DE2440744A1 - Mono- und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Mono- und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Description
11 Mono- und Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, Verfahren
zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 11. September 1973, Schweiz, Nr. 12 968/73
Die Erfindung betrifft Mono- und Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
der allgemeinen Formeln I, Il oder III
,1
in denen R einen Tosylrest, R eine Benzoylgruppe und B ein
Alkalimetall»·, Erdalkalimetall- oder Ammoniurakation oder das
Kation eines substituierten oder unsubstituierten offenkettigen oder cyclischen Amins bedeutet.
Spezielle Beispiele für Alkali- und Srdalkaliraetallkationen sind Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumionen. Es ist ersichtlich,
daß bei Verwendung eines zweiwertigen Erdalkalimetall-
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- ■ ι
— 2 —
kations zwei Moleküle des Anions vorliegen. Spezielle Beispiele für offenkettige und cyclische Amine sind unverzweigte und verzweigte
aliphatische, primäre und sekundäre Amine und Hydroxyalkylamine mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 und insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Dimethylamin, Diäthylamin,
Dipropylamin, Monoäthanolamih und Diäthanolamin sowie
5- oder 6-gliedrige cycloaliphatische Amine, vorzugsweise
Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man das Pyridinsalz eines Monotosylats oder Dibenzoats der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure mit
einer basischen Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung, Ammoniak oder einem substituierten oder unsubstituierten offenkettigen
oder cyclischen Amin umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel,
insbesondere einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur
Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit einer basischen Alkalimetallverbindung,
wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, oder Morpholin, Piperazin, Piperidin oder Diäthylamin als offenkettigem
oder cyclischen! Amin durchgeführt. Die Umsetzung verläuft
rasch und in guten Ausbeuten. Der gebildete Niederschlag des Produkts wird abfiltriert. Das Produkt fällt meist in guter
Reinheit an, so daß sich eine weitere Reinigung erübrigt. Gege- _j
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benenfalls kann das Produkt durch Umkristallisation aus einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem wäßrigen Alkohol, weiter gereinigt werden.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Monotosylate und das Dibenzoat
der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure werden nach dem, in der
deutschen Offenlegungsschrift 2 323 746 beschriebenen Verfahren
beispielsweise durch Umsetzen eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes oder des Diäthylammoniumsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
mit 1 Moläquivalent p-ToluolsulfonylChlorid
(Tosylchlorid) oder 2 Moläquivalenten Benzoylchlorid hergestellt. Die Salze der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure werden nach
dem in der schweizerischen Patentschrift 363 033 beschriebenen
Verfahren durch Umsetzen von p-Benzochinon mit einem Bisulfit erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe. Sie
bewirken eine starke Senkung des Cholesterin-, Triglycerid- und Lipidblutspiegels. Sie sind gekennzeichnet durch sehr gute Verträglichkeit
und geringe Toxizität.
Die akute Toxizität bei der Maus wurde abgewandelt nach L.J. Reed und H. Muench, Am.J.Hyg., Bd. 27 (1938), S. 493 bestimmt.
Die lipidspiegelsenkende Wirkung bei.der Ratte wurde nach dem Triton WR-1339-Verfahren (M.Friedmann und
S.O. Byers, J. Exptl. Med., Bd.97 (1953), S.. 117) an folgenden
Parametern bestimmt:
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Der Cholesterinspiegel wurde nach der von Richterich abgewandelten
Methode von Liebermann und Burchard (R. Richterich und
K. Lauber, Klin.Wschr., Bd. 40 (I962), S. 1952) bestimmt. Die
Gesamtlipide wurden nach dem Verfahren von Zöllner und Kirsh (H. Zöllner und K. Kirsh, Z.ges.exp.Med., Bd. 135 (1962),
S. 545) und die Triglyceride durch Densitometrie nach Extraktion des Plasmas nach der Methode von J. Folch (J. Folch, M. Lees
und G.H. Sloane-Stanley, J.Biol. Chem., Bd. 226 (1957), S. 497)
und Abtrennung durch Dünnschichtchromatographie bestimmt. Die Tagesdosis beim Menschen hängt vom Alter, der Schv/ere der Erkrankung
und anderen Paktoren ab. Sie beträgt im allgemeinen 1 bis 3 g Arzneistoff.
Die Verbindungen der Erfindung können in den verschiedensten Darreichungsformen verabfolgt v/erden, z.B. für die orale Verabfolgung
in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren und Syrupen. Als Verdünnungsmittel bzw. Trägerstoff werden die üblichen
Substanzen verwendet, wie Lactose, Calciumcarbonat und Stärke, ferner Gleitmittel, Sprengmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe
und Geschmackskorrigentien. Die Arzneimittel können in einer einzigen Dosis oder unterteilt in mehrere Dosen verabfolgt
werden. Zur Herstellung von Injektionspräparaten werden
die Verbindungen in üblichen Verdünnungsmitteln, wie physiologischer
Kochsalzlösung gelöst.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 4,2 g des Monotosylats des Pyridinsalzes der ,2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in 10 ml Äthanol wird in der Wärme mit 1,Og Morpholin versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der
abfiltriert wird. Ausbeute 3,0 g Monotosylat des Morpholinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 172 bis 174°C. Das IR-Spektrum
der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1595, 1360, 1250, 1150, 1005, 840 und 740 cm"1.
Beispiel 2
Eine Lösung von 17 g des Monotosylats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in 30 ml Äthanol wird in der Wärme mit 8,0 g Piperazin-hexahydrat versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag,
der abfiltriert wird. Ausbeute 13 g Monotosylat des Pipera zinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 171 bis 174°C.
Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei
3300, 1420, 1350, 1150, 1005, 905 und 750 cm"1.
Eine Lösung von 8,5 g des Monotosylats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in 10 ml Äthanol wird in der Wärme mit 2,0 g Piperazin-hexahydrat versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag,
der abfiltriert wird. Ausbeute 6,9 g Bis-Piperazinsalz des
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Monotosylats der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 242 bis
245°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt
Maxima bei 1595, 1420, 1370, 1180, 1020, 910, 840 und 810 cm"1,
Eine Lösung von 4,2 g des Monotosylats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in 10 ml Äthanol wird in der Wärme mit 1,0 g Piperidin versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der
abfiltriert wird. Ausbeute 3,9 g Monotosylat des Piperidinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 170 bis 171°C. Das IR-Spektrum
der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1500, 1350, 1290, 1190, 1020, 910 und 840 cm"1.
Eine Suspension von 159 g des Dibenz.oats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 500 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur
mit überschüssigem Diethylamin versetzt. Nach dreistündigem Rühren wird ,das Gemisch abfiltriert. Das Verfahren
wird mit dem festen Filterrückstand wiederholt, wobei jedoch nur eine geringe Menge Diäthylamin zugegeben und gelinde erwärmt wird.
Nach anschließendem Kühlen wird das Gemisch abfiltriert. Ausbeute 93 g Dibenzoat des Diäthylaminsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
vom F. 229°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling
zeigt Maxima bei 1740, 1470, 1240, 1170, 1020 und 700 cm"1.
Eine Lösung von 24 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in 100 ml Äthanol wird in der Wärme mit
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einer Lösung von 9,7g Piperazin-hexahydrat in 20 ml Äthanol versetzt.
Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird, Ausbeute 21,7 g Dibenzoat des Piperazinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
vom F. 144 bis 147°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 3280, 1735, 1450, 1240,
1060, 1025, 860 und 710 cm"1.
Eine Lösung von 4,8 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in 15 ml Äthanol wird in der Wärme mit 0,9 g Morpholin versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag,
der ' abfiltriert wird. Ausbeute 4,2 g Dibenzoat des Morpholinsalzes
der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 212 bis 215°C. Das IR-Spektrum
der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1740, 1480, 1240, 1180, 1030, 1020, 725 und 710 cm"1.
Eine Lösung von 4,8 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in 20 ml Äthanol wird in der' Wärme mit 0,9 g Piperidin versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 4,3 g Dibenzoat des Piperidinsalzes der
2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 190 bis 19 3°C. Das IR-Spektrum
der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1730, 1455, 1270, 1240, 1170, 1080, 1060, lOlO, 900 und 705 cm"1.
Eine Lösung von 47,7 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
in 200 ml Äthanol wird in der Wärme
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mit 9,7 g Piperazin-hexahydrat versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 44 g Bis-Piperazin~
salz des Dibenzoatc der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 226°C,
Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei
1720, 1600, 1470, 1445, 1235, 1160, 1250, 1210 und 700 cm"1.
Eine Suspension von 4,8 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 50 ml Äthanol wird mit einer
Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid in möglichst wenig Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser
umkristallisiert. Ausbeute 2,8 g Dibenzoat des Natriumsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure. Das IR-Spektrum der Verbindung als
KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1740, 1480, 1465, 1240, 1175, 1060,
1025 und 705 cm"1.
In der nachstehenden Tabelle sind die pharmakologischen Eigenschaften
der gemäß Beispiel 1 bis 10 erhaltenen Verbindungen zusammengestellt .
509811/12QS
| Verbindung | LD5O |
| von | (mg/kg? |
| Beispiel | p.o.;Maus] |
| 1 | 5301 |
| 2 | 10750 |
| 3 | 6000 |
| 4 | 5000 |
| 5 | 14160 |
| 6 | 5500 |
| 7 | 4000 |
| 8 | 2000 |
| 9 | 8000 |
| IO | 6315 |
Prozentuale Abnahme der Lipide bei oraler Verabreichung von 2 mMol der Verbindung
pro Gramm Körpergewicht (Ratte)
Cholesterin
12
18
11
15
12
13
12
14
9
12
18
11
15
12
13
12
14
9
12
Triglyceride Gesarcitlipide
23 43 25 26 14 18 17 19 14 17
31 42 17 33 22 20 21 23 16 20
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Claims (16)
1. Mono- und Diester der 2,5-Dihydroxybenzosulfonsäure der
allgemeinen Formeln I, II oder III
OR OH OR1
so B A\ «η.τ» ^N- SO,B
OH OR OR1
(I) (II) (III)
1
in denen R einen Tosylrest, R eine Benzoylgruppe und B ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumkation oder das Kation eines substituierten oder unsubstituierten offenkettigen oder cyclischen Amins bedeutet.
in denen R einen Tosylrest, R eine Benzoylgruppe und B ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumkation oder das Kation eines substituierten oder unsubstituierten offenkettigen oder cyclischen Amins bedeutet.
2. Monotosylat des Morpholinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
3. Monotosylat des Piperazinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
4. Bis-Piperazinsalz des Monotosylats der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
5. Monotosylat des Piperidinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
6. Dibenzoat des Diäthylaminsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
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7. Dibenzoat des Piperazinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
8. Dibenzoat des Morpholinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
9. Dibenzoat des Piperidinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
10. Bis-Piperazinsalz des Dibenzoats der 2,5-Dib.ydroxybenzolsulfonsäure.
11. Natriumsalz des Dibenzoats der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
12. Verfahren zur Herstellung von Mono- und Diestern der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
der allgemeinen Formeln I, II oder III,
SO3B JH OR
(D (H) (in)
in denen R einen Tosylrest, R eine Benzoylgruppe und B ein. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, oder Ammoniumkation oder das
Kation eines substituierten oder unsubstituierten offenkettigen oder cyclischen Amins bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
das Pyridinsalz eines Monotosylats oder Dibenzoats der 2,5-Dihydrixybenzolsulfonsäure
mit einer basischen Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung, Ammoniak oder einem substituierten
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2U0744
oder unsubstituierten offenkettigen oder cyclischen Ainin umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Alkalimetallverbindung Natriumhydroxid verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Amin Morpholin, Piperazin, Piperidin oder Diäthylamin
verwendet.
15« Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch
bis 11 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/ oder Hilfsstoffe.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15, enthaltend 1 bis 3 g einer
Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 11.
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Owner name: PROVESAN S.A., GENF/GENEVE, CH |
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