NL8401357A - Pyridyl-n-oxiden. - Google Patents
Pyridyl-n-oxiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8401357A NL8401357A NL8401357A NL8401357A NL8401357A NL 8401357 A NL8401357 A NL 8401357A NL 8401357 A NL8401357 A NL 8401357A NL 8401357 A NL8401357 A NL 8401357A NL 8401357 A NL8401357 A NL 8401357A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- oxide
- compound
- formula
- branched
- process according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 1-adamantyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- LRKQCBDEEINFNM-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexylphenyl) 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=CC=2)C2CCCCC2)=C1 LRKQCBDEEINFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUZWJTGVKVJSFA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1C1=C(C(O)=O)C=CC=[N+]1[O-] OUZWJTGVKVJSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- QCGOZOLLKOPOTM-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 QCGOZOLLKOPOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CN=C1 IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZPVEPWPLQMODU-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 WZPVEPWPLQMODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGZUQUCLEJITAB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexylphenyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1C1CCCCC1 IGZUQUCLEJITAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DESCEKJWVVRAQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylphenyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1C1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 DESCEKJWVVRAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 23
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FBGDNAGXCPQFLU-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl) 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C(=O)OC=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)=C1 FBGDNAGXCPQFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- SJNZIAAYOMLCRZ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])Cl.Cl Chemical compound [N+](=O)([O-])Cl.Cl SJNZIAAYOMLCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003545 benzarone Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000999 hypotriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
‘ N/ 32.067-Kp/vdM
9 «- ... .¾ - 1 -
Pyridyl-N-oxiden.
De uitvinding heeft betrekking op N-oxiden van pyridylcarbonzuuresters, op een werkwijze voor de bereiding ervan, op farmaceutische preparaten met dergelijke verbindingen erin, alsmede op een werkwijze voor de toepassing ervan.
5 Bekend is, dat atherosclerosis wordt veroorzaakt door de ophoping van lipiden in de aorta en de coronaire, cerebrale en perifere arteriën. Dit resulteert in een verhoogd risico op trombose of arterieverstopping. Afhankelijk van de aard van de verhoogde plasmalipoproteïnespiegels is hetzij de 10 verhoogde cholesterolspiegel, hetzij de verhoogde triglyce-ridespiegel van belang. In dit verband blijken zelfs cholesterolspiegels van 200-300 mg/100 ml serum en triglyceridespie-gels van 150-200 mg/100 ml serum te hoog te zijn.
De twee meest algemeen bekende werkzame stoffen, 15 die tot nu toe werden gebruikt voor de behandeling van hyper-lipidema's zijn de ethylester van 2-(p-chloorfenoxy)isoboter-zuur, bekend als clofibraat, alsmede zouten ervan; en nicoti-nezuur. Deze verbindingen werken in op de serumlipiden via verschillende werkingsmechanismen. Bij proefdieren blijkt een 20 dosis van 100-500 mg/kg lichaamsgewicht in hoofdzaak een verlaging van de cholesterolspiegel teweeg te brengen naast een geringe verlaging van de vrije vetzuren, terwijl de toediening van 3-pyridylcarbinol of nicotinezuur of een zout ervan een aanzienlijke verlaging van de vetzuurspiegel teweeg blijkt te 25 brengen, zelfs bij een dosis tussen 10 en 100 mg/kg. Echter geen van deze beide stoffen heeft een significant verlagende werking op de triglyceridespiegel. Bovendien kan nicotinezuur ten gevolge van zijn onaangename en bekende bijwerkingen {blozen, hoofdpijn, braken), slecht in beperkte mate worden 30 gebruikt, zodat de therapie vaak voortijdig dient te worden afgebroken.
Bovendien is bekend, dat clofibraat in feite bewerkstelligt dat de triglyceride- en pre-g-lipoproteïnewaarden zakken tot 50 S beneden de aanvankelijke waarden, welke ver-35 laging echter niet wordt bereikt in geval van cholesterol.
8401 357 J' ·* - 2 -
Nicotinezuur en derivaten daarvan blijken daarentegen in hoofdzaak in te werken op verhoogde cholesterol- en verhoogde vet-zuurwaarden, terwijl de afname van endogene triglyceride-resynthese via remming van de weefsellipolyse slechts een 5 secundaire werking blijkt te zijn (cf. Negotiations of the German Association for Internal Medicine, 82ste congres, gehouden te Wiesbaden van 25-29 april 1976, deel I, J.F. Berg-mann Verlag, München).
De boven genoemde werkzame stoffen hebben der- 10 halve het vermogen de bloedspiegels van slechts één lipidecom-ponent significant te verlagen, bijv. van de triglyceriden, terwijl de andere lipidecomponenten slechts in geringe mate of helemaal niet therapeutisch worden beïnvloed. Een dergelijke therapeutische werking kan slechts worden bereikt via een ver- 15 hoogde dosering.
Overeenkomstig de meest recente ontdekkingen op het gebied van het lipide-onderzoek dient een geschikt anti-hyperlipidemisch geneesmiddel niet slechts de triglyceride- en cholesterolwaarden te verlagen, maar ook een toename van de 20 HDL-lipoproteïnen (atherogene beschermende factor) te verhogen en een afname van de LDL- en VLDL-lipoproteïnen in verloop van de behandeling te bewerkstelligen. Bovendien mag er geen proliferatie van peroxisomen optreden, zodat het levergewicht constant blijft.
25 Het Duitse Offenlegungsschrift 30 09 099 be schrijft nicotinezuuresters, die ofschoon sommige van de boven genoemde vereisten voldoen, zoals verlaging van beide lipidecomponenten, toch nog veel te wensen over laten met betrekking tot de overige vereisten.
30 Dientengevolge is een doel van de uitvinding het verschaffen van andere verbindingen, die naast hun lipide-verlagende werking bij dezelfde dosering of zelfs bij een lagere dosering, een gunstige invloed uitoefenen op de andere factoren, geschikt voor de bestrijding van atherosclerosis.
35 Verrassenderwijs is gebleken, dat N-oxiden van pyridylcarbonzuuresters een krachtige werking hebben op zowel verhoogde serumtriglyceridewaarden als op de verhoogde cholesterolwaarden door een simultaan teweeg brengen van een sterke 8401357 • * .-3- toename van de vasobeschermende HDL en een reductie van de atherogene LDL en VLDL-lipoprotexnewaarden. Aangezien de verbindingen volgens de uitvinding geen proliferatie van peroxi-somen teweeg brengen blijft het levergewicht praktisch con-5 stant.
Dienovereenkomstig omvat de uitvinding N-oxiden van pyridylcarbonzuuresters met formule 1 van het formuleblad, waarin R de groep met formule 2 van het formuleblad voorstelt, waarin X een waterstofatoom, een al dan niet vertakt C^-C^-10 alkyl, -C^“cycloalkyl, 1-adamantyl of cyclohexylacetyl voorstelt, terwijl Y een waterstofatoom, een al dan niet vertakt C^-C^-alkyl, 2-ethylbenzofuranoyl-3, of kyl, of 2-{_ (4-chloor fenoxy) -2-methylpropanoyloxy7~ethyl is; een werkwijze voor de bereiding ervan, farmaceutische prepara-15 ten met dergelijke verbindingen erin, alsmede de toepassing ervan als anti-hyperlipidemische middelen.
0
If
De -C-OR-groep kan voorkomen in de positie 2, 3 of 4, waarbij de positie 3 de voorkeur verdient. De fenyl-groep van R kan mono- of digesubstitueerd zijn, waarbij de 20 substituent X of Y bij voorkeur een cyclohexylgroep, cyclo-pentylgroep of 2-ethylbenzofuranoyl-3-groep is. Voorbeelden van geschikte X- en Y-substituenten zijn methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert-butyl-, sec-butyl- en pentyl-groepen.
25 De werkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding heeft het kenmerk, dat een pyridylcar-bonzuurester, die aan de stikstof niet geoxideerd is, met een peroxyzuur of ijsazijn-waterstofperoxide N-geoxideerd wordt overeenkomstig bekende methoden, bij voorkeur in aanwezigheid 30 van een niet-reactief organisch oplosmiddel, waarbij het gebruikte oplosmiddel niet kritisch is.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verwerkt tot farmaceutische preparaten, die een gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel 35 bevatten, naast de werkzame stof. Zij zijn geschikt voor orale en parenterale toediening.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn kap-sules, tabletten, pillen, poeders en korrels. Bij dergelijke 8401357 - 4 - vaste preparaten wordt het werkzame bestanddeel gemengd met tenminste één inert bindmiddel, bijv. rietsuiker, lactose of zetmeel. Er kunnen ook andere stoffen aanwezig zijn, zoals smeermiddelen of buffers. De tabletten en pillen kunnen bedekt 5 worden met een enterische of andere coating.
Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt worden in de vorm van emulsies, oplossingen en suspensies, die de gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen, bijv. water, kunnen bevatten. Der-10 gelijke vloeibare middelen kunnen bovendien bevochtingsmidde-len, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen bevatten, alsmede zoetstoffen, smaakstoffen, alsmede geur verlenende stoffen in orale vorm.
Afhankelijk van de voorgenomen toedieningsvorm en 15 behandelingsduur kan de dosering van de werkzame stoffen in het preparaat variëren. In het algemeen bevat een therapeutisch middel dat geschikt is voor de behandeling van hyper-lipidema, een hyperlipidemisch werkzame dosis van tenminste ëén verbinding volgens de uitvinding, gewoonlijk gecombineerd 20 met een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel.
Het aantonen van de werking
Methode
Er werd gebruik gemaakt van vrouwelijke CFY-rat-ten (50-60 g) afkomstig van Hacking and Churchill Ltd. Bij 25 aankomst werd elk dier gewogen en vervolgens overgebracht in een afzonderlijk hok van metaaldraad, waar het dier vier dagen kreeg om te acclimatiseren.
De kamertemperatuur werd gehandhaafd op 23°C + 2°C, terwijl de relatieve vochtigheid en kamertemperatuur 30 dagelijks werden genoteerd. De belichting werd zodanig geregeld dat er gedurende 12 uur licht was (van 's-morgens 7 uur tot 's-avonds 7 uur), terwijl gedurende 12 uur het donker was per 24 uur.
Tijdens de studie kregen de dieren water toege-35 diend ad libitum.
Tijdens de vier dagen durende acclimatiserings-periode werden de ratten gevoed met gepoederd laboratorium-dierendiëet nr. 2, afkomstig van Spratt (laag vetgehalte) ad 8401357 - 5 - libitum. Tijdens de volgende 14 dagen kregen alle dieren ad libitum Spratt's gepoederd laboratorium-dierendiëet toegediend, waaraan 2 % (gew./gew.) cholesterol en 1 % (gew./gew.) choli-nezuur waren toegevoegd. Gedurende deze periode werd de af-5 zonderlijke voerconsumptie drie keer per week geregistreerd.
Tussen 6 en 7.30 uur in de ochtend van de veertiende dag werd een bloedmonster getrokken van elk van de ratten en wel onder retro-orbitale plexus onder lichte ether-anesthesie. Alle bloedmonsters werden geanalyseerd op de 10 totale serumcholesterol, HDL-cholesterol, 8-lipoproteïnen en triglycerideconcentraties.
Op basis van de totale serumcholesterolspiegels werden de dieren ingedeeld bij de behandelingsgroepen, zodanig dat elke groep een soortgelijke verdeling van de totale cho-15 lesterolspiegels had, terwijl de aanvankelijke hoofdcholesterolspiegel voor alle groepen praktisch gelijk was.
Tijdens de volgende veertien daagse behandelings-periode kregen alle dieren, met uitzondering van de controle-dieren, het hypercholesterolemische diëet toegediend, waaraan 20 de geschikte concentratie van de proef verbinding (0,1 %) was toegevoegd.
Tijdens de veertien dagen durende toediening van het geneesmiddel werd de individuele voerconsumptie dagelijks genoteerd, terwijl het lichaamsgewicht van de dieren een keer 25 per week werd waargenomen.
Op de laatste dag van de studie werd van de ratten opnieuw een bloedmonster getrokken en wel van de retro-orbitale plexus en wel op hetzelfde tijdstip als op dag veertien van de pre-dosisperiode.
30 De bloedmonsters werden wederom geanalyseerd op totale serumcholesterol-, HDL-cholesterol-, β-lipoproteïne- en triglycerideconcentraties. De dieren werden vervolgens gedood, de levers verwijderd en gewogen.
Vergeleken met de controledieren konden zeer 35 significante positieve veranderingen van alle parameters, behalve levergewicht, worden waargenomen (zoals in tabel A is weergegeven). Het levergewicht bleef constant.
8401357
- 6 -TABEL A
Het aantonen van de werking van de verbindingen volgens de uitvinding.
totaal HDL- B-lipo- 5 ver- dose- choles- choles- trigly- proteïnen bin- ring terol terol ceriden optische leverge- ding (% in mg/100 mg/100 mg/lQO dichtheid wicht nr. voeder) ral ml ml x 1000 g contro-10 ledie- ren - 235,6 22,5 116,3 341,3 15,3 1 0,1 184,8 28,5 121,5 325,8 16,3 2 0,1 191,5 26,3 112,1 318,5 16,0 3 0,1 145,0 28,3 108,1 244,4 15,0 15 4 0,1 170,1 25,9 113,7 307,2 15,2 5 0,1 150,6 27,4 109,2 266,3 15,6 6 0,1 159,1 28,1 105,9 245,8 15,1 7 0,1 155,1 27,2 109,8 260,3 15,4
De volgende voorbeelden dienen ter verduidelij-20 king van de uitvinding, echter zonder de uitvinding daartoe te beperken.
Algemene procedure voor de bereiding van pyridyl-carbonzuurester-N-oxiden
Er werd aan een ijs gekoelde oplossing van het 25 desbetreffende nicotinaat +) (20 mmol) in 50-100 ml dichloor-ethaan, geroerd met behulp van een magneetroerder, 4,22 g (22 mmol) van een 90 % 3-chloorperbenzoezuur toegevoegd in verloop van 15 min. en wel portiegewijs. De oplossing werd nog eens gedurende 30 min. bij 0°C geroerd. De overige reactie-30 omstandigheden zijn in tabel B vermeld (TLC-controle: Si02? CHClg/MeOH 9 : 1). De reactietemperatuur lag gewoonlijk tussen -10°C en ca. 60°C, met als optimaal een temperatuursgebied tussen 0°C en 40°C.
Vervolgens werd het reactiemengsel verdund met 35 dichloormethaan tot ca. 250 ml. De organische fase werd gewassen met een verzadigde oplossing van Na2S02 (2 x 100 ml), verzadigde NaHCO^-oplossing (3 x 100 ml) en verzadigde NaCl-oplossing (2 x 100 ml). Na drogen boven Na2S04 werd het oplos- 8401357 - 7 - middel onder vacuum verwijderd, waarna het residu werd omgekristalliseerd desgewenst onder gebruikmaking van actieve koolstof (zie tabel B).
In plaats van het perbenzoezuur kunnen andere 5 perbenzoezuren en andere peroxyzuren worden gebruikt, dan wel waterstofperoxide in ijsazijn.
De volgende verbindingen werden bereid volgens de boven beschreven methode:
Voorbeelden: 10 I. 2-Cyclohexylfenylnicotinaat-N-oxide II. 4-Cyclohexylfenylnicotinaat-N-oxide III. 2-t-Butyl-4-cyclohexylfenylnicotinaat-N- oxide IV. 4-(Cyclohexylacetyl)fenylnicotinaat-N-oxide 15 V. 4-(1-Adamantyl)fenylnicotinaat-N-oxide VI. l-^2-(4-Chloorfenoxy)-2-methylpropanoyloxy7" 2-(nicotinoyloxy)ethaan-N-oxide VII. 4-(2-Ethylbenzofuran-2-oxo)fenylnicotinaat- N-oxide .
20 Er werden talrijke andere produkten volgens de uitvinding bereid op de boven beschreven wijze uitgaande van de niet-N-geoxideerde uitgangsverbinding, bijv. welke beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 4.321.268, waaronder in het bijzonder de homologen en analogen van de verbin-25 ding van voorbeeld nr. III, waarin een andere lagere alkyl-graep, bij voorkeur een vertakte lagere alkylgroep, met tot en 'met 6 koolstofatomen aanwezig is, waaronder de eerder genoemde groepen, zoals X- of Y-substituenten, in plaats van de t-butylgroep, hetzij in de 2- of 3-positie en vanzelfsprekend in 30 dergelijke verbindingen de positie van de cyclohexylgroep op de fenylring eveneens gevariëerd kan worden, terwijl de lagere alkylgroep op de fenylring eveneens in een andere positie kan zijn, bijv. in de 3- of 4-positie.
+) De bereiding van de nicotinaten uit voorbeel-35 den I-V is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.321.268, alsmede in het Duitse Offenlegungsschrift 30 09 099. De bereiding van het nicotinaat uit voorbeeld VI is beschreven in het Duitse octrooischrift nr. 1.941.217.
8401357 Het uit?an9Smateri-aal voor de verbinding uit - 8 - voorbeeld VII wordt bereid als volgt:
Een mengsel van 0,2 ml benzaron en 0,24 ml nico-tinezuurchloridehydrochloride in 400 ml droge pyridine werd bewaard bij kamertemperatuur gedurende vijftig uur. Het reac-5 tiemengsel werd uitgegoten in 800 ml ijswater en vervolgens gedurende vier uur geëxtraheerd met 100 ml methyleenchloride. De organische laag werd twee keer gewassen met 50 ml water, boven watervrij magnesiumsulfaat gedurende 24 uur gedroogd en vervolgens ingedampt. De verkregen olie werd opgenomen in 80 10 ml warme ethanol. Het produkt kristalliseerde na afkoeling uit, waarna het oplosmiddel onder vacuum werd verwijderd en het produkt werd uitgekristalliseerd uit ethanol, onder oplevering van gele naaldvormige kristallen met een smeltpunt van 83°C in een opbrengst van 88 %.
15 Andere uitgangsmaterialen zijn te vindeniof kun nen worden bereid volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.321.268.
TABEL B
Reactie-omstandigheden voor de bereiding van de verbindingen 20 volgens de uitvinding voor beeld hr. reactie-omstandigheden opbrengst smeltpunt
I 7 h; RT (0°-RT) 65 % 120-122°C
25 (AcOEt/n-hexaan)
II 7 h; RT (0°-RT) 55 % 199-201°C
(EtOH)
III 16 h; RT (0°-RT) -60 % · 170-171°C
(EtOH)
30 IV 5 h; 0°-40°C 57 % 174-175°C
(EtOH) V 5 h? 0°—40°C 84 % 283°C (ontleding) (tolueen) VI 5 h? 0°-40°C 74 % 79-80°C (CH2C12/ 35 diisopropylether)
VII 16 h; 40°C 58 % 125°C
Talrijke andere N-oxideverbindingen volgens de uitvinding kunnen op dezelfde wijze worden bereid uit de uit-gangsverbindingen, die te vinden zijn in of te bereiden zijn 40 volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.321.268.
8401357 - 9 -
In het algemeen induceren alle standaard lipide verlagende middelen/ die clofibraatderivaten zijn, zoals nico-tinezuur, proliferatie van peroxisomen. Ofschoon dit een significant deel van hun werkingsmechanisme is, leidt de induce-5 rende werking op peroxisomen in het algemeen tot een verhoging van het levergewicht (hepactomegalie) en wordt zelfs door sommige wetenschappelijke groeperingen besproken als een pre-neoplastische transformatie van de levercellen. Daarentegen bleken de N-oxideverbindingen volgens de uitvinding op ver-10 rassende wijze dergelijke peroxisomale proliferatiewerking te missen.
Voor het opnieuw binden van vrije vetzuren en triglyceriden bij toepassing van het standaardnicotinezuur alsmede van bepaalde andere pyridylcarbonzuuresters, blijken 15 dergelijke verbindingen triglyceriden en vetzuren sterk te verlagen na elke opeenvolgende toediening en gedurende een bepaalde tijdsperiode. Na het ophouden van deze gunstige werking blijft er een scherpe stijging in de vrije vetzuren en triglyceriden, een zogenaamde nieuwe binding, tot concentraties die 20 veel hoger zijn dan de concentraties vóór de behandeling. Deze hogere concentraties gaan gepaard met een aanzienlijk hoger risico voor atherosclerosis. Verrassenderwijze blijken de N-oxiden volgens de uitvinding geen aanleiding te geven tot dit opnieuw-bindingsfenomeen en maken derhalve een meer efficiënte 25 behandeling van atherosclerosis mogelijk.
Het standaardnicotinezuur, alsmede bepaalde pyridylcarbonzuuresters hebben voorts een geringe stimulerende werking op prostacyclinen, onder voorkoming van platelet-aggregatie, gevolgd door atherosclerotische plakvorming. De 30 overeenkomstige N-oxiden van de uitvinding blijken echter een werking uit te oefenen op prostaglandinebiosynthese op een verschillende manier, hetgeen positief resulteert in een extra farmacologische werking, te weten een anti-edema- of antiflogistische werking. Aangezien edema van de arteriële 35 vaatwand beschouwd wordt als de eerste stap in de atherosclerotische plakvorming, blijken de verbindingen volgens de uitvinding een interessant anti-atherosclerotisch profiel teweeg te brengen, vergeleken met hun uitgangsnicotinezuur- 8401357
V
- 10 - esters. De uitgangsverbindingen blijken te reageren tegen atherosclerosis op een later tijdstip, namelijk plateletaggre-gatie, terwijl de N-oxiden volgens de uitvinding actief blijken te zijn reeds tijdens de eerste stap van de atherogenese, 5 namelijk tegen de edema van de arteriële vaatwand.
Bovendien bleken de verbindingen volgens de uitvinding bij het diermodel van Gustafson en Kiessling, gepubliceerd in Z. Versuchstierkunde 2£, 271-277 (1978), met de titel "The Mouse as a Model for Evaluation of Hypotriglyceridemic 10 Drugs", bij een behandeling van vijf dieren per groep over een periode van een week, vermengd met een standaarddieet in een concentratie van 0,3 % een toename in het levergewicht teweeg te brengen, die kleiner was dan bij hun uitgangsverbindingen, terwijl met betrekking tot het totale cholesterol, gemeten in 15 millimolen per liter, de verbindingen volgens de uitvinding telkens geleid hebben tot verlaging van de totale cholesterol-waarden in een sterkere mate dan hun desbetreffende uitgangsverbindingen.
Uit het bovenstaande kan worden geconcludeerd dat 20 het duidelijk is, dat de onderhavige uitvinding nieuwe pyri-dylcarbonzuurester-N-oxiden verschaft, naast een methode voor de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten daarvan en een methode voor de behandeling van hyperlipidemia, met de boven genoemde eigenschappen en voordelen.
25 30 8401357
Claims (16)
1. Een N-oxide van een pyridylcarbonzuurester met formule 1 van het formuleblad, waarin R de groep met formule 2 van het formuleblad is, waarin X een waterstofatoom, 5 een al dan niet vertakt C^Cg-alkyl, C^-C^-cycloalkyl, 1-adamantyl of cyclohexylacetyl voorstelt, terwijl Y een waterstofatoom, een al dan niet vertakt C^-C^-alkyl, 2-ethylbenzo-furanoyl-3 of C5-C12 -cycloalkyl voorstelt, of 2-/T4-chloor-fenoxy) -2- (methy Ipropanoy loxy7 ethyl.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat de verbinding 2-cyclohexylfenylnicoti-naat-N-oxide is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, m e t het kenmerk , dat de verbinding 4-cyclohexylfenylnicoti- 15 naat-N-oxide is.
4. Verbinding volgens conclusie l, met het kenmerk , dat de verbinding een cyclohexylfenylnicoti-naat-N-oxide is, waarin op de fenylring een lagere alkylsub-stituent aanwezig is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat de verbinding 2-t-butyl-4-cyclohexyl-fenylnicotinaat-N-oxide is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat de verbinding 4-(2-ethyl-3-oxo-benzo- 25 furan)-fenylnicotinaat-N-oxide is.
7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk , dat de verbinding 1-/2-(4-chloorfenoxy)-2-methylpropanoyloxy7"2-(nicotinoyloxy)ethaan-N-oxide is.
8. Farmaceutisch preparaat, geschikt voor de be- 30 handeling van hyperlipidema, met het kenmerk, dat dit preparaat als werkzaam bestanddeel een effectieve antihyperlipidemische hoeveelheid van tenminste één verbinding volgens conclusie l bevat, naast een farmaceutisch aanvaardbare drager.
9. Werkwijze voor de bereiding van een pyridyl- carbonzuurester-N-oxide met formule 1 van het formuleblad, waarin R een groep met formule 2 van het formuleblad is, waarin X een waterstofatoom, een al dan niet vertakt C^-C^-alkyl, 8401357 - 12 - Cg-C^2~cycloalkyl/ 1-adamantyl of cyclohexylacetyl voorstelt, terwijl Y een waterstofatoom, een al dan niet vertakt C^-C^-alkyl, 2-ethylbenzofuranoyl-3, of C^-C^-cycloalkyl of 2-^T4-chloorfenoxy)-2-methylpropanoyloxyZethyl voorstelt, met 5het kenmerk, dat een pyridylcarbonzuurester met de boven genoemde formule, die echter aan de stikstof niet geoxideerd is, wordt N-geoxideerd door omzetting met een peroxy-zuur of ijsazijn/waterstofperoxide, onder oplevering van de gewenste N-oxideverbinding.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk , dat als uitgangsverbinding 2-cyclohexylfenyl-nicotinaat wordt gebruikt, terwijl als produkt het N-oxide ervan wordt verkregen.
11. Werkwijze volgens conclusie 9, met het 15. e n m e r k , dat als uitgangsverbinding 4-cyclohexylfenyl- nicotinaat wordt gebruikt, waarbij als produkt het N-oxide ervan wordt verkregen.
12. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat als uitgangsverbinding een cyclohexylfe- 20 nylnicotinaat wordt gebruikt, waarin op de fenylring een lager alkylsubstituent aanwezig is, terwijl als produkt het N-oxide ervan wordt verkregen.
13. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk , dat als uitgangsverbinding 2-t-butyl-4-cyclo- 25 hexylfenylnicotinaat wordt gebruikt, waarbij als produkt het N-oxide ervan wordt verkregen.
14. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk , dat als uitgangsverbinding 4-(2-ethyl-3-oxo-benzofuran)fenylnicotinaat wordt gebruikt, terwijl als produkt 30 het N-oxide ervan wordt verkregen.
15. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk , dat als uitgangsverbinding 1-^2-(4-chloor- fanoxy)-2-methylpropanoyloxy7“2-(nicotinoyloxy)ethaan wordt gebruikt, terwijl als produkt het N-oxide ervan wordt verkre- » 35 gen.
16. Werkwijze volgens conclusies 9-15, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10 en 60°C in aanwezigheid van een 8401357 5 - 13 - niet reactief organisch oplosmiddel, waarbij het peroxyzuur of waterstofperoxide in overmaat wordt gebruikt. 8401357
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315877 DE3315877A1 (de) | 1983-05-02 | 1983-05-02 | N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3315877 | 1983-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8401357A true NL8401357A (nl) | 1984-12-03 |
Family
ID=6197884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8401357A NL8401357A (nl) | 1983-05-02 | 1984-04-27 | Pyridyl-n-oxiden. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4758581A (nl) |
| JP (1) | JPS59206357A (nl) |
| KR (1) | KR860001907B1 (nl) |
| AU (1) | AU564780B2 (nl) |
| BE (1) | BE899558A (nl) |
| CA (1) | CA1247092A (nl) |
| CH (1) | CH660005A5 (nl) |
| CS (1) | CS241082B2 (nl) |
| DE (1) | DE3315877A1 (nl) |
| DK (1) | DK159105C (nl) |
| ES (1) | ES532079A0 (nl) |
| FI (1) | FI80444C (nl) |
| FR (1) | FR2545486B1 (nl) |
| GB (1) | GB2139621B (nl) |
| GR (1) | GR79862B (nl) |
| HU (1) | HU191681B (nl) |
| IE (1) | IE57393B1 (nl) |
| IL (1) | IL71734A (nl) |
| IT (1) | IT1206144B (nl) |
| LU (1) | LU85344A1 (nl) |
| NL (1) | NL8401357A (nl) |
| SE (1) | SE454986B (nl) |
| YU (1) | YU45900B (nl) |
| ZA (1) | ZA843278B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1256M (fr) * | 1961-06-26 | 1962-04-16 | M I P Soc Amilloise De Prod Ch | Médicament hypocholésterolémiant a base de n-oxyde de l'acide nicotinique. |
| GB1213162A (en) * | 1966-11-16 | 1970-11-18 | Astra Ab | Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation |
| AT291853B (de) * | 1967-03-22 | 1971-08-10 | Buero Patent Ag | Automatische, gleislose Förderanlage |
| US4321268A (en) * | 1979-02-08 | 1982-03-23 | Merz & Co. | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same |
| DE3009099A1 (de) * | 1980-03-10 | 1981-09-17 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2193359B (en) * | 1986-07-31 | 1990-07-11 | Multitone Electronics Plc | Area communications systems |
| US4797656A (en) * | 1987-01-28 | 1989-01-10 | Keppler Charles N | Appliance paging system |
| US5012749A (en) * | 1988-12-27 | 1991-05-07 | The Allen Group Inc. | Radio controlled material handling apparatus |
| US4962377A (en) * | 1989-02-09 | 1990-10-09 | Motorola, Inc. | Paging by text matching |
-
1983
- 1983-05-02 DE DE19833315877 patent/DE3315877A1/de active Granted
-
1984
- 1984-04-26 CH CH2092/84A patent/CH660005A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 YU YU74384A patent/YU45900B/sh unknown
- 1984-04-26 SE SE8402297A patent/SE454986B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NL NL8401357A patent/NL8401357A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-04-28 HU HU841684A patent/HU191681B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 ES ES532079A patent/ES532079A0/es active Granted
- 1984-04-30 KR KR1019840002323A patent/KR860001907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 GR GR74551A patent/GR79862B/el unknown
- 1984-05-01 DK DK216484A patent/DK159105C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 GB GB08411081A patent/GB2139621B/en not_active Expired
- 1984-05-01 IE IE1074/84A patent/IE57393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 CA CA000453248A patent/CA1247092A/en not_active Expired
- 1984-05-02 IL IL71734A patent/IL71734A/xx unknown
- 1984-05-02 BE BE0/212858A patent/BE899558A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 CS CS843252A patent/CS241082B2/cs unknown
- 1984-05-02 FR FR8406845A patent/FR2545486B1/fr not_active Expired
- 1984-05-02 AU AU27604/84A patent/AU564780B2/en not_active Ceased
- 1984-05-02 FI FI841736A patent/FI80444C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 JP JP59087963A patent/JPS59206357A/ja active Granted
- 1984-05-02 IT IT8420763A patent/IT1206144B/it active
- 1984-05-02 ZA ZA843278A patent/ZA843278B/xx unknown
- 1984-05-02 LU LU85344A patent/LU85344A1/fr unknown
-
1987
- 1987-09-29 US US07/102,025 patent/US4758581A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5337479B2 (ja) | 新規化合物 | |
| FI78686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. | |
| AU601657B2 (en) | Quinone derivatives, their production and use | |
| EP2701697B1 (en) | Oxidative retinal diseases | |
| US20040220231A1 (en) | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity | |
| JP5662682B2 (ja) | Ｐｐａｒモジュレータとして有用な置換１，３−ジオキサン | |
| JP6145087B2 (ja) | Ｐｕｆａ酸化関与障害 | |
| AU2021225139A1 (en) | Optic neuropathy treatment and reduction of steroid-induced oxidative stress with stabilized polyunsaturated substances | |
| NL8401357A (nl) | Pyridyl-n-oxiden. | |
| US4801611A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| JPH0971540A (ja) | 動脈硬化症予防および治療剤 | |
| KR100309902B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의신규의약용도 | |
| JP5746730B2 (ja) | 新規化合物 | |
| US5162365A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| EP0966455B1 (de) | Oxirancarbonsäuren für die behandlung von diabetes | |
| US5036105A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
| JPH02770A (ja) | ケテンジチオアセタール誘導体及びその製法並びにその用途 | |
| JPH0733662A (ja) | 高脂血症および動脈硬化症予防治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |