PL123379B1 - Process for manufacturing novel esters - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów fenylowych i tetrahydronaftylowych czynnych farmaceutycznie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci obnizania zawartosci cholestero¬ lu i trójglicerydów we krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wzór 1, w którym linia przerywana oznacza mozliwosc przylaczenia dwuwartosciowego podstaw- nika R* do dwu sasiednich pozycji pierscienia feny- lowego i, w którym Rl oznacza grupe o wzorze 2, w którym n ma wartosc 3—12, m ma wartosc 0 lub 1, z ma wartosc 0 lub 1 grupe o wzorze 3, w którym m ma wartosc 0 lub liz ma wartosc 0 lub 1, albo R* oznacza kumyl, p-chlorobenzoil, piperydyny1-1, pirymidynyl-2, albo atom wodoru, R* oznacza grupe o wzorze (—CH*—)n', gdzie n' oznacza 0 lub 4, albo R? oznacza atom chlorowca, Ci-Cf-alkil albo cyklo- alkil, grupe metoksy, grupe etoksy, grupe trójfluo- rometylowa, grupe nitrowa albo atom wodoru, przy czym jesli R* oznacza cykloalkil albo grupe o wzo¬ rze (—CHt—)n', gdzie n' ma wartosc 0 lub 4 to R1 oznacza tylko atom wodoru, a R* oznacza grupe o wzorze 4 albo grupe o wzorze 5. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, za¬ równo w postaci wolnej zasady jak i w postaci soli addycyjnych. 10 is Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa substancjami stalymi.Wiadomo, ze arterioskleroze wywoluje nagroma¬ dzenie lipidów w aorcie, z która polaczone sa arterie koronowe, mózgowe i peryferyjne i co powoduje zwiekszone ryzyko wystapienia zakrzepów i niedroz¬ nosci arterii.W zaleznosci od rodzaju zwiekszonego poziomu protein w plazmie na pierwszy plan wysuwa sie wzrost zawartosci cholesterolu i trójglicerydów. Po¬ ziom cholesterolu 200—300 mg (100 ml surowicy i trójglicerydów 45—66 mg/100 ml surowicy uwaza sie za zbyt wysoki.Najbardziej znanymi srodkami, stosowanymi przy zwiekszonej obecnosci lipidów dotad sa ester etylo¬ wy kwasu 2-(p-chlorofenoksy)-izomaslowego, znany jako Clofibrat i jego sole oraz kwas nikotynowy, z których kazdy w rózny sposób oddzialywuje na lipidy w surowicy.Podczas gdy u zwierzat doswiadczalnych dawki 30—500 mg/kg ciala powoduja przede wszystkim ob¬ nizenie poziomu cholesterolu przy stosunkowo ma¬ lym obnizeniu zawartosci wolnych kwasów tlusz¬ czowych, to pirydylokarbinol-3 jak tez kwas niko¬ tynowy i jego sole juz przy nizszych dawkach 0,5— 30 mg/kg ciala powoduja znaczne zmniejszenie za¬ wartosci wolnych kwasów tluszczowych.Zadna z obu substancji nie ma liczacego sie wply¬ wu na obnizenie zawartosci trójglicerydów. Ponadto kwas nikotynowy ze wzgledu na znane i nieprzy- 123 379123 379 3 4 jemne dzialanie uboczne (uderzenia krwi do glowy, bóle glowy, mdlosci, wymioty) moze byc stosowany tylko warunkowo, przy czym nierzadko terapie trze¬ ba przerwac przed czasem.Ponadto, wiadomo, ze Clofibrat powoduje zmniej¬ szenie zawartosci trójglicerydów i P-preprotein do 50°/f w stosunku do poziomu wyjsciowego, to wyjat¬ kowo nie wystepuje to w stosunku do cholesterolu.W okolo 20c/« przypadków nastepuje nawet dalszy wzrost cholesterolu w 0- i a-lipoproteinach.Kwas nikotynowy i jego pochodne w przeciwien¬ stwie do tego dzialaja glównie przy zwiekszonej za¬ wartosci cholesterolu i wolnych kwasów tluszczo¬ wych, ale dzialaja obnizajaco w niniejszym stopniu niz hamujaco na lipolize tkanek, na endogenna re- synteze trójglicerydów (por. Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft fiir innere Medizin, 82 Kon- gress w Wiesbaden 25—29.4.1976 cz. I Wyd. J.P.Bergman-Verlag-Monachium).Z opisu patentowego Francjinr 697& ester 3-pirydy- lokarbinolowy kwasu klofibrynowego znany jest jako skladnik czynny, obnizajacy poziom choleste¬ rolu i lipidów. Zwiazek ten, który do uzytku trafia zwlaszcza jako nikotynian, ze wzgledu na wysoki udzial skladnika nikotynowegoi jego dzialan ubocz¬ nych moze byc stosowany w malych dawkach i z tego wzgledu terapeutycznie jest malo przydatny.Wszystkie z wymienionych tu srodków czynnych maja wlasciwosc obnizania zawartosci tylko jednego skladnika lipidowego, na przyklad trójglicerydów, podczas gdy na inne skladniki lipidowe nie dzialaja terapeutycznie albo w malym tylko stopniu, przy czym ma to miejsce tylko przy zwiekszonych daw¬ kach.Swiat lekarski jest zatem zainteresowany dalszy¬ mi zwiazkami, majacymi wlasciwosc oddzialywania na wieksza ilosc skladników lipidowych bez zwiek¬ szania dawki.Wymaganie to spelniaja nieoczekiwanie nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Wykazuja one silne dzialanie przy zwiekszonej za¬ wartosci w surowicy zarówno cholesterolu jak i trójglicerydów. W porównaniu z kwasem nikoty¬ nowym i estrem etylowym kwasu 2-(p-chlorofeno- ksy)-izomaslowego dawki sa nieporównywalnie niz¬ sze, dzieki czemu redukuje sie znacznie mozliwosc wystapienia dzialan ubocznych.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole i podstawniki maja 10 18 15 wyzej okreslone znaczenie oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli wedlug wynalazku polega na tym, ze halogenek kwasowy o wzorze R*CO-X, w którym R8 ma wyzej okreslone znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca poddaje sie reakcji z odpowied¬ nim fenolem o wzorze ogólnym 6, w którym R1, Rf oraz linia przerywana maja wyzej okreslone zna¬ czenie, w molowym stosunku okolo 1:1, w obecnos¬ ci co najmniej jednego mola srodka wiazacego kwas, korzystnie pirydyny i wyodrebnia sie wytworzone zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnych.W sposobie wedlug wynalazku, korzystnie, reak¬ cje chlorku kwasowego z odpowiednio podstawionym fenolem prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, powyzej 30°C.Jak widac z tabeli 1 wartosci toksyczne miesz¬ cza sie w porównywalnym zakresie, co daje tak do¬ bre wartosci indeksu terapeutycznego.Sposób badania Badania prowadzono na zenskich osobnikach szczura Wistar. Szczury w ciagu 3 tygodni byly na silnie tluszczowej diecie. Od poczatku polowa zwie- rzad otrzymywala lek w ilosci 100 mg/kg ciala.Po uplywie 3 tygodni i 18 godzin po ostatniej dawce pobrano próby krwi zwierzat i zawartosci trójglicerydów i cholesterolu porównano z zawar¬ toscia tych zwiazków we krwi zwierzat nie leczo¬ nych. Do okreslenia cholesterolu i trójglicerydów stosowano metode testu enzymatycznego Boehrin- gera. Jak widac z tablicy 2 ma miejsce wydatne ob¬ nizenie obu skladników, przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, podczas gdy Clofibrat i kwas nikotynowy oddzielnie daja duzo nizsze efekty.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 objasnione jest w ponizszych przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie nikotynianu p-cyk- loheksylofenylowego 17,6 g (100 mmoli) cykloheksylofenolu i 19 g (106 mmoli) chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowe¬ go wprowadzano do 250 ml suchej pirydyny i prze¬ trzymano w ciagu 4 godzin w temperaturze 40°C, po czym ochlodzono na lazni lodowej i dodano por¬ cjami wode. Po dodaniu okolo 10 ml wody uzyska¬ no klarowny roztwór, do którego w dalszym ciagu dodawano wode (ok. 50 ml), az do powstania silne¬ go zmetnienia. Po dluzszym mieszaniu na lazni lo¬ dowej wykrystalizowal produkt, który odsaczono Tabela 1 Zwia¬ zek | Nr 1 2 11 R cyklolieksyl 1-adamantyl cykloheksyl KT H H Illrz butyl R» wzór 4 wzór 4 wzór 4 Ester etylowy kwasu 2-(p-chlo- rofenoksy)izomaslowego | — wzorzec Kwas nikotynowy — wzorzec LD60 Myszy (mg/kg) """"2200 3200 1700 1500 4000 Dzienna dawka dla ludzi/mg 300 300 300 1500 3000 Indeks tera¬ peutyczny 0,13 0,093 1,7 1,0 0,75 |123 379 Tabela 2 Zwiazek z przy¬ kladu Nr 1 2 4 8 9 10 ! n* 12 13 R* cykloheksyl 1-adamantyl kumyl p-chlorobenzoil 1-adamantyloacetyl cykloheksyl 1-adamantyl cykloheksyl kumyl p-chlorobenzoil W H H H H H Cl Cl Illrz, tyityl H H BJ* wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 5 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 wzór 4 Kwas nikotynowy (100 mg/kg) , ester etylowy kwasu 2(p-chlorofenoksy)izomaslo- 1 wego (100 mg/kg) Obnizenie w •/§ cholesterolu 45 28 24 29 27 29 22 9 24 29 7 Obnizenie •/• trójglicerydów 19 47 1 35 2 14 * 1 8 | * dawka 25 mg/Kg masy ciala na lejku prózniowym, przemyto woda do zaniku za¬ wartosci pirydyny i wysuszono. Z przesaczu przez dalsze dodanie wody (60 ml) uzyskano drugi rzut.Wydajnosc 70°/# wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia 103°C.Wyniki analizy: oblicz. C — 76,88Vt; H — 6,76Vt; N — 4,98Vt; znal. C — 76,83#/t; H — 6,76^/t; N — 5,05f/t; Przyklad II. Wytwarzanie nikotynianiu p-(l- adamantylo)-fenylowego 11,4 g (50 mmoli) p-(l-adamantylo)-fenolu i 10 g (56 mmoli) chlorowodorku chlorku kwasu nikotyno¬ wego wprowadzono do 150 ml suchej pirydyny i przetrzymano w ciagu 48 godzin w temperaturze 45°C. Po dodaniu 40 ml wody, przy stalym miesza¬ niu na lazni lodowej wytracono produkt, który od¬ saczono na nuczy, przemyto woda i wysuszono. Wy¬ dajnosc 78*/# wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 199°C.Wyniki analizy: Oblicz, C — 79,27%; H — 6,90%; N — 4,20% znal. C — 78,01f/t; H — 6,82V#; N — 4,5 Przyklad III. Wytwarzanie estru p-(l-ada- mantylo-acetylo)-fenylowego kwasu 2-(p-chlorofe- noksy)-izomaslowego 6,75 g (25 mmola) p-(l-adamantylo-acetylo)-fenolu i 6 g (25,7 mmola) chlorku kwasu 2-(p-chlorofeno- ksy)-izomaslowego wprowadzono do 60 ml suchej pirydyny i przetrzymano 20 godzin w temperaturze 40°C. Po dodaniu 40 ml wody wypadl krystaliczny produkt, który odsaczono na nuczy, przemyto woda i wysuszono. Wydajnosc iTh wydajnosci teoretycz^ nej. Temperatura topnienia 114°C.Wyniki analizy: oblicz. C — 72,03Vt, H — 6,64f/« znal. C — 72,12Vt, H — e.eiW Przyklad IV. Wytwarzanie nikotynianiu p- cyklododecylofenylowego 8 g (30,8 mmola) p-cyklododecylo-fenolu i 5,9 g (33,2 mmola) chlorowodorku chlorku kwasu nikoty¬ nowego wprowadzono do 140 ml suchej pirydyny •S i przetrzymano w ciagu 15 godzin w temperaturze 30°C, po czym wkroplono powoli 42 ml wody i ochlo¬ dzono do 0°C. Wytracona mase krystaliczna odsa¬ czono na lejku prózniowym, przemyto woda do za¬ niku zawartosci pirydyny i wysuszono. Wydajnosc 85*/* wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia 98°C.Wyniki analizy: oblicz. C — 78,91^/t, H — 8,50V« znal. C — 79,0r*fr, H — 9fi#h Przyklad V. Wytwarzanie nikotynianiu p-(cy- kloheksyloacetylo)-fenylowego 11 g (50 mmoli) p-cykloheksyloacetylo-fenolu i 9,6 g (54 mmoli) chlorowodorku chlorku kwasu ni¬ kotynowego wprowadzono do 160 ml suchej pirydyny i mieszano w temperaturze 40°C w ciagu 8 godzin.Nastepnie na lazni lodowej wkroplono 66 ml wody do wytworzenia zmetnienia. Wykrystalizowany pro¬ dukt odsaczono na lejku prózniowym, przemyto woda do zaniku zawartosci pirydyny i wysuszono.Wydajnosc 55*/t wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia 103°C.Wyniki analizy: oblicz. C — 74,3 znal. C — 74,07^/t, H — 6,51f/t Przyklad VI. Wytwarzanie chlorowodorku nikotynianu o-cykloheksylo-fenylowego 15 g (85 mmola) o-cykloheksylofenolu i 16,5 g (93 mmola) chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowe¬ go wprowadzono do 200 ml suchej pirydyny i mie¬ szano w temperaturze 30°C w ciagu 24 godzin. Po ochlodzeniu odsaczono wytracony chlorowodorek pi¬ rydyny, a przesacz zalano 300 ml wody. Wytracony surowy produkt przemyto dwukrotnie 200 ml wody, rozpuszczono w alkoholu i zageszczono roztwór w wyparce rotacyjnej. Pozostaly lepki olej rozpusz¬ czono w 500 ml suchego eteru i przez rotwór prze¬ puszczano gazowy chlorowodór, po czym produkt odsaczono, przemyto eterem i wysuszono. Wydajnosc 52*/t wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia 151—152°C.T 123 379 • Wyniki analizy: oblicz. C — 68,03% H — 6,29% a — 11,18% 2^1. C — 68,11% H — 6,30% a — ll,20Vt Przyklad VII. Wytwarzanie nikotynianiu 5, f, 7, 8-tetrahydro-l-naftylowego 7 g (47 moli) 5,6,7,8-tetrahydro-naftolu-l i 9 g (50 moli) chlorowodorku chlorku kwasu nikotyno¬ wego mieszano 24 godziny w 150 ml suchej pirydy¬ ny w temperaturze 30°C. Po ochlodzeniu odsaczono wytracony chlorowodorek pirydyny, a przesacz zmieszano z 300 ml wody. Po wytraceniu surowy produkt przemyto dwukrotnie 200 ml wody i prze- krystalizowano z metanolu. Wydajnosc 65#/§ wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia 86°C.Wyniki analizy: oblicz. C — 75,88% H — 5,93% znal. C — 75,81% H — 6,07*/# Przyklad VIII. Wytwarzanie nikotynianu 2- chloro-4-cykloheksylofenylowego 6,4 g(28 mmoli) 2-chloro-4-cykloheksylofenolu oraz 5,9 g (33 mmole) chlorowodorku chlorku kwasu ni¬ kotynowego zmieszano ze 100 ml suchej pirydyny i calosc utrzymywano w temperaturze 40°C przez 48 godzin. Przez dodanie 220 ml wody i mieszanie calosci w kapieli lodowej wytracono osad tytulowe¬ go zwiazku, który odsaczono, przemyto woda i wy¬ suszono. Wydajnosc 72Vt wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia 68°C.Wyniki analizy: oblicz. C — 68,40% H ~ 5,71% znal. C — 68,66% H — 5,73% Przyklad IX. Wytwarzanie nikotynianu 2-ni- tro-4-cykloheksylofenylowego. 8 g (36 mmoli) 2-nitro-4-cykloheksylofenolu i 6,9 g (39 mmoli) chlorowodorku chlorku kwasu nikotyno¬ wego zmieszano ze 100 ml suchej pirydyny i calosc utrzymywano w temperaturze 40°C przez 24 godzi¬ ny. Przez dodanie 30 ml wody i mieszanie calosci w kapieli lodowej wytracono osad tytulowego zwia¬ zku, który odsaczono, przemyto woda i wysuszono, a nastepnie poddano rekrystalizacji z 75 ml meta¬ nolu. Wydajnosc 77% wydajnosci teoretycznej. Tem¬ peratura topnienia 113°C.Wyniki analizy: oblicz. C — 66,25% H — 5,52% N — 8,59»/t znal. C — 66,27% H — 5,63% N — 8,69% Przyklad X. Wytwarzanie nikotynianu 2- chloro-4-(l-adamantylo)fenylowego 13 g (49,5 mmola) 2-chloro-4-(l-adamantylo)fenylu i 9,7 g (54,5 mmola) chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego zmieszano ze 100 ml suchej pirydyny i calosc utrzymywano w temperaturze 75°C przez 72 godziny. Dodajac 150 ml wody i mieszajac calosc w kapieli lodowej wytracono tytulowy zwiazek, osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono, po czym poddano rekrystalizacji ze 100 ml etanolu. Wydaj¬ nosc 84,5Vt wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 1*5°C.Wyniki analizy: oblicz. C — 71,83% H — 6,03% N — 3,81% znaL C — 71,89% H — 5,98% N — 3,83% Przyklad XI. Wytwarzanie nikotynianiu 2- IH.rzJratylo-4-cykloheksylofenylowego 12 g (52 mmole) 2-III.rz.butylo-4-cykloheksylofe- nolu i 10 g (56 mmoli) chlorowodorku chlorku kwa¬ su nikotynowego zmieszano ze 150 ml suchej piry¬ dyny i calosc mieszano przez 48 godzin w tempera¬ turze 35°C. Po oziebieniu oddzielono wytracony osad chlorowodorku pirydyny, a przesacz zmieszano z 75 i ml wody. Wytracony surowy produkt uwolniono od resztek pirydyny przez przemycie woda i rekry¬ stalizacje z alkoholu. Wydajnosc 73V§ wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 115°C.Wyniki analizy: li oblicz. C — 78,33% H — 8,01% N — 4,15% znal. C — 78,03% H — 7,88%, N — 4,07% Przyklad XII. Wytwarzanie nikotynianu p- kumylofenylowego 42,4 g (200 mmoli) p-kumylofenylu i 40 g (220 is mmoli) chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego zmieszano z 600 ml suchej pirydyny i mieszano przez 24 godziny w temperaturze 40°C. Po oziebieniu odsaczono wytracony osad chlorowodorku pirydyny, a przesacz zmieszano ze 150 ml wody. Wytracony is surowy produkt przemyto dwoma porcjami wody po 109 ml i poddano rekrystalizacji z metanolu. Wy¬ dajnosc 70°/t wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 56°C.Wyniki analizy: li oblicz. C — 79,49% H — 5,99% znal. C — 79,59% H — 6,06% Przyklad XIII. Wytwarzanie nikotynianu p- chlorobenzoilofenylu 15 g (64,5 mmola) p-chlorobenzoilofenolu i 12 g ai (68 mmoli) chlorowodorku chlorku kwasu nikotyno¬ wego zmieszano z 200 ml suchej pirydyny i calosc mieszano przez 24 godziny w temperaturze 40°C. Po oziebieniu dodano 200 ml wody i wytracony pro¬ dukt przemyto dwukrotnie 80 ml wody, a nastepnie n rekrystalizoweno z metanolu. Wydajnosc 80Vt wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 172°C.Wyniki analizy: oblicz. O — 67,55% H — 3,56% znal. C — $7,41% H — 3,64% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów o ogólnym *• wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza mozli¬ wosci przylaczenia dwuwartosciowego podstawnika R? do dwu sasiednich pozycji pierscienia fenylowego i, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 2, w którym n ma wartosc 3—12, m ma wartosc 0 lub 1, Z ma • wartosc^O lub 1, grupe o wzorze 3, w którym m ma wartosc 0 lub 1 i Z ma wartosc 0 lub 1, albo R1 oznacza kumyl, p-chlorobenzoil, piperydynyl-1, piry- midynyl-1, albo atom wodoru, R* oznacza grupe o wzorze (—CHt—)«' gdzie n' oznacza 0 lub 4, albo * R* oznacza atom chlorowca, Ci-Ct-alkil albo cyklo- alkil, grupe metoksy, grupe etoksy, grupe trójfluoro- metylowa, grupe nitrowa albo atom wodoru, przy czym jesli R* oznacza cykloalkil albo grupe o wzorze (—CHt—)»', gdzie n' ma wartosc 0 lub 4 to R1 ozna- 99 cza tylko atom wodoru, a R* oznacza grupe o wió¬ rze 4 albo grupe o wzorze 5 oraz ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze haloge¬ nek kwasowy o wzorze R'-CO-X, w którym W ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorów* 99 ea poddaje sie reakcji z odpowiednim fenolem123 379 9 10 o wzorze 6, w którym R1, Rf oraz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, w molowym stosunku okolo 1:1 w obecnosci co najmniej jednego mola srodka wiazacego kwas, korzystnie pirydyny i wy¬ odrebnia sie zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnych. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, powyzej 30°C.CH-CCH^C^- mórZ iO-CCH^; mór3 Yizcr4 - c-o- mór5 PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów o ogólnym *• wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza mozli¬ wosci przylaczenia dwuwartosciowego podstawnika R? do dwu sasiednich pozycji pierscienia fenylowego i, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 2, w którym n ma wartosc 3—12, m ma wartosc 0 lub 1, Z ma • wartosc^O lub 1, grupe o wzorze 3, w którym m ma wartosc 0 lub 1 i Z ma wartosc 0 lub 1, albo R1 oznacza kumyl, p-chlorobenzoil, piperydynyl-1, piry- midynyl-1, albo atom wodoru, R* oznacza grupe o wzorze (—CHt—)«' gdzie n' oznacza 0 lub 4, albo * R* oznacza atom chlorowca, Ci-Ct-alkil albo cyklo- alkil, grupe metoksy, grupe etoksy, grupe trójfluoro- metylowa, grupe nitrowa albo atom wodoru, przy czym jesli R* oznacza cykloalkil albo grupe o wzorze (—CHt—)»', gdzie n' ma wartosc 0 lub 4 to R1 ozna- 99 cza tylko atom wodoru, a R* oznacza grupe o wió¬ rze 4 albo grupe o wzorze 5 oraz ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze haloge¬ nek kwasowy o wzorze R'-CO-X, w którym W ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorów* 99 ea poddaje sie reakcji z odpowiednim fenolem123 379 9 10 o wzorze 6, w którym R1, Rf oraz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, w molowym stosunku okolo 1:1 w obecnosci co najmniej jednego mola srodka wiazacego kwas, korzystnie pirydyny i wy¬ odrebnia sie zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnych.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze, powyzej 30°C. CH-CCH^C^- mórZ iO-CCH^; mór3 Yizcr4 - c-o- mór5 PL PL PL