HU191681B - Process for preparing pyridil-n-oxide-carboxylic acid esters and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance - Google Patents
Process for preparing pyridil-n-oxide-carboxylic acid esters and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU191681B HU191681B HU841684A HU168484A HU191681B HU 191681 B HU191681 B HU 191681B HU 841684 A HU841684 A HU 841684A HU 168484 A HU168484 A HU 168484A HU 191681 B HU191681 B HU 191681B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nicotinate
- starting ester
- process according
- oxide
- acid esters
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 pyridyl carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Substances OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-4-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical group CC(C)(C)C1=CC(C2CCCCC2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CN=C1 IKARRQFFZRTPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZPVEPWPLQMODU-UHFFFAOYSA-N (4-cyclohexylphenyl) pyridine-3-carboxylate Chemical group C=1C=CN=CC=1C(=O)OC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 WZPVEPWPLQMODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 26
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 10
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGZUQUCLEJITAB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexylphenyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1C1CCCCC1 IGZUQUCLEJITAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJMFEZOIWEPPX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 NAJMFEZOIWEPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DESCEKJWVVRAQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylphenyl)-1-oxidopyridin-1-ium-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1C1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 DESCEKJWVVRAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960003545 benzarone Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000999 hypotriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű 3-piridil-N-oxid-karbonsav-észtereket állítunk elő, a képletben
R jelentése 2-[(4-klór-fenoxi)-2-metil-propanol-oxi]-etil-csoport, vagy (II) általános képletü csoport, amelyben
X jelentése 6-10 szénatomos mono- vagy triciklusos cikloalkil-, 1-5 szénatomos alkil-, ciklohexil-acetil-, vagy 2-etil-benzofuranoil-3-,
Y jelentése hidrogénatom vagy ciklohexilcsoport. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletü 3-piridil-karbonsav-észtert, a képletben R jelentése fent megadott, egy peroxisawal vagy jégecetes hidrogénperoxiddal a N-atomon oxidálunk.
Istneretes, hogy az ateroszklerózist az aortában és a koszorúérben, agyi és perifériás területeken felhalmozódó lipidek okozzák. A lipidek felhalmozódása növeli a trombózis és artériaelzáródás kockázatát. A megnövekedett plazma lipoprotein szintek természetétől függően, a megnövekedett koleszterol vagy triglicerid szintnek van jelentősége. Ebből a szempontból 200 -300 mg/100 ml szérum koleszterol szint és 150-200 mg/100 ml szérum triglicerid szint magasnak tekinthető.
A hiperlipémia kezelés hatóanyagaként a legismertebb két vegyület a 2-{p-klór-fenoxi)-izobutánsav-etil-észter közismert néven clofibrate, ennek sói és a nikotinsav. Ezek a vegyületek eltérő módon hatnak a szérumlipidekre. Míg állatokon végzett vizsgálatoknál a 100—500 mg/kg testsúly dózis a szabad savszint mérsékelt csökkentése mellett elsősorban a koleszterol szintet csökkenti, a 3-piridil-karbinol, a nikotinsav illetve sói még nagyon kis dózisok, például ΙΟΙ 00 mg/kg, esetében is a zsírsavszintet csökkentik alapvetően. A két hatóanyag egyike sem csökkenti alapvetően a triglicerid szintet.
További hátrány a nikotinsav alkalmazásánál fellépő jólismert kellemetlen mellékhatások, mint például kivörösödés, émelygés, hányás, aminek következtében a kezelést gyakran idő előtt kell abbahagyni.
Az is ismeretes, hogy a clofibrate valójában triglicerid és pre /3-lipoprotein értékeket a kezdeti érték 50%-a alá csökkenti, de alkalmazásával a koleszterol szint ilyen mértékű csökkenése nem érhető el. A nikotinsav és származékai ezzel ellentétben alapvetően a megnövekedett koleszterol- és zsírsavszintre hatnak, míg az endrogén trigliceridek újraszintézisének csökkentése a szöveti lipolízis gátlásának révén csak egy másodlagos hatás. A téma elméleti összefüggései a következő irodalmi helyen találhatók: J. F. Bergmann Verlag, Negotiations of the Germán Association for Internál Medicine, 1976 április 25-29, Wiesbadenben tartott 82. kongresszus kiadványa I. rész.
A fent említett hatóanyagok tehát csak alipid komponens egyikének vérszintjét csökkentik, például a trigliceridekét, míg terápiás hatásuk a többi lipid komponensre csekély, illetve nincs is. Ilyen terápiás hatást csak a dózis megnövelésével lehet elérni.
A lipid kutatásokkal foglalkozó találmányok többsége szerint a megfelelő, a hiperllpémia-ellenes szerekkel szemben támasztott követelmény csaknem az, hogy csökkentsék a triglicerid és a koleszterol szintet, hanem az is, hogy a kezelés folyamán a HDL lipoproteinek (érfallal kapcsolatos védő faktor) növekedését és az LDL és VLDL lipoproteinek csökkenését is befolyásolják. További követelmény, hogy alkalmazásuknál a peroxiszómák buijánzása ne következzen be, vagyis a máj súlya állandó maradjon.
A 3009 099 számú NSZK-beli körebocsátási irat olyan nikotinsav-észtereket ismertet, amelyek mindkét lipid komponens szintjét csökkentik, de nem tesznek eleget a fenti követelményeknek.
Célul tűztük ki olyan vegyületek előállítását, amelyek a lipidszint csökkentése mellett — ugyanolyan vagy még kisebb dózisokban alkalmazva - kedvezően befolyásolják az ateroszklerózis leküzdésére ható egyéb tényezőket is.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a piridilkarbonsav-észterek-N-oxidjai mind a megnövekedett szérum triglicerid, mind a koleszterol szintre hatással vannak, és egyidejűleg az érvédő HLD-t növelik és az érrel kapcsolatos LDL és VLDL lipoprotein értékeket is csökkentik. A találmány szerinti vegyületek nem okozzák a peroxiszomák burjánzását, és így alkalmazásuknál a máj súlya állandó marad.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletü piridil-N-oxid-karbonsav-észterek, a képletben R jelentése a fentiekben megadott, hatóanyagként biperlipidémia ellenes gyógyászati készít regényekben alkalmazhatók.,
A -C-OR csoport a gyűrű, 2, 3 vagy 4 helyzetű szénatomjához kapcsolódhat, előnyösen a 3 helyzetű szénatomhoz. R lehet mono-, vagy diszubsztituált csoport és X és Y jelentése előnyösen ciklohexil-, ciklopentil-, vagy 2-etil-benzo-furanoil-3-csoport. Megfelelő X és Y szubsztituensek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, szek-butil-, és pentil-csoport.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy nem oxidált piridil-karbonsav-észtert egy peroxisawal vagy jégecetes hidrogén-peroxiddal a N-atomon, ismert eljárással oxidálunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatóanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekben használhatók fel. A készítmények perorálisan és parenterálisan adagolhatok.
Pero ralis adagolásnál szilárd készítményeket készíthetünk, úgymint kapszula, tabletta, pirula, por és granulátum. Ezek a szilárd készítmények a hatóanyagon kívül legalább egy inért kötőanyagot, mint például cukornádat, laktózt vagy keményítőt tartalmaznak.
A fentieken kívül csusztatószereket és pufferelő szereket is tartalmazhatnak. A tabletták és pirulák bevonóanyaggal is készülhetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket parenterális alkalmazásnál emulzióban, oldatban és szuszpenzióban is elkészíthetjük, inért higítóanyagok, mint például víz felhasználásával. Orális alkalmazásra készített folyékony kiszerelések tartalmazhatnak nedvesítőszereket, emulgeálószereket és diszpergálószereket, csakúgy, mint édesítő·, Ízesítőanyagokat, és a készítmény szagát befolyásoló adalékanyagokat.
