DE2728589A1

DE2728589A1 - Verwendung von 2-(2,2-disubstituierten)-aethylimidazolinen bei der bekaempfung von diabetes

Info

Publication number: DE2728589A1
Application number: DE19772728589
Authority: DE
Inventors: Yasushi Abiko; Fumiyoshi Ishikawa; Kin-Ya Kameda; Akira Kosasayama; Shin-Etu Ono; Yoshifumi Watanabe
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-06-24
Filing date: 1977-06-24
Publication date: 1978-01-05
Also published as: DE2728589C3; PH14847A; FR2355501B1; DE2728589B2; US4138491A; FR2355501A1; JPS5936885B2; JPS52156932A

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-eOOO MÜNCHEN ΛΟ. BAUERSTRASSE 22 ■ FERNRUF (089) 37 99 S3 · TELEX S2182O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-6OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH

München, 24. Juni 1977 .M/18185

DAIICHI SEIYAKU CO., LTD. No. 14-10, Nihonbashi 3-chome, Chuo-ku, Tokio (Japan)

Verwendung von 2-(2,2-disubstituierten)-Äthylimidazolinen bei der Bekämpfung von Diabetes

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-(2,2-disubstituierten) -Äthylimidazolinen der allgemeinen Formel I

(D

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in der R eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet und/oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze bei der Bekämpfung von Diabetes.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Phenylgruppe oder eine 2-Pyridylgruppe darstellt, sind bekannt und werden in Journal of the Chemical Society (1950), Seite 188 bzw. Journal of the Chemical Society, Band 75 (1953), Seite 2986, beschrieben. Diese Literaturstellen, welche die einzigen bekannten, die Verbindungen der allgemeinen Formel I beschreibenden Veröffentlichungen darstellen, befassen sich jedoch nur mit der Synthesemethode für die genannten Verbindungen und mit deren Antihistamin-Wirkung.

Untersuchungen der pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I haben zu dem überraschenden Resultat geführt, daß die Verbindungen eine blutzuckerverringernde Aktivität besitzen. Auf dieser unerwarteten Feststellung beruht die vorliegende Erfindung.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung der 2-(2,2-disubstituierten)-Äthylimidazoline der allgemeinen Formel I

(D

in der R eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet und/oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze bei der Bekämpfung von Diabetes. Die entsprechenden antidiabetischen Arzneimittel, die in einem üblichen Arzneimittelträger die obigen Wirkstoffe enthalten, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. 70 9 8 81/^012

Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind Salze von anorganischen Säuren, wie die Hydrochloride oder Hydrobromide und Salze von organischen Säuren, wie die Kaleinate oder Fumarate.

Die hervorragende Eignung der Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Behandlung von Diabetes wurde anhand von Tests festgestellt, bei denen die nachstehenden pharmakologiechen Wirkungen mit jenen der typischen bekannten Antidiabetesmittel Tolbutainid und Phenformin verglichen wurden.

(1) Blutzuckerverringernde Wirkung.

Man verabreicht die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen oral normalen Ratten, Mäusen und Hunden sowie Mäusen (AYKK-Mäusen) mit ererbtem Diabetes und bestimmt die blutzuckerverringernde Wirkung. Sämtliche erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen zeigen eine höhere blutzuckersenkende Aktivität als Tolbutamid. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ergeben insbesondere bei den AYKK-Mäusen» welche als erkrankt anzusehen sind, eine hervorragende Wirkung, obwohl Tolbutamid bei diesen Mäusen keine Wirkung zeigt (vgl. Beispiel 1).

(2) Glucose-Toleranz verbessernde Wirkung.

Bei Diabetes tritt ein Zustand ein, bei dem die Glucoseverwertung gestört ist und der durch die Glucosebelastung bedingte erhöhte Blutzuckerspiegel aufgrund des abnormalen Glucosestoffwechsels nicht rasch abnimmt, so daß die Glucose-Toleranz vermindert wird. Ein Ansatzpunkt für die Diabetestherapie besteht in der Verbesserung der Glucose-Toleranz. Die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen werden normalen Ratten sowie Ratten, die an durch Streptozotoxin erregtem, mildem Diabetes leiden, und AYtüI-Yäusen oral verabreicht. 1 Std. später verabfolgt nan intraperitoneal Glucose und bestimmt die GIu-

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cose-Toleranz. Die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen ergeben wesentlich bessere Wirkungen als Tolbutamid (vgl. Beispiel 2). Man bestimmt ferner die Blutzuckersenkung im Verlauf der Zeit mit Hilfe des Glucose-Toleranztests an normalen Ratten; Tabelle I zeigt die Ergebnisse.

- 4 709881/1012

	Verbindung	TABELLE	Dosis, mg/kg	Glucose- 13elastung cAg	I	0	2	00	Blut-Glucosespiegel (mg/dl)	VJ₁	30	60	90 min
	Tolbutamid	Glucose-Toleranzteöt nn	20	2		79 -	3 3	CO	15	6 9	114- 5	98 ± 5	90 ±4
	Verbindung A* Verbindung B**	Zahl der Versuchs tiere	10 10	cvj CVj		72 -	5	121±	10	87-4 91 + 5	76 ±3 79-4	68±4
	Vergloich (keine Ver bindung ver abreicht)	5		2	normalen Ratten	84 ^±		83± 91 ±	134±1O	116 - 10	115-7
		5 5		vor der , Verab reichung (-60 Min.)			132±
		5	80 - 2
8860Z		84 - 1 90 - 2
-r <P		87 - 2

♦Verbindung A = 2-(2,2-Diphenyl)-äthylimidazolin
♦♦Verbindung B = 2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)J-äthylimidazolin

IV» ro

OO OI CO CO

Die in Tabelle I angeführten Werte zeigen, daß die Verbindungen A und B kaum eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels aufgrund der Glucose-Belastung bei einer Dosis verursachen, die im allgemeinen den Blutzuckerspiegel von nüchternen normalen Ratten beträchtlich verringert (d.h. bei einer allgemein angewendeten Dosis, mit anderen Worten, ohne Verabreichung einer besonders hohen Menge) und die den Blutzuckerspiegel in dem in nüchternem Zustand vorliegenden Bereich hält. Daraus geht klar hervor, daß die Verbindungen A und B eine hervorragende die Glucose-Toleranz verbessernde Wirkung besitzen.

(3) IneulinfreiSetzungswirkung.

Die Insulinfreisetzungswirkung, welche die Hauptursache für die blutzuckerverringernde Aktivität darstellt, wird an normalen gefütterten Ratten und Mäusen mit ;jener von Tolbutamid verglichen. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine stärkere Insulinfreisetzungswirkung als Tolbutamid aufweisen. Ferner entfalten die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen bei geringer Dosis (insbesondere an Mäusen) eine hervorragende Insulinfreisetzungswirkung, obwohl Tolbutamid nur eine geringe Wirkung auf die Insulinausschüttung besitzt (vgl. Beispiel 3).

(4-) Einfluß auf den Serumlactatspiegel.

Die bisher zur Behandlung von Diabetes verwendeten Biguanid-Wirkstoffe führen bei wiederholter Verabreichung aufgrund einer Erhöhung des Serumlactatspiegels zu einer unerwünschten Azidose. Die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen werden während 4 Tagen wiederholt normalen Ratten verabreicht. Der Serumlactatspiegel wird täglich bestimmt und mit den Werten verglichen, die bei der Verabreichung von Phenformin (ein Beispiel für einen Biguanid-

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Wirkstoff) erzielt werden. Die Tatsache, daß Phenformin eine bemerkenswerte Erhöhung des Serumlactatspiegels bewirkt, während die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen diesen Effekt überhaupt nicht zeigen, läßt den Schluß zu, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen besonders hervorragende Antidiabetesmittel darstellen (vgl. Beispiel 4).

(5) Hemmwirkung gegenüber der Thrombozytenagglomerierung.

lTach allgemeiner Auffassung ist die Thrombozyt enagglomeri e barkeit bei Diabetespatienten beschleunigt, wodurch sekundär BlutgefäSstörungen verursacht werden. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen hemmen die Thrombozytenagglomerierung, welche in vitro durch Kollagen in thrombozytenreichem Rattenplasma ausgelöst wird.

Es ist daher zu erwarten» daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zur Verhütung bzw. Milderung der sekundären Gefäßläsionen bei Diabetes mellitus geeignet sind.

(6) Akute Toxizität.

Wie Beispiel 5 zeigt, ist die akute Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen relativ gering.

Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verschiedene hervorragende Eigenschaften, wie sie zur Behandlung von Diabetes erforderlich sind, sowie eine ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung aufweisen. Daher besitzen die Verbindungen eine extrem gute Eignung für die Diabetestherapie.

Zur Behandlung von Diabetes werden die Verbindungen - im allgemeinen oral - in therapeutischen Dosen verabreicht. Für Er-

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wachsene werden vorzugsweise Dosen im Bereich von etwa 2 bis etwa 10 mg/kg/Tag angewendet. Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulaten vorliegen, die geeignete bekannte, phannakologisch verträgliche Bindemittel, Füllstoffe (Excipientien) und Sprengmittel enthalten können.

Die durch die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erzielten überraschenden Wirkungen werden durch die in den folgenden Beispielen erläuterten pharmakologischen Tests veranschaulicht. Sofern es nicht anders angegeben ist, beziehen sich sämtliche Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.

Rezepturen Tablettenrezeptur A

Man stellt 1 COO Tabletten aus folgendem Ansatz her:

2-(2,2-Diphenyl)-äthyl-2-imidazolin 25 g

Milchzucker 200 g

Maisstärke 100 g

Magnesiumstearat 2,5 g

Der Wirkstoff, d.h. 2-(2,2-Diphenyl)-äthyl-2-imidazolin, wird zu einem Pulver mit einer Teilchengröße von 420 μπι (40 mesh) zerkleinert. Man vermischt das Pulver mit den übrigen Bestandteilen und stellt aus der erhaltenen Masse durch Pressen Tabletten her.

Tablettenrezeptur B

Man eteilt 1 000 Tabletten aus folgendem Ansatz her:

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M/18 185

2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)J-äthyl-2-imidazolin 25 g

Milchzucker 200 g

Maisstärke 100 g

Magnesiumstearat 2,5 g

Der Wirkstoff, d.h. 2-[2-Phenyl-2-(2-pyridyl)J-äthyl-2-imidazolin» wird zu einem Pulver mit einer Teilchengröße von 420 μΐη (40 mesh) zerkleinert. Man vermischt das Pulver mit den übrigen Bestandteilen und stellt aus der erhaltenen Masse durch Pressen Tabletten her.

Eine geeignete Dosierung für die aus den Rezepturen A und B erhaltenen Tabletten ist dreimal täglich, wobei jeweils 2 bis 5 Tabletten verabreicht werden.

Beispiel

Bei dem nachstehend erläuterten Test verwendet man einerseits Versuchstiere, denen zur Leerung des Magens 24 Std. lang das Futter entzogen wurde ("nüchterne Versuchstiere") sowie Versuchstiere, denen zur Erzielung eines vollen Magens ohne jegliche Einschränkung Putter angeboten wurde ("gefütterte Versuchstiere"). Die zu testenden Verbindungen werden oral in Form wäßriger Lösungen oder Suspensionen verabreicht. Dann entnimmt man von Zeit zu Zeit aus der Schwanz- oder Kopfvene 31utproben und bestimmt den Blutzuckerspiegel nach der Glucoseoxidaseniethode. Tabelle II zeigt Art und Anzahl der verwendeten Versuchstiere, die getesteten Verbindunger., die angewendete Dosis und die nach 1,2, 3 bzw. 5 Stunden gemessenen Werte des Blutzuckerspiegels.

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Μ/18 185

	II	Zahl der Versuchs tiere	Dosis» (mg/kg, oral)	Blutzuckerspiegel (?£)^	2	3	5Std.
TABELLE				1
Blutzuckerverringernde Wirkung	in in	10 25		89 80	92 76	91 82
Versuchstierart und getestete Verbindung	VJl VJl	ο in τ- CVl	96 90	71 67	71 57	65 67
nüchterne Ratten	VJl VJl	10 25	VO CVJ C- C-	67 68	58 68	73 76
Tolbutamid			71 83
Verbindung A	VJl VJI VJl	50 25 25		92 67 68	74 65 78	96 76 86
Verbindung B			95 54 77
gefütterte Mäuse	4 3	ro ro VJI VJl		66 58	64 70	71
Tolbutamid Verbindung A Verbindung B			70 76
nüchterne Beagles	6	50		86	86	92
Verbindung A Verbindung B	6 8	10 25	94	71 46	62 41	63 49
gefütterte AYKK-Käuse	8	25	72 44	75	72	78
Tolbutamid		77
Verbindung A
Verbindung B

♦Werte in i» des auf 100 angesetzten Blutzuckerspiegels eines Vergleichstiers» dem keine Testsubstanz verabreicht wird.

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Beispiel

Glucose-Toleranz verbessernde Wirkung

Kan verabreicht den Versuchstieren, denen 24 Std. lang das Putter entzogen wurde, die zu testenden Verbindungen oral in Form von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen. Eine Stunde später wird den Versuchstieren Glucose intraperitoneal oder subkutan verabreicht. Danach entnimmt man von Zeit zu Zeit aus der Schwanzvene Blutproben und bestimmt den Blutzuckerspiegel nach der Glucoseoxidasemethode. Tabelle III zeigt die Art und Anzahl der verwendeten Versuchstiere, die Dosis und die die Glucose-Toleranz verbessernde Wirkung. Diese Wirkung wird ausgedrückt als Frozentanteil der Summe der Blutzuckererhöhungen zu vier Zeitpunkten innerhalb einer 90-:minütigen Periode nach der Glucoseverabreichung (nach 15, 30, 60 und 90 Min.), bezogen auf die Summe der Blutzucke rerhöhung en zu den vier Zeitpunkten bei der Gruppe von Versuchstieren, denen keine Testsubstanz verabreicht wurde.

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TABELLE III

Glucose-Toleranztest

Versuchstierart

normale Ratten

Ratten mit mildem Diabetes 4)

AYKK-Mäuso 5)

Zahl der Versuchstiere

Dosis Glucose- Glucose-Toleranz verbessernde
(mg/kg, Belastung Wirkung (#) 3)

oral) (gAe)

Tolbutamid Verb.A Verb.B

10

64,5

2)

15,7

5	10	1	67	,4	D	25	,2
5	25	1	69	,6	52	,5

22,0

62,7

BEMERKUNGEN:

1) Tolbutamiddosis 50 mg/kg;

2) Tolbutamiddosis 20 mg/kg;

3) Die die Glucose-Toleranz verbessernde Wirkung entspricht dem Prozentanteil der Summe der Blutzuckererhöhungen aufgrund der Glucoseverabreichung bzw. -belastung zu vier Zeitpunkten (15, 30, 60 bzw. 90 Min.) bei der Gruppe von Versuchstieren, denen die Testverbindung verabreicht wurde, bezogen auf die Summe der Blutzuckererhöhungen aufgrund der Glucose-Belastung zu den vier Zeitpunkten bei der Vergleichsgruppe, die keine Testverbindung erhalten hat ("Blutzuckererhöhung" ist die Differenz zwischen dem -Blutzuckerspiegel vor bzw. nach der Glucoseverabreichung). Der Wert 100 bedeutet keine Verbesserung der Glucose-Toleranz, während der Wert 0 bedeutet, daß die Glucoseverabreichung aufgrund der vorherigen Verabfolgung der Testverbindung den Blutzuckerspiegel nicht beeinflußt;

4) Die Ratten leiden an durch Streptozotocin erregtem mildem Diabetes. Acht Wochen alten männlichen Ratten vom Wistar-Stamm, denen zuvor 24 Std. lang das Putter entzogen wurde» wird eine mit 0,05 m Citronensäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellte Lösung von Streptozotocin in Kochsalzlösung bei einer Dosis von 20 mg/2 ml/kg in die Schwanzvene injiziert. 48 Std. nach der Injektion weisen sämtliche Ratten einen hohen Blutzuckerspiegel (wie oberhalb 350 mg/dl) auf. Danach kehrt der Blutzuckerspiegel allmählich auf den Kormalwert zurück. Obwohl bei diesen Versuchstieren der Blutzuckerspiegel in nüchternen Zustand bei SO bis 1CO cg/di und der Blutzuckerspiegel im gefütterten Zustand bei 1;0 bis 160 mg/dl gehalten wird» zeigen die Tiere eine gestörte Glucose-Toleranz sowie Symptome von mildem Diabetes;

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5) Die AYKK-Mäuse werden durch Kreuzung einer gelben Maus mit Symptomen von ererbter Obesität und Hyperglykäniie mit einer KK-Maus erhalten, die an ererbtem, durch eine gestörte Glucose-Toleranz gekennzeichnetem Diabetes leidet (Iwatsuka, et al., Endocrinologica Japonica, Band 17 (1970), Seite 23). Die Merkmale der Abnormalität bestehen in einer verringerten Glucose-Toleranz, abnormalen Insulinausschüttung, percanenten Hyperglykämie, Glykosurie, Obesität und Nierengloineruli-Läsionen. Bei den Versuchstieren liegt somit ein genetisch bedingter Diabetes vor, der dem einsetzenden Diabetes von erwachsenen Menschen ähnlich ist. Die bei den verschiedenen Tests herangezogenen Versuchstiere weisen einen Blutzuckerspiegel (im gefütterten Zustand) von 400 bis 500 mg/dl und eine stark 'positive Harnzuckerreaktion auf und sind 12 bis 20 Wochen alt.

Beispiel

Insulinfreisetzungswirkung

Beim Test werden gefütterte Ratten verwendet, die durch intraperitoneale Verabreichung von Pentobarbital (40 mg/kg) anästhesiert werden und denen anschließend intravenös eine isotonische Natriumchloridlösung der Verbindung A verabreicht wird. Ferner verwendet man gefütterte Mäuse, denen man eine wäßrige Lösung der Testverbindung oral verabfolgt. In beiden Fällen entnimmt man von Zeit zu Zeit aus der Schwanzvene Blutproben und bestimmt das Blutinsulin nach der Radioimmunoassay-Methode von Morgen et al. (Diabetes, Band (1963), Seite 115). Gleichzeitig wird der Blutzucker bestimmt. Tabelle IV zeigt Art und Anzahl der Versuchstiere, die getesteten Verbindungen, die Dosis, die nach der Verabreichung der Testverbindungen ausgeschütteten Insulinmengen

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und den Blutzuckerspiegel. Die in Tabelle IV angeführten Kengen des freigesetzten Insulins werden dadurch erhalten, daß man die Differenz zwischen dein Blutinsulinspiegel zu fünf Zeitpunkten (5» 10, 20, 20 bzw. 40 Min.) während einer 40-minütigen Periode nach Verabreichung der Testverbindung (im Falle der Ratten) oder zu drei Zeitpunkten (0,5» 1 bzw. 2 Std.) während einer 2-stündigen Periode nach Verabreichung der Testverbindung (im Falle der Mäuse) und den Blutinsulinspiegel unmittelbar vor der Verabreichung der Testverbindurg (Minute 0) bestimmt und die Summe der Differenzen bildet.

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TABELLE IV
Insulinfreisetzungcwirkung

3! ÖD GO

Versuchstierart

Zahl der Versuchs tiere

Dosis Verabrei- freigesetzte Blutzucker
(mg/kg) chungsart Insulinraenge spiegel (#

(Mikroeinhcit/ml)

Ratten (gefüttert)

unbehandeltc Vergleichsgruppe

Tolbutamid
Verbindung A

—	-	50 -	8
50	i.v.	189 -	26
25	i.v.	250 ±	15

56»
62*

Mäuae (gefüttert)

unbohandelte Vergleichsgruppe

Tolbutamid
Verbindung A

-	-	O	- 3.	7
50	oral	-2,2	^± 3.	3
25	oral	57	± 14	,2

95.7**
69.8**

♦Blutzuckerspiegel nach 90 Min., wenn der Blutzuckerspiegel bei der Vergleichsgruppe auf 100 angesetzt wird.

♦♦Blutzuckerspiegel nach 2 Std., wenn der Blutzuckerspiegel bei der Vergleichsgruppe auf 100 angesetzt wird.

rs» oo

M/18 185

Beispiel 4

Einfluß auf den Seruniactatspiegel

Man verabreicht die Verbindung A während vier Tagen wiederholt normalen Ratten in einer Dosis von 200 mg/kg/Tag und entninrat von Zeit zu Zeit Blutproben zur Bestimmung des Serunlactatspiegels. Tabelle V zeigt die Testverbindungen, die Zahl der Versuchstiere und den Serumlactatspiegel.

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TABELLE V

Einfluß auf den Serumlactatspiegel

OO VJl

O (O CO CO

Testverbindung

Phenformin Verbindung A

Zahl der Versuchstiere

5 5

Serumlactatspiegel* (μΜοΙ/ml)

Tag O

nach 1 Tag

nach 4 Tagen

1,061 ί 0,099 2,086 - 0,066 3,009 ~ 0,641 0,993 - 0,051 1,386 ± 0,073 1,125 ± 0,113

*Der Serumlactatspiegel bei den normalen Ratten beträgt 1,125 μΜοΐ/ml
(95 % Verläßlichkeitsbereich 0,961 bis 1,287).

cn oo co

m/18 185 " Ϊ728589

Beispiel

Thrombozytenagglomerierung hemmende Wirkung

Mit Citrat versetztes Rattenblut wird zur Gewinnung von thromtozytenreicheia Plasma zentrifugiert. Man versetzt 0,4 ml des erhaltenen Plasmas mit 50 μΐ einer Lösung der Testverbindung. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren mit 50 μΐ einer Kollagensuspension versetzt. Dann bestimmt man die Throinbozytenagglomerierungsreaktion nach der Methode von Born (Nature, Band 194, 1962, Seite 927). Tabelle VI zeigt die Konzentration der Probe, mit deren Hilfe die Agglomerierung zu 50 f> (bezogen auf die Reaktion beim Vergleichsversuch, bei dem keine Testverbindung zugesetzt wird) gehemmt wird (ID₁-Q).

TABELLE VI

Hemmung der Thrombozytenagglomerierung

Virkung und akute Toxizität (bei Ratten)

Probe ———^-———^-——^-———^-^——^~-

ThroEcozyten- akute Toxizität agglomerierung (bei Ratten), IDc₀ hemmende Wirkung, (mp/Ve) ID^_n (μΚοΙ) ^{V e/} *^J

Verbindung A 70 562

Verbindung B 300 867

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verwendung von 2-(2,2-disubstituierten)-Äthylimidazolinen der allgemeinen Formel I

(I) H

in der R eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet, und/oder deren pharir.akologisch verträgliche Säureadditionssalze bei der Bekämpfung von Diabetes.

2. Verwendung nach Anspruch 1, von 2-(2,2-Diphenyl)-äthylimidazolin.

3. Verwendung nach Anspruch 1, von 2-l_2-Phenyl-2-(2-pyridyl)}-äthylimidazolin.

71) 0 381/1012

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ORiQiNAL INSPECTED