DE2440744C2 - - Google Patents

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DE2440744C2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung sind Mono- und Diestersalze der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure gemäß Anspruch 1.
Gegenstand der Erfindung ist ferner gemäß Anspruch 2 ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung wird mit Morpholin, Piperazin, Piperidin oder Diäthylamin durchgeführt. Die Umsetzung verläuft rasch und in guten Ausbeuten. Der gebildete Niederschlag des Produkts wird abfiltriert. Das Produkt fällt meist in guter Reinheit an, so daß sich eine weitere Reinigung erübrigt. Gegebenenfalls kann das Produkt durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem wäßrigen Alkohol, weiter gereinigt werden.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Monotosylate und das Dibenzoat der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure werden nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 23 23 746 beschriebenen Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes oder des Diäthylammoniumsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure mit 1 Moläquivalent p-Toluolsulfonylchlorid oder 2 Moläquivalenten Benzoylchlorid, hergestellt. Die Salze der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure werden nach dem in der schweizerischen Patentschrift 3 63 033 beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von p-Benzochinon mit einem Bisulfit erhalten.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe. Sie bewirken eine starke Senkung des Cholesterin-, Triglycerid- und Lipid-Blutspiegels. Sie sind gekennzeichnet durch sehr gute Verträglichkeit und geringe Toxizität.
Die akute Toxizität bei der Maus wurde abgewandelt nach L. J. Reed und H. Muench, Amer. ind. Hyg. Assoc. Quart., Bd. 27 (1938), S. 493 bestimmt. Die lipidspiegelsenkende Wirkung bei der Ratte wurde nach dem Triton® WR-1339-Verfahren (M. Friedmann und S. O. Byers, J. Exp. Med., Bd. 97 (1953), S. 117) an folgenden Parametern bestimmt:
Der Cholesterinspiegel wurde nach der von Richterich abgewandelten Methode von Liebermann und Burchard (R. Richterich und K. Lauber, Klin. Wochenschr., Bd. 40 (1962), S. 1952) bestimmt. Die Gesamtliquide wurden nach dem Verfahren von Zöllner und Kirsch (N. Zöllner und K. Kirsch, Z. exp. Med., Bd. 135 (1962), S. 545) und die Triglyceride durch Densitometrie nach Extraktion des Plasmas nach der Methode von J. Folch (J. Folch, M. Lees und G. H. Sloane-Stanley, J. Biol. Chem., Bd. 226 (1957), S. 497) und Abtrennung durch Dünnschichtchromatographie bestimmt. Die Tagesdosis beim Menschen hängt vom Alter, der Schwere der Erkrankung und anderen Faktoren ab. Sie beträgt im allgemeinen 1 bis 3 g Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die in in Anspruch 3 angegebenen Arzneimittel.
Die Verbindungen der Erfindung können hierbei in den verschiedensten Darreichungsformen verabfolgt werden, z. B. für die orale Verabfolgung in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren und Sirupen. Als Verdünnungsmittel bzw. Trägerstoff werden die üblichen Substanzen verwendet, wie Lactose, Calciumcarbonat und Stärke, ferner Gleitmittel, Sprengmittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmackskorrigentien. Die Arzneimittel können in einer einzigen Dosis oder unterteilt in mehrere Dosen verabfolgt werden. Zur Herstellung von Injektionspräparaten werden die Verbindungen in üblichen Verdünnungsmitteln, wie physiologischer Kochsalzlösung, gelöst.
Zum anwendungstechnischen Fortschritt:
In der nachstehenden Tabelle sind die überraschenden pharmakologischen Eigenschaften der gemäß Beispiel 1 bis 9 erhaltenen Verbindungen zusammengestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 4,2 g des Monotosylats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 10 ml Äthanol wird in der Wärme mit 1,0 g Morpholin versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 3,0 g Monotosylat des Morpholinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 172 bis 174°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1595, 1360, 1250, 1150, 1005, 840 und 740 cm-1.
Beispiel 2
Eine Lösung von 17 g des Monotosylats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 30 ml Äthanol wird in der Wärme mit 8,0 g Piperazin-hexahydrat versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 13 g Monotosylat des Piperazinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 171 bis 174°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 3300, 1420, 1350, 1150, 1005, 905 und 750 cm-1.
Beispiel 3
Eine Lösung von 8,2 g des Monotosylats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 10 ml Äthanol wird in der Wärme mit 2,0 g Piperazin-hexahydrat versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 6,9 g Bis-Piperazinsalz des Monotosylats der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 242 bis 245°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1595, 1420, 1370, 1180, 1020, 910, 840 und 810 cm-1.
Beispiel 4
Eine Lösung von 4,2 g des Monotosylats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 10 ml Äthanol wird in der Wärme mit 1,0 g Piperidin versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 3,9 g Monotosylsat des Piperidinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 170 bis 171°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1500, 1350, 1290, 1190, 1020, 910 und 840 cm-1.
Beispiel 5
Eine Suspension von 159 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 500 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur mit überschüssigem Diäthylamin versetzt. Nach dreistündigem Rühren wird das Gemisch abfiltriert. Das Verfahren wird mit dem festen Filterrückstand wiederholt, wobei jedoch nur eine geringe Menge Diäthylamin zugegeben und gelinde erwärmt wird. Nach anschließendem Kühlen wird das Gemisch abfiltriert. Ausbeute 93 g Dibenzoat des Diäthylaminsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 229°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1740, 1470, 1240, 1170, 1020 und 700 cm-1.
Beispiel 6
Eine Lösung von 24 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 100 ml Äthanol wird in der Wärme mit einer Lösung von 9,7 g Piperazin-hexahydrat in 20 ml Äthanol versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 21,7 g Dibenzoat des Piperazinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 144 bis 147°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 3280, 1735, 1450, 1240, 1060, 1025, 860 und 710 cm-1.
Beispiel 7
Eine Lösung von 4,8 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 15 ml Äthanol wird in der Wärme mit 0,9 g Morpholin versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 4,2 g Dibenzoat des Morpholinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 212 bis 215°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1740, 1480, 1240, 1180, 1030, 1020, 725 und 710 cm-1.
Beispiel 8
Eine Lösung von 4,8 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 20 ml Äthanol wird in der Wärme mit 0,9 g Piperidin versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 4,3 g Dibenzoat des Piperidinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 190 bis 193°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1730, 1455, 1270, 1240, 1170, 1080, 1060, 1010, 900 und 705 cm-1.
Beispiel 9
Eine Lösung von 47,7 g des Dibenzoats des Pyridinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure in 200 ml Äthanol wird in der Wärme mit 9,7 g Piperazin-hexahydrat versetzt. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Ausbeute 44 g Bis-Biperazinsalz des Dibenzoats der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure vom F. 226°C. Das IR-Spektrum der Verbindung als KBr-Preßling zeigt Maxima bei 1720, 1600, 1470, 1445, 1235, 1160, 1250, 1210 und 700 cm-1.

Claims (3)

1. Monotosylat des Morpholinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure,
Monotosylat des Piperazinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure,
Bis-Piperazinsalz des Monotosylats der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure,
Monotosylat des Piperidinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure,
Dibenzoat des Diäthylaminsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure,
Dibenzoat des Piperazinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure,
Dibenzoat des Morpholinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure,
Dibenzoat des Piperidinsalzes der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure,
Bis-Piperazinsalz des Dibenzoats der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Pyridinsalz eines Monotosylats oder des Dibenzoats von 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure mit Piperazin, Piperidin, Morpholin oder Diäthylamin in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Arzneimittel mit hypocholesterinämischer, hypotriglyceridämischer und hypolipidämischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel eine Verbindung nach Anspruch 1 enthalten.
DE2440744A 1973-09-11 1974-08-26 Mono- und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Granted DE2440744A1 (de)

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