KR860001907B1 - N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법 - Google Patents
N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR860001907B1 KR860001907B1 KR1019840002323A KR840002323A KR860001907B1 KR 860001907 B1 KR860001907 B1 KR 860001907B1 KR 1019840002323 A KR1019840002323 A KR 1019840002323A KR 840002323 A KR840002323 A KR 840002323A KR 860001907 B1 KR860001907 B1 KR 860001907B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- oxidized
- cyclohexylphenylnicotinate
- oxide
- acid ester
- Prior art date
Links
- -1 pyridil carboxylic ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WZPVEPWPLQMODU-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 WZPVEPWPLQMODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FIHJPKMADSLEPX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexylphenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1C1CCCCC1 FIHJPKMADSLEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CN=C1 IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JLYDPEZMYMABFQ-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-2-phenylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C2CCCCC2)N=C1C1=CC=CC=C1 JLYDPEZMYMABFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZZUBWARPJPCIFH-UHFFFAOYSA-N 3-(ethoxymethyl)pyridine Chemical compound CCOCC1=CC=CN=C1 ZZUBWARPJPCIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 28
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 abstract description 10
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 abstract 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 abstract 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKGKWRCTITTLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylmethoxy)ethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1COCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XUKGKWRCTITTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- FVTRDWMTAVVDCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrogen peroxide Chemical compound OO.CC(O)=O FVTRDWMTAVVDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003545 benzarone Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- QEJPOSAIULNDLU-UHFFFAOYSA-N phenyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 QEJPOSAIULNDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
아테롬성 동맥경화증은 대동맥, 관상동맥, 대뇌동맥 및 말초동맥에 지질이 축척됨으로써 일어난다고 알려져 있다.
이처럼 지질이 축척됨으로써 혈전증이나 동맥폐쇄증의 위험이 증가한다. 높은 혈장 지방단백질 농도의 특성에 따라, 높은 콜레스테롤 농도나 트리글리세리드 농도는 중요하다. 이러한 점에 있어서 혈청 100ml당 콜레스테롤 200-300g의 농도와 혈청 100ml당 트리글리세리드 150-200mg의 농도는 상당히 높은 것이다.
지금까지 과지방혈증을 치료하는데 사용되어 왔던 활성물질중 가장 널리 알려진 두가지는 클로피브레이트로 알려져 있는 2-(P-클로로페녹시)이소부티르산의 에틸에스테르 및 이의염과 니코틴산이다. 이러한 화합물은 여러가지 방식의 작용에 의하여 혈청 지질에 작용한다.
시험동물에게 몸무게 1kg당 100-500mg씩 투여하면 대체로 콜레스테롤의 농도가 감소할 뿐만아니라 유리산도 약간 감소하는 효과가 있는 반면에, 3-피리딜카르비놀 또는 니코틴산 및 이의 염을 시험동물의 몸무게 1kg당 10mg-100mg 정도의 작은량으로 투여했을지라도 실질적으로 지방산 농도를 저하시킨다. 그러나 이 두가지 물질 중 어느 하나도 트리글리세리드 농도를 현저히 낮추는 작용을 하지 못한다. 덧붙여서 불쾌하다고 알려져 있는 이 물질의 부효과(발열, 두통, 구역질, 구토) 때문에 니코틴산은 제한된 범위로만 사용될 수 있으며 종종 치료가 너무 이르게 중단되어야만 하기도 한다.
또한, 사실, 클로피브레이트는 트리글리세리드와 프레-β-지방단백질 가를 초기값의 50% 이하로 낮추는 효과가 있다고 알려져 있으나 콜레스테롤의 경우에는 이러한 정도로 낮추지 못한다고 알려져 있다. 반면에, 니코틴산과 이의 유도체는 높은 콜레스테롤가와 높은 지방산가에 우세하게 작용하나, 조직 지방분해의 억제에 의하여 내인성 트리글리세리드 재합성을 낮추는 것은 이차효과이다(참조. Nego-tiation of the German Association for Internal Medicine, 82nd Congress, held at Wiesbaden from April 25-29, 1976, part I, J.F. Bergmann Verlag, Munich).
그러므로 상술한 활성물질은 단 한종류의 지질성분, 즉 트리글리세리드의 혈액농도를 현저히 감소시키는 능력을 가지고 있지, 다른 지질 성분에는 치료학적인 면에서보아 아주 적은 영향은 미치거나 또는 전혀 영향을 미치지 못한다. 이러한 치료 효과마져도 투여량을 중가시킴으로써만 얻을 수 있다.
지질연구 분야에서 가장 최근 발견된 바에 의하면 적당한 항과지방혈증 약품은 트리글리세리드와 콜레스테롤가를 낮출뿐만 아니라 HDL 지방단백질(아테로제닉(atherogenic) 보호인자)을 증가시키고 치료하는 동안 LDL과 VLDL 지방단백질을 감소하였다. 또한 피옥시좀(peroxisome)의 증식이 일어나지 않으므로 간무게가 일정하게 유지되었다.
DE-OS 30 09 099에서는, 니코틴산 에스테르에 대해 기술하고 있는데 이는 두가지 지질성분을 낮추는 것과 같은 상술한 요구중 몇가지는 충족시킨다 할지라도 남아있는 요구사항에서 보아 필요한 것이 상당히 남아있는 화합물이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 지질을 저하시키는 작용뿐만 아니라 동일한 투여량 또는 보다 적은 투여량으로도 아테롬성동맥경화증을 치료하는데 적합한 다른 인자에 유리한 영향을 미칠 수 있는 다른 화합물을 제공하는데에 있다.
뜻밖에, 피리딜 카르복실산 에스테르의 N-산화물이 혈관보호 HDL을 효과적으로 증가시킴과 동시에 아테로제닉 LDL과 VLDL 지방단백질 가를 감소시킴으로써 높은 혈청 트리글리세리드가와 콜레스테롤가에 효과적인 작용을 나타내는 것으로 밝허졌다. 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 화합물은 페록시좀을 증식시키지 않으므로 간의 무게를 원래 상태 그대로 유지한다.
그러므로, 본 발명의 목적물질은 다음 일반식을 갖는 피리딜 카르복실산 에스테르의 L-산화물을 함유한다.
이식에서 R은
이다.
(R에서 X는 수소원자, 직쇄상이나 측쇄상 C1-C5알킬, C5-C12시클로알킬, 1-아다만틸이나 시클로헥실-아세틸이고,
Y는 수소원자, 직쇄상이나 측쇄상, C1-C5알킬, 2-에틸벤조푸라노일-3이나 C5-C12-시클로알킬 또는 2-[(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판오일옥시]-에틸이다).
또한 본 발명은 이들의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 항과지방혈증을 갖는 이들의 용도에 관한 것도 포함한다.
본 발명에 의한 화합물의 제조방법은 질소가 산화되지 않은 피리딜 카르복실산 에스테르를, 일반적으로 공지된 방법에 의하여 바람직하게는 비반응성 유기용매(용매는 엄밀히 정할 필요가 없다) 존재하에서 과산화산이나 빙초산-과산화수소로 N-산화시킴을 특징으로 한다.
본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 화합물은 활성 물질 뿐만아니라 통상 제약학적으로 받아들일수 있는 담체나 희석제를 함유할 수 있는 제약학적 조성물로 처리될 수 있다. 이들은 경구투여나 비경구투여에 적당하다. 경구투여용 고체 제제에는 캡슐, 정제, 환제 및 과립이 있다. 이와같은 고체 제제에서는 유효성분을 설탕, 젖당이나 전분과 같은 불활성 결합제중 적어도 한종류와 혼합된다. 윤활제와 완충제와 같은 부가 물질도 존재할 수 있다. 정제나 환제는 장응피나 이외의 제피형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 비경구투여용 화합물은 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 유화액, 용액 및 현탁액의 형태로 사용될 수 있다. 또한 이와같은 액체 약물은 습윤제, 유화제 및 분산제 뿐만아니라 경구형태에서 감미, 향미 및 냄새를 제공하는 물질도 함유할 수 있다.
사용하고자 하는 형태와 치료기간에 따라서 제제의 활성물질량이 달라질 수 있다. 일반적으로 과지방혈증의 치료에 적합한 치료제는 보통 제약학적으로 받아들일 수 있는 담체나 희석재와 화합된, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 화합물 적어도 한가지를 과지방혈증 활성 투여량으로 포함한다.
효과도의 증거
방법
암컷 CFY 쥐(50에서 60g)를 핵킹 및 처어칙 리밋티드(Hacking and Churchill Ltd.)로부터 구입하였다. 도착하자마자 동물 각각의 무게를 재고 단독으로 철망우리에 넣은 다음 4일동안 순화하게 하였다.
실내온도를 23℃±2℃로 유지하고, 상대습도와 실내온도를 매일 기록하였다. 24시간을 주기로하여 12시간(오전 7시에서 오후 7시까지)은 밝게하고 12시간은 어둡게 빛을 조절하였다.
조사하는 동안 동물은 물을 임의량으로 섭취하였다.
1일간 순화하는 동안, 쥐에게 임의량으로 Spratt's powdered Laboratory Animal Diet No. 2(지지방)을 먹였다. 14일이 지나는 동안, 모든 쥐에게 2%(W/W) 콜레스테롤과 1%(W/W)콜산이 첨가되어 있는 Spratt's Poweered Laboratory Animal Diet No. 2를 임의량으로 섭취시켰다. 이 기간동안 개개의 음식물 소비량을 주당 3번 기록하였다.
일쨋날 아침 06.00에서 07.30분 사이에, 가벼운 에테르 취법하에서 각각의 쥐의 후부안화총(retro-orbital plexus)으로부터 혈액시료를 채취하였다. 모든 혈액시료를 전체 혈청 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, β-지방단백질 및 트리글리세리드 농도에 대하여 분석하였다.
전체 혈청 콜레스테롤 농도를 기준으로 하여, 각 그룹이 전체 콜레스테롤 농도를 동일하게 갖으며 초기평균 콜레스테롤 농도가 모든 그룹에서 거의 같도록 동물을 치료 그룹으로 배분하였다.
치료하는 14일 동안, 대조동물을 제외하고는 모든 동물에게 시험물질이 약 0.1%의농도로 첨가되어 있는 과 콜레스테롤 혈증 음식물을 섭취케 하였다.
약제를 투여하는 14일동안, 개개의 음식물 소비를 매일 기록하는 반면에 동물의 몸무게를 주당 한번씩 기록하였다. 예비 투여기간 14일째인 조사 마지막 날에, 다시한번 더 쥐의 후두안와총으로부터 혈액을 채취하였다.
혈액시료를 다시 전체 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, β-지방단백질 및 트리글리세리드에 대하여 분석하였다. 그 다음 동물을 죽이고, 제거된 간의 무게를 측정하였다.
대조동물과 비교해본 결과, 간의 무게를 제외하고는 모든 매개 변수의 현저히 높은 양성 변화를 관찰할 수 있다(표 1 참조). 간의 무게는 일정하게 유지되었다.
[표 1]
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 화합물의 효과도의 증거
다음 실시예에 의하여 본 발명을 설명하기는 하였으나 다음 실시예에 의하여 본 발명은 제한 받지 않는다.
N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르를 제조하기 위한 총괄적인 방법.
디클로로에탄 50-100ml에 각각 니코리네이트 +)(20mmol)을 녹여 얼음으로 차게한 용액에, 자기 교반기로 교반하면서 90% 3-클로로피벤조산 4.22g(22mmol)을 15분에 걸쳐서 부분적으로 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분간 더 교반하였다. 부가반응 조건을 표 2(TLC 대조 : SiO2;CHCl3/MeOH9 : 1)에서 처럼 취할 수 있다.
반응 온도 범위는 대체적으로 -10℃에서 약 60℃정도이나, 0℃서에 까지가 통상 최적 온도 범위이다. 더 처리하기, 위하여 반응 혼합물을 약 250ml가 되도록 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 포화 Na2SO3용액(2×100ml), 포화 NaHCO3용액(3×100ml) 및 포화 NaCl 용액(2×100ml)로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조한 다음, 용매를 진공하에서 제거하고 필요에 따라서 활성탄을 사용하여 잔유물을 재결정화하였다(표 2 참조).
본 분야의 숙련된 기술자에 의하여, 사용된 과안식향산 대신 다른 과안식향산과 다른 과산화산, 또는 빙초산내의 과산화수소가 사용될 수 있다.
다음 화합물을 상술한 방법에 의하여 제조하였다.
[실시예 1]
번호 1. N-산화 2-시클로헥실페닐니코티네이트
2. N-산화 4-시클로헥실페닐니코티네이트
3. N-산화 2-t-부틸 -4-시클로헥실페닐니코티네이트
4. N-산화 4-(시클로헥실아세틸)페닐니코티네이트
5. N-산화4-(1-아다만딜)페닐니코티네이트
6. N-산화1-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판오일옥시]-2-(니코틴오일옥시)에탄
7. N-산화4-(4-(2-에틸벤조푸란-3-옥소)페닐니코티네이트
본 발명의 범위내의 수많은 부가 생성물이 N-산화되지 않은 모 화합물에서와 동일한 방법으로 제조되었다. 예를들면 미국 특허 제4,321,268호는 특히 3번 화합물의 동족체와 상사체를 포함하는데, 이 화합물에서 이외의 저급-알킬기 바람직하게는 6개까지의 탄소 원자를 포함하며 X나 Y치환분으로써 상술한 기를 포함하는 측쇄상 저급알킬기는 2나 3위치에서 t-부틸기 대신 존재한다. 물론, 이러한 화합물에서 시클로헥실기는 페닐 고리상에서 위치가 변화될수도 있으며, 따라서 저급 알킬기인 경우 역시 페닐 고리상에서 3이나 4위치와 같은 다른 위치로 존재한다.
4) 실시예 1에서 5의 니코티네이트 제제는 미국 특허 제4,321,268호와 독일 공개공보 제3009099호에 기술되어 있다. 실시예 6의 니코티네이트 제제는 독일 특허 제1,941,217호에 기술되어 있다.
4) 실시예 7의 화합물에 대한 출발물질은 다음과 같이 제조된다.
건조 피리딘 400ml에 벤자론 0.2ml와 니코틴산 클로라이드 히드로클로라이드 0.24ml를 넣은 혼합물을 실온에서 50시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 얼음물 800ml에 부은 다음 메틸렌 클로라이드 100ml로 4번 추출하였다. 유기층을 물 50ml로 두번 세척하고, 무수 MgSO4상에서 24시간 동안 건조한 다음 증발시켰다.
잔류오일을 뜨거운 에탄올 100ml에 용해하였다. 차게하여 생성물을 결정화하고, 그 다음 진공하에서 용매를 제거한 다음 생성물을 에탄올로 재결정화하여서 Mp 83℃인 노란색 침상을 88%로 수득하였다.
다른 출발 물질은 미국 특허 제4,321,268호에 의하여 제조되었거나 얻어진다.
[표 2]
본 발명에 의한 화합물을 제조하기 위한 반응 조건 실시예
본 발명의 수많은 부가 N-산화 화합물이 미국특허 제4,321,268호에 의하여 제조되거나 얻어지는 이들의 모화합물에서와 동일한 방법으로 제조된다.
대체적으로, 클로로피브레이트-유도체와 아울러 니코틴산인 모든 표준 지질-강하제는 페록시좀의 증식을 유도한다. 비록 페록시좀의 증식을 유도하는 것이 이들 작용기구의 중요한 부분일 수는 있으나 일반적으로 페록시좀에 따른 유도효과는 간의 무게를 증가시키는 원인이 되기도 하며(간종 : 肝腫) 심지어는 몇몇의 과학자 그룹에 의하여서는 간세포의 발암전 변형으로써 논의되기도 하다. 대조적으로, 본 발명의 N-산화 화합물은 놀란만하게도 페옥시좀성 -증식효과가 전혀 없는 것으로 밝혀졌다.
유리지방산과 트리글리세리드의 반발이 있기는 하나, 어떤 다른 피리딜 카르복실산과 아울러 표준 니코틴산을 사용할 경우, 이러한 화합물은 각각 단일 투여한 후 한정된 기간동안은 트리글리세리드와 지방산을 상당히 감소하기는 한다. 그러나 이러한 유익한 효과가 끝난 후에는, 유리지방산과 트리글리세리드가 뚜렷이 증가한 것이 관찰된다. 즉 이러한 것은 반발이라 하는 것으로 유리지방산과 트리글리세리드의 농도가 처리하기 전의 농도에 비하여 상당히 높아졌다. 이처럼 높은 농도는 아테롬성 동맥경화증의 위험도가 상당히 높다는 것과 관련되는 것이다. 의외로, 본 발명의 N-산화물은 반발현상을 일으키지 않으므로 아테롬성동맥경화증을 보다 효과적으로 치료한다.
게다가, 표준 니코틴산과 아울러 어떤 피리딜 카르복실산에스테르는 거의 동시에 프로스타시클린에 영향을 주므로 에테롬성 동맥경화 즉 역병형성에 따른 소판응집을 막는다. 그러나 본 발명에 해당하는 N-산화물은 여러가지 방법으로 프로스타글라딘 생합성에 활성을 나타내는데 이러한 양성결과는 부가적인 약물학적 효과로서 다시 말하면 항부종활성이나 소염 활성이다. 왜냐하면 동맥혈관벽의 부종은 아테롬성역병 형성에 첫번째 단계로 생각되므로, 본 발명의 화합물은 이들의 모 니코틴산 에스테르와 비교해본 결과 중요한 항-아테롬성동맥경화증 익형을 제시한다. 모 화합물은 후기, 즉 소판 응집시에 아테롬성 동맥경화증에 반대하여 반응하나, 본 발명의 n-산화물은 아테롬성 동맥경화증의 첫번째 단계 동안, 즉 동맥혈관 벽의 부종에 반대하는 활성을 나타낸다.
게다가, Z. Versuchstierkunde 24, 271-227 (1978)에 발표되어 있으며 "하이포트리글리세리드믹 약물을 평가를 하기 위한 모델로써의 생쥐"라고 칭하여진 Gustafson과 Kiessling의 동물 모델에 있어서, 그룹단 5마리씩에게 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 화합물을 표준 음식물에 0.3%의 농도로 혼합한 것을 1주일간 섭취시켰다. 그 결과 본 발명의 화합물은 이들의 모화합물에 비하여 간의 무게를 상당히 적은 양으로 증가시키는 반면에, 리터당 밀리몰로 측정되는 전체 콜레스테롤에 있어서는 각 경우에서 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 화합물이 이들의 모화합물 각각에 비하여 전체 콜레스테롤가를 상당히 큰양으로 감소시키는 것으로 나타났다.
결론적으로 상술한 바에서 보아 본 발명은 앞에서 열거한 모든 특성과 장점을 가진 새로운 N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르, 이들의 제조방법, 이들의 제약학적 조성물 뿐만 아니라 이들로 과지방혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
Claims (8)
- 다음 일반식을 갖는 N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법에 있어서, 질소가 산화되지 않은 다음 일반식의 피리딜 카르복실산 에스테르를 과산화산이나 빙초산/과산화수소와 반응시킴으로써 N-산화시켜 필요한 N-산화화합물을 제조함을 특징으로 하는 N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법.
이 식에서 R은인데 R에서 X는 수소원자, 직쇄상이나 측쇄상 C1-C5-알킬, C5-C12-시클로알킬, 1-아다만틸이나 시클로헥실아세틸이고, Y는 수소원자, 직쇄상이나 측쇄상 C1-C5-알킬, 2-에틸벤조푸라노일-3이나 C5-C12-시클로알킬 또는 2-[(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판오일옥시]에틸이다.
- 제1항에 있어서, 출발 화합물이 2-시클로헥실페닐니코티네이트이며 생성물이 2-시클로헥실페닐니코티네이트의 N-산화물임을 특징으로 하는 N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 출발 화합물이 4-시클로헥실페닐니코티네이트이며 생성물이 4-시클로헥실페닐니코티네이트의 N-산화물임을 특징으로 하는 N-산화 피리딜카르복실산 에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 출발 화합물이 시클로헥실페닐니코티네이트인데 시클로헥실페닐니코티네이트에서 저급-알킬 치환분 역시 페닐 고리상에 존재하며 생성물이 이의 N-산화물임을 특징으로 하는 N-산화 피리딜카르 복실산 에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 출발 화합물이 2-t-부틸-4-시클로헥실페닐니코티네이트이며 생성물이 2-t-부틸-4-시클로헥실페닐니코티네이트의 N-산화물임을 특징으로는 N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 출발 화합물이 4-(2-에틸-옥소-3-벤조푸란)페닐니코티네이트이며 생성물이 4-(2-에틸-3-옥소-벤조푸란)페닐니코티네이트의 N-산화물임을 특징으로 하는 산화피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 출발 화합물이 1-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸푸로판오일옥시](니코틴오일옥시에탄이며 생성물이 1-[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸푸로판오일옥시)-2-(니코틴오일옥시)에탄의 N-산화물임을 특징으로 하는 N-산화피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 비반응성 유기용매 존재하에서 약 -10℃에서 60℃사이의 온도로 실시하되 과산화산이나 과산화수소를 과량으로 사용하여서 실시함을 특징으로 하는 N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315877 DE3315877A1 (de) | 1983-05-02 | 1983-05-02 | N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3315877.0 | 1983-05-02 | ||
| DEP3315877.0 | 1983-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR840009091A KR840009091A (ko) | 1984-12-24 |
| KR860001907B1 true KR860001907B1 (ko) | 1986-10-24 |
Family
ID=6197884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019840002323A KR860001907B1 (ko) | 1983-05-02 | 1984-04-30 | N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4758581A (ko) |
| JP (1) | JPS59206357A (ko) |
| KR (1) | KR860001907B1 (ko) |
| AU (1) | AU564780B2 (ko) |
| BE (1) | BE899558A (ko) |
| CA (1) | CA1247092A (ko) |
| CH (1) | CH660005A5 (ko) |
| CS (1) | CS241082B2 (ko) |
| DE (1) | DE3315877A1 (ko) |
| DK (1) | DK159105C (ko) |
| ES (1) | ES532079A0 (ko) |
| FI (1) | FI80444C (ko) |
| FR (1) | FR2545486B1 (ko) |
| GB (1) | GB2139621B (ko) |
| GR (1) | GR79862B (ko) |
| HU (1) | HU191681B (ko) |
| IE (1) | IE57393B1 (ko) |
| IL (1) | IL71734A (ko) |
| IT (1) | IT1206144B (ko) |
| LU (1) | LU85344A1 (ko) |
| NL (1) | NL8401357A (ko) |
| SE (1) | SE454986B (ko) |
| YU (1) | YU45900B (ko) |
| ZA (1) | ZA843278B (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1256M (fr) * | 1961-06-26 | 1962-04-16 | M I P Soc Amilloise De Prod Ch | Médicament hypocholésterolémiant a base de n-oxyde de l'acide nicotinique. |
| GB1213162A (en) * | 1966-11-16 | 1970-11-18 | Astra Ab | Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation |
| AT291853B (de) * | 1967-03-22 | 1971-08-10 | Buero Patent Ag | Automatische, gleislose Förderanlage |
| US4321268A (en) * | 1979-02-08 | 1982-03-23 | Merz & Co. | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same |
| DE3009099A1 (de) * | 1980-03-10 | 1981-09-17 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2193359B (en) * | 1986-07-31 | 1990-07-11 | Multitone Electronics Plc | Area communications systems |
| US4797656A (en) * | 1987-01-28 | 1989-01-10 | Keppler Charles N | Appliance paging system |
| US5012749A (en) * | 1988-12-27 | 1991-05-07 | The Allen Group Inc. | Radio controlled material handling apparatus |
| US4962377A (en) * | 1989-02-09 | 1990-10-09 | Motorola, Inc. | Paging by text matching |
-
1983
- 1983-05-02 DE DE19833315877 patent/DE3315877A1/de active Granted
-
1984
- 1984-04-26 CH CH2092/84A patent/CH660005A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 YU YU74384A patent/YU45900B/sh unknown
- 1984-04-26 SE SE8402297A patent/SE454986B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NL NL8401357A patent/NL8401357A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-04-28 HU HU841684A patent/HU191681B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 ES ES532079A patent/ES532079A0/es active Granted
- 1984-04-30 KR KR1019840002323A patent/KR860001907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 GR GR74551A patent/GR79862B/el unknown
- 1984-05-01 DK DK216484A patent/DK159105C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 GB GB08411081A patent/GB2139621B/en not_active Expired
- 1984-05-01 IE IE1074/84A patent/IE57393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 CA CA000453248A patent/CA1247092A/en not_active Expired
- 1984-05-02 IL IL71734A patent/IL71734A/xx unknown
- 1984-05-02 BE BE0/212858A patent/BE899558A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 CS CS843252A patent/CS241082B2/cs unknown
- 1984-05-02 FR FR8406845A patent/FR2545486B1/fr not_active Expired
- 1984-05-02 AU AU27604/84A patent/AU564780B2/en not_active Ceased
- 1984-05-02 FI FI841736A patent/FI80444C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 JP JP59087963A patent/JPS59206357A/ja active Granted
- 1984-05-02 IT IT8420763A patent/IT1206144B/it active
- 1984-05-02 ZA ZA843278A patent/ZA843278B/xx unknown
- 1984-05-02 LU LU85344A patent/LU85344A1/fr unknown
-
1987
- 1987-09-29 US US07/102,025 patent/US4758581A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4078084A (en) | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides | |
| RU2001904C1 (ru) | Способ получени хиноновых производных | |
| US4321268A (en) | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same | |
| FR2663633A1 (fr) | Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| KR860001907B1 (ko) | N-산화 피리딜 카르복실산 에스테르의 제조방법 | |
| JPS5925794B2 (ja) | 尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体 | |
| Murthy et al. | Synthesis and Hypolipidemic Activity of 3-Imino-l-oxoisoindolines in Rodents | |
| EP0132994A1 (en) | Compounds for lowering lipid levels | |
| FR2528846A1 (fr) | Nouveau derive de la pyrazolo (1,5-a) pyridine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| KR100309902B1 (ko) | 디히드로피리딘유도체의신규의약용도 | |
| EP0966455B1 (de) | Oxirancarbonsäuren für die behandlung von diabetes | |
| US5006546A (en) | Imidazole derivatives | |
| US4086343A (en) | Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives | |
| EP0027412A1 (fr) | Dérivés de la pyridine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| JPS6126993B2 (ko) | ||
| US4029810A (en) | Lactone esters of phenoxyisobutyric acids | |
| US4146728A (en) | Esters of 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy-2-methyl-propionic acid with bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes | |
| US4103027A (en) | Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity | |
| EP0482342A2 (en) | Hypocholesterolemic unsymmetrical dithiol ketals | |
| KR840002268B1 (ko) | 치환된 페놀에스테르의 제조방법 | |
| JPS6126790B2 (ko) | ||
| DE4428025A1 (de) | Inhibitoren der Acyl-Enzym-A-Cholesterin-O-Acyl-Transferase mit therapeutischer Wirksamkeit, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DK153471B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en 4-met hylaminobenzoesyreforbindelse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19931023 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |