JPS6126993B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な薬理作用をもつ化合物および
その有機酸ないし無機酸との薬学的に代表的な塩
ならびにこれ等化合物を含有する医薬組成物に関
するものである。 冠状動脈、大脳動脈、末梢動脈において、また
大動脈において複合脂質がつまることによつて、
アテローム症候群が生ずることは知られている。
これにより血栓症ないし動脈閉塞が起る高度の危
険が生ずる。高度の血漿たんぱくスピーゲル
（Plasmaproteinspiegels）が高まる程度により、
その際、コレステリン−ないしトリグリセリドス
ピーゲルの上昇が背景として起るわけである。こ
の場合、血清100mlに対し200〜300mg以上のコレ
ステリンスピーゲルおよび血清100ml当り45〜66
mgのトリグリセリドスピーゲルは、極端に過剰な
ものとみなされねばならぬ。 血中過脂肪の処理のため、これまで活用された
双方の有効物質の最も知られたものは、クロフイ
ブラツト（Clofibrat）として知られる２−（ｐ−
クロルフエノキシ）−シソ酪酸のエチルエステル
ならびにその塩とニコチン酸であり、これは、い
ろいろな手法を採つて、血清脂肪に影響を及ぼ
す。実験動物を扱つた場合、体重１Kg当りに対し
て30〜500mgの投与量は、とりわけコレステリン
スピーゲルの低下を生ぜしめ、併せて遊離脂肪酸
の僅かな低下を惹起するに至る反面、体重で単位
Kg当りに対し、0.5〜30mgの低い投与量にあつて
は、３−ピリジルカルビノールおよびニコチン酸
ならびにその塩がすでに遊離脂肪酸を強く低下せ
しめるべく作用を及ぼす。双方の物質のいづれ
も、トリグリセリドの低下に対して十分な影響を
及ぼさないことになる。そのほか、ニコチン酸
は、その不快な既知副作用（頭部への血の流入、
頭痛、不快感、嘔吐）により、条件つきで使用さ
れるのみであり、治療は往々にして早期に打ち切
られねばならぬことさえある。 そのほか、クロフイブラツトによつては、トリ
グリセリド（TG）およびprae−Ｂ−リポたんぱ
くが、始めの値よりも50％程度、低下せしめられ
るのである。しかしながら、コレステリンに対し
ては、このことは慨して当てはまらぬことが知ら
れている。事例のおよび20％にあつては、β−お
よびα−リポたんぱく内でのコレステリン
（CH）は、更に上昇することすらある。ニコチン
酸およびその誘導体は、これれに対し、高度のコ
レステリン値と遊離脂肪酸の場合に、主として働
き、反面、二次的にはじめて脂肪融解の抑止を介
して、トリグリセリドの内因的合成を低減させる
（1976年４月25〜29日にヴイースバーデン
（Wiesbaden）で行なわれた第82内科医学会での
討議を参照のこと。J.F.Bergmann社−
（Mu¨nchen−）。 FR−PS6975にあつては、更にクロフイブリン
酸の３−ピリジルカルビノールエステルが、活性
のある複合脂質およびコレステリンスピーゲル二
次成分として知られているのである。特にニコチ
ネートとして使用されることに成功を収めたこの
化合物は、ピリジン組成分の高含有度ならびにこ
れから生ずる副次作用の関連で、低投与量で使用
可能となり、ひいては治療効果の面で有効性に乏
しい。 前記有効物質の全体は、例えばトリグリセリド
のごとき複合脂質成分のうちの一つだけを十分に
低下させ、反面、他の脂肪成分が全く、ないしは
単に一部しか治療効果を発揮するよう影響される
といつた性質を備えている。このような状況は、
比較的高い投与によつてのみ成功を収めるもので
ある。 当業者は、従つて、投与量の増加が行なわれず
に、複数に及び複合脂肪成分に対して複合脂質低
下作用を及ぼすようなその他の化合物を見出すべ
く努力を払つてきた。 このような要求は、特許請求の範囲第１項にお
いて略々挙げられてた一般式の、求めれる新規条
件を、驚くべきことに満すものである。本発明に
よる化合物は、血清中に高いグリセリド値がある
場合でも、コレステリン値がある場合でも強力な
効果を示すものである。ニコチン酸との比較およ
び２−（ｐ−クロルフエノキシ）−イソ酪酸のエチ
ルエステルとの比較において、投与量は比較なら
ぬほど低く、その結果、副作用の可能性は、最小
に低減されることとなる。 新規の化合物は、固形物である。 次に、新規化合物の製造法を記述しよう。 例 １ ｐ−（１−アダマンチルフエニル）−ニコチネー
トの調製 11.4ｇ（50ミリモル）のｐ−１−アダマンチル
フエノールおよび10ｇ（56ミリモル）のニコチン
酸クロリド−塩化水素が、150mlの乾燥ピリジン
中に加えられて、48時間にわたつて45℃に保持さ
れた。40mlの水を加えることによつて、氷を添加
した溶液中における撹拌を通じて生成物が沈澱
し、濾過され、水により洗浄され、乾燥された。 収率：理論値の78％、融点199℃ 分析値 計算値 実際値 Ｃ 79.27 78.01 Ｈ 6.90 6.82 Ｎ 4.20 4.50 例 ２ ｐ−シクロドデシルフエニル−ニコチネートの
調製 ８ｇ（30.8ミリモル）のｐ−シクロドデシルフ
エノールおよび5.9ｇ（33.2ミリモル）のニコチ
ン酸クロリド−塩化水素が、140mlの乾燥ピリジ
ン中に加えられ、15時間にわたつて30℃のものと
に保持された。次に、42mlの水が、長時間にわた
つて滴下され、０℃に冷却された。析出された結
晶性泥質は吸収されることとなつて、水を使つて
ピリジンのない状況になるよう洗浄され、乾燥さ
れる。 収率：理論値の85％、融点98℃ 分析値 計算値 実際値 Ｃ 78.91 79.01 Ｈ 8.50 8.54 例 ３ ｐ−（シクロヘキシルアセチル）−フエニル−ニ
コチネートの調製 11ｇの（50ミリモル）の−シクロヘキシルアセ
チルフエノールおよび9.6ｇ（54ミリモル）のニ
コチン酸クロイド−塩化水素は、160mlの乾燥し
たピリジン中に導入され、８時間にわたつて40℃
下で撹拌された。次いで水は滴下されることとな
つて（66ml）、最終的には液体は、懸濁して、氷
を加えた溶液中へと送られた。析出した生成物は
吸引され、水によりピリジンのない状態に洗浄さ
れて、乾燥された。 収率：理論値の55％、融点103℃ 分析値 計算値 実際値 Ｃ 74.30 74.07 Ｈ 6.50 6.51 例 ４ ０−シクロヘキシルフエニルニコチネート−塩
酸塩の調製 15ｇの（85ミリモル）のｏ−シクロヘキシルフ
エノールおよび16.5ｇ（93ミリモル）のニコチン
酸クロイド−塩化水素は、200mlの乾燥したピリ
ジン中に導入され、かつ24時間にわたつて30℃の
もとで撹拌された。冷却後、析出されたピリジン
塩化水素が吸引されて、濾過物は300mlの水を加
えられた。析出された生成上りの素材は、200ml
の水で２回洗浄され、アルコール中に吸収され、
回転式蒸発装置において封入された。滞留する粘
性の油は、500mlの乾燥エーテル中に溶かされ、
HClガスにより塩化水素処理された。更に濾過が
行なわれ、エーテルにより洗浄され、かつ乾燥さ
れた。 収率：理論値の52％、融点151〜２℃ 分析値 計算値 実際値 Ｃ 68.03 68.11 Ｈ 6.29 6.30 C¹ 11.18 11.20 例 ５ ５・６・７・８−テトラヒドロ−１−ナフチル
ニコチネートの調製 ７ｇ（47ミリモル）の５・６・７・８−テトラ
ヒドロ−１−ナフトールおよび９ｇ（50ミリモ
ル）のニコチン酸クロリド−塩化水素を130mlの
乾燥ピリジンと混合し、30℃の温度で24時間にわ
たつて撹拌した。冷却後、沈澱したピリジンハイ
ドロクロリドを吸引濾過し、かつ濾液を300mlの
水と混合した。沈澱した元の生成物を200mlの水
で２回洗浄し、メタノールで再結晶した。 収率 理論値の65％、融点86℃ 分析値 計算値 実際値 Ｃ 75.88 75.81 Ｈ 5.93 6.07 例 ６ ２−ｔ−ブチル−４−シクロヘキシルフエニル
ニコチネートの調製 12ｇ（52ミリモル）の２−ｔ−ブチル−４−シ
クロヘキシルフエノールと10ｇ（56ミリモル）の
ニコチン酸クロリド−塩化水素を150mlの乾燥ピ
リジンに加え、35℃で48時間撹拌した。冷却後、
沈澱したピリジン塩化水素を吸引濾過し、かつ濾
液を75mlの水と混合した。沈澱した粗製品を水流
してピリジンを除き、アルコールで再結晶した。 収率：理論値の73％、融点115℃ 分析値 計算値 実際値 Ｃ 78.33 78.03 Ｈ 8.01 7.88 Ｎ 4.15 4.07 例 ７ ｐ−クミルフエニルニコチネートの調製 42.4ｇ（200ミリモル）のｐ−クミルフエノー
ルと40ｇ（220ミリモル）のニコチン酸クロイド
−塩化水素を600mlの乾燥ピリジンに加え、40℃
で24時間撹拌した。冷却後、沈澱したピリジン塩
化水素を吸引濾過し、かつ濾過を150mlの水と混
合した。沈澱した粗製品を100mlの水で２度水洗
しメタノールで再結晶した。 収率：理論値の70％、融点56℃ 分析値 計算値 実際値 Ｃ 79.49 79.59 Ｈ 5.99 6.06 例 ８ ｐ−クロロベンゾールフエニルニコチネートの
調製 15ｇ（64.5ミリモル）のｐ−クロロベンゾール
フエノールと12ｇ（68ミリモル）のニコチン酸ク
ロリド−塩化水素を200mlの乾燥ピリジンに加
え、40℃で24時間撹拌した。冷却後、200mlの水
を添加てから沈澱した製品を80mlの水で２度水洗
し、メタノールで再結晶した。 収率：理論値の80％、融点172℃ 分析値 計算値 実際値 Ｃ 67.55 67.41 Ｈ 3.56 3.64

【表】 第１表から分るように、毒性値は比較可能な範
囲内にあつて、これにより治療指標にとり、極め
て良好な値が発生することになる。 効用の検出 めすのWisterラツトに対し、更に試験が行な
われた。当ラツトは、３週間にわたつて強力な脂
肪含有特殊餌を与えられた。第２週の始めに、ラ
ツトの半分は、体重単位Kg当り100mgの投与を受
けるという措置をされた。最終投与後18時間を経
た後、第３週後、当動物から血清サンプルが採取
され、トリグリセリドとコレステリンの濃度が未
処理ラツトの値と比較された。コレステリンおよ
びトリグリセリドの定量を行なう試験法として、
Boehringerの酵素試験が活用された。第２表に
よれば、二つのパラメータのもとで、高い有意性
を有する低下現象が生じた。これに対し、それぞ
れ独立した形を取つてクロフイブラツトとニコチ
ン酸を投与するという方式は、第２表から同じく
分かるように、かなり落ちる結果を招いた。

【表】 本発明の対象物は、下記の一般式をもつ新規化
合物なのである。 下記の一般式を有する化合物 〔ただしここで、 R¹は次の場合がある。 (a) （ただし、ｎ＝３〜12の整数、ｍ＝０または
１、ｚ＝０または１） (b) (c) クミル (d) ｐ−クロロベンゾイル (e) 水素、ただし、R²がC₁〜C₆のアルキルまた
はシクロアルキルないしはシクロアルキレン（−
CH₂）−ｎとなる場合にのみR¹は水素となる。な
お、R²は次の場合がある。 (a) （−CH₂）−ｎ（ただし、ｎ＝０または４） (b) C₁〜C₆のアルキルないしシクロアルキル (c) 水素 （ただし、R²が水素の場合にはR¹はシクロヘキ
シル以外であり、あるいはR¹がシクロヘキシ
ルの場合にはR²は水素以外である。）〕および
有機酸ないしは無機酸との薬学的に許容し得る
塩。 本発明は、更に、それ自体既知のエステル化手
法を活用し、たとえば、例としてピリジンのごと
き酸結合性物質を少なくとも１モル存在させる中
で、１モルのニコチン酸クロイドを１モルの出発
物質としてのフエノールで分解するといつたこと
を特徴としている特許請求の範囲第１項による化
合物に関するものである。当発明による調製は、
特許請求の範囲第１項による化合物ならびに通常
の薬学的補助物質から成るのである。 当発明による化合物は、有効物質の他に、キヤ
リヤないしは稀釈剤を含む薬剤に処理され得るの
である。このような化合物は、経口的にも、また
非経口的にも与えられ得る。 経口投与用の固型剤は、カプセル、錠剤、丸
薬、粉末、粒状物いつた形をとる。こうした固型
製剤にあつては、有効物質は、甘しよ糖、ラクト
ースないしは殿粉質といつた少なくとも内服用稀
釈剤と混和されることとなる。潤滑剤ないしは緩
衝剤のごときその他物質も混在可能なのである。
錠剤および丸薬は、腸壁で溶ける塗工剤を備えた
ものでもよい。 経口投与用の液体は、エマルジヨン、溶液、懸
濁液で、これ等は、水のごとき、通常用いられる
内服用稀釈剤を含有するのである。そのほか、か
ような液体は、更になお、湿潤剤、エマルジヨン
剤ならびに懸濁剤と甘味料、味付け料および付臭
剤を含むわけである。 非経口投薬を行なう製剤は、無菌性で、水溶性
ないし非水溶性の溶液、懸濁液ないしはエマルジ
ヨンである。キヤリヤとしては、このような腸壁
吸収形態を有するものとして知られる材料が有用
である。 製剤中への有効材料の投入量は、投与方式や処
理期間により変動するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式を有する化合物 〔ただしここで、 R¹は次の場合がある。 (a) （ただし、ｎ＝３〜12の整数、ｍ＝０または
   １、ｚ＝０または１） (b) (c) クミル (d) ｐ−クロロベンゾイル (e) 水素、ただし、R²がC₁〜C₆のアルキルまた
   はシクロアルキルないしはシクルアルキレン（−
   CH₂）−ｎとなる場合にのみR¹は水素となる。な
   お、R²は次の場合がある。 (a) （−CH₂）−ｎ（ただし、ｎ＝０または４） (b) C₁〜C₆のアルキルないしシクロアルキル (c) 水素 （ただし、R²が水素の場合にはR¹はシクロヘキ
   シル以外であり、あるいはR¹がシクロヘキシ
   ルの場合にはR²は水素以外である。）〕および
   有機酸ないしは無機酸との薬学的に許容し得る
   塩。 ２ シクロドデシルフエニルニコチネートである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ５・６・７・８−テトラヒドロ−１−ナフチ
   ルニコチネートである特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ４ （１−アダマンチルフエニル）−ニコチネー
   トである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ （シクロヘキシルアセチル）−フエニルニコ
   チネートである特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ６ ｏ−シクロヘキシルフエニルニコチネート塩
   酸塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ７ ｏ−シクロヘキシルフエニルニコチネートま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加物塩。 ８ ２−tert−ブチル−４−シクロヘキシルフエ
   ニルニコチネートまたはその薬学的に許容し得る
   酸付加物塩。 ９ 下記の一般式を有する化合物 〔ただしここで、 R¹は次の場合がある。 (a) （ただし、ｎ＝３〜12の整数、ｍ＝０または
   １、ｚ＝０または１） (b) (c) クミル (d) ｐ−クロロベンゾイル (e) 水素、ただし、R²がC₁〜C₆のアルキルまた
   はシクロアルキルないしはシクロアルキレン（−
   CH₂）−ｎとなる場合にのみR¹は水素となる。な
   お、R²は次の場合がある。 (a) （−CH₂）−ｎ（ただし、ｎ＝０または４） (b) C₁〜C₆のアルキルないしシクロアルキル (c) 水素 （ただし、R²が水素の場合にはR¹はシクロヘキ
   シル以外であり、あるいはR¹がシクロヘキシ
   ルの場合にはR²は水素以外である。）〕および
   有機酸ないしは無機酸との薬学的に許容し得る
   塩および薬学的に許容し得る担体または希釈剤
   よりなる血中過脂肪症治療剤組成物。 １０ 化合物が５・６・７・８−テトラヒドロ−
   １−ナフチルニコチネートである特許請求の範囲
   第９項に記載の組成物。 １１ 化合物がｏ−シクロヘキシルフエニルニコ
   チネート塩酸塩である特許請求の範囲第９項に記
   載の組成物。 １２ 化合物がｏ−シクロヘキシルフエニルニコ
   チネートまたはその薬学的に許容し得る酸の付加
   物である特許請求の範囲第９項に記載の組成物。 １３ 化合物が２−tert−ブチル−４−シクロヘ
   キシルフエニルニコチネートまたはその薬学的に
   許容し得る酸の付加塩である特許請求の範囲第９
   項に記載の組成物。