JPS58203966A - 新規なピペラジン類、その製法および薬剤としてのその用途 - Google Patents

新規なピペラジン類、その製法および薬剤としてのその用途

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JPS58203966A
JPS58203966A JP58077667A JP7766783A JPS58203966A JP S58203966 A JPS58203966 A JP S58203966A JP 58077667 A JP58077667 A JP 58077667A JP 7766783 A JP7766783 A JP 7766783A JP S58203966 A JPS58203966 A JP S58203966A
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alkyl
phenyl
pyrazinyl
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ミラ・テイ・デユ
ロバ−ト・ゴ−ドン・シエパ−ド
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤として有用な有機化合物に関する。
本発明の化合物は哨乳動物のアテローム性動脈硬化症（
ａｔｈａｒｏｓｃｌｅｒｏａｉａ　）を１減することが
できるピペラジン類である。本発明は艷に新規のピペラ
ジン類およびそれらの化合物の化学＆取方法に関する。
本発明はまたこれらの化合物を噴孔動物の病気の処置に
利用するだめの薬剤組成物に関する。本発明は病気の過
程を防止し、進行を止め、または転換するようにされた
７７法で哨乳動物のアテローム性動脈硬化症を処置する
方法に関する。
本発明の特定の化合物は４−へテロアリール−１−ピペ
ラジンカルボニル、４−アリール−１−ピペラジンカル
ボニル、および４−へゾロアリールメチル−１−ビペラ
ソンカルポニル化合物であり、そして本％明はそれ自体
ｔｒ規・化合物としてこの分封において知られていない
成る型の１−ピペラジンカルがニル化合物のみに関する
。下記の文献は本発明の新規化合物と構造的に関連ある
が特許的観点からは異るものと考えられる全く異った化
学構造を有する化合物全記載している。Ｃｈ＃ｆｒＬｔ
−ｃａｌ　Ａｂａｔｒａｃｔ２８：　１３４８１　；３
１：　１９４９２；３２：５７０５；３３：２８９７５
；４２：ｔ９４２／：ｋｌ：　１３６９４；、、７エ：
１０１４３４　　ｉ６８：８７２７４ｔ　　ｓ及び８４
：４９０４−０これらの文献に記載されている化合物の
中で、１１１４ｉ乳動物のアゾローム性動脈硬化症の処
置に有用なものとして報告されているかまたは特許請求
の範囲として記−シされているものはない。
本発明の他の特定の化合物は４−へテロアリール−１−
ピペラジンチオカルボキサミドであり、そして本発明は
それ自体新知化合物としてこの分封１でおいて仰られて
いない成る型の４−ヘテロアリール−１−ピペラジンチ
オカルがキサミドのみＫＩＮする。四つの４−（２−ピ
ラノニル）−１−ピペラジンチオカルがキサミドが＠ピ
載されており（Ｃｈｅｍ、　Ａｂａｔｒ、す：３８４ｄ
および１１６６６ｂ）、然しなから、公知の報告の中で
この柚の化合物の抗アテローム性動脈硬化症作用につい
て述べているものはない。
アテローム性動脈硬化症は中動脈および大動脈の両者の
動脈壁に脂質が蓄積しそして厚くなることを特徴とする
動脈便化症の一つの形である。動脈壁はそれにより弱く
なり、そして動胴の岬性丸・よび有効内径が小さくなる
。アテローム性動脈硬化症は冠状動脈病の最も普通の原
因であり、＋ｉｌｌ［約て医学的に重要であり、その理
由は中動脈及び大動脈の閉鎖が心筋及び脳のごとき生活
器官への白液供給を減じるためである。アテローム性動
脈酸化症の後遺症には虚血性（ｉｓｃｈｇｍｉｏ　）心
嘘柄、心不全（ｈｅατｔ　ｆａｉｌｕｒｅ　）　、生
命をおひやかず不整脈（ａｒｒｙｔｈｍｉａｓ　）、老
衰（５ｅｎｉｔｉｔｙ　）及び発作が含まれる。
コレステロールがアテローム性動脈硬化的病変または斑
点の大部分の成分である事実は１００年以上も前から公
知であった。多くの研究者が病変形成及び発展における
コレステロールの役割を研究し、また更に重要なことに
１ｄ１病変形成を予防し得るか或いは病変の発展を止め
るかまた（は後退させ得るかである。粥腫病変は、周り
の病気にかかっていない動脈壁よりも、エステル化され
ていないコレステロールと反対に、エステル化されたコ
レステロールを多量に含んでいることが示されティる（
　Ａｄａｍｓ著、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　、
　１３゜４２９　（１９７４））。コレステロールの月
旨訃酸による細胞内エステル化は酵素脂肪アシルＣＯＡ
：コレステロールアシルトランスフエラーゼマタハＡＣ
ＡＴによって触媒され、動脈壁におｔＴるコレステロー
ルエステルの蓄積及び貯蔵はこの酵素の活性増加を伴な
う〔稿本及びＤαｙｔｏｎ、　Ａｔｈａｒｏ−ｓｃｌａ
ｒｏｓｉｓ、　　２８　、　４４７　　（１９７７）］
　。　方１ｊエテ、コレステロールエステルはエステル
化すねていないコレステロールよりもより遅い速セで細
胞から除去される（　Ｂｏｎｄｊａｒａ及びＢｊｏｒａ
ｒｕｄ。
Ａｔｈｇｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、　　１５．２７３　
（１９７２）及び２２．３７９　（１９７５））。かく
して、ＡＣＡＴ酵素の抑制はコレステロールエステル化
の速度を減少させ、動脈壁におけるコレステロールエス
テルの蓄積及び貯蔵を減少させ、粥軸栖変の形成及び発
展を予防または抑制する。本発明の化合物はＡＣＡＴ酵
素の極めて有効な抑制剤である。
しかして、本化合物は咄乳動物の動脈壁のコレステロー
ルエステル含量を抑制及び減少色せそして吐乳１物の動
脈壁におけるコレステロールの蓄積及び貯蔵を減少させ
るために有用である。更に、本発明の化合物は唾乳動資
勿におけるアテローム性動脈硬化症的秩変の形成または
発展を抑制する。
過脂血症が冠状動脈性心臓病に含まれる一因子でｉ２る
証拠は栖めて印象的である。１２弦［司以上にわたり５
０００Å以上について、フラミンガム、マサツセツ７　
［Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、　ＭａｓｓａｃｈｌＬｓｅｔ
ｔｓ（Ｇｏｒｄｏｎ　ａ′ｒＬｄ　Ｖｅｒｔｅｒ　、　
１９６９　）　〕において行われた粛も重要な研究によ
り、血液コレステロールの高椿（と心１！ｉ！発作の危
険増加との間の相関が立証された。冠状動脈病の原因（
伐多数あるが、敢も確固たる因子の一つは血漿中の脂質
の箒ｌｆ−加である。コレステロール及びトリグリセリ
ドの一緒になった増加は冠状動脈性心臓病の最も高い危
険をもつことが示された（Ｃａｒｌｓｏｎ及びＢｏｔｔ
ｉｇｅデ、１９７２）。虚血性心臓病または末梢血管癖
をもつ、＠者の大部分＋ｄ、極めて低密度及び／または
低密度のリポ蛋白を含めて、水石・肪蛋白血症（ｈｙｐ
ｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔａｉｎａｍｉａ　）をもッコとが
わかった（　Ｌｅｍｉｓ％、１９７４）。
本化合物群の載るものは瀉血動物における血清脂質類を
安全且つ効果的に低下させ倚ることを見出した。血清脂
質類におけるかかる作用はアテローム性動脈硬化症の処
置に檜めて有用であるノ考えられる。成る時期には、ア
テローム往動ルに’％９！（じ症に対して予防的手段と
して、哺乳動物における血清脂質レベルを降下させ、そ
してリポ蛋白不均衡を補正することが望ましいと考えら
れていた。
本発明の化合物はコレステロールの生物学的合成の倖期
段階を阻止する作用をせず、かくして、コレステロール
自体として同等に望ましくないようなデスモスチロール
の如き中間体の蓄積を生じない。本発明の化合物がもつ
治癒的に好ましい特徴の組合せをもつ化合物は、６噴発
作、末梢または大脳血管病及び発作をもったまたはその
傾向のある患者に見出されろ過り血症及びアテローム性
動脈硬化症的状態の如書に対して、温血哺乳薄物に安全
に投与することができる。
本発明の化合物は抗アテローム性動脈硬化住活性を示し
、−皮金明は抗アテローム性動脈硬化症作用の特定のメ
カニズムを何ら限定するもので１はないと解釈すべきで
ある。
本発明１ｄ新規肩囁化合物、該化片物の菊遣方法、該化
合物を含む薬剤ｅ酸物、及びそれらをアテローム性動脈
硬化症の処置に用いることに関する。
更に特定的には、本発明は式Ｉ 式中、Ｘは眩素または硫黄であシ、そしてＸが酸素であ
る場合：、４（ｄ２−ピラジニル、２−キノキサニリル
、２−キノリル、ｐ−クロロフェニル、３−ピリジルメ
チル、２−チアゾリル、および６−メドキゾー２−ピラ
ジニルから成る群から選ばれ；Ｂけフェニル、モノ−及
びポリ置換フェニル〔イリシ、置換基はフルオロ、アル
キル（Ｃ１〜Ｃ４）ｔ７’ｃｔよトリフルオロメチル〕
、ペンツル、七ノー及びノ置伊ベンツル（（すし、置換
基はクロロ、ニトロまたｔ叶アルキル（Ｃｔ〜Ｃａ）と
することができる〕、アルキル（Ｃ，〜”ｒ）、シクロ
アルキル（Ｃｓ〜Ｃａ）、’リジル、２−フェノキシゾ
ロピオニル、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミノ、ポリフル
オロ（Ｆ、〜ＦＩ４）−アルキル（Ｃ８〜Ｃ７）、モノ
−及びソ置撲フェニルアミノ（但し、ｆｉｌｅ基はクロ
ロ、カルピン酸またはエチルカルブキシレート、！＝１
）ことができる）、６−ｐ−クロロフェニル−ヘキシル
、５−（ｐ−クロロベンソイル）ブチル、２−ｐ−クロ
ロフェノキシ−２−イソプロピル、及び１−メチルベン
ジルから成る群から選ばれ；Ｒは水素及びアルキル（Ｃ
１〜Ｃｓ）から成る群から選ばれ墨そしてｎは零であり
、そして Ｘが硫黄である砲台：Ａはピラジニル、キノＩＪ′°ル
、及びメトキシピラジニルから成る群から選ばれ；Ｂは
シクロアルキル、ペンツル、フェネチル、及びＣ１〜Ｃ
４カルボアルコキシ、カルボキシ及びシアノかう取る群
から選ばれた置換基の少くとも一つにより置換されたフ
ェニルから成る群から選ばれ；Ｒは水素であり；そして
ｎは１である、により表わすことができる新規化合物に
関する。
本発明は更に式■ 式中、Ｒ及びＢは上記においてＸが散票である場合に対
して明示されたものでありそしてｎは零であり；そして
Ａは上ｉ己のもののほか不置換フェニルとすることがで
舞る、により懺わすことができる１−ビペラソン力ルボ
ニル化合物を用いて哨乳動物のアテローム性ｌ１７Ｉ脈
硬化症を処置する方法に関する。
本発明は更に式− 基 式中、Ａはピラジニル、キノリル、及びメトキシピラジ
ニルから成る群から凋ばれ；そしてＹはＣ１〜Ｃ４アル
キル、シクロアルキル、ペンツル、フェネチル、フェニ
ル、及ＵＣ浄ａアルキル、Ｃ浄。アルコキシ、ハロ、Ｃ
１〜Ｃ４カルボアルコキシ、カルブキシ及びシアノから
成る群から選ばれた置換基の少くとも一つにより直換さ
ｔたフェニルから成る群から選ばれる、 により表わすことができる１−ビＲラジンチオカルデキ
サミドを用いて瞳孔動物のアテローム法動脈硯化症を処
置する方法に関する。
本発明１ｄまた上記式〇またはｌの化合物の有効量を呻
乳動物に投与することを特徴とする、哨乳動物の動脈壁
のコレステロール含量を低減させる方法に関する。
本発明はまた上記式■またはｌの化合物の有効量を瞳孔
動物に投与することを特徴とする、哨乳動物の過脂血症
を処置する方法に関する。
本発明はまた上記式Ｂまたは側の化合物の有効量を哺乳
動物に投与することを特りとする、哨乳動物のアテロー
ム性前脈硬化症的病変の発展を抑制する方法に関する。
本発明はなお更に架剤的に使用可能な担体と共に上記式
Ｉｌまたは目の化合物の抗アテローム性動脈硬化症的有
効散を含むことをｔｐ！ｆ徴とする架剤耕酸物に関する
。
最後に、本発明は上記式ｌの新規化合物の化学的製造方
法に関する。これらの方法日下記の本弁明の１ＦＦＩ＃
ｌな説明によシ更に完全に記載きれる。
本発明の好ましい具体例は、Ｘが酸累であり、ｎが零で
ありそしてＡが２−ピラジニル、２−キノリルまたは４
−クロロフェニル基である、式ｌの化合物を含む。この
型の更に好ましい側捧倒は、Ａがピラジニル、２−キノ
リルまたは４−クロロフェニル基でありそしてＲが水素
またはメチルである、式１の化ば吻を含む。この型の最
も好ましい具体例は、Ａが２−ピラジニル、２−キノリ
ルまたは４−クロロフェニル基であり；Ｒが水素または
メチルであり、そしてＢがモノ−またはジ置換ペンツル
である、式ｌの化合物を含む。本発明の物足的に好まし
い具体例は：１−（ｐ−クロロフェニル）−４−フェニ
ルアセチルピペラジン、１−（アークロロフェニル）−
２−メチル−４−フェニルアセチルピペラジン、１−（
２−キノリル）−４−フェニルアセチルピペラジン、１
−（６−（ｐ−クロロフェニル）−ヘキサノイル〕Ｐ４
−　（２−ピラジニル）ピペラジン、１−（ペンタデカ
フルオロ−オクタノイル）−４−（２−ピラジニル）ピ
ペラジン、１−（ｏ−メチルフェニルアセチル）−４−
（２−ピラジニル）ピペラジン、Ｉ−（ｏ−メチルフェ
ニルアセチル）−４−（２−ピラジニル）ピペラジン、
１−（２−ビ５’）−ル）−４−（ｐ−）リルアセチル
）ビベラソン、１−（３，４−ジクロロフェニルアセチ
ル）−４−（２−ピラジニル）ピペラジン、１−（２−
ピラジニル）−４−（α、α、α−トリフルメロー０−
）ルオイル）ピペラジンおよび１−（ｐ−ニトロフェニ
ルアセチル）−４−（２−ピランニル）ピペラジンなる
化合？吻を含む。
本発明の第二の種命の好ま！７い？体罰は、Ａが２−ピ
ラジニル基である、式ｌの化合物を含む。
この型の更に好捷しい具体例は、Ａが２−ピラジニル基
でありそしてＢが輸祢フェニル基で多る、式１の化合物
を含む。この型の最４好ましい１体％は、Ａが２−ピラ
ジニル基でありそ１７てＢが１個のシアノ基でｆｄ侠さ
れたフェニル基である、式１の化合物を含む。本発明の
一定の好ましい芦体例は４′−シアノ−４−（２−ピラ
ジニル）−１−ピペラソンチオ力ルポキサニリドなる化
合物を含む。
Ｘが酸素である式１の化合物は次の方法の一つによりＮ
、？ｒすることができる。
Ａ）　歳当に置挾されたフェニルアセチル誘導ｔ４；及
び扁化チオニルを塩化メチレン中で１〜２時ａｈ還流し
、仄に溶媒を蒸発させる。残渣をベンゼンに溶精しそし
て１−（２−ピラジニル）−Ｒう２・ン椅びトリエチル
アミンをペンゼ／に溶かしたホ穎に１ｍ下しつつ添加す
る。この混合物を１〜２時間Ａｍし、熱い：ｌｊに沖過
し、希アルカリで抽出しそして蒸発させて実施ｆｌｉ　
１〜１１．３５及び３６０Ｆ＋、異物を得る。
Ｂ）　　２−（１−ピラジニル）アリール誘導体及びト
リエチルアミンケベンゼンに溶かした溶液をフェニルア
セチルクロリドのベンゼン溶液に滴下【−１つつ絡υ口
しそして１〜２時間還流する。ベンゼンからの＃発及び
再結晶により実施例１２〜２６及び３７の生成物１ｒ得
る。
Ｃ）ｉａ当に９換されたフェニルイソシアネートノエー
テル溶液を１−（２−ピラジニル）Ｌ！ベラソンのエー
テル溶液に滴下しつつ拾加しそして１〜２時間攪拌して
実施例２７〜３２の生成物を得る。
Ｘが硫黄である式１の化合物は、−Ｆに明示さねたＡを
有する式ＩＶのピペラジンを上に明７１りされたＢｆ有
する式■のイソチオシアネートと反応させることにより
製造することができる。
昏　　　　　■ これらの反応はエーテル、テトラヒドロフランおよび塩
化メチレンのごとき溶媒中で室温またｉｔ用いる溶媒の
沸点までまたはそれ以下の温度にて且つ２４時間までま
たはそれ以上の反応時間にて行うことができる。得られ
たｌ−ピペラジンチオカルボキサミドを次に濾過または
蒸発のいづれかにより分離しそして減圧蒸留によるかま
たはエタノール、アセトンおよびベンゼンのごとき有機
溶媒からの再結晶により精製する。この方法の一つのし
＋Ｕま１−（２−ピラジニル）ピペラジンを４−（シア
ノフェニル）イソチオシアネートと反応させて４′−シ
アノ−４−（２−ピラジニル）−ｌ−ピイラソンチオカ
ル？キサニリドを得る方法である。
本発明のピペラジン類は結晶固体または蒸留可能な沿１
体として得られる。このピペラジン類は明白な融点また
は沸点及び特異なスペクトルによって特値づけられる。
それらは有機溶媒に十分可溶であるが一般に水にはわず
かに可溶性である。本発明の化合物の製法及び性質は下
遍己の実施例に関連してより詳細に記載されている。
本究明の化合物を抗アテローム性動脈硬化症剤としてそ
の使用可能に関連して、生物学的活性の二つのタイプに
対して評価分析した。
本発明の化合物を橋本等、Ｌｉｆｅ　Ｓｅｉ、　、　１
２（Ｐａｒｔ　ｌ　）、１−１２　（ｔ　９７　ａ　）
　＋７）方法ＶＣＨいコレステロールの酵素エステル化
を抑剌する訃力について試験した。
ラット副腎を０．２　Ｍ−塩基性リン酸カリウム緩衝剤
、ｐＨ値７．４、中で均質化し、５℃で１５分間、１，
０ＯｑＸＪｌで遠心分離した。顆粒フラクシ−Ｂ７を含
す上ｆｆｌ液ｔコレステロールーエステル化［、脂肪ア
シルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ＡＣＡＴｉ源として用いた。
副腎上澄液５０部、血清アルプｉ７１０部（ＳＯ■／−
）、試験化合一３部（最終濃度五２μＩ／ｄ）及び緩衝
剤ＳＯＯ部からなる混合物を３７℃で３０分間予備培養
した。試験化合物を除いた対照混合物を製造し、同様の
方法で処理した。培養混合物からの脂質を有機溶媒で抽
出し、薄層クロ） マドグラフィーによって分離した。コレステロールエス
テルフラクションをシンチレーション管カウンターで計
数した。ＡＣＡＴ酵素の統計的に意味のある抑制度が活
性の標準である。
本発明の代六的化合物に対するこの試験結果を第１表に
示す。
これらの化合物を哨乳勧物の脂質含量を低下させる能力
について試験した。チャールス・リノ譬−・／リージン
グ・うがラトリー社、ライルミ／トン、マサシューセツ
ツ州（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ４ｖｅｒ　Ｂｒａａｄｉｎｇ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、　、Ｗｔ１ｍｉ
＊ｇｔｏｎ、Ｍａａｓａｅｈｓ−ｓｇｔｔｓ　）からの
４匹の雄ラットＣ０Ｂ５　、ＣＤ。
ＳＤ人工変種の群に該化合物を飼料と混合して経口的に
投与した。８匹のラットの比較群には飼料のみを与え、
試験群には飼料に試験化合物を０．１車１％加えて与え
た。５日処置後、血清コレステロール及びトリグリセリ
ドの濃度をセントリフイケム■システム４００オートア
ナライザー（ＣトｎｔｒｉｆｉａｈｅｍＯＳｙｓｔｅｍ
　４００　　ａｕｔｏａｎａＬｙｘｍｒ　　）Ｃユニオ
ｙ−カーバイド社（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂイｄｓｃａ）
］を用いる直接酸素的方法により定量した。コレステロ
ール濃度けＲｏｅｓｃｈｌａｗ等、Ｚａｉｔ、Ｋ１１ｓ
。
Ｃｈｅｍ、ＫＬｉｎ、　Ｂｉｏｃｈａｍ、　、　１２　
、２２６　（１９丁４）（Ｄコレステロールエステラー
ゼ−コレステロールオキシダーゼ複合法により定量した
。トリグリセリドはトリグリセリドのグリセロール及び
遊離脂肪酸へのリパーゼ触媒的加水分解（Ｂｌｔｅｏｌ
ｏ。
Ｇ、及びＤａｖｉｄ、Ｈ，、Ｃ１１ｎ、Ｃｈａｍ、　、
　１９　、４７６（１９７３）及びＷａ屓ｇｆａｌｄ、
Ａ、Ｗ、　、“Ｍｇｔｋｏｄａｏｆ　Ｅｎｔｙｎａｔｉ
ｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ、’　Ｖｏｌ、　４．　Ｂａｒｇ
ｍｇｙｍｒ。
ＨｌＤ、Ｅｄｉｔｏｒ　、　Ａｃａｄｍｔｎｉｃ　Ｐｒ
ｇａａ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　。
ＮＹ（１９７４）、１８３１〜１８３５頁〕及び着色ホ
ルマザンの生成に至るグリセロールの轡素的酸化（５ｔ
ａｖｒｏｐｏｕｌ　ｏｘ　、　Ｗ、　Ｓ、及びＣｒｏｕ
ｃｈ　。
ＲｏＤ、、　Ｃｌｉ％ｉＣｈａｍ、、　　２０　、ＪＴ
　、　８５７　（１９７４））の複合方法によシ定量し
た。血清脂質の変化は薬物処置を受けなかった比較ｗＪ
＠の値からの低減・９−セントとして表わされる。ステ
ロールまたはトリグリセリドのいづれかの統計的に意味
のある低減を起す化合物が活性あるものと考えられる。
代表的鯛カに対するこの試験の結果を第１１表に示す。
該化合物について更に、血清ステロールに影響を与えな
いで大動脈ステロール含量を低下させる能力を試験した
。
一日たった若雄鶏に飼料１にｇ当りコレステロール２０
１１（比較＃）ｔたけコレステロール２（１及び鹸験化
合＄５２５■（薬剤投与群）のいづれかケ袖址した若雌
藝発育促進滋養汁から成る飼料を与えた。
比較飼料の場合、コレステロールｔｏｙ’ｓクロロホル
ム２００−に溶解し、若雌鶏発育促進滋養汁１時に混合
し、次にクロロホルムを蒸発除去した。
薬剤投与群の場合、試験化合物５２５■をクロ□（ ロホルム１００　ｍ１Ｋｆａ解し、上記のごとく調製さ
れた肥料に混合し、次にり１０ホルムを蒸発させた。
若雄鶏ヲかご一つ当り３羽づつ入れそして１４日間水及
び各々の飼料を任意に与えた。血液を心臓穿刺により採
集しそして血清をけん化しくＴｒｉ−ｎｄａｒ、　Ｐ、
、　Ａｎａｌｙｓｅ、　１Ｌ３２１（１９５２）　）そ
して抽出し、コレステロール含量を測定した（　Ｚｌａ
−ｉｋｉａ、Ａ、等、Ｊ、Ｌａｂ、ＣＬｊｘ、ｋｆｔｔ
ｄ、　、　４１　、４８６（１９５３）］。大動脈を取
り出し、外膜組鋒を洗い取り、そして上記の方法に従っ
てステロール含量を測定した。血清ステロールに影響す
ることなく大動脈ステロール含量を統計的に減少させる
化合物は活性あるものと考えられる。本発明の代表的化
合物に対するこの試験の結果を第一次に示す。
本化合物を上記の用途に用いる場合、該化合物はＩＰｌ
ｌまたはそれ以上の製剤上許容し得る担体、ｌｙｔ」オ
ーば溶媒、希釈剤等と配合することができ、錠剤、カプ
セル剤、分散可能な粉剤、顆粒剤、例えは懸濁剤約０．
５％〜５饅を含む懸濁液、例えば糖約ｌθ％〜５０％を
含むシロップ及び例えばエタノール約２０％〜５０％を
含むエリキシル等の如き形態で経口的に、或いは無菌の
注射可能な溶液またけ等張媒質中に懸濁剤約０．５俤〜
５％を含むＭｒａ液の形態で非経口的に投与することが
できる。
これらの薬剤調製物は担体との組合せに七いて、世；オ
ーは活性成分的０．５％乃至約９０％まで、よシ普通に
は５乃至６０重１％間を含むことができる。
瞳孔動物の動脈壁中のコレステロールエステル会匍−低
下のために用いる活性成分の抗アテローム性動脈硬化症
的有効投薬量は用いる特定の化合物、投与方法及び処置
する症状の重さに応じて変えることができる。しかしな
がら、一般に本発明の化合物を約２ｇ１９〜約５００ダ
／ゆ動物停電の１日当りの投薬量で、好ましくは１日２
〜４回に分割した投薬量で、ま九は徐放性の形態で投与
した場合、満足すべき結果が得られる。最も大きな吐乳
動物に対しては、１日当りの合計投薬量は約１００〜〜
５０００叩、好ましくは約１００〜〜２０００■である
。内的使用に適する投与形態は固体まだは液体の製剤上
許容し得る担体と完全な混合物中に活性化合物的２５■
〜ｓｏｏｗ９からなる。この投薬量基準は最適治療反応
を得るために一節することができる。例えばいくつかに
分割した投薬量を１日に投与することができるか、或い
け投桑紗は治療状況の緊急性によって指示されるように
、比例的に減少させることができる。決定的な実際上の
利点はこれらの活性化合物を経口的に並びに必要に応じ
て静脈内、筋肉内または皮下径路によって投与し得るこ
とである。固体担体には殿粉、ラクトース、リン酸二カ
ルシウム、ツ結晶性セルロース、スクロース及びカオリ
ンが含まれ、一方欣体担体には無相の水、ポリエチレン
グリコール、非イオン性表面活性剤並びに活性成分の性
質汲びＩ９Ｔ債の％冗の形態に対して適当な場合には、
食用油例えばトウモロコシ、落花生及びがマ油が含まれ
る。薬剤組成物の製造に通常用いられる補助剤には有利
には例えば風味剤、着色剤、保存剤並びに数比防止剤、
例えばビタミンＥ１アスコルビン％、ＢＨＴ及び’ＢＨ
Ａを含ませることができる。
製造及び投与の容易さの見地から好ましい薬剤イ１１成
吻は固体の組成物、殊に錠剤及び堅く充填し／こまたは
液体充填したカプセル剤である。本化合物の壓手口投与
が好ましい。
また、これら活性化合物は非経口的または腹腔内に投与
することができる。遊離塩基″！！たけ整理学的に許容
し得る塩としての該活性化合物の浴液または懸濁液は表
面活性剤例えばヒドロキシグロビルセルロースと適当に
混合した水中で製造することができる。また分散体はグ
リセリン、液体ポリエチレングリコール、及び油中のこ
れらの混合物中で製造することができる。貯蔵及び使用
の通常の条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を
防止するために保存剤を含有する。
注射可能な用途に対する適当な薬剤形態に１・１無菌の
水性溶液または分散体及び無菌の注射可能な溶液または
分散体の即時調製物に対する無菌の粉末が含まれる。全
ての場合に、この形態は無菌でなければならず、そして
容易に注射可能である程度に液体でなければならない。
この形態のものは製造及び貯蔵の条件下で安定でなけれ
ばならず、龜生物例えばバクテリア及びカビ類に汚染さ
れないように保存されなければならない。担体は例えハ
木、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、ゾロ
ピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、
これらの適当な混合物及び植物油を含む浴ｉｔたは分散
媒質であることができる。
本開明は下記の特定の実施例に関連して資に詳細に記載
されるが、それら実施例は本発明の態様を何ら限定する
ものでないことを了解されたい。
実施例１ ２．４−ソクロロフェニル酢酸６．１５１及び塩化チオ
ニル２？−０−を塩化メチレン２０−に溶解した醗Ｑを
１時間還流した。溶液を蒸発させ、そして残渣をベンゼ
ン３０ｍに浴かした溶液を、１−（２−ビラソニル）ピ
ペラジノ４９２Ｆ及びトリエチルアミン３．８０　、！
ｉｔをベンゼン６０−に溶かした浴液に撹拌しながら滴
下しつつ添加した。該混合物を１時間還流し、次に熱い
闇にｐ通した。
涙液を希水酸化ナトリウムを用いて抽出し、水洗し、乾
燥し、蒸発し、そしてエタノールから伺結晶して所望の
生成物、融点１２４〜１２５℃、７、４３　ＩＩを得た
。
第り表の実施例２〜１１として記載された生成物は適当
な出発物質を用いて、実施例１の方法により製造された
。
実施ｖ」１２ ２−（１−ピペラジニル）−キノキサリンａ４２ｙ及び
トリエチルアミン３．６５Ｆｌベンゼン６０ｍ１ＶＣ浴
かした溶液に、フェニルアセチルクロリド４６４９をベ
ンゼン３０ｍ／に溶かした溶液を攪拌しながら滴下しつ
つ添加した。該混合物を１時１…還流し、次に熱い間に
濾過した。ｐ液を蒸発させイしてベンゼンから再結晶し
て所望の生成物、一点１５６〜１５８℃、５．２ｇを得
た。
第■表の実施例１３〜２６として記載されている生成物
は、適当な出発物質を用い、実施例１２の方法により製
造された。
実施例２７ ２，６−シクロロフエニルイソシアネート１．８８９を
無水エーテル２５ｄに溶かした溶液を、１−（２−ビラ
ノニル）ピペラジノ１．６４ｊ”ｉ無水−１−チル２５
０−に溶かした溶液に攪拌しながらＡＴしつつ添加した
。該混合物を３０分間攪拌し、そして固体を補集しそし
てエタノールから再結晶し２て所望の生成物、帛点１７
７−１７９℃、１１２ｇを得だ。
第４表に実施例２８〜３２として記載された生ｈＶ、物
は、適当な出発物質を用い、実施例２７の方法により製
造された。
実施例３３ ｐ−クロロフェニルビペラソンニ塩酸塩ＬＯ９９及びｌ
Ｏ％水敵化す）　ＩＪウム４（ｌＩＲ／を水６０ｗ１に
飽かした冷溶液に、フェニルアセチルクロリド４、６４
１！を攪拌しながら滴下しつつ添加した。該混合物全１
時間攪拌し、次に２Ｎ塩酸を用いて中和した。固体を捕
集しそしてエタノール−水から再結晶して所望の生成物
、融点９３〜９４℃、４、２１１を得た。
実施例３４ エチルｐ−［４−（２−ピラゾニル）−１−ピペラジン
カルゲキサミ）”　〕ヘンソニー）６．６９ｊｌ及び水
ば化カリウム１．３２１ｉを８０％エタノール９０ｍに
溶かした溶液を１８時間達流した。該混合物を冷却しそ
して水９０−で希釈し、次に一塊酸で酸性にした。固体
を捕集しそしてインプロパツールから再結晶し、所望の
生成物、融点２４３〜２４５℃、＆５ｇを得た。
実施例３５ １−（２−チアゾリル）−４−ｏ−トリルアセチルピペ
ラジン ２−ブロモチアゾール２０．５ｊｌ、無水ぼペラジン１
５．０．９．炭酸ナトリウム１５．（［１及びアミルア
ルコール３０−の混合物をＲｆＩｔ、−ｖ！Ａｌｌで４
時間加熱し、次に周囲温度で４８時間放置し、そして濾
過した。Ｐ液を３Ｎ塩酸１０ｗｄづつを用いて４回抽出
した。抽出液を合しそして水溶液墳をＩＯＡ／水酸化ナ
トリウムを用いてｐＨ１２〜１３１で環基性にした。該
混合物を濾過し、ｐ液をクロロホルム５０−づつを用い
て３回抽出した。抽出液を梓し、乾燥し、そして真空濃
縮して黄色油状物とした。この油状物をりｒルロール（
Ｋ１４（Ｈ１ｒｏｈデ）装置を用いて９０℃／　２０　
ｍにて蒸留して、１−（２−チアゾリル）ピペラジン１
６．７９　Ｉｌを無色■＄、＠として得た。
この１−（２−チアゾリル）ピペラジンを、適当な出発
物質を用いて実施例１の方法により転化し、エタノール
から再結晶して７５％の収率にて所望の生成物、融点１
１０〜１１１℃、を得た。
実施例３６ ５−ｐ−クロロベンゾイル吉草酸（Ｌ、　Ｆ、　Ｆｉ−
＃８＃ｒ等、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈａｍ、　ＳａＣ，、７
０、３１９７（１９４ｇ））を実施例１に記載の方法で
反応させて、エタノールから再結晶して７４チの収率に
て所望の生成物、融点１３８〜１４０℃、を得た。
実施例３７ エチルアソペー）１０１＃ｔベンゼン５００耐に溶かし
た解液に、塩化チオニル１２０茸／を徐々に加えた。該
混合物を表５時間還流し、そして蒸発させた。残渣をベ
ンゼン５００ｍから３同然発させて黄色の液体１１３１
１を得た。
塩化アルミニウム１５５ｊｌ、ジクロロメタ／スＯ〇−
及びｐ−クロロフェノール７７艷の混合物を氷水浴中で
３℃に冷却した。上記の一色沿体１１３９１に：３時間
にわたって攪拌しつつ徐々に船加し、その間混就を５℃
以下に保った。該混合物を一夜冷凍し、次に５０℃に暖
め、１時間攪拌１２、そし’ｃａ７％塩酸２００−を含
む氷水１．５リツトルに徐々に注ぎ込んだ。得られた油
状−を神輿しでして蒸発させて黄褐色固体１５９．１＃
を得た。
この固体をエタノール４００−に浴かした溶液に、８５
％水酸化カリウム８０ｇを徐々に加えた。局時間放置後
、水１００ｓｄを加え、該溶液を攪拌しそして２時間還
流し、次に冷却し、そして蒸発させた。残渣を水１リッ
トルに浴解し、３７％塩酸でｐＨＩＩＫ、調節し、そし
て固体を捕集し、エタノールから２回再結晶して橙黄色
の固体６９．　！Ｓ　Ｉをイ杼た。
能姶５５Ｎを塩化第二水銀＆４Ｎ、水９〇−及び嚇塊酸
３−と合した。これに水３５ｍ、３７チ４４１５８８０
　ｙｎｌ’、）ルエン４５−及び上記の橙黄色固体３５
ｇを順次添加した。３７％塩酸２５−づつを６時［−毎
に加えながら２４時間還流温度に加熱して反応を行った
。反応物を冷却し、水で希釈し、そして有機層を分離し
、りｒルロール装置により２）Ｖ留して、無色の液体２
６．３＃（１３８〜１４２℃１５０鱈）を得た。この液
体を炭素に担持した／＃ラジウム触媒を用いて水素化し
て、無色の〜体２５、２　Ｉｉを得た。この液体１５ｇ
及び塩化スルホニル１．４ｍをベンゼン２００−に溶か
した済准を６時間還流し、冷却し、蒸発させ、そしてベ
ンゼン２００−づつを用いて３回抽出して、６−（ｐ−
クロロフェニル）ヘキサノイルクロＩＪ　）’　１６．
７９を橙黄色の油状物として得た。
この６−（ｐ−クロロフェニル）ヘキサノイルクロリド
を実施例１２に記載の方法で反応させて、酢酸エチルか
ら再結晶して７０％の収率にて所望の生成物、融点８８
〜８９℃を得た。
実施例３８ １−（２−ピラジニル）ピペラジン（アメリカ合衆国特
許第λ６０へ９０６号）６．５６．９を勲水エーテル４
０−に溶かした溶液に、メチルイソチオシアネー）１９
２．９を無水エーテル４ｏ−に溶かしたｆ＃紛を１０分
間にわたって滴下しつつ添加した。この懸濁液を１時間
攪拌し、そして固体を補集しそして洗浄した。この固体
をベンゼン２００ｗｒ／Ｈｔ（）−エタノール５０−の
混合物に加熱して溶解１２、次に４８時間かけて室温ま
で冷却した。得られた固体をエタノール：酢酸エチル（
１：３）４００−に浴解し、２００Ｗ＋７！まで濃縮し
そして急冷した。イ得られた固体を捕集して、所望の生
成物、融点１９７〜２００℃、４．３４１を白色の結晶
として得た。
央衿例３９ １−（２−ピラジニル）ビペラソン表９２．ｆをｘｋエ
ーテル４５献に溶かした溶液に、ｐ−シアノフェニルイ
ンチオシアネー）４．８．９ｔＪＥ水エーテル４．８．
５Ｊを加えたスラリ全１０分間にわたって―下しつつ酢
加した。該混合物を３０分間？７押しそして得られた固
体を捕集した。この固体をベンゼン２０〇−及びエタノ
ール２００−の混合物に溶解し、次に冷却した。得られ
た固体を捕集して、所望の生成物、融点２０８〜２１０
℃、６９５ｙを得た。
実施例４０ １−（２−ピラジニル）ピペラジン４．９２＃を無水エ
ーテル３０−に浴かした溶液に、フェネチルインチオシ
アネー）４．８ｊＮを無水エーテル３０−に溶かした溶
液を１０分間にわたって滴下しつつ添加した。３０分間
にわたって憧拌を珠っために更に無水エーテル３０ｔｎ
ｌｆ必賛とした。栴られた固体を捕集し、ベンゼン１０
０−及びエタノール２５−に浴解し、そして冷却した。
得られた−・１体を捕集して、所望の生成物、融点１６
２〜１６３℃、５．６８Ｉｉを白色の固体として得た。
Ｋ施例４１ １−（２−ピラジニル）ピペラジン４９２９を無水エー
テル５０ｍ１／（溶かした溶液に、２．６−ジクロロフ
ェニルインチオシアネート６、１２１９を無水エーテル
５ｏ−に溶かした溶液を１０分間にわたって滴下しつつ
添加した。該混合物を１５分間攪拌しそして得られた固
体を捕集した。この固体をアセトン２０〇−及びメタノ
ール１５０ｍの混合物に加熱して溶解し、次に冷却した
。得られた固体を捕集して、所望の生成物、融点２２５
〜２２７℃、５．２９ｇを白色の結晶として得た。
実施例４２ １−（２−ピラジニル）ピペラジン４．９２　ＩＩを無
水エーテル５０ｍ１に溶かした溶液に、２−クロロフェ
ニルインチオシアネート５．０８．９１Ｆ！：％水エー
テル５０ｗ１１に溶かした溶液を５分間にわたって滴下
しつつ添加した。該混合物を３０分間攪拌し、そして得
られた固体を捕集した。この固体をエタノール４３０−
から貴結晶して、所望の生成物、融点１６７〜１６９℃
、７．４１　Ｉｉを得た。
実施例４３ １−（２−ピラジニル）ピペラジン４．９２　Ｆを無水
エーテル５０ｍに溶がした溶液に、４−イングロビルフ
ェニルインチオシアネー）　５．３１　、Ｆを無水エー
テル５０−に溶かした溶液を５分間にわたって滴下しつ
つ添加した。該混合物を３０分間攪拌し、そして得られ
た固体を捕集し、エタノールｔｓｏｙから再結晶して、
所望の生成物、融点１６７〜１７１”Ｃ１張３１ｙを白
色の結晶として、　　　イＪ４７’と、。
実施例４４ １−（２−ピラジニル）ピペラジン４９２Ｉを無水エー
テル！５ｏｆｎｌに溶かした溶液に、シクロヘキシルイ
ソチオシアネート４．２１１を無水エーテル５０ＭＩ！
に浴かした溶液を５分間にわたって滴下しつつ添加した
。該混合物を３５分間攪拌し、そして祷られた固体を捕
集し、エタノール５０−から再結晶して、所望の生成物
、融点１７６〜１７８℃、７．５８　Ｉｊを得た。
実施例４５ １−（２−ピラジニル）ピペラジン表９２９に無水エー
テル５０ｍに溶かした溶液に、４−クロロフェニルイン
チオシアネート５．０８ｇを無水エーテル５０−に溶か
した溶液を５分間にわたって滴下しつつ添加した。該混
合物を３０分間攪拌し、そして得られた固体を捕集し、
エタノール５５０―から再結晶して、所望の生成物、融
点２０８〜２１０℃、？、９２．９を白色の結晶として
得た。
実施例４６ １−（２−ピラジニル）ピペラジン４．９２　ｇを無水
エーテル５０−に溶かした溶液に、４−フルオロフェニ
ルイソチオシアネート４５９．１’を無水エーテルＳｏ
ｍｅに溶かした溶液を攪拌しながら滴下しつつ附加した
。攪拌を３０分間続け、そして侍られた固体を捕集した
。この固体をエタノール２０〇−及びアセトン７５７！
の混合物に加熱して浴解し、次に２００−に濃縮し、冷
却して、所望の生成物、融点１９５〜１９７℃、７．４
３Ｎを白色の固体として得た。
実施例４７ ２−クロロキノリン２０．’ｌｌｌ、無水ピペラジン１
５１１、粉末炭酸ナトリウム１５Ｎ及び無水エタノール
３０−の混合物を、ディー／・スターク（１）ｅ　ａｎ
　−８ｔαｔｆ））ラップ冷却器を備え九フラスコ中に
て攪拌しそして８時間還流した。該混合物をクロロホル
ム１００ｗＩ！で希釈しそして炉遇した。
炉液を水で２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そしてろ液を真空濃縮して褐色の半液体を得た
。クロロホルム２００ｍ／を加λ、該混合物をテ過した
。Ｆ液を３Ｎ塩＃１１Ｏ−づつを用もて４回抽出した。
抽出物を合し、そしてクロロホルム層を保存した。水溶
液層を１ＯＮ水酸化ナトリウムを用いてｐＨｘ３まで塩
基性にし、次にクロロホルム５０ｍ／づつを用いて３回
抽出した。
クロロホルム抽出液を合し、水５　＊／づつを用いて２
回洗浄し、乾燥しそして真空濃縮して固体とし。
た。この固体をメタノール３０１ｍ１に婢解（２そして
濾過した。ν液に水６０Ｗ１１を加えた。得られた固体
を捕集しそして乾燥して、１−（２−キノリニル）ピペ
ラジンｌ　６．６９１１を得た。
１−（２−キノリニル）ピペラジン４２６ｇを無水エー
テル３０−に加えたスラリーに、エチルインチオシアネ
ート１．７４　Ｉｉを無水エーテル３゜ｄに溶かした溶
液を滴下しつつ添加した。該混合物を１時間攪拌し、そ
して得られた固体を捕集しそしてエタノール１５０−か
ら再結晶して、所望の生成物、融点１９３〜１９５℃、
４．４３９を白色の結菖固体として得た。
実施例４８ ２．６−ジクロロｅラゾン２９．８ｆｉＳ　ぜペラジン
１７．２Ｎ及びアセトン２００１Ｒ１の混合物を水蒸気
浴上で２時間還流し、次に冷却し、そして得られた固体
を捕集し、乾燥しそして８０チエタノールから再結晶し
て、１−（２−（６−クロロビ２ソニル）〕ｆペラジン
ｆｉＩｉ！！！塩２ａ（ｌを得た。
１−（２−（６−クロロフラジニル）〕ピペラジン塩酸
塩９．４ｇ、ナトリウムメトキシド表４ｇ及びメタノー
ル１２０＊／の混合物を１９時間還流し、冷却しそして
水１２０−で希釈した。該混合物をクロロホルム２５ｄ
づつを用いて４回抽出し、それらを合し、乾燥しそして
真空！Ｉａして残渣とした。この残渣をメタノール５０
Ｉ１１／に溶解し、ナトリウムメトキシドＺ２ＪＦを加
え、そして該混合物を一夜還流し、冷却しそして水５０
ｍ１を加えた。
この混合物をクロロホルム２０−づつ會用いて４回抽出
し、乾燥しそして蒸発させて黄色油状物とした。この油
状物をメタノール５０ｍに再び＠解し、そしてナトリウ
ムメトキシドＬ２９’！（メタノール２０−に溶かした
溶液を添加した。この混合物を４０時間還流し、水５０
−で希釈１／、そしてクロロホルム３０−づつを用いて
２回抽出した。
抽出物を合し、乾燥しそして濃Ｍｉ闇しで、１−（６−
メドキシピラソニル）ピｄ５ノン６、７８　、！ｉ’を
黄色油状物として得た。
１−（６−メドキシピラノニル）ピペラジン１、９４　
Ｊを無水エーテル２５−に溶かした溶液に、エチルイン
チオシアネー）　０．８７１１を無水エーテル２５ゴに
イＪかした溶液を滴下しつつ添加した。
該混合物を３０分間掩押しそして同体を捕集し、８０％
エタノールから再結晶して、所望の生晟物、融点１２０
〜１２２℃、２−２１１を白色の結晶として侍た。
実施例４９ １−（２−ピラジニル）ピペラジン表９２ｇを無水エー
テル５０ｒｎｌＶＣ溶かした溶液に、２−フルオｏフェ
ニルイソチオシアネー）４５９Ｉｉを無水エーテル５０
−に溶かした溶液を１０分間にわたって添加［７た。該
混合物を３０分間撹拌し、そして得られた固体を捕集し
、次にエタノール２００１から再結晶して、所望の生成
物、融点１５１〜１５３℃、？、　０４　、Ｐを得た。
実施例５０ １−（２−ピラジニル）ピペラジン４．９２＆を無水エ
ーテル８０１ｎｌＫ溶かした溶液に、九−プチルイソチ
オシアネー）１４５Ｆを無水エーテル５０ｍ／に溶かし
た溶液を５分間で滴下しつつ添加した。該混合物を３０
分間攪拌し、そして得られた固体を捕集しそしてエタノ
ール５０ｄに溶解した。冷却及び水２　ｖａｔの添加に
より、所望の生成物、融点・９７．５〜９＆５℃、４．
９６　Ｎを白色の結晶として得た。
実施例５１ １−（２−＆ラソニル）ピ（ラソン４９２１を無水エー
テル５０ｄに溶かした溶液に、ｔｅｒｔ。
プブルイノチオシアネート１４５ｇを無水エーテル５０
−に溶かした溶液を加えた。該混合物を３０分１ＪＦｔ
拌し、そして得られた固体を捕集しそしてエタノール５
０−から再結晶して、所望の生成（勿、融点１５３〜１
５６℃、５．８５Ｎを白色の＾′、晶とし７て得た。
％Ｆ出欅人　アメリカン・サイアナミド・カンノそニー 第１頁の続き ２１３１００　　　　　　　　７１３８−４Ｃ２４１１
００）　　　　　　　　　７４３１−４Ｃ優先権主張　
＠１９８２年５月６日■米国（ＵＳ）■３７５５２６ ０発　明　者　ロパート・ゴートン・シェパード アメリカ合衆国プラウエア用１９ ９７５セルビイビル・ペイ・ベリ イレーン３２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、Ｘは酸素または硫黄であり、ぞしてＸが酸素であ
    る場合、Ａけ２−ビラソニル、２−キノキサリニル、２
    −キノリル、ｐ−クロロフェニル、３−ビリノルメチル
    、２−チアゾリル、または６−メドギノー２−ビラジニ
    ルであ抄； Ｂけフェニル、モノーオたけポリ置換フェニル〔但し、
    置撲基ハフルオロ、アルギル（Ｃｔ〜Ｃ４）またはトリ
    フルオロメチルとすることができる〕、ペンノル、モノ
    −またけジ置換ベンツル〔但し、ｔＮ換基はクロロ、ニ
    トロ′またはアルキル（Ｃ＋〜Ｃ１）とすることができ
    る〕、アルキル（Ｃ＋〜ＣＪ、シクロアルキル（Ｃ８〜
    Ｃ６）、ビリノル、２−フエノキシグロぎオニル、アル
    キル（Ｃ＋〜Ｃ４）アミノ、ポリフルオロ（Ｆｙ〜Ｆ１
    ４）ポリアルキル（Ｃｓ〜Ｃｙ）、七ノーまたけノ鎗換
    フェニルアミノ（但し、を換柄はクロロ、カルボキシま
    た。はカルボエトキシとすることができる）、６−ｐ−
    クロロフェニルヘキシル、５−（ｐ−クロロベンゾイル
    ）ブチル、２−ｐ−クロロフェノキシ−２−イソプロピ
    ル、または１−メチルベンジルであり；Ｒは水素または
    アルキル（Ｃ＋−Ｃｓ）であり冨そして外は零であリ；
    そして Ｘが硫黄である場合、Ａはビラノニル、キノリル、まだ
    はメトキシビラノニルであり−Ｂはシクロアルキル、ペ
    ンツル、フェネチル、または少くとも一つの置換基で買
    換されたフェニル〔但し、置換基はカルがアルコキシ（
    Ｃ１〜Ｃ４）、カルデキシータはシアノとすることがで
    きる〕であり；Ｒは水素であり；そしてｎはｌである、 の化合物。 ２式 式中、Ａは２−ビラノニルまたは２−チアゾリルであり
    、そしてＢはフェニルまり（・ゴ曾換フェニル〔但し、
    置換基はアルキル（Ｃｓ〜Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ＋〜
    Ｃ４）甘たはハロとすることができる〕 の化合物。 ！Ｌ　４′−クロロ−４−（２−ビラノニル）−１−ピ
    ペラノンカルｌキサニリドである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ４．４′−シアノ−４−（２−ピラジニル）−１−ピペ
    ラソンテオカルがキサニリドである特許−氷のψ・〕囲
    第１泪記載の化合物。 ５式 式中、Ｘは＃に累または硫黄であり、そしてＸが酸素で
    ある場合：Ａはフェニル、２−ピラソニル、２−キノキ
    サリニル、２−キノリル、’Ｉ’−クロロフェニル、３
    −ピリジルメチル、２−チアゾリル、まだけ６−メドキ
    シー２−ビラノニルであり富 Ｂはフェニル、モノ−またはポリカ侠フェニルＥｌ、ｆ
    ｌ置換基フルオロ、アルキル（Ｃ１〜ｃ、）−ｉたはト
    リフルオロメチルとすることができる〕、ペンツル、七
    ノーまたはジｆＩｔ、換ペンツル〔但し、置換基はクロ
    ロ、ニトロまたはアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）とすることが
    できる〕、アルキル（Ｃ１〜Ｃｖ）、シクロアルキル（
    Ｃ８〜Ｃ６）、ピリジル、２−フエノキシグロビオニル
    、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アミン、ポリフルオロ（Ｆ。 〜Ｆｔ＋）Ｔｙ！リアルキル（Ｃａ〜Ｃｑ）、モノ−ま
    たはソｔｈ侯フェニルアミノ（（６Ｌ、ｔｈ換基ハクロ
    ロ、カルボキシまたはカルがエトキシとすることができ
    る）、５−ｐ−クロロフェノキシ−２−イングロビル、
    またはｌ−メブルペンソルであり！Ｒは水素またはアル
    キル（Ｃ＋−Ｃｓ）であり；そしてｎは零であり；そし
    てＸが硫黄である場合：Ａはビラノニル、キノリル、ま
    だはメトキノビラノニルでルリ：Ｂはアルキル（Ｃ１〜
    Ｃ４）、シクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェ
    ニル、または少くとも一つの置換基で置換されたフェニ
    ル〔但し、置換千はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキ
    シ（Ｃｓ−Ｃ１）、ハロ、カルがアルコキシ（Ｃ＋〜Ｃ
    ４）、カルヴキシまたはシアノである〕であ、す；Ｒは
    水素であり；そしてｎｒ↓１である、 の化合−ｍ＆抗アテローム性動脈硬化症に対する有効碕
    にて哺乳動物に投与することを特徴とする、・ぞ−の欅
    のダＩＭを硬する補乳動物のアテローム性動脈硬化症を
    １１１１置する方法。 ６、式 式中、Ｘけ酸素または＠黄であり、干してＸが酸素であ
    る場合：Ａはフェニル、２−ピラジニル、２−キノキサ
    リニル、２−キノリル、ｐ−クロロフェニル、３−ヒｌ
    Ｊｓ／ルメチル、２−チアゾリル、または６−メドキシ
    ー２−ピラジニルであり； Ｂはフェニル、モノ−またはポリ置換フェニル（但し１
    ｍ基はフルオロ、アルキル（Ｃｔ〜Ｃ＊）ｔたはトリフ
    ルオロメチルとすることができる〕、ベンジル、七ノー
    またはジ置換ベンジル〔但し、置換塾はクロ）、。 口、ニトロまたはアルキル（Ｃ１〜Ｃ，）、Ｌ−するこ
    とができる〕、アルキル（Ｃｔ〜Ｃｔ）、シクロアルキ
    ル（Ｃ１〜Ｃ６）、ピリジル、２−フエノキシグロピオ
    ニル、アルキル（Ｃ，〜Ｃａ）アミノ、ポリフルオロ（
    Ｆ　’ｒ〜Ｆ１４）ポリアルキル（Ｃ５〜Ｃ７）、モノ
    −またｄジ置換フェニルアミノ（但し、置喚与はクロロ
    、カルボキシまたはカルボエトキシとすることができる
    ）、６−ｐ−クロロフェニルヘキシル、５−（ｐ−クロ
    ロベンゾイル）ブチル、２−ｐ−クロロフェノキシ−２
    −イソプロピル、または１−メチルベンジルであり；Ｒ
    は水素またはアルキル（Ｃ８〜Ｃｓ）であり；そしてｎ
    は零であり；そして Ｘが硫黄である場合；Ａはピラジニル、キノリル、また
    はメトキシピラジニルであり；Ｂけ一アルキル（Ｃ１〜
    Ｃ４）、シクロアルキル、ペンツル、フェネチル、フェ
    ニルマタ６・ま少くとも一つの置換基で直換されたフェ
    ニル〔但し、置換基はアルキル（Ｃ＋〜Ｃａ　）、アル
    コキシ（Ｃｔ〜Ｃ４）、ハロ、カル−Ｃアルコキシ（Ｃ
    １〜Ｃ４）、カルボキシまたはシアノとすることができ
    〕；Ｒけ水素であり；そしてｎはｌである、 の化合物５を舎チ乃至６０賞ｉｌ係を、薬剤に使用可能
    な担体と共に含むことを特徴とする、服用単位形の薬剤
    組成物。 ７、置換フェニルア七チル誘導体ｆｍ化チオニルと反応
    させそして得られた反応生成物を１−（２−ピラジニル
    ）ピペラジンと反応させるか；あるいｒ、１２−　（１
    −ピペラジニル）アリール話導体をフェニルアセチルク
    ロリドと反応させるかまたは置換フェニルイソシアネー
    トを１−（２−ピラジニル）−ピペラジンと反応させる
    ことを％徴とする、式 式中、Ａはフェニル、２−ピラジニル、２−キノキサリ
    ニル、２−キノリル、ｐ−クロロフェニル、３−ピリツ
    ルメチル、２−チアゾリル、または６−メドキシー２−
    ピラジニルであり；Ｅｆ−ｌフェニル、モノ−またはポ
    リ置換フェニル〔但し、置換基はフルオロ、アルキル（
    Ｃ１〜Ｃ４）ｔたはトリフルオロメチルとすることがで
    きる〕、ベンノル、千ノーまたはジ置換ペンツル〔但し
    、置換基はクロロ、ニトロまたはアルキル（Ｃ，〜Ｃｓ
    ）とすることができる〕、アルキル（Ｃ１〜Ｃ７）、シ
    クロアルキル（ｃ。 〜Ｃ６）、ピリジル、２−フェノキシグロビオニル、ア
    ルキル（Ｃ１〜ｃ４）７２ノ、ポリフルオロ（Ｆ、〜Ｆ
    ｘｉ）４リアルキル（Ｃ５〜Ｃ１）、モノ−またけソ置
    侠フェニルアミノ（但し、Ｗｊｔ換基ケクロロ、カルボ
    キシまたはカルボエトキシとすること−どバで＠る）、
    ６−ｐ−クロロフェニルヘギフル、５−（ｐ−クロロベ
    ンゾイル）メチル、２−ｐ−クロロフェノキシ−２−イ
    ソノロビル、または１−メチルベンツルで夛す；そして
    Ｒは水素またはアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）である、 の化合物類から選らばれる化合物の製造方法、。 ａ式 式中、Ａはピラノニル、キノリル、捷たｒｔメトキシビ
    ラソニルである、 のピペラジン類を、式 ％式％ 式中、Ｂはシクロアルキル、ペンツル、フェネチル、ま
    たｕｉ換フェニル〔但し、置換基はアルコキシ（Ｃ１〜
    Ｃ４）、カルボキシまたはシアンとすることができる〕
    である、 のイソチオシアネートと反応なせて、式式中、Ａおよび
    Ｂは上に定義したとおりである、 の化合物を生成せしめることを特徴とする、式式中、Ａ
    およびＢは上に定義したとおりである、 の化合物の製造方法。
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