A felhasználás módjától és a kezelés időtartamától függően a hatóanyag dózisa változhat. Általában a hiperlipidémia kezelésére alkalmazott terápiás szerek
191 681 a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legalább egyikét hatásos dózisban tartalmazzák a szokásos hordozó vagy hígítóanyagokkal együttesen.
Hatásossági vizsgálatok
A hatástani vizsgálatokat nőstény CFY patkányokon (50-60 g) (Hacking and Churchill Ltd) végezzük. Az állatok súlyát megérkezésükkor megmérjük, majd dróthálós kalitkába helyezzük őket, ahol négy napon át akklimatizálódni hagyjuk őket.
Az állatokat szobahőmérsékleten 23 ± 2°C hőmérsékleten tartjuk. A hőmérsékletet és a levegő relatív nedvességtartalmát regisztráljuk. Mesterséges világítással 12 órás világos (reggel 7 órától délután 7 óráig) és 12 órás sötét periódust tartunk fenn.
A'vizsgálat alatt az állatok ad libitum kapnak vizet. A négynapos akklimatizálódást periódus után az állatokat poralakú kis zsírtartalmú diétás táppal (Spratt s Laboratory Animál Diet No. 2) ad libitum etetjük. A következő 14 napon át az állatokat ad libitum a fenti táppal és 2 súly%-ban hozzáadagolt koleszterolJal és 1 súly%-ban hozzáadagolt kolsawal etetjük. Ezalatt a periódus alatt az egyedek tápanyagfelvételét heti három alkalommal regisztráljuk. A 14. napon reggel 6.00 és 7.30 óra között az állatoktól éteres érzéstelenítés mellett a retro-orbitális plexustól vérmintát veszünk. Minden vérmintában meghatározzuk az összes szérum koiesztero), a HDL koleszterol, a β-lipoprotein és a triglicerid koncentrációt.
Az összes szérum koleszterol szint alapján az állatokat kezelési csoportokba szétosztjuk, oly módon, hogy minden egyes csoport összes koleszterol szintjének eloszlása hasonló legyen és a kezdeti átlagos koleszterol szint megközelítőleg minden csoportban egyenlő legyen.
'υ A következő 14 napon keresztül a kontroll állatok kivételével az állatokat hiperkoleszterinémiás táplálkon tartjuk, amelyhez megfelelő koncentrációban (0,1%) vizsgálati anyagot adagolunk. A 14 napos kezelés minden napján regisztráljuk az egyedek ^g tápanyagfelvételét és hetenként egyszer az állatok testsúlyát is. A vizsgálat utolsó napján a kezelés előtti 14. napon végzett vérvételhez hasonlóan az állatoktól vérmintát veszünk. A vérmintákban meghatározzuk az összes szérum koleszterol, a HDL koleszterol, a β-lipoprotein és a triglicerid szintet.
Az állatok elpusztítása után májukat eltávolítjuk és azok tömegét meghatározzuk. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
A kontroll állatok adataival összehasonlítva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazásával, minden paraméterben pozitív szigni25 Pikáns változás tapasztalható. A vizsgálati állatok májának tömege változatlan maradt.
1. táblázat
A találmány szerinti vegyületek hatásossága
| Vegyület | Dózis a tápanyag %-ban | összes koleszterol mg/100 ml | HDL koleszterol mg/100 ml | Triglicerid mg/100 ml | β-lipoprotcin optikai sűrűség x 1000 | Máj- tömeg |
| Kontroll | — | 235,6 | 22,5 | 116,3 | 341,3 | 15,3 |
| 1 | 0,1 | 184,8 | 28,5 | 121,5 | 325,8 | 16,3 |
| 2 | 0,1 | 191,5 | 26,3 | 112,1 | 318,5 | 16,0 |
| 3 | 0,1 | 145,0 | 28,3 | 108,1 | 244,4 | 15,0 |
| 4 | 0,1 | 170,1 | 25,9 | 113,7 | 307,2 | 15,2 |
| 5 | 0,1 | 150,6 | 27,4 | 109,2 | 266,3 | 15,6 |
| 6 | 0,1 | 159,1 | 28,1 | 105,9 | 254,8 | 15,1 |
| 7 | 0,1 | 155,1 | 27,2 | • 109,8 | 260,3 | 15,4 |
Általános eljárás piridil-N-oxid-karbonsav-észterek előállítására
50-100 ml diklór-etánban feloldunk 20 mmól megfelelő nikotinsav-észtert, az oldatot jéggel hűtjük é9 mágneses keverő alkalmazásával kevertetjük, -n majd körülbelül 15 perc alatt 4,22 g (22 mmól)
90%-os 3-klór-peTbenzoesavat adagolunk hozzá. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül 9°C hőmérsékleten kevertetjük. Az egyes reakciók körülményeit a 2. táblázatban foglaljuk össze. A vékonyrétegkromatográfiás ellenőrző vizsgálatot SiO2 rété- gg gén CHCl3/MeOH 9 : 1 kifejlesztőrendszerrel végezzük. A reakciót -10-60°C hőmérsékleten végezzük.
A feldolgozáshoz a reakcióelegyet körülbelül 250 ml diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml telített Na2SO3 oldattal, majd háromszor 100 ml telített NaHC03 oldattal és ezután 60 kétszer 100 ml telített NaCl oldattál mossuk.
A szerves fázist Na2S04-on szárítjuk, az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékot aktívszén alkalmazásával kívánt esetben átkristályosítjuk.
A fenti perbenzoesav helyett alkalmazhatunk más peroxi-savakat vagy jégecetes hidrogénperoxidot.
A következő vegyületeket állítjuk elő a fent ismertetett eljárás szerint:
Példák száma:
1. 2-ciklohexil-fenil-nikotinát-N-oxid
2. 4-ciklohexil-fenil-nikotinát-N-oxid
3. 2-terc-butiM-ciklohexil-fenil-nikotinát-N-oxid
4. 4-(ciklohexil-acetil)-fenil-nikotinát-N-oxid
5.4-(1 -adamantil)-fenil-nikotinát-N-oxid
6. l-[2(4-klór-fenoxi)-2-metil-propanoil-oxi]-2(nikotinoil-oxi)-etán-N-oxid
7. 4-(2-etil-benzo-furan-3-oxil)-fenil-n?kotinát-N-oxid.
Jelen találmány oltalmi körén belül számos további vegyületet állítottunk elő ugyanezzel a módszerrel nitrogénen nem oxidált nikotinsav-észter kiindulási vegyületekból. így például előállítottuk a 4 321 268 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekból, különösen a 3. számú példa vegyűlet homológjait és analógjait, amelyek a terc-butil-csoport helyett X vagy Y helyettesítőként — egy másik rövidszénláncú alkil-csoportot, előnyösen egy legfeljebb 6 szénatomos elágazóláncú alkil csoportot tartalmaznak a 2 vagy 3 helyzetű szénatomon. Természetesen ezekben a vegyületekben a ciklohexil csoport fenilcsoporthoz való helyzeti is változhat, amely esetben ennek megfelelően a rövidszénláncú alkilcsoport helyzete is más lesz a fenil-csoporton, például 3 vagy 4 helyzetű.
Az 1-5 példában kiindulási anyagként alkalmazott nikotinsav-észterek előállítását a 4 321 268 számú Egyesült Államok beli és a 30 09 099 számú NSZK közzétételi irat ismerteti. A 6. példában használt nikotinsav-észter előállítását a 1 941 217 számú NSZK szabadalmi leírás ismerteti. A 7. példában alkalmazott kiindulási vegyületet a köyetkező módon állítjuk elő:
0,2 ml benzaronból /(2-etil-3-benzo-furaníl)-(4-hidroxi-fenil)-metanon/, 0,24 ml nikotin sav-klorid-hidrokloridból és 400 ml száraz piridinből álló keveréket 50 órán át szobahőmérsékleten tartunk. Ezután a reakcióelegyet 800 ml jeges vízbe öntjük és négyszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk 24 órán keresztül, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott olajat 80 ml forró etanolba felvesszük. Az oldat lehűlése után a termék kikristályosodik. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a terméket etanolból átkristályosítjuk.
Az előállított vegyűlet sárga tűkristályos anyag, olvadáspontja: 83°C. Hozam: 88%.
2. táblázat
A találmány szerinti eljárással számos további a 4 321 268 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett kiindulási vegyületből állítottuk elő a nitrogénatomon oxidált nikotinsav-észter vegyületet. Általában a hagyományos lipid csökkentő szerek, mint például a clofibrate-származékok, csakúgy mint a nikotinsav, a peroxiszómák burjánzását idézik elő. Bár lehet, hogy a peroxiszómákra gyakorolt serkentő hatás hatásmechanizrrvsuk alapvető része, de ugyanakkor általában a máj tömegének megnövekedését eredményezik (hepactomegalie), amely néhány tudományos csoport nézete szerint a májsejtek praecancerosis (rákelőző állapot) átalakulásához vezet. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított piridil-N-oxid-vegyületek alkalmazásánál meglepődve azt tapasztaltuk, hogy a peroxiszómák burjánzását nem idézik elő.
Áz ismert nikotinsav ugyanúgy, mint bizonyos piridin-karbonsav-észterek minden egyes beadagolást követően egy bizonyos ideig hatékonyan csökkentik a trigliceridek cs a zsírsavak mennyiségét. Miután ez az előnyös hatás megszűnik a szabad zsírsavak és trigliceridek mennyisége ugrásszerűen megnő, a kezelés előtti értéknél sokkál magasabb értélűe. Ez a magasabb szint az ateroszklerózis nagyobb kockázatát Is jelenti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazásánál ez a jelenség nem lép fel és ezért sokkal hatásosabbak az ateroszklerózis kezelésében.
Továbbá a hagyományos nikotinsav csakúgy, mint bizonyos piridil-karbonsav-észterek egy enyhe stimuláló hatást fejtenek ki a prostaciklinekre, megakadályozva ezáltal a trombociták aggregációját, amelyet egy ateroszklerózisos plakk képződés követ.
A találmány szerinti eljárással előállított megfelelő N-oxid-vegyületek hatásukat a prosztaglandin bioszintézisre eltérő módon fejtik ki, aminek pozitív eredménye egy további gyógyító hatás, nevezetesen ödéma ellenes vagy gyulladásellenes hatás.
Az érfalak ödémája első lépésnek tekinthető az ateroszklerózisos plakk képződésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kiindulási nikotinsav-észterekkel összehasonlítva figyelemreméltó ateroszklerózis ellenes hatással rendelkeznek. A kiindulási vegyületek az ateroszklerózis kialakulásának későbbi szakaszában hatnak, nevezetesen a trombociták aggregációjára, míg a találmány szerinti eljárással előállított N-oxid vegyületek az aterogenezisnek már a kezdetén kifejtik hatásukat az artériás árfalak ödémája ellen.
Elvégeztük továbbá Gustafson és Kiesslíng által publikált „The Mouse as a Model fór Evaluation of Hypotriglyceridemic Drugs, Z. Versuchstierkunde 24 271-177 (1978) állatkísérletet is.
állatból álló csoportot kezeltünk egy héten át a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 0,3% koncentrációban tartalmazó standard táppal. Á vizsgálat eredményei szerint megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a májsúlyban viszonylag kisebb mértékű növekedést idéznek elő, mint a megfelelő kiindulási vegyületek, míg a mmól/l-ben mért összes koleszterol tartalmat minden esetben nagyobb mértékben csökkentik, mint a megfelelő kiindulási vegyületek.
Az előzőekből következik, hogy a találmány szerinti eljárással olyan új piridil-N-oxid-karbonsav-észter-származékok állíthatók elő, amelyekből hiperlipidémia ellenes készítmények készíthetők.
Claims (8)
1) Eljárás az (I) általános képletű 3-piridil-N-oxid-karbonsav-észterek előállítására, a képletben R jelentése 2-[(4-klór-fenoxi)-2-metil-propanoil-oxi]-etil-csoport, vagy (II) általános képletű csoport, amelyben
X jelentése 6-10 szénatomos mono- vagy triciklusos cikloalkil-, 1-5 szénatomos alkil-, ciklohexil-acetil-, vagy 2-etil-benzofuranoil-3-csoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy ciklohexilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Hl) általános képletű 3-piridil-karbonsav-észtert, a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, egy peroxisavval vagy jégecetes hidrogénperoxiddal a N-atomon oxidálunk.
2) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy kiindulási észterként 2-ciklo4
191 681 hexil-fenll-nikotinátot alkalmazunk.
3) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, nogy kiindulási észterként 4-ciklohexil-fenil-nikotinátot alkalmazunk.
4) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási észterként olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Y jelentése ciklohexilcsoport, és
X jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
5) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási észterként 2-tere-butil-4-ciklohexil-fenil-nikotinátot alkalmazunk.
6) Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy kiindulási észterként 4-(2-etil-3-benzo-furánoil)-fenil-nikotinátot alkalmazunk.
*
7) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási észterként 1 -[2-(4-klór5 -fenoxi)-2-metil-propanoil-oxi]-2-(nikotirioil-oxi)-etánt alkalmazunk.
8) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m ez ve, hogy a reakciót -10-60°C hőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben a peroxisavak •j η vagy hidrogénperoxid felesleg jelenlétében végezzük. 'υ 9) Eljárás hiperlipidémla ellenes gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános, képletű vegyületet, a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott, agyógyszeréj g szetben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858510623A GB8510623D0 (en) | 1984-04-28 | 1985-04-26 | Drug combinations of antimicrobial activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315877 DE3315877A1 (de) | 1983-05-02 | 1983-05-02 | N-oxide von pyridyl-carbonsaeureestern, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34162A HUT34162A (en) | 1985-02-28 |
| HU191681B true HU191681B (en) | 1987-03-30 |
Family
ID=6197884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841684A HU191681B (en) | 1983-05-02 | 1984-04-28 | Process for preparing pyridil-n-oxide-carboxylic acid esters and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4758581A (hu) |
| JP (1) | JPS59206357A (hu) |
| KR (1) | KR860001907B1 (hu) |
| AU (1) | AU564780B2 (hu) |
| BE (1) | BE899558A (hu) |
| CA (1) | CA1247092A (hu) |
| CH (1) | CH660005A5 (hu) |
| CS (1) | CS241082B2 (hu) |
| DE (1) | DE3315877A1 (hu) |
| DK (1) | DK159105C (hu) |
| ES (1) | ES532079A0 (hu) |
| FI (1) | FI80444C (hu) |
| FR (1) | FR2545486B1 (hu) |
| GB (1) | GB2139621B (hu) |
| GR (1) | GR79862B (hu) |
| HU (1) | HU191681B (hu) |
| IE (1) | IE57393B1 (hu) |
| IL (1) | IL71734A (hu) |
| IT (1) | IT1206144B (hu) |
| LU (1) | LU85344A1 (hu) |
| NL (1) | NL8401357A (hu) |
| SE (1) | SE454986B (hu) |
| YU (1) | YU45900B (hu) |
| ZA (1) | ZA843278B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1256M (fr) * | 1961-06-26 | 1962-04-16 | M I P Soc Amilloise De Prod Ch | Médicament hypocholésterolémiant a base de n-oxyde de l'acide nicotinique. |
| GB1213162A (en) * | 1966-11-16 | 1970-11-18 | Astra Ab | Serum lipid lowering pyridine derivatives and their preparation |
| AT291853B (de) * | 1967-03-22 | 1971-08-10 | Buero Patent Ag | Automatische, gleislose Förderanlage |
| DE3009099A1 (de) * | 1980-03-10 | 1981-09-17 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Neue phenylester der nikotinsaeure und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4321268A (en) * | 1979-02-08 | 1982-03-23 | Merz & Co. | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same |
| GB2193359B (en) * | 1986-07-31 | 1990-07-11 | Multitone Electronics Plc | Area communications systems |
| US4797656A (en) * | 1987-01-28 | 1989-01-10 | Keppler Charles N | Appliance paging system |
| US5012749A (en) * | 1988-12-27 | 1991-05-07 | The Allen Group Inc. | Radio controlled material handling apparatus |
| US4962377A (en) * | 1989-02-09 | 1990-10-09 | Motorola, Inc. | Paging by text matching |
-
1983
- 1983-05-02 DE DE19833315877 patent/DE3315877A1/de active Granted
-
1984
- 1984-04-26 YU YU74384A patent/YU45900B/sh unknown
- 1984-04-26 SE SE8402297A patent/SE454986B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 CH CH2092/84A patent/CH660005A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NL NL8401357A patent/NL8401357A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-04-28 HU HU841684A patent/HU191681B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 ES ES532079A patent/ES532079A0/es active Granted
- 1984-04-30 KR KR1019840002323A patent/KR860001907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-30 GR GR74551A patent/GR79862B/el unknown
- 1984-05-01 DK DK216484A patent/DK159105C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 IE IE1074/84A patent/IE57393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-01 GB GB08411081A patent/GB2139621B/en not_active Expired
- 1984-05-01 CA CA000453248A patent/CA1247092A/en not_active Expired
- 1984-05-02 AU AU27604/84A patent/AU564780B2/en not_active Ceased
- 1984-05-02 JP JP59087963A patent/JPS59206357A/ja active Granted
- 1984-05-02 FR FR8406845A patent/FR2545486B1/fr not_active Expired
- 1984-05-02 IT IT8420763A patent/IT1206144B/it active
- 1984-05-02 CS CS843252A patent/CS241082B2/cs unknown
- 1984-05-02 ZA ZA843278A patent/ZA843278B/xx unknown
- 1984-05-02 LU LU85344A patent/LU85344A1/fr unknown
- 1984-05-02 BE BE0/212858A patent/BE899558A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 IL IL71734A patent/IL71734A/xx unknown
- 1984-05-02 FI FI841736A patent/FI80444C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 US US07/102,025 patent/US4758581A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6345257A (ja) | キノン誘導体 | |
| IE50504B1 (en) | Optically active 1,4-dihydropyridine compounds,their production and their medicinal use | |
| EP0389370A1 (fr) | Nouveaux stéroides 19-Nor 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé,leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4412998A (en) | Certain 4-(1-piperidino)-phenyl-nicotinates | |
| EP0109866B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| HU191681B (en) | Process for preparing pyridil-n-oxide-carboxylic acid esters and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance | |
| EP0463944B1 (fr) | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0172058B1 (fr) | Nouvelles phényl-naphthyridines, leur procédé de préparation, médicaments les contenant, notamment anti-ulcères | |
| US4851414A (en) | Anti-dementia agent | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0395526B1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4542141A (en) | Compound having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| JP2838282B2 (ja) | 血管攣縮治療剤 | |
| US4103027A (en) | Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity | |
| JPH05221924A (ja) | セコステロール化合物 | |
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| US4086343A (en) | Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives | |
| US4192884A (en) | Substituted 4-(((thienyl)methyl)-amino)benzoic acids and a method for treating hypolipidemia | |
| US5106859A (en) | Certain 1,3,4-thiadiazole derivatives and anti-ulcer agent comprising said derivatives as active ingredient | |
| JPS6126790B2 (hu) | ||
| JPH0733661A (ja) | 脳疾患予防治療剤 | |
| IE49385B1 (en) | Nicotinic and 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid derivatives | |
| FR2465724A1 (fr) | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique | |
| BE901511A (fr) | Derives de la pantetine, leurs sels, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques en contenant. | |
| JPH0733662A (ja) | 高脂血症および動脈硬化症予防治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |