SE454986B - N-oxider av pyridylkarboxylsyraestrar, sett att framstella dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av hyperlipemi - Google Patents
N-oxider av pyridylkarboxylsyraestrar, sett att framstella dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av hyperlipemiInfo
- Publication number
- SE454986B SE454986B SE8402297A SE8402297A SE454986B SE 454986 B SE454986 B SE 454986B SE 8402297 A SE8402297 A SE 8402297A SE 8402297 A SE8402297 A SE 8402297A SE 454986 B SE454986 B SE 454986B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- oxide
- compound according
- alkyl
- nicotinate
- branched
- Prior art date
Links
- -1 CARBOXYL Chemical class 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PKTVPGYSIOIYJT-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl) 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 PKTVPGYSIOIYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- FBGDNAGXCPQFLU-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl) 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C(=O)OC=2C=CC(=CC=2)C2CCCCC2)=C1 FBGDNAGXCPQFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- LRKQCBDEEINFNM-UHFFFAOYSA-N (2-cyclohexylphenyl) 1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=CC=2)C2CCCCC2)=C1 LRKQCBDEEINFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 5
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 2
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CN=C1 IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- KFZAUILZBBQTSV-UHFFFAOYSA-N C(C1=C[N+](=CC=C1)[O-])(=O)OC1=C(C=CC=C1)C(C)(C)C Chemical compound C(C1=C[N+](=CC=C1)[O-])(=O)OC1=C(C=CC=C1)C(C)(C)C KFZAUILZBBQTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003545 benzarone Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical class CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000999 hypotriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N oxiniacic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 FJCFFCXMEXZEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 Ps) 454 986 är en sekundäreffekt (jfr. Negotiations of the German Associa- tion for Internal Medicine, 82;dra kongressen, hållen i Wiesba- den från 25-29 april 1976, del I, J.F. Bergmann Verlag, München).
Ovannämnda aktiva substanser har därför kapacitet att vä- sentligt reducera blodnivåerna av endast en lipidkomponent, ex. vis triglyceríderna, under det att de andra lipidkomponenterna pâverkas terapeutiskt endast föga eller ej alls. Sådan terapeutisk effekt kan endast uppnås genom förhöjning av dosen.
Enligt de senaste rönen inom lipidforskningen bör ett lämp- ligt antihyperlipemiskt läkemedel ej endast reducera triglycerid- och kolesterolnivåerna utan även åstadkomma förhöjning av HDL-lipo- proteinerna (aterogen skyddsfaktor) och en minskning av LDL- och VLDL-lipoproteinerna under loppet av behandlingen. Dessutom bör befräjmande av peroxisomer ej uppträda, så att levervikten för- blir konstant.
I DE-OS 30 09 099 beskrives nikotinsyraestrar, vilka ehuru de uppfyller vissa av ovanstående krav, såsom sänkning av båda li- pidkomponenterna lämnar mycket övrigt att önska beträffande de à- terstående kraven.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är därför att åstad- komma andra föreningar, förutom vilka sin lipidsänkande verkan ut- övar - vid samma dos eller till och med vid lägre dos - gynnsam in- verkan på de andra faktorerna lämpade att bekämpa ateroskleros.
Det har oväntat befunnits, att N-oxíder av pyridylkarboxyl- syraestrar uppvisar en stark verkan både på förhöjda serumtrigly- cerid- och kolesterolvärden genom att de samtidigt åstadkommer stark förhöjning av vasoskyddande HDL- och reduktion av aterogena LDL- och VLDL~1ipoproteinvärdena. Eftersom föreningarna enligt upp- finningen ej förorsakar ökning av peroxisomer förblir levervikterna i huvudsak konstanta.
Föreliggande uppfinning är därför inriktad på N-oxider av pyridylkarboxylsyraestrar med följande formel: i /f C - DR \ I -1 0 <3* vari R är 10 15 20 25 30 35 3 454 986 där X är en väteatom, rak eller grenad C1-C5-alkyl, C5-C12- cykloalkyl, 1-adamantyl eller cyklohexylacetyl, och där Y är en väteatom, rak eller grenad C1-Cs-alkyl, 2-etylbensofuranoyl-3, eller C5-C12-cykloalkyl eller Z-[(4-klorfenoxi)-2-metylpropanoyl- oxi]-etyl; förfarande för dess framställning, farmaceutika inne- hållande dessa föreningar och användningen därav som antihyper- lipemika.
O -E-OR-gruppen kan föreligga i position 2, 3 eller 4, före- trädesvis position 3. Fenylgruppen av R kan vara mmm- eller di- substituerad, varvid substituenten X eller Y företrädesvis är en cyklohexyl-, cyklopentyl- eller 2-etylbensofuranoyl-3-grupp. Ex- empel pâ lämpliga X- och Y-substituenter är metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tertbutyl-, secbutyl- och pentylgrupper.
Förfarandet för framställningen av föreningarna enligt upp- finningen karakteriseras av att en pyridylkarboxylsyraester, vil- ken är ooxiderad vid kvävet N-oxideras med peroxisyra eller is- ättika-väteperoxid enligt allmänt känd procedur, företrädesvis i närvaro av ett icke reaktivt organiskt lösningsmedel, varvid det exakta lösníngsmedlet ej är kritiskt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan överföras till farma- ceutiska kompositioner, vilka kan innehålla sedvanlig farmaceu- tiskt acceptabel bärare eller diluent förutom den aktiva substan- sen. De är lämpliga för oral och parenteral administration.
Fasta beredningar för oral administration är kapslar, tab- letter, piller, pulver och granuler. I sådana fasta beredningar blandas den aktiva beståndsdelen med minst ett inert bindemedel, såsom rörsocker, laktos eller stärkelse. Ytterligare substanser, såsom smörjmedel eller buffertar, kan vara närvarande. Tabletter- na och pillerna kan förses med en enterisk eller annan beläggning.
För parenteral administration kan föreningarna enligt upp- finningen användas i form av emulsioner, lösningar och suspen- sioner innehållande sedvanligen använda inerta diluenter, såsom vatten. Sådana flytande ämnen kan även innehålla vätmedel, emul- germedel och díspergeringsmedel såväl som sötningsmedel, smakäm- nen och substanser skapande doft i orala beredningar.
Beroende på appliceríngssättet och behandlingens varaktig- het kan dosen av den aktiva substansen i beredningarna variera. 10 15 20 25 30 35 454 986 I allmänhet innehåller ett terapeutiskt medel lämpat för be- handling av hyperlipemi en hyperlipemiskt aktiv dos av minst en förening enligt uppfinningen, vanligen kombinerad med en farmaceutiskt acceptabel bärare eller diluent.
Bevis om effektivitet E92 CPY-råttor av honkön (S0 till 60 g) erhölls från Hacking and Churchill Ltd. Vid ankomsten vägdes varje djur och placerades i en individuell trådbur och gavs en fyra dygns acklimatiserings- period.
Rumstemperaturen hölls vid 23°C 3 2°C; relativ fukt och rumstemperatur registrerades dagligen och belysningen kontrolle- rades till bildning av 12 timmars ljus (7 fm till 19 em) och 12 timmars mörker per 24 timmar.
Under studien erhöll djuren vatten ad libitum.
Under fyra dygns acklimatiseringsperioden matades råttorna med Spratt's pulvriserad Laboratory Animal Diet nr. 2 (låg fett- halt) ad libitum. Under de följande 14 dygnen erhöll samtliga råttor ad libitum Spratt's pulvriserad Laboratory Animal Diet nr. 2 till vilken 2% (vikt/vikt) kolesterol och 1% (vikt/vikt) colinsyra tillsatts. Under denna period registrerades den indi- viduella födoämneskonsumtíonen 3 gånger per vecka.
Mellan kl. 6.00 och 7.30 på morgonen av den fjortonde da- gen erhölls ett blodprov från varje råtta från retro-orbital plexus under lätt eteranestesi. Samtliga blodprover analysera- des med avseende på total serumkolesterol, HDL-kolesterol, B- lipoproteiner och triglyceridkoncentrationer.
På basis av totala serumkolesterolnivåerna fördelades dju- ren mellan behandlingsgrupperna så, att varje grupp hade likadan distribution av totala kolesterolnívâer, och den ursprungliga medelkolesterolnivån var ungefär lika stor för samtliga grupper.
Under den följande 14 dagars behandlingsperioden mottog samtliga djur med undantag för kontrollerna den hyperkolestero- lemiska diet, till vilken lämplig koncentration av testsubstansen (0,1%) tillsatts.
Under de fjorton (14) dygnen med läkemedelsadministration registrerades den individuella födoämneskonsumtionen dagligen, :IX -al 10 15 20 25 30 35 5 454 986 medan djurens kroppsvikter registrerades en gäng per vecka.
Pa sista dagen av studien avtappades råttor åter blod från retro-orbital plexus vid samma tidpunkt som på den fjortonde da- gen av fördosperioden.
Blodproverna analyserades åter med avseende på total serum- kolesterol, HDL-kolesterol, B-lipoproteiner och triglyceridnivåer.
Djuren dödades sedan och levrarna avlägsnades och vägdes.
Jämfört med kontrolldjuren kunde högst signifikant positiva förändringar av alla parametrar bortsett ifrån levervikter obser- veras (jfr. tabell 1). Levervikterna förblev konstanta.
Tabell 1: Bevis på effektiviteten av föreningarna enligt upp- finníngen.
Före- Dos Total HDL- Tríglyce- B-lípo- Levervikter ning % i kole- kole- rider proteiner, g nr. föda) sterol sterol mg/100 ml optisk mg/100 ml mg/100ml densitet x 1000 Kon- troll- djur - 235,6 22,5 116,3 341,3 15,3 1 0,1 184,8 28,5 121,5 325,8 16,3 z 0,1 191,5 26,3 112,1 318,5 16,0 3 0,1 145,0 28,3 108,1 244,4 15,0 4 0,1 170,1 25,9 113,7 307,2 15,2 5 ,1 150,6 27,4 109,2 266,3 15,6 6 0,1 159,1 28,1 105,9 254,8 15,1 7 0,1 155,1 27,2 109,8 260,3 15,4 Följande exempel återges för att illustrera föreliggande upp- finning men skall ej uppfattas såsom inskränkande.
Allmän procedur för framställningen av pyridylkarboxylsyraester- N-oxider.
Till en ískyld lösning av nikotinat +) (20 mmol) i 50-100 ml dikloretan omrörd medelst en magnetomrörare sättes 4,22 g (22 mmol) 90% 3-klorperbensoesyra i portioner under en tidsperiod av femton (15) minuter. Lösningen omröres under ytterligare trettio (30) minuter vid OOC. Ovriga reaktionsbetingelser kan tas från 10 15 20 25 30 35 454 986 6 tabell 2 (TLC kontroll: SiO2; CHCl3/MeOH 9:1). Reaktionstempera- turintervallet är vanligen -10°C till ca 60°C, varvid 0°C till 40°C är det sedvanliga optimala området. f För ytterligare behandling utsnädes reaktionsblandningen med diklormetan till ca 250 ml. Den organiska fasen tvättas med en mättad NazSO3-lösning (2 x 100 ml), mättad NaHCO3-lösning (3 x 100 ml) och mättad NaCl-lösning (2 x 100 ml). Efter torkning över Na2S04 avlägsnas lösningsmedlet under vakuum, varvid åter- stoden återkrístalliseras genom användning av aktivt kol, om det är nödvändigt (jfr. tabell 2).
Andra perbensoesyror och andra peroxisyror eller väteperoxid i isättika kan användas i stället för den använda perbensoesyran i enlighet med den fackmannamässiga kunskapen på området.
Följande föreningar framställdes enligt ovanstående metod: Exempel Nr. 1. Z-éyklohexylfenylnikotinat-N-oxid 2. 4-cyklohexylfenylnikotinat-N-oxid 3. 2-t-butyl-4-cyklohexylfenylnikotinat-N-oxid 4. 4-(cyklohexylacetyl)fenylnikotinat-N~oxid 5. 4-(1-adamantyl)fenylnikotinat-N-oxid 6. _ 1-[Z-(4-klorfenoxi)-2-metylpropanoyloxyi]-2- (nikotinoyloxi)etan-N-oxid 7. 4-(2-etylbensofuran-3-oxo)fenylníkotinat-N-oxid Ett otal ytterligare produkter inom ramen för föreliggande uppfinning framställes på samma sätt av den icke N-oxiderade mo- derföreningen, exempelvis föreningarna enligt US patentet 4 321 268 innefattande i synnerhet homologer och analoger till föreningen nn 3, vari en ytterligare lägre alkylgrupp, företrädesvis en gren- kedjig lägre alkylgrupp med upp till och innefattande sex (6) kolatomer, innefattande sådana grupper som tidigare omnämnts som X- eller Y-substituenter, är närvarande i stället för t-butyl- gruppen, antingen i 2- eller 3~position, och i sådana föreningar -Iv kan naturligtvis cyklohexylgruppen även varieras med avseende på positionen på fenylringen, i vilket fall den lägre alkylgruppen även på samma sätt kan föreligga i en annan position på fenyl- LI ringen, såsom i 3- eller 4-position. 10 15 20 25 30 35 4 454 986 +) Framställningen av nikotinaterna i Exemplen 1 till S beskrives i US patentet 4 321 268 och i Deutsche Offenlegungs- schrift 30 09 099. Framställningen av nikotínatet i Exempel 6 beskríves i tyska patentet nr. 1 941 217.
+) Utgångsmaterialet för föreningen i Exempel 7 framstäl- les på följande sätt: En blandning av 0,2 ml benzaron och 0,24 ml nikotinsyra- kloridhydrokloríd i 400 ml torrt pyrídin hälles vid rumstempera- tur i femtio (50) timmar. Reaktionsblandningen hälles på 800 ml ísvatten och extraheras fyra (4) gånger med 100 ml metylenkloríd.
Det organiska skiktet tvättas två gånger med femtio (50) ml vat- ten, torkas över vattenfritt MgSO4 i 24 timmar och indunstas. Den erhållna oljan tas upp i åttio (80]nfl hetetanol. Produkten kristal- liserar vid kylning, varefter lösningsmedlet avlägsnas under vaku- um och produkten áterkrístalliseras ur etanol till bildning av gu- la nålar med en smp. av 83°C i ett utbyte av 88%.4 Ytterligare andra utgångsmaterial återfinnes eller framstäl- les i enlighet med US patentet 4 321 268.
Tabell Z: Reaktíonsbetíngelser för framställningen av för- eníngarna enligt uppfinningen.
Exempel Reaktionsbetingelser Utbyte Smp.
III". 1 7 h; RT (o° - RT) 6s6 120-1z2°c (AcOEt/n-hexan) z 1 h; RT (o° - RT) 566 199-zo1°c (ston) 3 16 h; RT (o° - RT) lea 170-171°c (ston) 4 s h; o° - 4o°c 576 174-17s°c canon) 5 s h; o°- 4o°c 84% zss°c (sönderdeln) (Toluen) 6 5 h; o°- 4o°c 74% 79-so°c (CH c1 /di1s6- prošylåter) 7 16 h; 4o°c sea 1zs°c Ett otal ytterligare N-oxidföreningar enligt uppfinningen framställes på samma sätt från sina moderföreningar, vilka åter- finnes eller framställes i enlighet med US patentet 4 321 268. 15 20 25 30 35 454 986 8 b I allmänhet inducerar alla standardlipidsänkande medel, vilka är clofibratderivat, såväl som nikotinsyra alstring av peroxisomer. Ehuru detta kan vara en väsentlig del av deras verk- ningsmekanism leder den inducerande effekten på peroxisomer i all- mänhet till förhöjd levervikt (hepaktomegali) och anses t.o.m. av vissa vetenskapliga grupper som en preneoplastisk transformation av leverceller. I motsats härtill har N-oxidföreningarna enligt föreliggande uppfinning överraskande befunnits sakna peroxisom- alstrande effekt.
Beträffande återgången av fria fettsyror och triglycerider vid användning av standardnikotinsyra såväl som vissa andra pyridyl- karboxylsyraestrar reducerar sådana föreningar aktivt triglyceri- der och fettsyror efter varje enkel administration och under en definitiv tidsperiod. Efter det att emellertid denna nyttiga ef- fekt avklingat observeras en uttalad höjning i fria fettsyror och triglycerider, en s.k. återgång, till nivåer, vilka är mycket hög- re än nivåerna före behandlingen. Dessa högre nivåer är förenade-. med väsentligt högre risk för ateroskleros. N-oxiderna enligt fö- i religgande uppfinning ger överraskande ej detta återgångsfenomen och ger därför en effektivare behandling av ateroskleros.
Vidare ger standardnikotinsyran, såväl som vissa pyridyl- karboxylsyraestrar en lätt stimulerande effekt på prostacykliner, vilket sålunda förhindrarplättaggregation átföljt av bildning av ; aterosklerotisk plaque. Motsvarande N-oxider enligt föreliggande g uppfinning synes emellertid utöva sin effekt på prostaglandínbio- É syntes på ett olikartat sätt, vilket positivt resulterar i en yt- terligare farmakologisk effekt, nämligen antiedem- eller antiödem eller antiflogistisk aktivitet. Eftersom ödem i artärkärlets vägg betraktas vara första steget vid bildning av arterosklerotisk pla- que ger föreningarna enligt föreliggande uppfinning en intressant anti-arterosklerotisk profil jämfört med sina modernikotinsyraest- rar. Moderföreningarna synes reagera mot arteroskleros vid en se- nare tidpunkt, nämligen plättaggregation, medan däremot N-oxiderna enligt föreliggande uppfinning synes för aktiva redan under första steget av aterogenesen, nämligen gentemot ödemet i artärkärlets vägg.
I djurmodellen enligt Gustafson och Kiessling publicerad i Z. Versuchstierkunde24, 271-277 (1978) med titeln "The Mouse as a Model for Evaluation of Hypotríglyceridemic Drugs" uppvisar r"J 10 15 20 25 454 986 9 vidare med en behandling av fem (5) djur per grupp under en tids- period av en (1) vecka med föreningar enligt föreliggande uppfin- ning inblandade i en standarddiet i en koncentration av tre tion- dels procent (0,3 %) föreningarna enligt föreliggande uppfinning förhöjning i relativa levervikten av en mindre storleksordning än moderföreningarna, medan beträffande total kolesterol uppmätt i millimoler per liter föreningarna enligt föreliggande uppfinning i samtliga fall uppvisade en sänkning av de totala kolesterol- värdena av en större storleksordning än deras respektive moder- föreningar.
Exempel 8 Framställning av 2-t-butyl-4-cyklohexylfenylnikotinat-N-oxíd 500 ml peroxiättiksyra (40%) sättes droppvis till en omrörd lösning av 674 g 2-t-butyl-4-cyklohexylfenylnikotinat i 1,5 liter diklormetan. Reaktionsblandningen återflödeskokas först i 8 timmar och omröres sedan vid omgívningstemperatur över natten. Lösnings- medlet avdunstas under sugning (iakttag försiktighet, peroxiföre- ningar). Badtemperaturen får ej i något fall överstiga 40 Celsius- grader. Den viskösa oljeartade återstoden stelnar. Den fasta rå- produkten àterkristalliseras tvâ gånger ur etanol till bildning av 558 g (79 %) ren 2-t-butylfenylnikotinat-N-oxid.
Som slutsats av det föregående är det uppenbart, att före- liggande uppfinning åstadkommer nya pyridylkarboxylsyraester-N- oxider, ett förfarande för framställning av desamma, farmaceutiska kompositioner därav såväl som ett förfarande för behandling av hyperlipemi med sådana varvid samtliga har tidigare angivna egen- skaper och fördelar.
Claims (11)
1. En N-oxid av en pyridylkarboxylsyraester med följande formel: I fi /- c-on - -z 0 X vari R är ü _ Y där X är en väteatom, rak eller grenad C]-C5-alkyl, C5-C12-cyklo- alkyl, 1-adamantyl eller cyklohexylacetyl, och där Y är en väteatom, rak eller grenad C]-C5-alkyl, 2-etylbenso- furanoyl-3 eller CS-C12-cykloalkyl eller vari R är 2-{(4-klorfenoxi)-2-metylpropanoyloxfl etyl.
2. Förening enligt krav 1, vilken är 2-cyklohexylfenyl- níkotinat-N-oxid.
3. Förening enligt krav 1, vilken är 4-cyklohexylfenyl- nikotinat-N-oxid.
4. Förening enligt krav 1, vilken är en cyklohexylfenyl- nikotinat-N-oxíd, vari en lägre alkylsubstituent även är närva- rande på fenylringen.'
5. Förening enligt krav 1, vilken är 2-t-butyl-4-cyklo- hexylfenylnikotinat-N-oxid.
6. Förening enligt krav 1, vilken är 4-(2-etyl-3-benS0- furankarbonyl)-fenylnikotinat-N-oxíd.
7. Förening enligt krav 1, vilken är 1-[?-(4-klorfenoxi)- 2-metylpropanoyloxfl -2-(nikotinoyloxi)etan-N-oxid.
8. Farmaceutisk komposition lämplig för behandling av hyperlipemi innehållande en effektiv antihyperlipemisk mängd av minst en förening enligt något av föregående krav jämte en far- maceutiskt acceptabel bärare.
9. Förening enligt något av krav 1-7 eller komposition enligt krav 8 för behandling av hyperlipemi. 1
10. Förfarande för framställning av en pyridylkarboxyl- syraester-N-oxíd med följande formel: “ 454 986 ._ X 0 vari R är Q _ Y 2 där X är en väteatom, rak eller grenad C1-QS-alkyl, C5-C12-cyklo- alkyl, 1-adamantyl eller cyklohexylacetyl, och där Y är en väteatom, rak eller grenad C1-C5-alkyl, 2-etylbenso- furanoyl-3 eller CS-C12-cykloalkyl eller 2-{l4-klorfenoxi)-2-metylpropanoyloxi]etyl, k ä n n e t e c k - n a t därav, att en pyridylkarboxylsyraester med ovanstående formel men som icke är oxiderad vid kvävet N-oxideras genom om- sättning med en peroxisyra eller isättika/väteperoxid till bild- ning av önskad N-oxidförening.
11. Förfarande enligt krav 1, vari reaktionen utföres vid en temperatur av mellan ca -10 och 60°C i närvaro av ettícke re- aktivt organiskt lösningsmedel, varvid peroxisyran eller väte- peroxiden användes i överskott.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315877 DE3315877A1 (de) | 1983-05-02 | 1983-05-02 | N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8402297D0 SE8402297D0 (sv) | 1984-04-26 |
| SE8402297L SE8402297L (sv) | 1984-11-03 |
| SE454986B true SE454986B (sv) | 1988-06-13 |
Family
ID=6197884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8402297A SE454986B (sv) | 1983-05-02 | 1984-04-26 | N-oxider av pyridylkarboxylsyraestrar, sett att framstella dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av hyperlipemi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4758581A (sv) |
| JP (1) | JPS59206357A (sv) |
| KR (1) | KR860001907B1 (sv) |
| AU (1) | AU564780B2 (sv) |
| BE (1) | BE899558A (sv) |
| CA (1) | CA1247092A (sv) |
| CH (1) | CH660005A5 (sv) |
| CS (1) | CS241082B2 (sv) |
| DE (1) | DE3315877A1 (sv) |
| DK (1) | DK159105C (sv) |
| ES (1) | ES532079A0 (sv) |
| FI (1) | FI80444C (sv) |
| FR (1) | FR2545486B1 (sv) |
| GB (1) | GB2139621B (sv) |
| GR (1) | GR79862B (sv) |
| HU (1) | HU191681B (sv) |
| IE (1) | IE57393B1 (sv) |
| IL (1) | IL71734A (sv) |
| IT (1) | IT1206144B (sv) |
| LU (1) | LU85344A1 (sv) |
| NL (1) | NL8401357A (sv) |
| SE (1) | SE454986B (sv) |
| YU (1) | YU45900B (sv) |
| ZA (1) | ZA843278B (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1256M (fr) * | 1961-06-26 | 1962-04-16 | M I P Soc Amilloise De Prod Ch | Médicament hypocholésterolémiant a base de n-oxyde de l'acide nicotinique. |
| GB1213162A (en) * | 1966-11-16 | 1970-11-18 | Astra Ab | Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation |
| AT291853B (de) * | 1967-03-22 | 1971-08-10 | Buero Patent Ag | Automatische, gleislose Förderanlage |
| US4321268A (en) * | 1979-02-08 | 1982-03-23 | Merz & Co. | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same |
| DE3009099A1 (de) * | 1980-03-10 | 1981-09-17 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2193359B (en) * | 1986-07-31 | 1990-07-11 | Multitone Electronics Plc | Area communications systems |
| US4797656A (en) * | 1987-01-28 | 1989-01-10 | Keppler Charles N | Appliance paging system |
| US5012749A (en) * | 1988-12-27 | 1991-05-07 | The Allen Group Inc. | Radio controlled material handling apparatus |
| US4962377A (en) * | 1989-02-09 | 1990-10-09 | Motorola, Inc. | Paging by text matching |
-
1983
- 1983-05-02 DE DE19833315877 patent/DE3315877A1/de active Granted
-
1984
- 1984-04-26 CH CH2092/84A patent/CH660005A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 YU YU74384A patent/YU45900B/sh unknown
- 1984-04-26 SE SE8402297A patent/SE454986B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NL NL8401357A patent/NL8401357A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-04-28 HU HU841684A patent/HU191681B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 ES ES532079A patent/ES532079A0/es active Granted
- 1984-04-30 KR KR1019840002323A patent/KR860001907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 GR GR74551A patent/GR79862B/el unknown
- 1984-05-01 DK DK216484A patent/DK159105C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 GB GB08411081A patent/GB2139621B/en not_active Expired
- 1984-05-01 IE IE1074/84A patent/IE57393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 CA CA000453248A patent/CA1247092A/en not_active Expired
- 1984-05-02 IL IL71734A patent/IL71734A/xx unknown
- 1984-05-02 BE BE0/212858A patent/BE899558A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 CS CS843252A patent/CS241082B2/cs unknown
- 1984-05-02 FR FR8406845A patent/FR2545486B1/fr not_active Expired
- 1984-05-02 AU AU27604/84A patent/AU564780B2/en not_active Ceased
- 1984-05-02 FI FI841736A patent/FI80444C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 JP JP59087963A patent/JPS59206357A/ja active Granted
- 1984-05-02 IT IT8420763A patent/IT1206144B/it active
- 1984-05-02 ZA ZA843278A patent/ZA843278B/xx unknown
- 1984-05-02 LU LU85344A patent/LU85344A1/fr unknown
-
1987
- 1987-09-29 US US07/102,025 patent/US4758581A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4643994A (en) | Novel organic trithio oxides and method for the preparation thereof | |
| FI78686C (sv) | Förfarande för framställning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarbo xylsyraestrar | |
| JPH06172339A (ja) | 新規ベンゾピラン化合物、その製造法およびこれらを含む医薬組成物 | |
| SE454986B (sv) | N-oxider av pyridylkarboxylsyraestrar, sett att framstella dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av hyperlipemi | |
| EP0221572A2 (en) | N-substituted 3-piperidine-or 3-pyridine-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JPS63502179A (ja) | 新規なアリ−ル誘導体類 | |
| PT92633A (pt) | Processo para a preparacao de derivados cetonicos do furano com accao anti-retroviral e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DE2842243A1 (de) | Furan- und thiophen-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4564630A (en) | Carbamyloxybenzhydrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2486076A1 (fr) | Aminocyclopentanone amides, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH10158260A (ja) | ベンゾピラン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US4187379A (en) | 3-Aryloxy-2-pyridinecarbonitrile 1-oxide compounds | |
| US5290797A (en) | Benzopyran compounds | |
| EP0966455B1 (de) | Oxirancarbonsäuren für die behandlung von diabetes | |
| US4572913A (en) | Use of 3-(arylmethyleneamino)-1-aryl-2-pyrazolines in the prophylaxis and treatment of inflammation, pain, pyresis, and asthma | |
| JPH05221924A (ja) | セコステロール化合物 | |
| EP0176731A2 (de) | Pyrazoldionderivate und ihre Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten | |
| Bristol et al. | Antiallergic activity of some 9H-xanthen-9-one-2-carboxylic acids | |
| EP0253370A1 (en) | 1,3,5-Trithian derivatives | |
| EP0482342A2 (en) | Hypocholesterolemic unsymmetrical dithiol ketals | |
| SA92120368B1 (ar) | مشتقات 4- هيددروكسي -2 هـ-1- بنزوثيوبيران-2-ون -1-hydroxy-4 - benzothiopyran-2- one مبيدة للقوارض تراكيبها وطريقة استخدامها | |
| Stealey et al. | Antagonists of leukotriene D 4 | |
| PL142367B1 (en) | Method of obtaining novel n-oxides of pyridinecarboxylic acids | |
| NO175099B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,5-tritianderivater | |
| JPS5867668A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8402297-9 Effective date: 19941110 Format of ref document f/p: F |