NL8000826A - Nieuwe nicotinezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents
Nieuwe nicotinezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000826A NL8000826A NL8000826A NL8000826A NL8000826A NL 8000826 A NL8000826 A NL 8000826A NL 8000826 A NL8000826 A NL 8000826A NL 8000826 A NL8000826 A NL 8000826A NL 8000826 A NL8000826 A NL 8000826A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- nicotinate
- nicotinic acid
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
N/29.496-Kp/vdM * ^ - 1 -
Nieuwe nicotinezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe nicotinezuurderivaten, alsmede op een werkwijze voor de bereiding ervan. De onderhavige nieuwe nicotinezuurderivaten zijn farmaceutisch werkzame verbindingen. Voorts omvat de uitvinding de 5 farmaceutisch verenigbare zouten van de onderhavige nieuwe nicotinezuurderivaten met organische of anorganische zuren.
Bekend is, dat de arteriosclerose veroorzaakt wordt door de afzetting van lipiden in de aorta, coronaire, cerebrale en perifere arteriën, met het gevolg dat een ver-10 hoogd risico voor trombose of arterieverstopping aanwezig is.
Naar gelang de aard van de verhoogde plasmaproteïnespiegel ligt daarbij de verhoging van de cholesterol- of triglyceride-spiegel voor de hand. In dit kader kan een cholesterolspiegel van 200-300 mg/100 ml serum en een triglyceridespiegel van 4ΞΙ 5 66 mg/100 ml serum als te hoog worden aangemerkt.
De bekendste tot nu toe voor de behandeling van hyperlipidemie gebruikte beide werkzame stoffen zijn de ethyl-ester van 2-(p-chloorfenoxy)-isoboterzuur, bekend als clofi-braat en hun zouten, alsmede nicotinezuren, die op verscheide-20 ne manieren op het serumlipide inwerken. Terwijl bij dierproeven doses van 30-500 mg/kg lichaamsgewicht van deze stoffen vooral een daling van de cholesterolspiegel teweeg brengen - naast een geringe daling van het vrije vetzuur -, blijkt 3-pyridylcarbinol alsmede nicotinezuur en de zouten daarvan 25 reeds bij een lagere dosering van 0,5-30 mg/kg lichaamsgewicht een sterke daling van de vrije vetzuren teweeg te brengen.
Geen van beide stoffen oefent echter een significante invloed uit op de daling van triglyceride. Daarbij komt, dat nicotinezuur op grond van zijn onaangename en bekende bijwerkingen 30 (het bloed stijgt naar het hoofd, hoofdpijn, misselijkheid en braken) slechts beperkt toepasbaar is, zodat de therapie vaak vroegtijdig afgebroken moet worden.
Het is bovendien bekend, dat ofschoon door clofi-braat het triglyceride (TG) en het pre-(5-lipoproteïne tot 50 % 35 beneden de uitgangswaarde dalen, dit voor cholesterol in die 8000826 - 2 - mate niet geldt. Bij ca. 20 % van de gevallen neemt het cholesterol (CH) in de S- en α-lipoproteïnen zelfs nog toe. Nicotinezuur en zijn derivaten werken daarentegen overwegend bij verhoogde cholesterolwaarden en vrije vetzuren en dalen 5 daarentegen pas secundair via een remming van de weefsellipo-lyse, de endogene resynthese van het triglyceride (verg. verhandelingen van de Deutschen Gesellschaft voor inwendige Geneeskunde, 82, Congres, gehouden te Wiesbaden van 25-29 april 1976, deel I, J.F. Bergmann, Uitgeverij München).
10 Bovendien is uit het Franse octrooischrift 69 75 de 3-pyridylcarbinolester van clofibrinezuur bekend als werkzame lipide- en cholesterolspiegel-verlagende component. Deze verbinding, die in het bijzonder in de vorm van nicotinaat wordt gebruikt, is echter met het oog op het hoge gehalte aan 15 pyridinecomponenten en de daaraan verbonden bijwerkingen, slechts in een kleine dosering bruikbaar en derhalve in therapeutisch opzicht van gering nut.
Samenvattend hebben de genoemde stoffen de eigenschap om slechts één der lipidecomponenten, bijv. het trigly-20 ceride, significant te verlagen, terwijl de andere lipidecomponenten niet of slechts in geringe mate in therapeutisch opzicht beïnvloed worden. Dit vindt alleen plaats door toepassing van een hogere dosering.
De vakmensen hebben zich derhalve beijverd voor 25 het vinden van andere verbindingen, die een lipideverlagende werking hebben op verscheidene lipidecomponenten, zonder verhoging van de dosering.
De nieuwe verbindingen volgens conclusie 1 met formule 1, voldoen verrassenderwijze aan deze vereisten. De 30 onderhavige verbindingen hebben een sterke werking zowel bij verhoogde triglyceride- alsmede cholesterolwaarden in serum.
In vergelijking met nicotinezuur en de ethylester van het 2-(p-chloorfenoxy)-isoboterzuur, liggen de doseringen onvergelijkbaar lager, zodat de kans op bijwerkingen tot een minimum 35 is beperkt.
De nieuwe verbindingen zijn vaste stoffen.
Thans wordt de bereiding van de nieuwe verbindingen nader toegelicht.
8000826 - 3 -
VOORBEELD I
Bereiding van p-cyclohexylfenylnicotinaat.
Er werd 17,6 g (100 mmol.) cyclohexylfenol en 19 g (106 mmol.) nicotinezuurchloridehydrochloride toegevoegd aan 5 250 ml droog pyridine, waarna het mengsel gedurende 4 uur bij 40°C werd bewaard. Daarna werd het mengsel in een ijsbad afgekoeld, gevolgd door portiegewijze toevoeging van water. Na toevoeging van 10 ml water werd een heldere oplossing verkregen. Aan deze oplossing werd verder water toegevoegd tot er 10 een sterke troebeling plaatsvond (50 ml). Na lang roeren kristalliseerde het produkt in het ijsbad uit. Het gevormde neerslag werd afgezogen, met water pyridinevrij gewassen en tenslotte gedroogd. Uit het filtraat werd door toevoeging van meer water (60 ml) een tweede fractie verkregen.
15 Opbrengst: 70 % van de theorie. Smeltpunt: 103°C.
Analyse: berekend: C 76,86; H 6,76; N 4,98 gevonden: C 76,83; H 6,76; N 5,05.
VOORBEELD II
20 Bereiding van p-(1-adamantylfenyl)-nicotinaat.
Er werd 11,4 g (50 mmol.) p-l-adamantylfenol en 10 g (56 mmol.) nicotinezuurchloridehydrochloride overgebracht in 150 ml droog pyridine, waarna het verkregen mengsel gedurende 48 uur bij 45°C werd bewaard. Door toevoeging van 40 ml 25 water werd door roeren in een ijsbad het produkt verkregen in de vorm van kristallen. Dan werden de kristallen afgezonderd, met water gewassen en tenslotte gedroogd.
Opbrengst: 78 % van de theorie. Smp.: 199°C.
Analyse: 30 berekend: C 79,27; H 6,90; N 4,20 gevonden: C 78,01; H 6,82; N 4,50.
VOORBEELD III
Bereiding van 2-(p-chloorfenoxy)-isoboterzuur-p- (1-adamantylacetyl)-fenylester.
35 Er werd 6,75 g (25 mmol.) p-(1-adamantylacetyl)- fenol en 6 g (25,7 mmol.) 2-(p-chloorfenoxy)-isoboterzuur-chloride overgebracht in 60 ml droog pyridine, waarna het verkregen mengsel gedurende 20 uur bij 40°C werd bewaard. Door 8000826 - 4 - toevoeging van 40 ml water werd een kristallijn produkt verkregen. De kristallen werden afgezogen, met water gewassen en tenslotte gedroogd.
Opbrengst: 77 % van de theorie. Smp.: 114°C.
5 Analyse:
Berekend: C 72,03; H 6,64 gevonden: C 72,12; H 6,61.
VOORBEELD IV
Bereiding van p-cyclododecylfenylnicotinaat.
10 Er werd 8 g (30,8 mmol.) p-cyclododecylfenol en 5,9 g (33,2 mmol.) nictonezuurchloridehydrochloride overgebracht in 140 ml droog pyridine, waarna het verkregen mengsel gedurende 15 uur bij 30°C werd bewaard. Dan werd langzaam 42 ml water toegedruppeld, waarna het mengsel tot 0°C werd afge-15 koeld. De verkregen kristallen werden afgezogen, met water pyridinevrij gewassen en tenslotte gedroogd.
Opbrengst: 85 % van de theorie. Smp.: 98°C. Analyse: berekend: C 78,91; H 8,50 20 gevonden: C 79,01; H 8,54.
VOORBEELD V
Bereiding van p-(cyclohexylacetyl)-fenylnicotinaat. Er werd 11 g (50 mmol.) p-cyclohexylacetylfenol en 9,6 g (54 mmol.) nicotinezuurchloridehydrochloride overge-25 bracht in 160 ml droog pyridine, waarna het verkregen mengsel gedurende 8 uur bij 40°C werd geroerd. Dan werd water toegedruppeld (66 ml) totdat de oplossing troebel werd, waarna de oplossing werd overgebracht in een ijsbad. Het uitgekristalliseerde produkt werd afgezogen, met water pyridinevrij gewassen 30 en gedroogd.
Opbrengst: 55 % van de theorie. Smp.: 103°C. Analyse:
Berekend: C 74,30; H 6,50 gevonden: C 74,07; H 6,51.
35 VOORBEELD VI
Bereiding van o-cyclohexylfenylnicotinaathydro-chloride♦
Er werd 15 g (85 mmol.) o-cyclohexylfenol en 16,5 8000826 «Τ' -* - 5 - g (93 mmol.) nicotinezuurchloridehydrochloride overgebracht in 200 ml droog pyridine, waarna het verkregen mengsel gedurende 24 uur bij 30°C werd geroerd. Na afkoelen werd het uitgekristalliseerde pyridinehydrochloride afgezogen, waarna aan het 5 filtraat 300 ml water werd toegevoegd. Het daarbij neergeslagen ruwe produkt werd 2 keer met 200 ml water gewassen, daarna in alcohol opgenomen en tenslotte overgebracht in een rotatie-verdamper. De achtergebleven viskeuze olie werd opgelost in 500 ml droge ether en vervolgens met HCl-gas gehydrochloreerd.
10 Daarna werd het verkregen mengsel afgefiltreerd, met ether gewassen en tenslotte gedroogd.
Opbrengst: 52 % van de theorie. Smp.: 151-152°C.
Analyse:
Berekend: C 68,03; H 6,29; Cl 11,18 15 gevonden: C 68,11; H 6,30; Cl 11,20.
VOORBEELD VII
Bereiding van 5,6,7,8-tetrahydro-1 - naftylnico- tinaat.
Er werd 7 g (47 mmol.) 5,6,7,8-tetrahydro-1-20 naftol en 9 g (50 mmol.) nicotinezuurchloridehydrochloride gemengd met 130 ml droog pyridine, welk mengsel gedurende 24 uur bij 30°C werd geroerd. Na afkoeling sloeg het pyridinehydrochloride neer, dat vervolgens werd afgezogen. Dan werd het filtraat gemengd met 200 ml water. Het neergeslagen ruwe pro-25 dukt werd 2 keer met 200 ml water gewassen en vervolgens uit methanol omgekristalliseerd.
Opbrengst: 65 % van de theorie. Smp.: 86°C.
Analyse:
Berekend: C 75,88; H 5,93 30 gevonden: C 75,81; H 6,07.
« 8 0 o : 3 2 β 35 - 6 -
Toxiciteitsproeven:
TABEL A
humane verbinding . 0 ^ dosering therap.
, R R R muls „ . , 5 nr. (mg/]cg) per deg mdex (mg) 2 cyclohexyl H pyridinoyl-(3) 2200 300 0,1 1 1-adamantyl H pyridinoyl-(3) 3200 300 0,039 10 2-p-chloorfenoxyisoboterzure ethylester 1500 1500 1,0 (standaard) nicotinezuur (standaard) 4000 3000 0,75
Zoals uit tabel A volgt liggen de toxiciteitswaar-den in een vergelijkbaar gebied, met het gevolg, dat voor de 15 therapeutische index zeer goede waarden zijn verkregen.
Aantonen van de werking:
Er werden proeven gedaan met vrouwelijke Wistar-ratten. De ratten kregen gedurende 3 weken een speciaal dieet met een hoog vetgehalte toegediend. Vanaf het begin van de 20 tweede week werd de helft van de ratten behandeld met een dosering van 100 mg/kg lichaamsgewicht. 18 uur na de laatste dosis werd na de derde week van de dieren een bloedproef genomen, waarbij de concentraties aan triglyceriden en cholesterol werden vergeleken met de waarden die waren verkregen bij de 25 onbehandelde ratten. Als testmethode voor de bepaling van het cholesterol en het triglyceride werd gebruik gemaakt van de enzymatische proef volgens Boehringer. Volgens tabel B vond een zeer significante daling bij beide parameters plaats. Daarentegen werd door de toediening van clofibraat en nicotinezuur 30 in gescheiden vorm, een veel geringer resultaat verkregen, hetgeen eveneens te ontlenen is aan tabel B.
8 0 0 0 8 2 £ - 7 - TABEL· Β , „ ,, chol.- triglyceride- verbmdmg 1 2 3 red. reductie nr.
in % in % 5 1 1-adamantyl H pyridinoyl-(3) 28 47 2 cyclohexyl H pyridinoyl-(3) 45 19 4 cumyl H pyridinoyl-(3) 24 1 7 p-chloor- „ .,. n f , H pyridinoyl-(3) 29 benzoyl 10 8 1-adamantyl- 2-methyl-2- (p- acetyl H chloorfenoxyl) 27 35 propionyl nicotinezuur (100 mg/kg) 7 1-(p-chloor- 15 fenoxyiso- (100 mg/kg) - 8 boterzuur
Volgens de uitvinding gaat het om nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin RA = a) de groep met formule 2 van het formuleblad, 20 waarin n = 3-12 m = 0,1 z = 0,1 b) de groep met formule 3 van het formuleblad, waarin m = 0,1 25 z = 0,1 c) cumyl d) p-chloorbenzoyl e) 1-piperidinyl f) 2-pyrimidinyl 2 30 g) waterstof, in het geval dat R gelijk is aan cycloalkyl of cycloalkyleen (-CH„-) , <5 μ n R =- a) (-CH2-) / waarin n = 0 of 4 b) halogeen 8000826 r c) C^-Cg-alkyl of cycloalkyl d) methoxy e) ethoxy f) trifluormethyl 5 g) nitro h) waterstof 3 en R = a) de groep met formule 4 van het formuleblad b) 2-methyl-2-(p-chloorfenoxy)-propionylf alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zouten van organische 10 of anorganische zuren.
De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat volgens een op zichzelf bekende vereste-ring, bijv. 1 mol. nicotinezuurchloride wordt omgezet met 1 15 mol. uitgangsfenol in aanwezigheid van tenminste 1 mol. van een zuurbindende stof, bijv. pyridine. Hierbij worden verbindingen volgens conclusie 1 gevormd, die dan met gebruikelijke farmaceutische hulpstoffen kunnen worden verenigd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen wor-20 den verwerkt tot geneesmiddelen, die naast de werkzame stof een drager of een verdunningsmiddel bevatten. Ze kunnen zowel oraal als parenteraal worden toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn kapsu-les, tabletten, pillen, poeders of korrels. Bij dergelijke 25 vaste toedieningsvormen is de werkzame stof verenigd met tenminste één inert verdunningsmiddel, bijv. suiker, lactose of zetmeel. Er kunnen voorts andere stoffen, zoals glijmiddelen of bufferende stoffen aanwezig zijn. De tabletten en pillen kunnen van een in de darm oplosbaar omhulsel worden voorzien. 30 Vloeistoffen voor orale toediening zijn emulsies, oplossingen of suspensies, die de gewoonlijk toegepaste ver-dunningsmiddelen, bijv. water, kunnen bevatten. Bovendien kunnen dergelijke vloeistoffen nog bevochtigingsmiddelen, emul-geermiddelen en suspendeermiddelen bevatten, maar daarnaast 35 ook zoetstoffen, smaak- en reukstoffen.
Preparaten voor parenterale toediening zijn o.a. steriele, waterige of niet-waterige oplossingen, suspensies of emulsies. Als drager kunnen de voor deze doeleinden bekende 8000826 - Λ stoffen worden gebruikt.
De dosering van de werkzame stoffen in het geneesmiddel kan afhankelijk van de toedieningsvorm en de behandeling variëren.
5 8000826
Claims (10)
1. Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin R1 = a) de groep met formule 2 van het formuleblad, waarin n = 3-12 5 m = 0,1 z = 0,1 b) de groep met formule 3 van het formuleblad, waarin m = 0,1 z = 0,1 10 c) cumyl d) p-chloorbenzoyl e) 1-piperidinyl f) 2-pyrimidinyl 2 g) waterstof, in het geval dat R cycloalkyl of 15 cycloalkyleen (-CH--) is 2. n R = a) ("CH2~^n' waar;*-n n 0 of 4 is b) halogeen c) C^Cg-alkyl of cycloalkyl d) methoxy 20 e) ethoxy f) trifluormethyl g) nitro h) waterstof 3 en R = a) de groep met formule 4 van het formuleblad, 25 b) 2-methyl-2-(p-chloorfenoxy)-propionyl alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zouten van organische of anorganische zuren.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding cyclohexylfenylnicotinaat of een zuuradditiezout 30 ervan is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding cyclohexylfenylnicotinaat is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding cyclohexylfenylnicotinaathydrochloride is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de ver binding cyclododecylfenylnicotinaat is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylnicotinaat is. 8000825 - 11 -
7. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding (l-adamantylfenyl)-nicotinaat is.
8. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding (cyclohexylacetyl)-fenylnicotinaat is.
9. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de ver binding 2-(chloorfenoxy)-isoboterzuur-(1-adamantylacetyl)-fenylester is.
10. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens conclusies 4-9, net het kenmerk, dat 10 de verbindingen langs een op zichzelf bekende verestering van bijv. 1 mol. nicotinezuurhalogenide met 1 mol. uitgangsfenol in aanwezigheid van tenminste 1 mol. van een zuurbindende stof, bijv. pyridine, worden bereid. 15 8 0 0 0 8 2 6 Frankfurt/Main, Bondsrepubliek Duitsland. FORMULEBLAD R2 R1—— O — R3 ft) /ch-(ch2)—\cyz-^ch2 ^- ( -?tg) 8 0 0 0 8 2 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2904757 | 1979-02-08 | ||
| DE2904757 | 1979-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000826A true NL8000826A (nl) | 1980-08-12 |
Family
ID=6062456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000826A NL8000826A (nl) | 1979-02-08 | 1980-02-08 | Nieuwe nicotinezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55129245A (nl) |
| AR (1) | AR228251A1 (nl) |
| AT (1) | AT374797B (nl) |
| AU (1) | AU532208B2 (nl) |
| BE (1) | BE881626A (nl) |
| CA (1) | CA1135689A (nl) |
| CH (1) | CH644092A5 (nl) |
| DK (1) | DK152360C (nl) |
| ES (1) | ES488345A0 (nl) |
| FR (1) | FR2448532A1 (nl) |
| GB (1) | GB2041937B (nl) |
| GR (1) | GR73905B (nl) |
| HU (1) | HU182099B (nl) |
| IE (1) | IE49385B1 (nl) |
| IL (1) | IL59337A (nl) |
| IT (1) | IT1141197B (nl) |
| MX (1) | MX6377E (nl) |
| NL (1) | NL8000826A (nl) |
| PL (1) | PL123379B1 (nl) |
| SE (1) | SE450381B (nl) |
| SG (1) | SG51185G (nl) |
| YU (1) | YU33880A (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02502998A (ja) * | 1988-01-22 | 1990-09-20 | ハルコフスキ ナウチノ‐イススレドバテルスキ インスティテュト エンドクリノロギイ イ ヒミイ ゴルモノフ | ｎ‐クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステルおよびそれを基剤とした高類脂血症の治療用医薬製剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3175M (fr) * | 1963-06-25 | 1965-03-08 | Analyses Et De Rech S Biolog M | Nouveaux composés chimiques a action vaso-dilatatrice périphérique. |
| DE2352012A1 (de) * | 1972-11-01 | 1974-05-09 | Ciba Geigy Ag | Neue aliphatisch substituierte arylchalkogeno-kohlenwasserstoffderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES438246A1 (es) * | 1975-06-04 | 1977-01-16 | Alter Sa | Un procedimiento de preparacion del glicol 2-(p-clorofenoci)-2-metilpropinato nicotinato. |
| JPS57102866A (en) * | 1980-12-19 | 1982-06-26 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Nicotinic acid derivative and its preparation |
-
1980
- 1980-02-06 SE SE8000962A patent/SE450381B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 ES ES488345A patent/ES488345A0/es active Granted
- 1980-02-07 DK DK053680A patent/DK152360C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 IE IE236/80A patent/IE49385B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 MX MX808635U patent/MX6377E/es unknown
- 1980-02-07 IL IL59337A patent/IL59337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 GR GR61163A patent/GR73905B/el unknown
- 1980-02-08 CA CA000345303A patent/CA1135689A/en not_active Expired
- 1980-02-08 AR AR279916A patent/AR228251A1/es active
- 1980-02-08 FR FR8002783A patent/FR2448532A1/fr active Granted
- 1980-02-08 AU AU55355/80A patent/AU532208B2/en not_active Ceased
- 1980-02-08 GB GB8004310A patent/GB2041937B/en not_active Expired
- 1980-02-08 JP JP1374980A patent/JPS55129245A/ja active Granted
- 1980-02-08 PL PL1980221888A patent/PL123379B1/pl unknown
- 1980-02-08 YU YU00338/80A patent/YU33880A/xx unknown
- 1980-02-08 IT IT19782/80A patent/IT1141197B/it active
- 1980-02-08 NL NL8000826A patent/NL8000826A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-08 HU HU80289A patent/HU182099B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 BE BE0/199326A patent/BE881626A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 AT AT0070380A patent/AT374797B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-08 CH CH106380A patent/CH644092A5/de active IP Right Maintenance
-
1985
- 1985-06-27 SG SG511/85A patent/SG51185G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1141197B (it) | 1986-10-01 |
| FR2448532B1 (nl) | 1984-12-14 |
| HU182099B (en) | 1983-12-28 |
| SG51185G (en) | 1986-01-24 |
| JPS55129245A (en) | 1980-10-06 |
| AT374797B (de) | 1984-05-25 |
| GB2041937A (en) | 1980-09-17 |
| CA1135689A (en) | 1982-11-16 |
| AR228251A1 (es) | 1983-02-15 |
| GR73905B (nl) | 1984-05-21 |
| SE450381B (sv) | 1987-06-22 |
| GB2041937B (en) | 1983-04-13 |
| AU532208B2 (en) | 1983-09-22 |
| YU33880A (en) | 1983-06-30 |
| ES8101552A1 (es) | 1980-12-16 |
| CH644092A5 (de) | 1984-07-13 |
| MX6377E (es) | 1985-05-23 |
| DK53680A (da) | 1980-08-09 |
| BE881626A (fr) | 1980-08-08 |
| DK152360B (da) | 1988-02-22 |
| AU5535580A (en) | 1980-08-14 |
| PL123379B1 (en) | 1982-10-30 |
| JPS6126993B2 (nl) | 1986-06-23 |
| SE8000962L (sv) | 1980-08-09 |
| IL59337A (en) | 1984-10-31 |
| IT8019782A0 (it) | 1980-02-08 |
| IE49385B1 (en) | 1985-10-02 |
| ATA70380A (de) | 1983-10-15 |
| FR2448532A1 (fr) | 1980-09-05 |
| IE800236L (en) | 1980-08-08 |
| ES488345A0 (es) | 1980-12-16 |
| DK152360C (da) | 1988-08-01 |
| PL221888A1 (nl) | 1980-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101444496B (zh) | 用于治疗代谢失调的化合物 | |
| JPS58203966A (ja) | 新規なピペラジン類、その製法および薬剤としてのその用途 | |
| US4412998A (en) | Certain 4-(1-piperidino)-phenyl-nicotinates | |
| JP2004359676A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| IL29569A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and their production | |
| JP2856548B2 (ja) | チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤 | |
| EP0074628B1 (en) | Ascochlorin derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH05504961A (ja) | 複素環化合物 | |
| NO770152L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive p-benzylaminobenzoesyre-derivater. | |
| US4492706A (en) | Method of lowering lipid levels | |
| NL8000826A (nl) | Nieuwe nicotinezuurderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| US3836543A (en) | Method of preparing dibenzo(d,g)(1,3)dioxocin acids and salts thereof | |
| NL8204062A (nl) | Derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur en zouten daarvan, farmaceutische preparaten op basis daarvan en werkwijze voor het bereiden van een en ander. | |
| EP0134337A1 (en) | Substituted 2,2-dimethyl-5-phenoxypentanoic acid benzamides and their production | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| CA1247092A (en) | Pyridyl n-oxides | |
| NO136574B (nl) | ||
| KR840002268B1 (ko) | 치환된 페놀에스테르의 제조방법 | |
| US4237132A (en) | Morpholinone derivatives and method of use | |
| KR950003499B1 (ko) | 1,3,5-트리티안 유도체 | |
| KR840001838B1 (ko) | 옥시아세트산 유도체의 제조방법 | |
| RU2183625C2 (ru) | Изоникотиноилгидразид цитраконовой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность | |
| US4181737A (en) | 4-((3-Methoxyphenyl)amino)benzoic acid, a method for treating hyperlipidemia, and compositions thereof | |
| US4670435A (en) | 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptadiene derivatives in a method for treating cardiac arrhythmia | |
| EP0141884B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives, process for preparing them and therapeutic compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |