DE2461742A1 - Pyridoxin-derivate sowie deren herstellung und verwendung - Google Patents
Pyridoxin-derivate sowie deren herstellung und verwendungInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/576—Six-membered rings
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Description
STEIGERWALD Arzneimittelwerk G.m.b.H., Darmstadt, Havelstr.
Pyridoxin-Derivate sowie deren Herstellung und Verwendung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die enteral und parenteral verabreichbaren Salze von Pyridoxin -5-phosphorsäureester
mit Aminosäuren der allgemeinen Formel I
HO
CH9-O-P<(OH)
0
OOC-CH-A-COOH I NH
I,
worin R die Hydroxymethyl- (-CH9OH), Aminomethyl-(-99
oder Formyl- (-CHO)-Gruppe und A Methylen (-CH9-).oder
Äthylen (-CH9-CH9-) bedeutet, die Sequenz -A-COOH aber auch
durch Methyl (-CH_) ersetzt sein kann, sowie deren Natrium-,Magnesj
und Calcium-Salze, die Herstellung dieser Verbindungen und u"'
die Verwendung derselben zur Prophylaxe und Therapie von Stoffwechselstörungen insbesondere zur Beeinflussung des
Lipid- und Cholesterin-haushaltes.
6098 28/1002
2 4 B 1 7 A 2
Seit 25 Jahren wird in den westlichen Industrieländern ein rapides Ansteigen von Stoffwechselstörungen, insbesondere
Störungen des Fettstoffwechsels beobachtet, deren Hauptursache Ueberernährung bei gleichzeitiger Bewegungsarmut ist.
Es bilden sich allmählich erhöhte Blutspiegel bestimmter Lipide aus, welche das Risiko arteriosklerotischer Herz- und
peripherer Gefässerkrankungen erhöhen. Die Fette werden dabei im Kreislauf in Form kleinster Tröpfchen (Chylomikronen), die
durch einen Proteinfilm (α- oder ß-Globulin) stabilisiert
sind,transportiert.
Durch den reichlichen Fleischkonsum kommt es oft zu einem Ueberangebot von Cholesterin, da dieses Steroid bereits in
ausreichender Menge in der menschlichen Leber biosynthetisiert wird. Der natürliche Regulationsmechanismus des Cholesterinspiegels
wird bei fettreicher Ernährung gestört und es kommt zu einer dauernden Erhöhung des Plasmacholesterins. Das
schwerlösliche Cholesterin lagert sich u.a. in den Gefässwandschichten der Aorta, in der Hornhaut und Linse ab. Erhöhte
Blutcholesterinspiegel sind mindestens zum Teil verantwortlich für die Entstehung von arteriellen Gefäßsklerosen. Hypercholesterinämie
ist eine die Hyperlipämie stets begleitende StoffWechselstörung, welche z.B. bei Diabetes mellitus sehr
ausgeprägt sein kann.
Die pathogenetJsch verschiedenen, symptomatisch ähnlichen
Krankheitsbilder der Hypertriglyceridamie = Hyperlipämie, d.h.
die Trübung des Serums durch Chylomikronen (neutralfettreiche Tröpfchen mit einem 0 von bis 1 nm) und die Hypercholesterlnämie,
d.h. die Erhöhung des Cholesteringehaltes im Blutplasma auf über 200 mg % werden unter den Sammelbegriffen Hyperlipoproteinämie.bzw.
Hyperlipidämie zusammengefasst.(Pschyrembel,
Klin. Wörterbuch).
Zur Therapie der Hyperlipoproteinämie werden bis heute vorwiegend α-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester, Salze
von α-(ρ—Chlorphenoxy)—isobuttersäure und Nikotinsäure sowie
Nikotinsäure-Derivate und zahlreiche Kombinationspräparate verwendet.
609828/1002 sad
? A B Ί 7 A 2
α- (p-Chlorphenoxy )-isobuttersäure und dessen Derivate werden
heute im Hinblick auf Wirksamkeit und Langzeitvertraglichkeit
als überragende Therapeutika für diese Indikation angesehen. Es kann jedoch nicht übersehen werden, dass es sich dabei um
künstliche, körperfremde Chemikalien handelt, die im natürlichen Stoffwechsel nicht vorkommen. Sie können'überdies mit
der Zeit p-Chlorphenol freisetzen, eine Verbindung.die Chlor
in stabiler aromatischer Bindung enthält. Gegen die breite Verwendung solcher naturfremder Stoffe über lange Zeiträume
sind grundsätzliche Bedenken anzumelden, zumal die Dosierung von 1500 bis 20OO mg/Tag sehr hoch ist.
Die Verwendung von α-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-Derivaten
ist kontraindiziert bei bestehenden Leberschäden, Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit und bei Kindern. Sie
können Diarrhöe, Alopezie und Leukopenie verursachen und zum Anstieg der Serum-Transaminase bzw. der Kreatinphosphokinase
führen, welche die Absetzung dieser Medikamente erfordern. Eventuell muss unter der Medikation von a-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-Derivaten
die Dosierung von Antikoagulantien reduziert werden. Sie können auch zu Nausea, Gewichtszunahme,
Potenzverminderung oder Myositis-ähnlichen Syndromen führen, welche ebenfalls zur Absetzung dieser Medikamente zwingen.
Nikotinsäure und Nikotinsäure-Derivate, die früher als Lipidsenker
bedeutend waren, führen häufig zu Hautrötungen, abnormen Leberfunktionstesten und verschlimmern bestehenden
Diabetes.
Im. Gegensatz zu diesen synthetischen Medikamenten gehören
Vitamin Bfi: Pyridoxol, Pyridoxamin und Pyridoxal und deren
Derivate zu den natürlichen und essentiellen Nahrungsbestandteilen. Pyridoxin steht in naher Beziehung zu Pyridoxamin-5-phosphat
und zu Pyridoxal-5-phosphat, das für den Stoffwechsel
der Aminosäuren und Transaminierungsreaktionen ein wichtiges Koenzym ist.
60982 8/1002
Pyridoxal-ph.osph.at ist ein Bestandteil der tt-Glukanphosphorylase.
Nicht geklärt ist, ob sich Vitamin Bg am Fettstoffwechsel beteiligt.
Es wird ihm eine an der Arterienwand stattfindende Beeinflussung
des Fettsäurestoffwechsels und damit eine antiarterioskierotische
Wirkung zugeschrieben. In höheren Dosen scheint es aber bei der Ratte eine leichte Erhöhung des Triglyceridspiegels
des Blutes herbeizuführen, was einer antiarterxosklerotxschen Wirkung von Vitamin Bg widerspricht. Es soll auch die Fettverwerturig
und den Fettansatz begünstigen, ist von ausschlaggebender Bedeutung für den Eiweiß- bzw. Aminosäurestoffwechsel und hat eine .
wichtige Funktion bei der Bildung von Kohlenhydraten aus Eiweiß. Auch diese Erscheinungen widersprechen einer Beeinflussung des
Fettstoffwechsels im Sinne einer hypolipidämischen oder hypocholesterinämischen
Wirkung.
Von den Aminosäuren (Glutaminsäure und Asparaginsäure) ist eine
hypolipidämische oder hypocholesterinämische Wirkung nicht bekannt.
Im Tierversuch an der Ratte beeinflussen die Aminosäuren weder den Triglyceridspiegel noch den Cholesterinspiegel des
Blutes.
Im Gegensatz dazu wurde nun gefunden, daß Pyridoxin-Derivate .der
allgemeinen Formel I auf Seite 1 beim Menschen eine überraschend schnelle und sehr starke hypolipidämische und hypocholesterinämische
Wirkung ausüben, in einem Maße wie dies bisher nur von oc-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-Derivaten
erreicht wurde. Bei der Behandlung mit Pyridoxin-Derivaten der allgemeinen Formel I wurden
nie unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet. Diese Verbindungen,
stellen demnach ideale Lipidsenker dar. Sie lassen sich bedenkenlos
in all den Fällen anwenden, bei denen Ot- (p-Chlorphenoxy) -isobuttersäure-Derivate
oder Nikotinsäure und deren Derivate wegen ihren Kontraindikationen oder unerwünschten Nebenwirkungen und Begleiterscheinungen
nicht oder nur unter entsprechenden strengen Vorsichtsmaßnahmen verwendet werden dürfen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel können sowohl enteral als Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Sirupe, Suspensionen oder
Suppositorien als auch in Form von Injektionslösungen verabreicht •werden.
Zur Behandlung und Vorbeugung krankhafter Abläufe der Biomorphose ,·
insbesondere des Lipidhaushaltes, wie Stoffwechselent-
609828/ 1002 .
gleisungen und Gefässveränderungen bei Arteriosklerose, diabetischen
Gefässveränderungen, Störungen der Netzhautdurchblutung und Arterienentzündungen werden im Durchschnitt täglich
ca 80 bis 500 mg Wirkstoff verabreicht. Sie werden zu den Hauptmahlzeiten eingenommen.
Die Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-glutaminate und -asparaginate
sind ausserordentlich gut verträglich.
Die DL50 oral von Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-glutaminat
beträgt 6540 mg/kg Maus.
Die übrigen einschlägigen Verbindungen weisen ähnlich gute Verträglichkeiten auf. Durch ihre nahe Verwandtschaft bzw.
ihre Zugehörigkeit zu der Vitamin B ,--Gruppe einerseits und
den natürlichen essentiellen Aminosäuren andererseits ist die Harmlosigkeit dieser Verbindungen sichergestellt. Auch
bei Langzeittherapien ist mit Nebenwirkungen oder gar Schädigungen keinesfalls zu rechnen.
Bei 2O Patienten mit erhöhtem Triglycerid- oder Neutralfettspiegel
und normalem oder erhöhtem Cholesterinspiegel des Blutserums wurde das Pyridoxal-5-phosphorsäureester-glutaminat
täglich in Dosen von 180 mg oral in Form von Tabletten verabreicht.
Die Patienten wurden in 2 Gruppen einget-eilt. Die erste Gruppe
(1) von 7 Patienten wurde während 21 Tagen, die zweite Gruppe (2) von 13 Patienten wurde während 84 Tagen behandelt.
Vor, während, sowie am Schluss der Behandlung wurden der Triglycerid-oder Neutralfettspiegel und der Cholesterinspiegel
des Blutes bestimmt.
Die Resultate der biochemischen Bestimmungen im Patientenblut sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.
609828/1002
CD
σ co
CD
ro co
CD
to
| Triglyceride | nach | Cholesterin | n. | nach | S. | |
| vor | Behandig. | vor | Behandig. | 0,l0>P>0,05 | ||
| Behandig. | Behandig. | |||||
| Mittelwert | 217,14 | 229,71 | ||||
| mg% | 406,57 | 46,59 % | 281,14 | 18,29 % | ||
| Senkung in % | 110,90 | 25,41 | ||||
| S.D. ' | 107,47 | 41,91 | 87,82 | 9,60 | ||
| S.E.M. | 40,62 | 33,19 | ||||
| P<0,001 | ||||||
| Signifikanz | ||||||
| η = 7 |
S.D. = Standard Deviation
S.E.M. = Standard Erro.r of the Mean
cn
ro
CO
| Neutralfett | nach 8 Wochen |
nach 12 Wochen |
η = 13 | 179,06 | 123,55 | η = 11 | < | vor Behandig. |
Cholesterin | nach 12 Wochen |
η = 12 | |
| vor Behandig. |
178,42 | 30,99 % | 264,84 | nach 8 Wochen |
||||||||
| Mittelwert* | 286,92 | 37,81 % | 78,69 | 39,84 | 238,46 | |||||||
| Senkung in% | 81,67 | 23,72 | 12,01 | 54,24 | 9,96 % | |||||||
| S.D. | 168,38 | 22,65 | P<0,02 | 15,04 | 51,28 | |||||||
| S.E.M. | 46,70 | P<0,0l | 14,22 | |||||||||
| Signifikanz | η = 11 | 123,55 | η = 13 | P<0,005 | ||||||||
| 287,48 | 57,02 % | 232,75 | ||||||||||
| Mittelwert* | 39,84 | 237,50 | 2,0 % | |||||||||
| Senkung in% | 177,33 | 12,01 | 58,05 | |||||||||
| S.D. | 53,46 | P<0,02 | 53,43. | 16,75 | ||||||||
| S.E.M. | 15,42 | n. s. 0,l0>P>0,05 |
||||||||||
| Signifikanz | η = 12 | |||||||||||
| 264,00 | ||||||||||||
| Mittelwert* | ||||||||||||
| Senkung Ln% | 56,57 | |||||||||||
| S.D. | 16,33 | |||||||||||
| S.E.M. | ||||||||||||
| Signifikanz | ||||||||||||
| *in mg% | 232,75 | |||||||||||
| 11,83 % | ||||||||||||
| 58,05 | ||||||||||||
| 16,75 | ||||||||||||
| P<0,01 |
Gruppe (1): Siehe Tabelle 1. Innerhalb von 21 Tagen wurden mit
180 mg Wirkstoff pro Tag eine Senkung des Triglyceridspiegels um 189,4 mg% erzielt, was einer prozentualen
Senkung um 46,6 % entspricht. Die vorher erhöhten Triglyceridwerte des Blutes wurden signifikant gesenkt (p<£0,00i). Bei
dieser Patientengruppe wurden auch die Cholesterin-Werte, die
vorher nicht oder nur geringfügig erhöht waren, um 18,3 % reduziert.
Die Reduktion war jedoch nicht signifikant (0,l0>p>0,05).
Gruppe (2): Siehe Tabelle 2. Bei dieser Gruppe wurde in 84 Tagen
der Neutralfettspiegel um 57,02 % und der Blutcholesterinspiegel um 11,83 % gesenkt. Die Reduktion der
Neutralfettspiegel war sowohl nach 8 als auch nach 12 Wochen signifikant (ρφ,Οΐ). Auch die Senkung des Cholesterinspiegels
war sowohl nach 8 Wochen (p<0,005) als auch nach. 12 lochen signifikant
(p<sO,Oi) gegenüber den vor der Behandlung erhaltenen, meistens
über die Norm erhöhten Werte. .
Mit Pyridoxol-5-phosphorsäureester-glutaminat und Pyridoxamin-5-phosphorsäureester-glutaminat
wurden ähnliche Resultate erzielt.
Auch die entsprechenden Asparaginate bewirkten eine Senkung des erhöhten Fett- und Cholesterinspiegels im Plasma bei
Versuchen an Ratten.
Das Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten Verbindungen
der allgemeinen Formel I sowie deren Natrium-,Magnesium-ti
Calciumsalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Pyridoxin-5'-phosphorsäureester
der allgemeinen Formel II
CH9-O-P<(OH),
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worin R die Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Formyl-gruppe
bedeutet, oder ein Natrium-, Magnesium- oder Calcium-Salz
davon, mit der äquimolaren oder annähernd äquimolaren Menge
Glutaminsäure oder Asparaginsäure umsetzt.
Diese Salzbildung wird gewöhnlich in fässer oder in einem
Alkohol oder einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt.
Entsprechend der relativen Empfindlichkeit der Eddukte und
Produkte wird die Salzbildung bei niedrigen Temperaturen etwa im Bereiche von 0 bis 50° C und unter weitgehendem Lichtausschluss
durchgeführt.
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24617^2
[a] Herstellung der Wirkstoffe
Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-glutaminat. Mol. Gew: 394,3
26,52 g (O,l Mol) Pyridoxal-5'-phosphat-monohydrat werden
unter Lichtschutz in eine 40 - 50° C warme Suspension aus
14,7 g Glutaminsäure in ca 1 It Wasser eingetragen. Es wird so lange gerührt,bis völlige Auflösung eingetreten ist. Nun
wird die Lösung im Vakuum bei niedriger Temperatur vollständig eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 39,4 g intensiv gelb gefärbtes Pulver. Schmelzpunkt: 135 C sintern, anschliessend allmähliche Zersetzung.
Löslichkeiten: Leicht löslich in Wasser mit schwach saurer Reaktion, löslich in Methanol, wenig löslich
in Äthanol, unlöslich in Chloroform, Benzol und Benzinen.
Spektrum: Breites Maximum bei 290-295 nm (in H2O)
Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-asparaginat. Mol. Gew: '38O,3
26,52 g Pyridoxal-5'-phosphat-monohydrat werden in eine warme
Suspension von 13,3 g Asparaginsäure in 6OO ml Methanol eingetragen und gerührt, bis völlige Auflösung eingetreten ist.
Durch Zusatz von 1,2 It Isopropanol wird das Produkt ausgefällt,
abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 30 g d.s. 79 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 135 C sintern, dann allmähliche Zersetzung.
Löslichkeiten: Leicht löslich in Wasser, löslich in Methanol,
It
schwer löslich in Äthanol und Isopropanol, unlöslich
in Diäthyläther.
Spektrum: Breites Maximum bei 290-295 ran
(in H2O)
609828/1002
Die Salze von Pyridoxal-5-phosphat mit Aminosäuren sind
intensiv gelb gefärbte Pulver.
Pyridoxamin-5-phosphorsäureester-giutaminat Mol. Gew: 395,3
24,8 g (0,1 Mol) Pyridoxamin-5-phosphat ^Peterson et al,
J.Amer. ehem. Soc. 7_6 (1954) 170 ] werden in eine Suspension von
14,7 g Glutaminsäure in 1 It Wasser eingetragen, bis zur völligen Auflösung gerührt und danach bei tiefer Temperatur
im Vakuum vollständig eingedampft.
Ausbeute: 26,3 g hygroskopisches Pulver.
Löslichkeiten: Leicht löslich in Wasser, wenig löslich in
höheren Alkoholen und den. meisten organischen
Lösungsmitteln.
Analog wird auch erhalten: *
Pyridoxamin—5-phosphat-asparaginät, Mol.Gew: 381,3
Beide Verbindungen sind leicht löslich in Wasser. Die Lösungen reagieren annähernd neutral.
Pyridoxol-5-phosphorsäureester-glutaminat Mol. Gew:
2,5 g Pyridoxol-5-phosphat (2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridinmethyi-phosphorsäure)
[Peterson et al, J.Amer. ehem.Soc .7_6(1954)172] werden in eine Lösung von 1,47 g Glutaminsäure
in 40 - 50° C warmem Wasser unter Lichtschutz eingetragen und so lange gerührt, bis vollständige Auflösung eingetreten
ist. Das Wasser wird anschliessend durch Gefriertrocknung entfernt. '
Ausbeute: 4 g weisses Pulver.
Ausbeute: 4 g weisses Pulver.
Löslichkeiten: Leicht löslich in Wasser, löslich in Methanol,
wenig löslich in höheren Alkoholen und den
meisten organischen Lösungsmitteln.
6Q9.828/100 2
[β] Formungsbeispiele
Die unter [α] beschriebenen Wirkstoffe werden zu Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulaten, Sirupen, Suspensionen, Suppositorien
oder zu Injektionslösungen verarbeitet.
Tabletten enthaltend je 60 mg Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-glutaminat.
6000 g Pyridoxal-5'-phosphatsäureester-glutaminat werden mit
2 It Stärkekleister, welcher lOO g Maisstärke enthalt, in
einer Knetmaschine angeteigt. Wenn die feuchte Masse klebrig ist, wird sie mit etwas trockener Stärke versetzt. Danach
wird sie in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird danach mit 0,5 kg Maisstärke
und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 60 mg verpresst. Die Tabletten
können anschliessend noch dragiert werden.
Kapseln enthaltend je 80 mg Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-glutaminat.
Der Wirkstoff wird mit wenig Maisstärke und Magnesiumstearat vermischt und in Kapseln abgefüllt.
Injektionslösung enthaltend je 100 mg Pyridoxal-5 V-phosphorsäureester-glutaminat.
1OO g Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-glutaminat werden in
200 ml Wasser gelöst, durch Zusatz von wenig Natriumhydroxid auf pH 7,0 + O,2 eingestellt, durch einen Filter mit einem
Porendurchmesser von 0,22 ΐημ filtriert auf ein Volumen von
genau 3OO ml gebracht und unter sterilen Bedingungen
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in Portionen von je 3 ml in Ampullen abgefüllt und anschliessend
lyophilisiert. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Vor Gebrauch
wird das Lyophilisat mit jeweils 2,5 ml Wasser versetzt» durch
Schütteln in Lösung gebracht, mit der Injektionsspritze aufgesogen und intramuskulär verabreicht.
[c1 Änwendungsbeispiele
Pyridoxal—, Pyridaxamin— oder Pyridoxol—5'—phosphorsäureester—
glutaminate oder entsprechende Asparaginate
werden zur Behandlung oder Vorbeugung von Hyperlipoproteinämie
in Dosen von 8O bis 5OO mg pro Tag verabreicht. Höhere Dosen
geben keine verstärkte Wirkung und sind daher sinnlos. Gewöhnlich werden etwa 150 — 250 mg pro Tag verteilt auf 2-3 Einnahmen bei. den Mahlzeiten oral in Kapseln oder Dragees verabreicht. Die Wirkung der Behandlung mit diesen Wirkstoffen
ist auf Seiten 5—8 und in den Tabellen 1 und 2 quantitativ
nachg ewi e sen.
geben keine verstärkte Wirkung und sind daher sinnlos. Gewöhnlich werden etwa 150 — 250 mg pro Tag verteilt auf 2-3 Einnahmen bei. den Mahlzeiten oral in Kapseln oder Dragees verabreicht. Die Wirkung der Behandlung mit diesen Wirkstoffen
ist auf Seiten 5—8 und in den Tabellen 1 und 2 quantitativ
nachg ewi e sen.
609 828/100
Claims (9)
1. Salze von Pyridoxin-5 ' -phosphorsäureester mit Aminosäuren
der allgemeinen Formel I
CH -O-P<(OH)_
0
0
CH
OOC-CH-A-COOH I
worin R die Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Formyl-
II
gruppe und A Methylen oder Äthylen bedeutet, die Sequenz
-Ä-COOH aber auch durch -CH3 ersetzt sein kann, sowie
die Natrium-, Magnesium- und Calciumsalze dieser Phosphorsäureester.
2. Pyridoxal-5'-phosphorsäureester-glutaminat sowie dessen
ITatrium-, Magnesium- oder Calciumsalz.
3. Pyridoxal-5 · -phosphorsäureester-asparag-inat.
h. Pyridoxamin-5'-phosphorsäureester-glutaminat oder -asparaginat.
5. Pyridoxol-5'-phosphorsäureester-glutaminat oder -aspara-
ginat.
6. Das Verfahren zur Herstellung der im Patentanspruch 1
definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyridoxin-5'-phosphorsäureester oder ein Natrium-,
Magnesium- oder Calciumsalz davon, mit der äquimolaren
oder annähernd äquimolaren Menge Glutaminsäure oder Asparaginsäure
umsetzt.
609828/10 02 qmginal inspected
NACHSEREICHTl
7. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Umsetzung in Wasser, in einem Alkohol oder in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer 50° C nicht
oder nicht wesentlich übersteigenden Temperatur durchführt.
8. Pharmazeutisches Präparat zur enteralen oder parenteralen
Behandlung oder Vorbeugung von Hyperlipoproteinämien, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-glutaminat
oder -asparaginat der allgemeinen Formel I im Patentanspruch 1 oder deren Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalze enthält.
9. Tabletten, Kapseln oder Suppositorien geeignet zur therapeutischen
Behandlung von Hyperlippproteinämie, dadurch gekennzeichnet, dass sie ca 50 bis 250 mg eines Salzes
einer Pyridoxin-51-phosphorsäure mit Glutaminsäure oder Asparaginsäure und geeignete pharmazeutische Binder
oder Trägerstoffe (Exzipientia) enthält.
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Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2461742A DE2461742C2 (de) | 1974-12-28 | 1974-12-28 | Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-Derivate sowie deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| FR7531075A FR2295741A1 (fr) | 1974-12-28 | 1975-10-10 | Derives de la pyridoxine, leur procede de preparation et leur application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2461742A DE2461742C2 (de) | 1974-12-28 | 1974-12-28 | Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-Derivate sowie deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2461742A1 true DE2461742A1 (de) | 1976-07-08 |
| DE2461742C2 DE2461742C2 (de) | 1983-01-27 |
Family
ID=5934705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2461742A Expired DE2461742C2 (de) | 1974-12-28 | 1974-12-28 | Pyridoxin-5'-phosphorsäureester-Derivate sowie deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2461742C2 (de) |
| FR (1) | FR2295741A1 (de) |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63203621A (ja) * | 1987-02-18 | 1988-08-23 | ウルリッヒ・スペック | 高脂血症及び動脈硬化症の予防・治療薬 |
| US5372999A (en) * | 1990-05-25 | 1994-12-13 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh | Use of magnesium-pyridoxal-5'-phosphate-glutaminate for the prevention of diseases which result from vascular lesions |
| WO1997009334A1 (en) * | 1995-09-04 | 1997-03-13 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh | Method for the production of magnesium pyridoxal-5'-phosphate glutamate and intermediate products obtained thereby |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| WO2000022094A2 (en) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting oxidative modification of proteins |
| US6339085B1 (en) | 1999-03-08 | 2002-01-15 | The University Of Manitoba | Therapeutics for cardiovascular and related diseases |
| US6417204B1 (en) | 2000-07-07 | 2002-07-09 | Medicure International Inc. | Pyridoxine AMD pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
| US6472411B1 (en) | 1995-09-12 | 2002-10-29 | University Of Kansas Medical Center | Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition |
| US6472400B1 (en) | 1995-09-12 | 2002-10-29 | University Of Kansas Medical Center | Advanced gylcation end-product intermediaries and post-Amadori inhibition |
| US6489345B1 (en) | 1999-07-13 | 2002-12-03 | Medicure, Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6586414B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-07-01 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US6605612B2 (en) | 2000-02-29 | 2003-08-12 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosohonates and malonates |
| US6677356B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-01-13 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US6716858B1 (en) | 1995-08-28 | 2004-04-06 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting diabetic complications |
| US6730686B1 (en) | 1995-09-12 | 2004-05-04 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting oxidative modification of proteins |
| US6740668B1 (en) | 1995-08-28 | 2004-05-25 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting diabetic complications |
| US6750209B1 (en) | 1995-09-12 | 2004-06-15 | Kansas University Medical Center | Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition |
| US6897228B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US7030146B2 (en) | 1996-09-10 | 2006-04-18 | University Of South Carolina | Methods for treating diabetic neuropathy |
| WO2006087232A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Instituto Del Metabolismo Celular, S.L. | L-aspartic acid for the treatment of problems in connection with the fat or glucose metabolism |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008517956A (ja) | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 二重の抗血小板性／抗凝固性ピリドキシン類似体 |
| CA2593793A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Medicure International Inc. | Compounds and methods for regulating triglyceride levels |
-
1974
- 1974-12-28 DE DE2461742A patent/DE2461742C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-10-10 FR FR7531075A patent/FR2295741A1/fr active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS-ERMITTELT * |
Cited By (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63203621A (ja) * | 1987-02-18 | 1988-08-23 | ウルリッヒ・スペック | 高脂血症及び動脈硬化症の予防・治療薬 |
| US5372999A (en) * | 1990-05-25 | 1994-12-13 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh | Use of magnesium-pyridoxal-5'-phosphate-glutaminate for the prevention of diseases which result from vascular lesions |
| US6740668B1 (en) | 1995-08-28 | 2004-05-25 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting diabetic complications |
| US6716858B1 (en) | 1995-08-28 | 2004-04-06 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting diabetic complications |
| WO1997009334A1 (en) * | 1995-09-04 | 1997-03-13 | Steigerwald Arzneimittelwerk Gmbh | Method for the production of magnesium pyridoxal-5'-phosphate glutamate and intermediate products obtained thereby |
| US6472411B1 (en) | 1995-09-12 | 2002-10-29 | University Of Kansas Medical Center | Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition |
| US6472400B1 (en) | 1995-09-12 | 2002-10-29 | University Of Kansas Medical Center | Advanced gylcation end-product intermediaries and post-Amadori inhibition |
| US6750209B1 (en) | 1995-09-12 | 2004-06-15 | Kansas University Medical Center | Advanced glycation end-product intermediaries and post-amadori inhibition |
| US6730686B1 (en) | 1995-09-12 | 2004-05-04 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting oxidative modification of proteins |
| US7030146B2 (en) | 1996-09-10 | 2006-04-18 | University Of South Carolina | Methods for treating diabetic neuropathy |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| WO2000022094A2 (en) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Kansas University Medical Center | Methods for inhibiting oxidative modification of proteins |
| WO2000022094A3 (en) * | 1998-10-09 | 2001-02-22 | Kansas University Medical Ct | Methods for inhibiting oxidative modification of proteins |
| US7230009B2 (en) | 1999-03-08 | 2007-06-12 | Medicure, Inc. | Pyridoxal analogues and methods of treatment |
| US6890943B2 (en) | 1999-03-08 | 2005-05-10 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues and methods of treatment |
| US6339085B1 (en) | 1999-03-08 | 2002-01-15 | The University Of Manitoba | Therapeutics for cardiovascular and related diseases |
| US6489345B1 (en) | 1999-07-13 | 2002-12-03 | Medicure, Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| US6677356B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-01-13 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US7125889B2 (en) | 1999-08-24 | 2006-10-24 | Medicure International Inc. | Treating of cardiovascular and related pathologies |
| US7132430B2 (en) | 1999-08-24 | 2006-11-07 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US7144892B2 (en) | 1999-08-24 | 2006-12-05 | Merrill Lynch Capital Canada Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US7115626B2 (en) | 1999-08-24 | 2006-10-03 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US7115625B2 (en) | 1999-08-24 | 2006-10-03 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US7148233B2 (en) | 1999-08-24 | 2006-12-12 | Merrill Lynch Capital Canada Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US6780997B2 (en) | 2000-02-29 | 2004-08-24 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| US7105673B2 (en) | 2000-02-29 | 2006-09-12 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
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| US6605612B2 (en) | 2000-02-29 | 2003-08-12 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosohonates and malonates |
| US6861439B2 (en) | 2000-03-28 | 2005-03-01 | Medicure International, Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US6586414B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-07-01 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US6897228B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US6417204B1 (en) | 2000-07-07 | 2002-07-09 | Medicure International Inc. | Pyridoxine AMD pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| WO2006087232A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Instituto Del Metabolismo Celular, S.L. | L-aspartic acid for the treatment of problems in connection with the fat or glucose metabolism |
Also Published As
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