DK152360B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af nicotinsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af nicotinsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152360B DK152360B DK053680AA DK53680A DK152360B DK 152360 B DK152360 B DK 152360B DK 053680A A DK053680A A DK 053680AA DK 53680 A DK53680 A DK 53680A DK 152360 B DK152360 B DK 152360B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cycloalkyl
- process according
- prepared
- nicotinate
- nicotinic acid
- Prior art date
Links
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(*)(C=C(*)C=C1)C=C1OC(C1C*CCC1)=O Chemical compound CC(*)(C=C(*)C=C1)C=C1OC(C1C*CCC1)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmaceutisk aktive forbindelser eller salte deraf med organiske eller uorganiske syrer, nemlig nicotinsyrederi-vater med den almene formel I
i hvor R betegner hydrogen, Cg_ .^-cycloalkyl, (C^-j^-cycloalkyljme-thyl, (C^_^-cycloalkyl)carbonyl, (Cg^-cyctoalkyDacetyl, cumyl, 2 p-chlorbenzoyl, 1-piperidinyl eller 2-pyrimidinyl, og R betegner hydrogen, så alkylengruppen sammen med phe- nylringen danner en tetralenring, halogen, alkyl med 1 - 6 carbon- atomer eller cycloalkyl, idet R dog kun kan betegne hydrogen, når 2 2 R betegner cycloalkyl eller -(Cl-^-)^-, og R ikke kan være hydro- gen, når R er cyclohexyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der udføres en esterificering, hvor 1 mol nicotinsyrehalogenid omsættes med 1 mol udgangsphenol, hvor R og R er som ovenfor defineret, i nærværelse af mindst 1 mol af et syrebindende middel såsom pyridin.
Som bekendt er atheroskierose forbundet med forøgelse af lipider i aorta, i coronararterier og cerebrale og perifere arterier, hvilket medfører forøget risiko for thromboser eller arterieforstoppelse. Alt efter arten af det forøgede plasmaproteinspejl dominerer forhøjelsen af cholesterol- eller triglyceridspejlet. Det gælder her, at et choleste-rolspejl på over 200 - 300 mg/100 ml serum og et triglyceridspejl på 45 - 66 mg/100 ml serum er stærkt forhøjet.
De kendteste og tidligere til behandling af hyperlipidæmier anvendte to aktivstofklasser er ethylesteren af 2-(p-chlorphenoxy)-isosmørsyre, kendt under navnet "Clofibrat", og salte deraf og nicotinsyre, som indvirker på forskellig måde på serumlipiderne. Medens doser på 30 -500 mg/kg legemsvægt til forsøgsdyr først og fremmest bevirker en sænkning af cholesterolspejlet - foruden en ringe sænkning af de frie fedtsyrer - bevirker 3-pyridylcarbinol samt nicotinsyre og salte deraf allerede ved lavere dosering på mellem 0,5 og 30 mg/kg legemsvægt en kraftig sænkning af de frie fedtsyrer. Ingen af de to stoffer udøver dog nogen signifikant indvirkning på sænkningen af triglyce-riderne. Desuden er nicotinsyren kun begrænset anvendelig på grund af denne forbindelses ubehagelige og kendte bivirkninger (blodstigning til hovedet, hovedsmerter, kvalme og opkastningsfornemmelser), så at terapien ofte må afbrydes i utide.
Det er desuden kendt, at selv om triglyceriderne (TG) og præ-β-Π-poproteinerne kan sænkes til under 50% af udgangsværdien ved hjælp af clofibrat, holder dette ikke stik i samme udstrækning for choleste-rol. I ca. 20% af tilfældene optræder der endog en yderligere stigning i cholesterolindholdet (CH) i f$- og α-lipoproteinerne. Nicotinsyre og derivater deraf virker derimod overvejende ved forhøjede cholesterol-. niveauer og frie fedtsyrer, men sænker først sekundært via en hæmning af vævslipolysen den endogene resyntese af triglycerider (jfr. Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft fUr innere Medizin, 82. Kongres, gehalten zu Wiesbaden vom 25. bis 29.4.1976, Teile I, J.F. Bergmann Verlag Miinchen).
Fra fransk patentskrift nr. 69 75 er endvidere 3-pyridylcarbinoleste-ren af clofibrinsyre kendt som virksom lipid- og cholesterolspejlsæn-kende komponent. Denne forbindelse, som især anvendes i form af nicotinatet, kan dog kun anvendes i lave doser, på grund af den høje andel af pyridinkomponent og de deraf følgende bivirkninger og er således kun lidt terapeutisk udnyttelig.
Alle de nævnte aktivstoffer kan kun sænke én af Iipidkomponenterne, f.eks. triglyceridet, signifikant, medens de andre lipidkomponenter ikke eller kun i ringe udstrækning bliver terapeutisk påvirket. Dette lykkes kun ved højere dosering.
Der er derfor inden for fagområdet et behov for at finde yderligere forbindelser, som uden dosisforøgelse har en lipidsænkende virkning på flere lipidkomponenter.
Behovet opfyldes overraskende nok af de omhandlede forbindelser med den almene formel I. De hidtil ukendte forbindelser har kraftig virkning i det mindste mod forhøjet triglycerid- og cholesterolniveauer i serum. I sammenligning med nicotinsyre og ethylesteren af 2-(p-chlor-phenoxy)isosmørsyre ligger doseringerne betydeligt lavere, så at muligheden for bivirkninger reduceres til et minimum.
De hidtil ukendte forbindelser er faste stoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen I udføres f.eks. i nærværelse af pyridin.
Et eksempel på en ^-cycloalkylgruppe er 1-adamantyl, dvs. R kan have formlen b)
b) hvor m betegner 0 eller 1, og hvor z betegner 0 eller 1.
De omhandlede forbindelser med formlen I kan formuleres til farmaceutiske præparater, som indeholder det aktive stof sammen med et bærestof eller et fortyndingsmiddel. De kan både administreres oralt og parenteralt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstånde eksempler: EKSEMPEL 1
Fremstilling af p-(1-adamantylphenyl)nicotinat.
11,4 g (50 miilimol) p-1-adamantylphenol og 10 g (56 millimol) nicotin-syrechlorid-hydrochlorid hældes i 150 ml tørt pyridin og holdes ved 45°C i 48 timer. Der tilsættes 40 ml vand og omrøres i isbad, hvorved produktet udfældes, frasuges, vaskes med vand og tørres. Udbytte 78% af det teoretiske. Smeltepunkt 199°C.
Analyse:
Beregnet: C 79,27 H 6,90 N 4,20
Fundet: C 78,01 H 6,82 N 4,50.
EKSEMPEL 2
Fremstilling af p-cyclododecylphenyl-nicotinat.
8 g (30,8 millimol) p-cyclododecylphenol og 5,9 g (33,2 millimol) nicotinsyrechlorid-hydrochlorid hældes i 140 ml tørt pyridin og holdes ved 30°C i 15 timer. Der tildryppes langsomt 42 ml vand og afkøles til 0°C. Den udfældede krystalgrød frasuges, vaskes pyridinfri med vand og tørres. Udbytte 85% af det teoretiske. Smeltepunkt 98°C.
Analyse:
Beregnet: C 78,91 H 8,50
Fundet: C 79,01 H 8,54.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af p-(cyclohexylacetyl)phenyl-nicotinat.
11 g (50 millimol p-cyclohexylacetylphenol og 9,6 g (54 millimol) nicotinsyrechlorid-hydrochlorid optages i 160 ml tørt pyridin og omrøres i 8 timer ved 40°C. Der tildryppes 66 ml vand, indtil opløs ningen bliver uklar og stilles i isbad. Det udkrystalliserede produkt frasuges, vaskes py ridi nf rit med vand og tørres. Udbytte 55% af det teoretiske. Smeltepunkt 103°C.
Analyse:
Beregnet: C 74,30 H 6,50 Fundet: C 74,07 H 6,51.
EKSEMPEL 4
Fremstilling af o-cyclohexylphenyl-nicotinat-hydrochlorid.
15 g (85 millimol) o-cyclohexylphenol og 16,5 g (93 millimol) nicotin-syrechlorid-hydrochlorid optages i 200 ml tørt pyridin og omrøres ved 30°C i 24 timer. Efter afkøling frasuges det udfældede pyridin-hydro-chlorid, og til filtratet sættes 300 ml vand. Den udfældede råprodukt vaskes to gange med 200 ml vand, optages i alkohol og inddampes på rotationsfordamper. Den som remanens vundne viskose olie opløses i 500 ml tør ether og hydrochloreres med HCI-gas. Produktet frafiltre-res, vaskes med ether og tørres. Udbytte 52% af det teoretiske. Smeltepunkt 151 - 152°C.
Analyse:
Beregnet: C 68,03 H 6,29 Cl 11,18 Fundet: C 68,11 H 6,30 Cl 11,20 EKSEMPEL 5
Fremstilling af 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl-nicotinat.
7 g (47 millimol) 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphtol og 9 g (50 millimol) nicotinsyrechlorid-hydrochlorid blandes med 130 ml tørt pyridin og omrøres i 24 timer ved 30°C. Efter afkøling frasuges udfældet pyri-din-hydrochlorid, og filtratet blandes med 300 ml vand. Det udfældede råprodukt vaskes med 2 portioner vand på hver 200 ml og omkrystalliseres af methanol. Udbytte 65% af det teoretiske. Smeltepunkt 86°C.
Analyse:
Beregnet: C 75,88 H 5,93 Fundet: C 75,81 H 6,07.
Toxicitetsforsøg.
Tabel I
1 2
Forbindelse R R LD^q Humando- Terapeutisk nr. (mg/kg) sering/ index mus dag (mg) 1 1-ada- H 3200 300 0,093 mantyl 2-p-chlorphenoxyisosmørsyre- 1500 1500 1,0 ethylester (standard) nicotinsyre (standard) 4000 3000 0,75
Som det fremgår af tabel I ligger toxicitetstallene i et sammenligneligt område, hvorimod de omhandlede forbindelser har et meget fordelagtigt terapeutisk indeks.
Påvisning af virkning.
Der er udført forsøg med Wistar-hunrotter. Rotterne fik i 3 uger en stærk fedtholdig specialdiæt. Fra begyndelsen af 2. uge blev halvdelen af rotterne behandlet med en dosis på 100 mg/kg legemsvægt (for forbindelse 6 og 9's vedkommende dog kun med 25 mg/kg). Efter den 3. uge og 18 timer efter den sidste dosis blev der tager en blodprøve fra dyrene, og koncentrationerne af triglycerider og cholesterol blev sammenlignet med værdierne fra ubehandlede rotter. Som testmetode til bestemmelse af cholesterolet og triglyceriderne blev anvendt
Boehringers enzymatiske test. Resultaterne er anført i nedenstående tabel II, hvoraf det fremgår, at der indtrådte signifikante sænkninger i en eller i begge parametre. Derimod viste administration af clofibrat og nicotinsyre hver for sig meget ringere resultater, hvilket også fremgår af tabel II.
Tabel II
1 2
Forbin- R R Dosis, Choleste- Triglycerid- delse mg/kg rolreduk- reduktion nr. tion, % % 1 1-adamantyl H 100 28 47 4 cumyl H 100 24 1 7 p-chlorben- Η 100 29 zoyl 6 H 2-cyclohexyl 25 18 16 7' H -(CH2)4- 100 22 18 9 cyclohexyl 2-tert. butyl 25 9 8 nicotinsyre 100 7 2-(p-chlor- 100 - 8 phenoxyiso- smørsyre- ethylester
Faste præparater til oral administration er kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater. I sådanne faste præparater er aktivstoffet blandet med mindst et inert fortyndingsmiddel såsom rørsukker, lactose eller stivelse. Som yderligere stoffer kan der forekomme glit-temidler eller puffere. Tabletter og piller kan være forsynet med et overtræk, der er opløseligt i tarmene.
Væsker til oral administration er emulsioner, opløsninger eller suspensioner, der indeholder sædvanligt anvendte inerte fortyndingsmidler såsom vand. Endvidere kan sådanne flydende midler også indeholde
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af nicoti nsy rederi vater med den almene formel I
I hvor R betegner hydrogen, ^-cycloalkyl, (C^_^-cycloalkyl)me-thyl, (C^i^-cycloalkyOearbonyl, (C^^-cycloal kyl) acetyl, cumyl, p-chlorbenzoyl, T-piperidinyl eller 2-pyrimidinyl, og R betegner hydrogen, så alkylengruppen sammen med phe- nylringen danner en tetralenring, halogen, alkyl med 1-6 carbon- atomer eller cycloalkyl, idet R dog kun kan betegne hydrogen, når
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor C^i^-cycloalkyl er 1-adamantyl.
2. R betegner cycloalkyl eller -(Ch^-)^-, og R ikke kan være hydro- gen, når R er cyclohexyl, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at der udføres en esterificering, hvor 1 i mol nicotinsyrehalogenid omsættes med 1 mol udgangsphenol, hvor R 2 og R er som ovenfor defineret, i nærværelse af 1 mol af et syrebindende middel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles cyclododecylphen-yl-nicotinat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl-nicotinat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles p-(1-adamantylphen-yDnicotinat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, ke n detegnet ved, at der fremstilles p-(cyclohexylacetyl) phenylnicotinat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2904757 | 1979-02-08 | ||
| DE2904757 | 1979-02-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK53680A DK53680A (da) | 1980-08-09 |
| DK152360B true DK152360B (da) | 1988-02-22 |
| DK152360C DK152360C (da) | 1988-08-01 |
Family
ID=6062456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK053680A DK152360C (da) | 1979-02-08 | 1980-02-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af nicotinsyrederivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55129245A (da) |
| AR (1) | AR228251A1 (da) |
| AT (1) | AT374797B (da) |
| AU (1) | AU532208B2 (da) |
| BE (1) | BE881626A (da) |
| CA (1) | CA1135689A (da) |
| CH (1) | CH644092A5 (da) |
| DK (1) | DK152360C (da) |
| ES (1) | ES488345A0 (da) |
| FR (1) | FR2448532A1 (da) |
| GB (1) | GB2041937B (da) |
| GR (1) | GR73905B (da) |
| HU (1) | HU182099B (da) |
| IE (1) | IE49385B1 (da) |
| IL (1) | IL59337A (da) |
| IT (1) | IT1141197B (da) |
| MX (1) | MX6377E (da) |
| NL (1) | NL8000826A (da) |
| PL (1) | PL123379B1 (da) |
| SE (1) | SE450381B (da) |
| SG (1) | SG51185G (da) |
| YU (1) | YU33880A (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2221681A (en) * | 1988-01-22 | 1990-02-14 | Kh Nii Endokrinolog I Khim | Undecylic ether n-chlorophenoxyisobutyric acid and a pharmaceutical preparation for treating hyperlipemia based on it |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3175M (fr) * | 1963-06-25 | 1965-03-08 | Analyses Et De Rech S Biolog M | Nouveaux composés chimiques a action vaso-dilatatrice périphérique. |
| DE2352012A1 (de) * | 1972-11-01 | 1974-05-09 | Ciba Geigy Ag | Neue aliphatisch substituierte arylchalkogeno-kohlenwasserstoffderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES438246A1 (es) * | 1975-06-04 | 1977-01-16 | Alter Sa | Un procedimiento de preparacion del glicol 2-(p-clorofenoci)-2-metilpropinato nicotinato. |
| JPS57102866A (en) * | 1980-12-19 | 1982-06-26 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Nicotinic acid derivative and its preparation |
-
1980
- 1980-02-06 SE SE8000962A patent/SE450381B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 ES ES488345A patent/ES488345A0/es active Granted
- 1980-02-07 IL IL59337A patent/IL59337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 IE IE236/80A patent/IE49385B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 DK DK053680A patent/DK152360C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 MX MX808635U patent/MX6377E/es unknown
- 1980-02-08 NL NL8000826A patent/NL8000826A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-08 IT IT19782/80A patent/IT1141197B/it active
- 1980-02-08 AU AU55355/80A patent/AU532208B2/en not_active Ceased
- 1980-02-08 HU HU80289A patent/HU182099B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 FR FR8002783A patent/FR2448532A1/fr active Granted
- 1980-02-08 GR GR61163A patent/GR73905B/el unknown
- 1980-02-08 AR AR279916A patent/AR228251A1/es active
- 1980-02-08 JP JP1374980A patent/JPS55129245A/ja active Granted
- 1980-02-08 CA CA000345303A patent/CA1135689A/en not_active Expired
- 1980-02-08 BE BE0/199326A patent/BE881626A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 AT AT0070380A patent/AT374797B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GB GB8004310A patent/GB2041937B/en not_active Expired
- 1980-02-08 YU YU00338/80A patent/YU33880A/xx unknown
- 1980-02-08 CH CH106380A patent/CH644092A5/de active IP Right Maintenance
- 1980-02-08 PL PL1980221888A patent/PL123379B1/pl unknown
-
1985
- 1985-06-27 SG SG511/85A patent/SG51185G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8101552A1 (es) | 1980-12-16 |
| GB2041937B (en) | 1983-04-13 |
| DK152360C (da) | 1988-08-01 |
| ATA70380A (de) | 1983-10-15 |
| PL221888A1 (da) | 1980-10-20 |
| AU5535580A (en) | 1980-08-14 |
| CA1135689A (en) | 1982-11-16 |
| IE800236L (en) | 1980-08-08 |
| DK53680A (da) | 1980-08-09 |
| AU532208B2 (en) | 1983-09-22 |
| IT8019782A0 (it) | 1980-02-08 |
| SE8000962L (sv) | 1980-08-09 |
| FR2448532B1 (da) | 1984-12-14 |
| SE450381B (sv) | 1987-06-22 |
| JPS6126993B2 (da) | 1986-06-23 |
| PL123379B1 (en) | 1982-10-30 |
| IT1141197B (it) | 1986-10-01 |
| NL8000826A (nl) | 1980-08-12 |
| ES488345A0 (es) | 1980-12-16 |
| SG51185G (en) | 1986-01-24 |
| HU182099B (en) | 1983-12-28 |
| MX6377E (es) | 1985-05-23 |
| YU33880A (en) | 1983-06-30 |
| IL59337A (en) | 1984-10-31 |
| FR2448532A1 (fr) | 1980-09-05 |
| AR228251A1 (es) | 1983-02-15 |
| CH644092A5 (de) | 1984-07-13 |
| GR73905B (da) | 1984-05-21 |
| JPS55129245A (en) | 1980-10-06 |
| AT374797B (de) | 1984-05-25 |
| BE881626A (fr) | 1980-08-08 |
| IE49385B1 (en) | 1985-10-02 |
| GB2041937A (en) | 1980-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2128179C1 (ru) | Замещенные производные тиазолидиндиона и способ их получения | |
| EP0415850B1 (fr) | Sels de métaux bivalents de l'acide N, N-di(carboxyméthyl)amino-2 cyano-3 carboxyméthyl-4 carboxy-5 thiophène,leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4238492A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids | |
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| EP0032128A1 (en) | Thiazolidine derivatives and their production and use | |
| US4321268A (en) | Certain substituted phenyl esters of nicotinic acid, compositions and methods of using same | |
| JPH10158244A (ja) | ５−アミノアルキル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤 | |
| JPH0227326B2 (da) | ||
| JP2856548B2 (ja) | チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤 | |
| US4472387A (en) | Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration | |
| EP0132994B1 (en) | Compounds for lowering lipid levels | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| JPH02223570A (ja) | ２―イミノ―６―ポリフルオロアルコキシベンゾチアゾール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| DK152360B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af nicotinsyrederivater | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4801591A (en) | 2-alkenylene-thieno-1,2-thiazole derivatives with lipid-lowering activity | |
| NO154840B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater. | |
| JPS5879944A (ja) | ３，５−ジ・タ−シヤリ−・ブチルスチレン誘導体及び抗炎症、鎮痛、解熱剤並びに血小板凝集阻害剤 | |
| KR840002268B1 (ko) | 치환된 페놀에스테르의 제조방법 | |
| US4062975A (en) | Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity | |
| US4375478A (en) | Aminobenzoic acid derivatives | |
| JPH0323526B2 (da) | ||
| JPS6036418B2 (ja) | アミノカルボン酸誘導体、その製造法及びそれを活性成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH09124471A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| NO132906B (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |