl- oder Aralkylsulfonylrest stehen und B das Kation eines Alkalimetalles, eines Erdalkalimetalles, des Ammoniaks oder eines gegebenenfalls substituierten offenk ettigen oder cyclischen Amins darstellt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    0-H
    0-H
    mit einem Halogenid oder einem Anhydrid einer Säure der -Formel R-H und gegebenenfalls einer Säure der Formel R-H umsetzt, worin B, R und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels arbeitet, im allgemeinen einer protonen^aufnehmenden Base wie Pyridin, Picolin oder Trimethylamine und dass man unmittelbar das Salz der verwendeten Base erhält.
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  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder J>, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Salz mit einem Salz einer stärkeren Base als derjenigen des Kations B umsetzt, um das Kation B durch das Kation dieser Base zu ersetzen.
  5. 5· Arzneimittel mit hypocholesterolämiseher, hypotriglyceridämischer und hypolipidämischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass es neben einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel eine Verbindung gemäss Anspruch 1 enthält.
  6. 6. Arzneimittel nach Anspruch 5» für orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Tablette odei Kapsel vorliegt, die etwa 250 bis 500 mg Wirkstoff enthält.
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    3-4.73.hc
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