DE2618450A1 - Salze von diestern der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Salze von diestern der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2618450A1
DE2618450A1 DE19762618450 DE2618450A DE2618450A1 DE 2618450 A1 DE2618450 A1 DE 2618450A1 DE 19762618450 DE19762618450 DE 19762618450 DE 2618450 A DE2618450 A DE 2618450A DE 2618450 A1 DE2618450 A1 DE 2618450A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

LABORATORIES DEL DR. ESTEVE, S.A.
Barcelona, Spanien
11 Salze von Diestern der 2, 5-Dihydroxybenzolsulfonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 16. Mai 1975, Schweiz, Nr. 6332/75
Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 23 23 746.9)
In der DT-OS 2 323 746 sind Mono- und Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure der allgemeinen Formeln
)-R O-H 0-R
SO .B
beschrieben, in denen R und R' gleich oder verschieden sind und Alkanoyl-, Arylalkanoyl-, Aryloxyalkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Alkarylsulfonyl- oder Aralkylsulfo-
609848/101 9
Γ "1
nylreste bedeuten und B das Kation eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, des Ammoniaks oder eines gegebenenfalls substituierten offenkettigen oder cyclischen Amins darstellt.
Ferner ist in dieser Druckschrift ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeine! Formeln I, II und III beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
P-H
(IV)
in der B die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Halogenid oder einem Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formeln R-H oder R'-H umsetzt, in denen R und R'! die vorstehende Bedeutung haben.
Aufgrund von Untersuchungen der subakuten Toxizität an Ratten wurde festgestellt, daß Salze von DIestern der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure mit p-Chlorphenoxyisobuttersäure mit bestimmten Basen nach dem Verfahren der DT-OS 2 323 746 hergestellt werden, wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften besitzen. Dies haben histologische Untersuchungen an verschiedenen tierischen Organen9 insbesondere an der Leber und den Nieren, gezeigt.
609848/1.Q.1 9
r "I
Gegenstand der Erfindung sind somit Salze von Diestern der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure mit Aryloxyalkancarbonsäuren mit Basen nach Patent ......(Patentanmeldung P 23 23 746.9), die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Aryloxyalkancarbonsäure sich von p-Chlorphenoxyisobuttersäure und die Base sich von Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin oder Morpholin ableitet.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe. Sie bewirken eine starke Senkung des Cholesterin-, Triglycerid- und Lipidblutspiegels. Sie sind gekennzeichnet durch sehr gute Verträglichkeit und geringe Toxizität.
Tabelle
Prozentuale Abnahme der
1 Lipide 32 Gesamt-
lipide		 LD50
2 Gesamt- Trigly-
cholesterin ceride		 11 25 (mg/kg;
p.o.;
Maus)
Verbindung von
Beispiel		 3 19 28 27 5 400
it ti 31 26 6 200
It ti 21 5 300
» " 4 22 36 24 4 400
Die akute Toxizität bei der Maus wurde abgewandelt nach L. J. Reed und H. Muench, Am.J.Hyg., Bd. 27 (1938), S. 493 bestimmt. Die lipidspiegelsenkende Wirkung bei der Ratte wurde nach dem Triton WR-1339- Verfahr en (M. Friedmann und S.O. Byers, J. Exptl. Med., Bd. 97 (1953), S. 117) an folgenden Parametern bestimmt:
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Der Cholesterinspiegel wurde nach der von Richterich abgewandelten Methode von Liebermann und Burchard (R. Richterich und K. Lauber, Klin.VTschr., Bd» 40 (1962), S. 1952) bestimmt. Die Gesamtlipide wurden nach dem Verfahren von Zöllner und Kirsh (H. Zöllner und K. Kirsh, Z.ges.exp.Med., Bd. 135 (1962), S. 5^5) und die Triglyceride durch Densitometrie nach Extraktion des Plasmas nach der Methode von Je Folch (J, Polch, M. Lees und G0H. Sloane-Stanley, JOBiol* Chenu, Bd. 226 (1957) t S. 497) und Abtrennung durch Dünnschichtchromatographie be« stimmt. Die Tagesdosis "beim Menschen hängt vom Alter f der Schwere der Erkrankimg 'and anderen Faktoren ab« Sie beträgt im allgemeinen 1 bis 3 g Arzneistoff*
Die Verbindungen der Erfindung können in (Len verschiedensten Darreichungsformen verabfolgt werdenf ζ B, für die orale VeraT> folgung in Form von Tabletten, Kapseln? Elixieren und Syrupen. Als Verdünnungsmittel bzw. Trägerstoff werden die üblichen Substanzen verwendet, wie Lactose, Calci.umcarbonat und Stärkef ferner Gleitmittel, Spi'engmittels Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmackskorrigentien. Die Arzneimittel können in einer einzigen Dosis oder unterteilt in mehrere Dosen verabfolgt werden. Zur Herstellung von Injektionspräparaten werden die Verbindungen in üblichen Verdünnungsmitteln, wie physiologischer Kochsalzlösung ( gelöst.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Γ "1
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,8 g Diäthylamin in 20 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 6,0 g Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure in 10 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird erhitzt, anschließend zunächst auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, dann 2 Stunden im Kühlschrank gekühlt und filtriert. Nach Umkristallisation erhält man 4,3 g des Diäthylaminsalzes der Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure in Form von weißen Kristallen vom F. 1760C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,0g Dipropylamin in 20 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 6,0 g Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl )-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure in 10 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird erhitzt, 4 Stunden im Kühlschrank gekühlt und filtriert. Nach Umkristallisation erhält man 6,4 g des Dipropylaminsalzes der Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzol'sulfonsäure in Form von weißen Kristallen vom F. 1170C.
B e i s ρ i el 3
Eine Lösung von 1,3g Dibutylamin in 20 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 6,0 g Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure in 10 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird erhitzt, 5 Stunden im Kühlschrank gekühlt und filtriert. Nach Umkristallisation erhält man 4,2 g des Dibutylaminsalzes der Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure in Form von weißen Kristallen vom F. 116°C.
609848/1019
Γ .6- ■ Π
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,8 g Morpholin la 20 ml Äthanol vrird mit einer Lösung von 6,0 g Di-O-(p-chlorph;noxyisobutyroyl)-2,5-dihydroxybenzolsulfonsäure in 10 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird erhitzt, 5 Stunden im Kühlschrank gekühlt und filtriert. Nach Umkristallisation erhält m? ·λ 5„1 g des Morpholinsalzes der Di-O-(p-chlorphenoxyisobutyr iyl)-2? 5-dihydroxy"benzolsulfonsäure in Form von weißen Kris«;allen vom F. 160°C.
609848/ 10 1 g

Claims (3)

  1. -?- 2618A50
    Patentansprüche
    Salze von Diestern der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure
    mit Aryloxyalkancarbonsauren mit Basen nach Patent
    (Patentanmeldung P 23 23 746.9), dadurch ge kenn-ζ ei chnet, daß die Aryloxyalkancarbonsäure sich von p-Chlorphenoxyisobuttersäure und die Base sich von Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin oder Morpholin ableitet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den Diester der 2,5-Dihydroxybenzolsulfonsäure mit p-Chlorphenoxyisobuttersäure mit Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin oder Morpholin in das Salz überführt.
  3. 3. Arzneimittel mit cholesterin-, triglycerid- und lipidblutspiegelsenkender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
    609848/1019
DE19762618450 1975-05-16 1976-04-27 Salze von diestern der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Granted DE2618450A1 (de)

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DD125201A6 (de) 1977-04-06
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