JPS59206357A - ピリジルカルボン酸エステルのｎ−酸化物 - Google Patents

ピリジルカルボン酸エステルのｎ−酸化物

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JPS59206357A
JPS59206357A JP59087963A JP8796384A JPS59206357A JP S59206357 A JPS59206357 A JP S59206357A JP 59087963 A JP59087963 A JP 59087963A JP 8796384 A JP8796384 A JP 8796384A JP S59206357 A JPS59206357 A JP S59206357A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 ［技術分野］ 本発明は、ピリジルカルボン酸エステルのＮ　−薬組成
物に関ゴるものである。
［先わ技術］ アゾ［コ［−ム性動脈硬化（粥状硬化 ［ａｊｈｅｒＯ３Ｃ１ｅｌ”０３ｉＳ　Ｆン（ｊｌ、大
動脈ならひに冠状動す１ハ、脳動脈および末梢動脈にお
ｔ〕る脂質の滞留により生ずるものであることは知られ
ている。これは、血栓形成または動脈開鎖が増加覆る危
険、性をまねく。上昇した血漿リボ７０アイン値の状態
に応じ′Ｃ１上欝したコレスプロール値または土ｙ１し
たトリグリセリＩ−値は重要である。この関係において
は、２００〜３００ｍｇ、、、／１ＱＱ＋ｎｌ血５ｆｌ
　’７）　３レスチロール値および１５０〜２００ｍＣ
１，／１００ｍ１血漿のトリグリセリ１〜値ですら過剰
であると考えられる。
高脂質面症の治療に現在まで使用されている二つの最も
２名な作用的な物質は、タロフィブレーＦ〜として知ら
れる２−（ｐ−り］］［１フェノキシ）イソ醋酸のエチ
ルエステルおにびその塩類ならひにユニ１チン酸である
。これらの化合物は、作用の異なるモードにより血漿に
作用する。実験動物において、３−ピリジルカルビノー
ルまたはニコチン酸もしくは−での塩類の投与は、１０
０−５０Ｏｎｌｐ／　ｋ（Ｊ’（体重）の服用奥が遊離
脂肪酸のわずかな減少に加えて、主としてコレスプロー
ル値の減少をもたらすが、１０〜１００ｍ（＋／ｋＱ　
（体重）ノ低い服用（６）においてさえも脂肪酸値の実
質的低下を引き起こす。しかしながら、これらの２つの
物質類のいずれもトリグリセド値にお（ブる有＠程な低
下作用を有していない。
加えて、ニコチン酸は、その好ましくない公知の副作用
（光熱、頭痛、嘔気、嘔吐〉にＪ：り限られた稈度でし
か使用できず、このため療法はしは”しばｌｌｉ続的な
早期中断でなければならなかった。
加えて、り１−１フイプレートはトリグリセリド値おＪ
、びブレーβ−リボブ１コディン値の初期値以下の最大
５０％までの低下を実際もたらＪが、この減少の度合は
、コレステロールの場合には達成てきないということが
公知である。これに対してニコチン酸およびその１１体
は、上昇したコレスデ［１−ル値Ｊ３よび上昇した脂肪
酸値に卓越した作用をもたらずが、組織脂肪分解の抑汀
による内因性トリグリセリド再合成の減少は、単に複次
的効果Ｃ゛シかない（ネゴシェーション　Ａブ　ザ　シ
レーマン　アソシエーション　フォア　インターナル　
メディシン、１イＴ７’　＝（ゼカンド　−１ングレス
、１９７６年４月２５〜２９日ヴイースハーデ゛ンにて
開催、バート■、ジェイ　エフ　バーグマンフ？−ラー
ク、ミュンヒＴン ＥＮ、ｃｇ’ｏｔｉａｔｉｏｎｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　
　　Ｑｅｒｍａｎ　　△５ｓｏｃｉａｔｉｏ１）１’ｏ
ｌ’　　　ＩｎＬｅｌ’ｎａｌ　　Ｍｅ’ｄ：Ｃ！ｌ’
ｌｅ、８２１１ｄ　　　ＣＯｌ’１ｊｌｒＯ３Ｓ。
ｈｅｌｄ　　ａｔ　　＼へｒ　　１ｅｓｂａｄｃ　１＋
　　ｆｒｏｍ　　Ａ　　ｐｒｉｌ　　　　２　５　〜２
　９　　。
１　９　７６、　　Ｐａｒｔ　　Ｉ、　　Ｊ、　　Ｆ、
　　ＢｅｒｇｍａｎｎＶｃｒｌａｇ、Ｍｕｎｉｃｈ　］
　、Ｂ照〉。
それゆえ上記の活性物質は、例えばトリグリセ１−のよ
うなたったひとつの脂質成分の血液値を顕著に減少する
能力しか右しておらず、他の脂質成分については、リリ
゛か４ｆ冶療学的効果であるがまたはそれが全くないも
のであった。このような治療学的効果は、投与ｈ１の増
加によりのみ）ヱ成でさるものであ−）た。
脂質研究の分野にＪ５１プる最新の発見によると、Ｉ７
ましい抗高脂質血東は、処置の！、５稈にＪ３いてトリ
グリセド値およびコレステロール値を減少Ｊるだ（プで
なく、ｌ−Ｉ　Ｄ　Ｌリボプ［１テイン（アテローム発
生防止因子）の増加とＬＤＬリボプロティンおよびＶＬ
［）Ｌヲノポプロテインの減少をｂｌｃら１べきである
。加えてベルオキシソームの増殖が起きるへきでなく、
従って肝臓の重量は一定に保たれる。
西独公開公報第３０　０９　０９９弓において、ユニ］
ヂン酸ニスデルは該双方の脂質成分の低下のようイ１前
記の要求のいくつかをＶＪｈ　１こしているが、残され
た要求に関して望まれる多くを残していると述べられ−
Ｃいる。
発明の目的 それ故、本発明の目的は、これらの脂質低下作用に加え
で、同投与聞またはより少ない投与量でざえも、アテロ
ーム性動脈硬化に抗争するのに適した他の因子にｄ′３
いて好ましい影響を及はづ新規な化合物を提供すること
にある。
発明の構成 驚いたことに、ピリジルカルボン酸ニスデルのＮ−酸化
物が、血管保護性ＨＤＬ−リボプロティン館の大幅な増
加とア−１１」−ム光生性Ｉ　Ｄ　Ｌリボプロディン値
およびノツチローム発生性ＶＬＤＬリボブ［ｌナイン値
の減少を同時にもたらザことによって、上昇した血漿ト
リグリセリ１〜値おＪ、ひ上背しだコレスミロール値の
双方に４３いて、強い作用を示Ｊことが見い出された。
また、本発明による化合物が、ベルΔキシソームの増１
１゛１を起こさないので、肝臓の１１ユ本質的に一定を
保つ。
従って、上記目的は、一般式■ 水素原子、直鎖状もしくは分校状の０＋　−〇　ｂアル
キル、Ｃ５〜ＣＡシクロアルキル、１−アダマンチルま
たはシクロへキシルアセチルであり、またＹｌま水素原
子、直鎖状もしくは分枝状のＣ＋　〜Ｃ５アルキル、２
−エチルベンゾフラノイル−３またはＣ３−Ｃ，ユシク
［１アルキルて゛ある。〉また（Ｊ、２−［（４−クロ
ロフェノキシ）−２−メチルブロバノイ［１キシ］ユニ
プルで・ある。〕で表わされるピリジルカルホン酸エス
テルのＮ−酸化物により達成される。
また、上記目的（Ｊ、一般式■ 素原子、直鎖状もしくは分校状Ｃ１・〜Ｃ５アルキル、
Ｃ５〜Ｃ／２シクロアルキル、１−アダマンチルまたは
シクロへキシルアセチルであり、またＹは水素原子、直
鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ５アルキル、２〜エチルベ
ンゾフラノイル−３またはＣ５〜Ｃ７Ｊシクロアルキル
である。）または２−［（４−クロロフ゛エノキシー２
−メチルプロパノ・イ１：１キシ］エチルである。〕で
表わされるピリジルカルボン酸エステルを、過酸または
木酢！！／過酸化水累と反応さけることにより窒素酸化
することよりなる一般式１ 〔但し式中Ｒ１，Ｊ一般式■のものと同しである。〕て
゛表わされるヒ゛リジルカルボン醒エステルのＮ　−酸
化物の製造方法により達成される。
ざらに上記目的は、一般式■ 晃涼了、直鎖状もしくは分枝状のＣ＋・”Ｃ５アルキル
、Ｃ５〜Ｃ／、：ｌシフ［１アルキル、１−アクマンチ
ルまたはシクロヘキシルアセチルであり、またＹは水素
原子、直鎮状もしくは分校状のＣ１〜Ｃ５アルキル、２
−エチルベンゾフラノイル−３Ｊ、たはＣ５〜Ｃ／：２
シクロアルキルは２−［（４−クロロフェノキシ）−２
−メチルプロパノイロキシ〕エチルである。〕で表わさ
れるピリジルカルボン酸エステルのＮ　−　ａ化物のう
ら少なくとも１種の化合物の抗高脂質血有効ｍを医薬上
許容される担体または希釈剤と共に含んでなる高脂質血
症の処置に適した医薬組成物により達成できる。
本発明にＪ：る一般式■ （：１水素原子、直鎖状もしくは分校状のＣ１〜Ｃ５ア
ルキル、Ｃ５〜Ｃ／２シクロアルキル、１−アクマンチ
ルまたはシクロへキシルアセチルであり、またＹは水素
原子、直鎖状もしくは分校状のｃ１〜Ｃ５アルキル、２
−エチルベンゾフラノイル−３またはＣ５〜Ｃ／２シク
ロアルキルである。〉または２−　［（４−クロロフェ
ノキシ）−２−メチルプロパノイロキシ］エチルである
。〕で表わされるピリジルカルボン酸エステルのＮ−酸
化物において、 ○ １ 該−〇−ＯＲ基は、第２．３または４位に位置し得、好
ましくは第３位である。またＲのフェニル基は、好まし
くはシクロヘキシル、シクロペンチルまたは２−エチル
ベンゾイル−３基である置換基ＸまたはＹにより、−置
換Ｊ、たは二置換され１ｑるものである。適当なＸおよ
び）／置ＩＩＡ基の例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチルおよびフエこル基がある。
本発明による一般式Ｔで表わされる化合物の製造方法は
、一般式■ （但し、式中Ｒは、一般式■のものと同じである。）で
表わされるその窒素が非酸化であるピリジルカルボン酸
エステルが過酸または氷酢酸／過酸化水素で、好ましく
は非活性有機溶媒（的確な溶媒は非臨界的である。〉の
存在下に一般的公知の手順に従いＮ−酸化されることに
にり特徴づけ！う　ね　る　。
本発明による一般式Ｔで表わされる化合物は、通常の医
薬上許容される担体または希釈剤を一般式■て表わされ
る化合物、すなわち活性物質に加えて含有する医薬組成
物に処方され得る。これらは経口的投与または非経口的
投与に適している。
経口的投与のための固形調製物は、カプセル、錠剤、火
剤、粉末および果粒である。このような固形調製物にお
いて、活性成分は、例えばスクロース、ラクトースある
いは澱粉のような少なくとも１つの不活性な結合剤と混
合される。潤滑剤またば緩衝剤などのような付加的物質
ら存在し得る。
錠剤おにび火剤は、腸溶皮またはその他のコーチｒング
をぼどこされ゛Ｃ提供され得る。　　。
非経口的投与に関しては、本発明の一般弐■で表わされ
る化合物は、例えば水のような通常用いられる不活性な
希釈液を含むエマルジョン、溶液ないしは懸濁液の形で
適用され得る。このような液状剤は、経口形体にお（プ
る目味料、香味料および香料と同じように湿潤剤、乳化
剤および分散剤をまた含み得る。適用の設定された形式
および処置の存続期間に依存して、調製物中の活性物質
の投与量は変えられ得る。一般に、高脂質血症の処置に
適した治療剤は、通常医薬上許容される担体または希釈
液と組合わけられＩＣ１少なくとも１つの本発明による
一般式１で表わされる化合物の高脂質血症に作用する投
与量を含んでいる。
効果の証拠 方　　法 メスのＣＦ　Ｙラット（５０〜６０．（１＞が　バッキ
ング　アント　チャーデル　リミテッド［１１−１ａｃ
ｋｉｎ　ａｎｄ　　Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　　Ｌ［ｄ、　
　］より得られた。到着時に、それぞれの動物は８１ｍ
され、それぞれのワイヤーメツシュ籠に移され、４日間
の新環境順応期間が与えられた。
室温は２３℃±２℃に維持され、相対温度と室温は毎日
記録され、照明は２４時間当り１２詩聞く午前７時〜午
後７時）の光おＪ：び１２時間の暗をうえるように調節
された。この研究を通して、動物は水を任意的に摂取し
た。４日間の新環境順応期間の間、ラットはスパラット
ス　パウダードラボラトリー　アニマル　ダイエラｌ−
Ｎｏ、２ｒ　３　ｐａｒａｔｔ’　　ｓ　　　ｐｏｗｄ
ｅｒｅｄ　　　ｌ　ａｂｏｒａｔｏｒｙＡ　ｎｉｍａｌ
　Ｄ　ｉｅｔ　Ｎ　ｏ、　２　］　　（低脂肪）を任意
的に食した。次の１４日間の間、°リベてのラットは２
％（Ｗ／Ｗ）コレステロールおよび１％（Ｗ／Ｗ）。
コール酸が添加されたスパラットス　パウダートラボラ
トリー　アニマル　タイエツトＮｏ、２を任意的に食し
た。この期間の間、それぞれの食料消費は、週に３回記
録された。
この１４日間の朝の６時〜７時３０分の間に、血液サン
プルがそれぞれラットから軽いエーテル麻酔の下、眼窩
後の叢から得られた。すべての血液サンプルは総血漿］
レステ［１−ル濶度、ＨＤ　Ｌコレステロール、β−リ
ボプロティンｍＷおよびトリグリレリｔ”　＋１１度に
関して分析された。
総血漿コレステロール埴に基づいて、動物は、それぞれ
の処置グループが総コレステロール値の同様な分配を有
するように処置グループに配置さ、れ、初期平均コレス
プロール値はサベての処置グループに関しほぼ等しくさ
れた。
次の１４日間の処置期間の間、比較対照を除くすべての
動物は、試験物質の特定な淵ｊ褒（０，１％）が添加さ
れた抗脂質血規定食を受けた。
この薬剤投与の１４日間の間、それぞれの食オ′」消費
は毎日記録され、また動物の体重は週に１回記録された
。
ＩＩ）］究の最終日に°、ラッ［〜は眼窩後の叢から投
句前期間の１４日間におけると同じ時間に再び採血を受
けた。
血液リンプルは、また総血漿−ルステロール値、１−Ｉ
　Ｄ　Ｌコレステ［１−ル値、β−リポプロティン値お
よび１〜リクリセリド値に関して分析された。動物はそ
して犠牲と供され、肝臓が除去されて計量された。
比較対照動物どの比較において、肝臓の重量を除くすべ
てのパラメーターの極めて高い陽性の変化が観察され１
０たく第１表参照）。肝臓の重量１ｅｔ一定値を保った
。
（以下余白） 以下の実施例は本発明の詳細な説明するためのものであ
り、何ら本発明を限定するものではない。
ジクロロエタン５０〜１００＋ｎｌ中のそれぞれのニコ
チネート’　　（２０ｍｍｏｌ　）の水冷却溶液に、マ
グネチックスターラーにより攪拌して、９０％３−クロ
ロベル安息香酸４　、．２２９　　（２’２’ｍ　ｍｏ
ｌ　）が１５分かけて徐々に加えられた。この溶液は０
℃でさらに３０分間攪拌された。付加的反応条件は第２
表により示される（ＴＬＣ比較対照：Ｓｉ　０２　　：
　Ｃｌ−ＩＣｌ３／メタノール９：１）。反応温度範囲
は、一般に通常最適範囲である０℃〜４０℃を含む一り
０℃〜約６０℃である。
次の過程で、反応混合物は、ジクロロメタンで約２５０
ｍ１に希釈された。有機相は飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（２
Ｘ１００ｍ１）　、飽和Ｎａ　ＨＣＯ３溶液（３Ｘ１．
ＯＯ＋ｎｌ）および飽和Ｎａ　Ｃ１溶液（２ｘ１００ｍ
ｌ）で洗浄される。
Ｎａ２５Ｃ）＋で乾燥させた後、溶媒は真空下に除去さ
れ、必要なら残留物は活性炭を用い−Ｃ再晶される（第
２表参照）。
他の過安息香酸および他の過酸または氷量酸中の過酸化
水素は、当業者の周知事項に従い、用いられた過安息香
酸の代わりに用いられ得る。
以下の化合物は上記の方法によって調製された。
実施例 化合物番８ １、　２−シクロヘキシルフェニル−ニコチネートのＮ
−酸化物 ２、　／ｌ−シクロへキシルフ、［ニル−ニー１チネー
トのＮ−酸化物 ３　、　２−ｔ−−ブチル−４−シクロヘキシルフエニ
ルーニコチネ−１−のＮ−酸化物 ４．４−（シクロｌベキシルアレチル）フェニルニコチ
ネートのＮ−酸化物 ５、’　　４−（１−）７タ゛マンチルンフエニルニコ
チネー；〜のＮ−酸化物 ６、　１−Ｃ２−（４−りＬ１０フェノキシ〉−２−メ
チルプロパノイロキシ］−２− にコチノイロキシ）エタンのＮ−酸化 物 ７、　４−（２−一エチルベンゾフランー３−オキソ）
フェニルニコチネー１〜のＮ−，１化物 本発明の範囲内の数多くのその他の製品が同様な手法に
おいて、例えば特に化合物Ｎ０．３の同族体および相似
体を含む米国特許第４．３２１，２６８号のもののよう
な、最初にＸまたはＹ置換基としで述べられたものを含
む最高６個の炭素原子を有する他の低級アルキル基、好
ましくは分校状低級アルキル基が第２位または第３位に
１．−ブチル塁の代わりに存在する、そしてもちろんこ
のような化合物においてシクロヘキシル基はフェニル環
にお【プるその位置が変えられ得、この場合は低級アル
キル基は従って例えば第３位および第４位のようなフェ
ニル環の異なる位置に存在し得る、Ｎ−酸化されていな
い親化合物から調製され得る。
０実施例１〜５のニコチネートの調製は米国特許第４，
３２１，２６８＠および西独公開公報第３０　０９　６
９？丹にｊ小ぺられており、実施例６のニコチネートの
調製は西独特許第１，９４１゜２１７号に述べられてい
る。
”実施例７の化合物の出発物質は以下のようにして調製
される。
乾燥ピリジン４００ｍ１中のベンザロン０．２ｍｌおに
びニコチン酸クロライド塩酸塩Ｑ、２４ｍ１の混合物が
５０時間室１温に保たれた。反応混合物は氷水８０Ｃ）
ｍｌ上に注がれ、塩化メチレン１００１１１１で４回仙
出した有機層は水Ｅ５０ｍｌで２回洗浄され、無水Ｍ（
ＩＳＯ４で２／１時間乾燥され、蒸発された。
得られた油は加熱アルコール８０ｍ１中に回収された。
生成品は冷却上で結晶し、その後溶媒が真空下に除去さ
れ、生成品はエタノールから再品し、融点（＋１１．１
１．　＞　８３℃を有する黄色帽状の結晶を収率８８％
で得た。
なお他の出発物質は米国特晶′「第４．３２１，２６８
号において見出されるまたはこれ（こ従い調製される。
く以下余白） 第２表 本発明による化合物の調製のための反応条件と加燃　　
反　　応　　条　　付　　　収率　　　　　　　　ｒｆ
ｌ、ｐ・１　　７１Ｑ間、室温（０’Ｃ−室温）６５％
　１２０°−、１２２℃（エチルアセデー１−７１１−
ヘキリーン）２　７時間、１ご温（０℃〜至温）５５％
　１９９°・〜２０１°Ｃ（“［クノール） ３　１６時間、室温（０’Ｃ〜至温）６０％　１７０°
へ、１７１℃（エタノール） ４　５時間、０゛へ・４０℃　　　　５７％　１７４°
へ・１７５°Ｃ（１，タノール） ５　５０）間、０°・〜ｌｌＯ℃　　　　８４％　２８
３°Ｃ（分解点）（１〜　　ル　　エ　　ン　） ６　５時間、０°・〜４０’Ｃ７４％　７９°〜８０℃
（Ｃ１」ユＣ−１２ユ　／シイツブ［］ピレンＴ一つ一
ル） ７　１６吋間、４０℃　　　　　　　５８％　１２５℃
（第２表続き） 数多くのその他の本発明のＮ−酸化物は米国特許第４，
３２１，２６８号に見い出されるまたはこれに従って調
製されるこれらの粗化合物より同じ手法により調製され
る。
（以下余白） 一般的に、クロフィブレート誘導体およびニコチン酸で
あるずぺての公知の脂質低減剤は、ベル副キシソームの
増殖を引き起こり。これは、それらの作用機構の重要な
部分であるかもしれないが、ベルオキシソームにお（プ
る誘引効果は、肝臓の重量の増加（肝腫脹）をまねき、
そして、さらにある利学者グループにより肝細胞の新生
物発生前の変ｉｉｐ　［Ｐ　ｒｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ
　　Ｔ　ｒａｎｓｆｏｒｍａ口ｏｎ　　ｏｆｆｉｂｅｒ
　ｃｅｌｌｓ］として論べられている。これに対して、
本発明のＮ−酸化物は、驚くべきことにベルオキシソー
ムの増殖効果がないことが見出された。、　遊離脂肪酸
およびトリグリセリドの反撥［ｒｅｂｏｕｎｄ　３に関
して、公知のニコチン酸またはある他のピリジルカルボ
ン酸エステルが用いられたとぎ、これらの化合物は、そ
れぞれの連続的型投与の後および効力期間の間、トリグ
リセリドおよび脂肪酸を有力に減少させるが、この有益
な効果が終了した後、反撥と呼ばれる遊離脂肪酸および
トリグリセリドにお【プる処置前の値よりも非常に高い
値への顕著な増加がみられる。これらの高い値はアテロ
ーム性動脈硬化の非常に高い危険性に関連する。驚くべ
きことに、本発明のＮ−酸化物はこの反撥現象を生じず
、これゆえアテローム性動脈硬化のより効果的処置を提
供する。
さらに公知のニコチン酸およびあるピリジルカルボン酸
ニスデルは、プロスタサイクリンにわり゛かに刺激する
効果を生じ、これによりアテローム性動脈硬化斑（粥状
斑）を伴なう血小板凝集を予防する。しかしなから本発
明の相当づるＮｆｍ化物は、プロスタグランジン生合成
におりる作用を付加的薬理学効果すなわち抗水腫作用ま
たは消炎作用を梢（へ的にもたらすものである異なる形
体で現わすようである。動脈管壁の水腫は、アテローム
竹動脈硬化斑形成にお【プる一初期段階ど考えられるの
で、本発明のＮ　　９９化物は、これらの粗化合物であ
るニコヂン酸Ｊスアルと比較して、興味ある抗アゾロー
ム性動脈硬化の一面を生じるものである。粗化合物はア
ゾローム性動脈硬化に対して時期の遅い時点ずなわら血
小板凝集に対して反応するようであるが、−力木発明の
Ｎ−＊化物はアゾ［コーム発生の初期段階の間に、ｔな
わち動脈管壁の水腫に対し作用する。さらに［ザ　マウ
スアズ　ア　モデル　）刀ア　エボリュエーションオブ
　ハイポトリグリセデミツク　ドラッグス［Ｔ　ｈｅ　
　Ｍｏｕｓｅ　ａｓ　ａ　Ｍｏｄｅ１４ｏｒＥｖａｌｕ
ａｔｉｏｎ　ｏｆ　　）−１ｙｐｏｔｒｉｇｌｃｅｒｄ
ｅｍｉｃ　　［）ｒｕｇｓ］　」と題された、ゼッ１〜
　ファーサックステイアクンド　　　２４．　　２７１
　〜２７７”（１９７８）　　　［７■ｅｒｓｕｃｈｓ
ｔｉｅｒｋｕｎｄｅ　　　２４　、　２７１　＝　２７
７＜、　１９７８　）　］に出販された、ガフタフソン
［Ｇ　ａｓｔａｆｓｏｎ　］とキースリング［Ｋ　１ｅ
ｓｓｌ　ｉｎｇ　］の動物モデルにおいて、０．３％の
ｔｆｉｆ１度で標￥−規定食中に）昆合した本発明のＮ
−酸化物での１週間にわたる１グループ当り５匹の処置
で、本発明の化合物は、これらの粗化合物よりも計重量
の増加はより小さな程度を示し、一方ｍｍｏｌ、、’（
ｌぐ計測された総コレステロールｍに関しては、本発明
のＮＨ化物はこれらの粗化合物よりもより大きな程度の
総＝ルステ【］−ル値の低減をそれぞれの場合に示した
。
以上述べたにうに、本発明は前記に列挙された特性と利
点のＪべてを右しつつ、新規なピリジルカルボン酸エス
テルのＮ−酸化物、その製造方法およびその医薬組成物
を提供しならびにこれによる高脂質血症の処置法を示す
ものである。
特Ｒ’ｆ出願人　　メルツ、ウント、コンパニー。
ゲセルシャフト、ミツト・ べ１シコ１ノンクデル、ハフランク。
ラント。コンパニー 第１頁の続き ０発　明　者　ウオルフガング・シャツトンドイツ連邦
共和国６２３６エツシボ ーン・ドーンヴエーク１１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）　一般式■ は水素原子、直鎖状らしくは分枝状のＣ１・−Ｃ５アル
    キルＩ０５〜Ｃｌλシク１］アル仁ル、１−アタンン丁
    ルよたはシクロｌ＼ギシルアレヂルて′あり、またＹは
    水素原子、直鎖状もしくは分枝状の０１・−Ｃ５アルキ
    ル、２　丁デルベンゾフラノイル−３またはＣ５〜Ｃ　
    ／２シクロアルキルである。）よ／こ（よ２−［（４−
    り「１【」〕〕Ｊツキシンー２ーメチルプロパノイロキ
    シ］エチである。〕で表わされるピリジルカルボン酸」
    ステルのＮ−Ｗ化物。 （２）　２−シクロヘキシルノ１ニルーニコチネートの
    Ｎ−酸化物である特許請求の範囲第１項に記載のピリジ
    ルカルボン酸エステルのＮ−ｅ化物。 （３）　４−シクロへキシルフェニル−ニコチネートの
    Ｎ−酸化物である特許請求の範囲第１項に記載のピリジ
    ルカルボン酸ニスデルのＮ−酸化物。 （４）　低級アルキル置換基がさらにフェニル環上の存
    在づるシクロへキシルフェニル−ニコチネートのＮ−酸
    化物である特許請求の範囲第１項に記載のピリジルカル
    ボン酸エステルのＮ−１１２化物。 （５）　　２−１−ブチル−４−シクロへキシルフＪ−
    ニルー二コヂネ−１〜のＮ−酸化物である特許請求の範
    囲第１項に記載ピリジルカルボン酸−ＬステルのＮ−酸
    化物。 （６）　４〜〈２−エチル−３−オキソ−ベンツフラン
    ）−フェニルニコチネートのＮ　−　８９化物である特
    許請求の範囲第１項の記載のピリジルカルボン酸エステ
    ルのＮ　−　ＭＯ化物。 （−、’＞　　１−ｊ２−（４−りＤ　Ｉ：］フェノキ
    シ）−２−メチルプロパノイロキシ］−１−にコチノイ
    ロキシンエタンのＮ−ｆｉ化物である特許請求の範囲第
    １項に記載のピリジルカルホン酸エステルのＮ−酸化物
    。 〈８）　一般式■ 原子、直鎖状もしくは分校状Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ９
    〜Ｃ／２シク［ｌアルキル、１−アタマンヂルＪ、たＩ
    Ｊ、シクロヘキシル）ノヒチルてあり、４した）／（よ
    水系原子、直鎖状もしくは分校状のＣ１〜Ｃ！、アルギ
    ル、２−エチルへンゾフラノイル−３また；よＣ５〜Ｇ
    　／２シクロアルキルである。）または２−〔（４−ク
    ロロフェノキシ−２−メチルプロパノイロキシ］エチル
    である。〕で表わされるピリジルカルホン酸エステルを
    、過酸または氷酢酸、・／過酸化水素と反応させること
    により窒素酸化り−ることにりなる一般式工 （以下余白） ↓ 〔但し式中Ｒは一般式■のものと同じである。〕で表わ
    されるピリジルカルボン酸エステルのＮ−酸化物の製造
    方法。 （９）　出光物質が２〜シクロヘキシルフェニル−ニコ
    チネートであり、生成品かその１１−９化物Ｃｃｌうる
    特ム′１晶求の範囲第８１貞に記載の製造ツノ法。 （１０）　　出発物質が４−シクロヘキシルフェニルー
    二二１チネートであり、生成品がそのＮ−酸化物である
    特許請求の範囲Ｍ８項に記載の製造方法。 （１１）　　出発物質が低級アルキル置換基がさらにフ
    ェニル環上に存在するシクロへキシルフェニル−ニコチ
    ネートであり、生成品がぞのＮ−酸化物である特許請求
    の範囲第８項に記載の製造方法。 （１２）　　出発物質が４−（２−エチル−３−Ａキソ
    −ベンゾフラン）−フェニルニコチネーｈであり、生成
    品がそのＮ　−ＭＵ化物である特ｉ′Ｆ請求の範囲第８
    項に記載の製造方法。 〈１３）　　出光物質が１−　［２−、−（Ｅ−り１」
    ロフエノキシ）−２−メチルプロパノイロキシ］７２−
    にニ」ヂノイロキシ）エタンであり生成品がそのＮ　−
    Ｒ’ｄ化物である特許請求の範囲第８項に記載の製造方
    法。 （１４）　　反応は過酸Ｊ、たは過酸化水素を過剰に用
    いて、非活性４１機溶媒の存在下に約−１０−６０゛Ｃ
    の温度で行＜＋われるものである特ｉ７Ｉ請求の範囲第
    ８〜１３項に記載の製造方法。 （１りン　　　−一般式　Ｔ 水素原子、直鎖状もしくは分枝状の０ｌ−Ｃ５アルキル
    、Ｃ５〜Ｃ／２シクロアルキル、１−ア７゛マたＹは水
    素原子、直鎖状もしくは分枝状のＣ＋〜Ｃ５アルキル、
    ２−エヂルベンゾノラノーイルー３Ｊ、たはＣ５〜Ｃケ
    シクＬ１アルキルである。）または２−　［（４−クロ
    ロフェノキシ）−２−メチルブ１」バノイロキシ〕エチ
    ルである１、〕で表わされるピリジルカルボン酸エステ
    ルのＮ−酸化物のうｌう少なくとも１種の化合物の抗高
    脂質面有効Ｈ１を医桑上許容される担体または希釈剤ど
    共に含／υで４ｃる高脂質血症の処置に適した医薬組成
    物。 （１６）　　化合物が２−ｔ−ブチル−４〜シクロへ−
    Ｖシルフェニルー二二１ヂネートのＮ　−Ｗａ化物であ
    る特許請求の範囲第１５項に記載の医薬組成物。 （１７）　　高脂質血症の処置薬剤として用いられるも
    のである特許請求の範囲第１５項または第１６項に記載
    の医薬組成物。
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