DE3315877A1 - N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

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DE3315877A1 DE19833315877 DE3315877A DE3315877A1 DE 3315877 A1 DE3315877 A1 DE 3315877A1 DE 19833315877 DE19833315877 DE 19833315877 DE 3315877 A DE3315877 A DE 3315877A DE 3315877 A1 DE3315877 A1 DE 3315877A1
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖT-fER-· Ok--WtR-Nt^R.KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE <1&5e >&76)
BEITPTÜTTER. KINZEBACH a PARTNER PATENTANWÄLTE Postfach 7βο. O Dooo MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENTATTORNEYS
TELEFON IOB9) 2 71 65 63 TELEX: Ο52152Ο8 ISAR D
BAUERSTRASSE 22 D8000 MÜNCHEN
2. Mai 1983
UNSERE AKTE: M / O O -IQT OUR REF: Ii/ ^J \ J I
BETREF1F: RE
Merz + Co. GmbH & Co.
Eckenheimer Landstr. 100-104
Frankfurt/Main 1
N-0xide von Pyridyl-Carbonsäureestern, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
Die Erfindung betrifft N-Oxide von Pyridylcarbonsäureestern, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Bekanntlich ist die Atherosklerose durch Anreicherung von Lipiden in der Aorta, den coronaren, cerebralen und
]O peripheren Arterien bedingt, woraus ein erhöhtes Risiko für Thrombosen oder Arterien verstopfung resultiert. Je nach Art des erhöhten Plasma1ipoproteinspiegels steht dabei die Erhöhung des Cholesterin- oder des Triglyceridspiegels im Vordergrund. Dabei gelten b e reits Ch öl esterinspiegel von 200 - 300 mg/10 0 ml Serum und Triglyceridspiegel von 150 - 200 mg/100 ml Serum als überhöht.
Die beiden bekanntesten bisher zur Behandlung von Hyperlipidämien verwendeten Wirkstoffe sind der Ethylester . von 2-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure , bekannt als Clofibrat, und deren Salze, und Nikotinsäure. Diese Verbindungen wirken in verschiedener Weise auf die Serumlipide ein. Während bei Versuchstieren Dosen von 100" 500 mg/kg KG neben einer geringen Senkung des Gehalts an freien Fettsäuren vor allem eine Senkung des Cholesterinspiegels bewirken, führt die Verabreichung von 3-Pyridylcarbinol oder Nikotinsäure und deren Salze bereits bei niedriger Dosierung zwischen 10 und 1ü0mg/kg 2U einer starken Senkung des Fettsäurespiegels. Keine der beiden Substanzen übt jedoch einen signifikanten Einfluß auf die Senkung des Triglyceridspiegels aus. Daneben ist die Nikotinsäure aufgrund ihrer unangenehmen bekannten Nebeneffekte (Blutandrang zum Kopf, Kopf-
3^ schmerzen, Übelkeit, Erbrechen) nur bedingt anwendbar, so daß die Therapie oftmals vorzeitig abgesetzt werden muß.
Κ,/23197
Außerdem ist bekannt, daß zwar durch Clofibrat die Triglycerid- und die Prae-ß-Lipoprote inwerte bis zu 50 % unter den Ausgangswert gesenkt werden, dies jedoch für die Chol esterinwerte in dem Ausmaß nicht zutrifft. Nikotinsäure und ihre Derivate hingegen wirken vorwiegend bei erhöhten Cholesterinwerten und erhöhten Fettsaurewerten, senken hingegen erst sekundär über eine Hemmung der Gewebslipolyse die endogene Resynthese der Triglyceride (vgl. Verhandlungen der Dtsch. Gesellschaft für Inn. Medizin, 82. Kongreß, gehalten zu Wiesbaden vom 25. - 29.4.1976, Teil I, J.F. Bergmann Verlag, München).
Die genannten Wirkstoffe haben also die Eigenschaft, die Bl utspiegelwerte von nur einer der Lipidkomponenten, beispielsweise die Triglyceride, signifikant zu senken, während die anderen Lipidkomponenten nicht oder nur zum geringen Teil therapeutisch beeinflußt werden. Dies gelingt nur durch eine höhere Dosierung.
.^der Lipidforschunq Nach neuesten Ergebnissen auf dem GebietlToll ein brauenbarer Wirkstoff nicht nur die Triglycerid- und ChI öl esterinwerte reduzieren, sondern auch einen Anstieg der HDL-Lipoproteine(atherogener Schutzfaktor) und einen entsprechenden Abfall der LDL- und VLDL-Lipoproteine während der Behandlung bewirken. Außerdem sollte keine Peroxisomenproliferation auftreten und demzufolge das Lebergewicht konstant bleiben.
Die DE-OS 30 09 099 beschreibt Nicotinsäureester, die zwar einen Teil obiger Anforderungen erfüllen, nämlich ein-e 1 ipi dsenkende Wirkung auf beide Li pi dkomponenten
ausüben, die aber hinsichtlich der übrigen Anforderungen zu wünschen übrig lassen.
Aufgabe der Erfindung wares deshalb, weitere Verbindun-
M/23197
düngen aufzufinden, die bei gleicher oder geringerer Dosierung außer der reinen Lipidsenkung auch die anderen Faktoren, mit denen der Atherosklerose entgegengewirkt werden kann, günstig beeinflussen.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß N-Oxide von Pyridylcarbonsäureestern eine starke Wirkung sowohl be"i erhöhten Triglycerid- als auch Cholesterin werten im Serum aufweisen und gleichzeitig einen starken Anstieg der va soprotekti ven F.DI- und eine Senkung der atherogenen LDL- und VLDL-Lipoproteinwerte bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen auch keine Peroxisomenproliferation,so daß die Lebergewichte konstant bleiben
Gegenstand der Erfindung sind deshalb Pyridylcarbon· säureester-N-oxide der Formel:
worin R für
steht,
wobei X ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes C1-C5-AUyI, C5-C12-Cycloalkyl , 1-Adamantyl oder Cyclohexylacetyl bedeutet und y ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes C.-C5-Al kyl , 2-Ethyl benzofuranoyl-3 , oder C5-C12-CyCloalkyl bedeutet, oder für 2-I2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propanoyloxy}-ethyl steht.
M/ ■{ 31 Cj 7
ε ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
0
Ii
Der -C-OR Rest kann in 2,3 oder ^-Stellung stehen, vorzugsweise steht er in 3-Stellung. Der Phenylkern des
]O Restes R kann mono- oder disubstituiert sein, wobei der Substituent X oder Y vorzugsweise ein Cyclohexyl- t Cyclopentyl- oder 2-Ethylbenzofuranoyl-3- Rest ist. Beispiele für geeignete Alkylsubstituenten X oder Y sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Jsopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, sek-Butyl- oder Pentylrest.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Pyridyl carbonsäureester, der nicht am Stickstoff oxidiert ist, mit
Peroxysäuren oder mit Eisessig/Wesserstoffperoxyd N - ο χ i d i e r t.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zu pharmazeutisehen Mitteln verarbeitet werden, die neben dem Wirkstoff auch einen Träger oder ein Verdünnungsmittel enthalten. Sie können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.
30r +
festepräparate zur oralen Verabreichung sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate. Jn solchen festen Zubereitungen ist der Wirkstoff mit wenigstens einem inerten Verbindungsmittel wie Rohrzucker, Lactose oder
Stärke vermischt. Auch weitere Substanzen wie Gleit-35
mittel oder Puffer können anwesend sein. Die Tabletten und Pillen können mit einem darmlöslichen überzug versehen werden.
^L"* ρ ö r e η 1 e r a 1 e η V e r a b r e i c h υ η c, \ b ιί η e η ο i e e r f i η d υ η y s- c; c- r.. c b e η Verbindungen in Γ or ir. von Emulsionen, Lüsunaen , Suspc-nsio- ^1 η en, die üblicherweise verwendete; inerte Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten, zur Anwendung kommen. Außerdem können solche flüssigen Mittel auch Netz-, Ernulgier- und Suspendiermittel, sowie Süß-, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten.
IO
Die uosierung der Wirkstoffe in den Mitteln kann je nach Art der Verabreichung und Behandlungsdauer variieren. Im allgemeinen enthält ein zur Behandlung der Hyperlipidämie geeignetes Mittel eine hyperlipidämisch wirksame Dosis min-
destens einer erfindungsgemaDen Verbindung in Kombination
mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel. Wi rkungsnachwei s
Methode
Weibliche CFY-Ratten (5o-6o g) wurden von Hacking und Churchill Ltd. bezogen. Nach ihrer Ankunft wurden die Tiere gewogen und ir. Maschendraht-Einzelkäfigen einer 4-tägigen Akklimatisierung unterzogen.
Die Raumtemperatur betrug 230C - 20C. Die relative Luftfeuchtigkeit und die Raumtemperatur wurden täglich gemessen. Die Beleuchtungsdauer betrug 12 Stunden (von 7.oo bis 19.oo Uhr) pro 24 Stunden; die restlichen 12 Stunden verbrachten die Tiere in Dunkelheit. Während der gesamten Studie"erhielten die Ratten Wasser ad libitum,
Während der 4-tägigen Akklimatisierungzeit erhielten die Tiere Spratt's pulverisierte Labortierdiät Nr. 2 mit niedrigem Fettgehalt ad libitum. Während der folgenden 14 Tage erhielten alle Tiere Spratt's pulverisierte Labortierdiät Nr. 2 ad libitum, der 2Gewichtsprozent Cholesterin and" 1 Gewichtsprozent Cholsäure hinzugefügt worden waren. Während dieser Zeit wurde der Futterverbrauch pro Tier dreimal wöchentl i c-h bestimmt.
Zwischen 0.6.00 und 07.30 am Morgen des 14. Tages wurde jeder Ratte unter leichter Ätheranästhesie eine Blutprobe aus dem Retro-orbita!-Plexus entnommen. Bei allen Blutproben wurden Ge&amtserumchol-esteri-nf ti-BL-Chol esteri n, B-Li pop rote i ne sowie die Triglyceridkonzentrationen bestimmt.
Basierend auf den Gesamtcholesterinspiegeln wurden die Tiere den Behandlungsgruppen zugeordnet, wobei die Verteilung der Gesamtcholesterinspiegel in allen Gruppen ähnlich und der initiale durchschnittliche Cholesterinspiegel in allen Gruppen annähernd 'gleichwar.
Danach schloß sich eine 14tätige Behandlungsperiode an, in der alle Tiere die hypercholesterinämische Diät erhielten und mit Ausnahme der Kontrollen den Tieren mit dem Futter die angemessene Konzentration der Testsubstanz verabreicht wurde (0,1 %).
Während der 14-tägigen Verabreichung der Substanz wurde der Futterverbrauch pro Tier täglich, die Körpergewichte der Tiere jed-och wöchentlich' bestinir.it.
Am letzten Tag der Studie wurde den Ratten zur gleichen Zeit wie am 14. Tag vor der Behandlung eine Blutprobe aus dem Retro-orbita!-Plexus entnommen.
Die Blutproben wurden ebenfalls auf Gesamtserumcholesterin, HDL-Cholesterin, ß-Lipoproteine und Triglyceridspiegel untersucht. Die Tiere wurden anschließend getötet, die Lebern entnommen und gewogen.
Im Vergleich zu den Kontrolltieren konnten hochsignifikante positive Veränderungen bei allen Parametern mit Ausnahme der Lebergewichte festgestellt werden (vgl. Tabelle 1).
Diese veränderten sich nicht.
M/23 197
- fr -
/O-
Tabelle 1: Wirkungsnachweis der erfindungsgemäßen 10 Verbindungen'
Verb.-
Nr.		 Dosis
(% in
Diät)		 Gesamt-
cholesterin
mg/100 ml		 HDL-
Cholesterin
mg/100 ml		 Tri-
glyderide
mg/100 ml		 fRipo-
proteine
o.d.xiOOO		 Leber
gewichte
9
Ib Kon
trolle		 235,6 22,5 116,3 341,3 15,3
1 0,1 184,8 28,5 121,5 325,8 16,3
20 2 0,1 191,5 26,3 112,1 318,5 . 16,0
3 0,1 145,0 28,3 108,1 244,4 15,0
4 0,1 170,1 25,9 113,7 307,2 15,2
25 5 0,1 150,6 27,4 109,2 266,3 15,6
6 0,1 159,1 28,1 105,9 254,8 15,1
7 0,1 155,1 27,2 Io9,8 26o,3 15,4
Μ/23 197 -TO-
BeJ. spie lie
5
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung von Pyridylcarbonsäureester-N-oxiden _
Zu einer eisgekühlten, magnetisch gerührten Lösung des betreffenden Nikotinates (20 mMol) in 50-100 ml Dichlormethan gibt man portionsweise innerhalb von 15 Minuten 4,22 g (22 mMol) 90 %-ige 3-Chlorperbenzoesäure und rührt 30 Min. bei 0 C nach. Die weiteren Reaktionsbedingungen sind der Tabelle 2 zu entnehmen (DC-Kontrolle: SiO2; CHCl3/MeOH 9:1).
Zur Aufarbeitung verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan auf ca. 250 ml, wäscht die organische Phase mit gesättigter Na2SO,-Lösung (2 χ 100 ml) , gesättigter NaHCC^-Lösung (3x100 ml) und zuletzt mit gesättigter NaCl-Lösung (2x100 ml). Nach Trocknen über Na3SO4 wird das Solvens im Vakuum abgezogen und der verbleibende Rückstand, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Aktivkohle, umkristallisiert (s. Tabelle 2).
Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel
Nr.
1 2-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid
2 4-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid
3 2-t-Butyl-4-cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid
4 4-(Cyclohexylacetyl)-phenylnicotinat-N-oxid 5 4-(1-Adamantyl)-phenylnicotinat-N-oxid
6 1- [2- (4-Chlor phenoxy)-2-me thy 1-propanoyloxy 1-2-(nicotinoyloxy)-ethan-N-oxid
7 4-(2-Ethylbenzofuranoyl-3)-phenylnicotinat-N-oxid
μ/?ι 197 - y( -
• Aa-
Die Darstellung der Nikotinate der Beispiele 1 bis 5 b ist im US-Patent Nr. 4 321 268 und in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 30 09 099 beschrieben, die Darstellung des Nikotinates des Beispiels 6 ist im deutschen Patent Nr. 1 941 217 beschrieben.
10
Tabelle 2.
Reaktionsbedingungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
15
Beispiel Reaktions!-=· Ausbeute Fp.
Nr. bedingung
20
30
7 h; RT °C 65 % 120 - 122 0C
°C (AcOEt/n-Hexan)
7 h; RT 0C 55 % 199 - 201 0C
(EtOH)
16 h; RT °C 60 % 170 - 171 °C
(EtOH)
5 h; 40 57 % 174 - 175 °C
(EtOH)
5 h; 40 84 % 283°C (Zers.)
(Toluol)
5 h; 40 74 % 79 - 80 0C
(CH-Cl„/Diisopropyl-
^ äther)
16 h; 40 58 % 125 0C
35

Claims (1)

  1. M/23 197
    Patentansprüche
    J Pyridylcarbonsäureester-N-oxide der Formel
    L-- C - OR
    J ο
    worin R für -/ y> steht,
    wobei X ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Cj-Cg-Alkyl, C5-C12-Cycloalkyl , 1-Adamantyl oder Cyclohexylacetyl bedeutet und y ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes C.-Cc-Alkyl, 2-Ethyl-benzofuranoyl-3 oder Cc-C-2"Cycloalkyl bedeutet, oder für
    2-i2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propanoyloxy]-ethyl steht.
    2. 2-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid.
    3. 4-Cyclohexylphenylnicotinat-N-oxid.
    4. 2-t-Butyl-4-cyclohexyl phenylnicotinat-N-oxid.
    5. 4-(2-Ethylbenzofuranoyl-3)-phenylnicotinat-N-oxid. 6. 1- [2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propanoyloxy] -2-
    nicotinoyloxy-ethan-N-oxid.
    Μ/23
    Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Pyridylcarbonsäureester, der nicht am Stickstoff oxidiert ist, mit Peroxysäuren oder mit Eisessig/Wasserstoffperoxyd N - ο χ i d i e r t.
    8. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls im Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.
    9. Mittel nach Anspruch 8 zur Behandlung von Hyper-1i pidämie.
DE19833315877 1983-05-02 1983-05-02 N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten Granted DE3315877A1 (de)

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