JPS58203966A - 新規なピペラジン類、その製法および薬剤としてのその用途 - Google Patents

新規なピペラジン類、その製法および薬剤としてのその用途

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JPS58203966A
JPS58203966A JP58077667A JP7766783A JPS58203966A JP S58203966 A JPS58203966 A JP S58203966A JP 58077667 A JP58077667 A JP 58077667A JP 7766783 A JP7766783 A JP 7766783A JP S58203966 A JPS58203966 A JP S58203966A
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phenyl
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ミラ・テイ・デユ
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤として有用な有機化合物に関する。
本発明の化合物は哨乳動物のアテローム性動脈硬化症(
atharoscleroaia )を1減することが
できるピペラジン類である。本発明は艷に新規のピペラ
ジン類およびそれらの化合物の化学&取方法に関する。
本発明はまたこれらの化合物を噴孔動物の病気の処置に
利用するだめの薬剤組成物に関する。本発明は病気の過
程を防止し、進行を止め、または転換するようにされた
77法で哨乳動物のアテローム性動脈硬化症を処置する
方法に関する。
本発明の特定の化合物は4−へテロアリール−1−ピペ
ラジンカルボニル、4−アリール−1−ピペラジンカル
ボニル、および4−へゾロアリールメチル−1−ビペラ
ソンカルポニル化合物であり、そして本%明はそれ自体
tr規・化合物としてこの分封において知られていない
成る型の1−ピペラジンカルがニル化合物のみに関する
。下記の文献は本発明の新規化合物と構造的に関連ある
が特許的観点からは異るものと考えられる全く異った化
学構造を有する化合物全記載している。Ch#frLt
−cal Abatract28: 13481 ;3
1: 19492;32:5705;33:28975
;42:t942/:kl: 13694;、、7エ:
101434  i68:87274t  s及び84
:4904−0これらの文献に記載されている化合物の
中で、1114i乳動物のアゾローム性動脈硬化症の処
置に有用なものとして報告されているかまたは特許請求
の範囲として記−シされているものはない。
本発明の他の特定の化合物は4−へテロアリール−1−
ピペラジンチオカルボキサミドであり、そして本発明は
それ自体新知化合物としてこの分封1でおいて仰られて
いない成る型の4−ヘテロアリール−1−ピペラジンチ
オカルがキサミドのみKINする。四つの4−(2−ピ
ラノニル)−1−ピペラジンチオカルがキサミドが@ピ
載されており(Chem、 Abatr、す:384d
および11666b)、然しなから、公知の報告の中で
この柚の化合物の抗アテローム性動脈硬化症作用につい
て述べているものはない。
アテローム性動脈硬化症は中動脈および大動脈の両者の
動脈壁に脂質が蓄積しそして厚くなることを特徴とする
動脈便化症の一つの形である。動脈壁はそれにより弱く
なり、そして動胴の岬性丸・よび有効内径が小さくなる
。アテローム性動脈硬化症は冠状動脈病の最も普通の原
因であり、+ill[約て医学的に重要であり、その理
由は中動脈及び大動脈の閉鎖が心筋及び脳のごとき生活
器官への白液供給を減じるためである。アテローム性動
脈酸化症の後遺症には虚血性(ischgmio )心
嘘柄、心不全(heατt failure ) 、生
命をおひやかず不整脈(arrythmias )、老
衰(5enitity )及び発作が含まれる。
コレステロールがアテローム性動脈硬化的病変または斑
点の大部分の成分である事実は100年以上も前から公
知であった。多くの研究者が病変形成及び発展における
コレステロールの役割を研究し、また更に重要なことに
1d1病変形成を予防し得るか或いは病変の発展を止め
るかまた(は後退させ得るかである。粥腫病変は、周り
の病気にかかっていない動脈壁よりも、エステル化され
ていないコレステロールと反対に、エステル化されたコ
レステロールを多量に含んでいることが示されティる(
 Adams著、Atherosclerosis 、
 13゜429 (1974))。コレステロールの月
旨訃酸による細胞内エステル化は酵素脂肪アシルCOA
:コレステロールアシルトランスフエラーゼマタハAC
ATによって触媒され、動脈壁におtTるコレステロー
ルエステルの蓄積及び貯蔵はこの酵素の活性増加を伴な
う〔稿本及びDαyton、 Atharo−scla
rosis、  28 、 447  (1977)]
 。 方1jエテ、コレステロールエステルはエステル
化すねていないコレステロールよりもより遅い速セで細
胞から除去される( Bondjara及びBjora
rud。
Athgrosclerosis、  15.273 
(1972)及び22.379 (1975))。かく
して、ACAT酵素の抑制はコレステロールエステル化
の速度を減少させ、動脈壁におけるコレステロールエス
テルの蓄積及び貯蔵を減少させ、粥軸栖変の形成及び発
展を予防または抑制する。本発明の化合物はACAT酵
素の極めて有効な抑制剤である。
しかして、本化合物は咄乳動物の動脈壁のコレステロー
ルエステル含量を抑制及び減少色せそして吐乳1物の動
脈壁におけるコレステロールの蓄積及び貯蔵を減少させ
るために有用である。更に、本発明の化合物は唾乳動資
勿におけるアテローム性動脈硬化症的秩変の形成または
発展を抑制する。
過脂血症が冠状動脈性心臓病に含まれる一因子でi2る
証拠は栖めて印象的である。12弦[司以上にわたり5
000Å以上について、フラミンガム、マサツセツ7 
[Framingham、 MassachlLset
ts(Gordon a′rLd Verter 、 
1969 ) 〕において行われた粛も重要な研究によ
り、血液コレステロールの高椿(と心1!i!発作の危
険増加との間の相関が立証された。冠状動脈病の原因(
伐多数あるが、敢も確固たる因子の一つは血漿中の脂質
の箒lf−加である。コレステロール及びトリグリセリ
ドの一緒になった増加は冠状動脈性心臓病の最も高い危
険をもつことが示された(Carlson及びBott
igeデ、1972)。虚血性心臓病または末梢血管癖
をもつ、@者の大部分+d、極めて低密度及び/または
低密度のリポ蛋白を含めて、水石・肪蛋白血症(hyp
erlipoprotainamia )をもッコとが
わかった( Lemis%、1974)。
本化合物群の載るものは瀉血動物における血清脂質類を
安全且つ効果的に低下させ倚ることを見出した。血清脂
質類におけるかかる作用はアテローム性動脈硬化症の処
置に檜めて有用であるノ考えられる。成る時期には、ア
テローム往動ルに’%9!(じ症に対して予防的手段と
して、哺乳動物における血清脂質レベルを降下させ、そ
してリポ蛋白不均衡を補正することが望ましいと考えら
れていた。
本発明の化合物はコレステロールの生物学的合成の倖期
段階を阻止する作用をせず、かくして、コレステロール
自体として同等に望ましくないようなデスモスチロール
の如き中間体の蓄積を生じない。本発明の化合物がもつ
治癒的に好ましい特徴の組合せをもつ化合物は、6噴発
作、末梢または大脳血管病及び発作をもったまたはその
傾向のある患者に見出されろ過り血症及びアテローム性
動脈硬化症的状態の如書に対して、温血哺乳薄物に安全
に投与することができる。
本発明の化合物は抗アテローム性動脈硬化住活性を示し
、−皮金明は抗アテローム性動脈硬化症作用の特定のメ
カニズムを何ら限定するもので1はないと解釈すべきで
ある。
本発明1d新規肩囁化合物、該化片物の菊遣方法、該化
合物を含む薬剤e酸物、及びそれらをアテローム性動脈
硬化症の処置に用いることに関する。
更に特定的には、本発明は式I 式中、Xは眩素または硫黄であシ、そしてXが酸素であ
る場合:、4(d2−ピラジニル、2−キノキサニリル
、2−キノリル、p−クロロフェニル、3−ピリジルメ
チル、2−チアゾリル、および6−メドキゾー2−ピラ
ジニルから成る群から選ばれ;Bけフェニル、モノ−及
びポリ置換フェニル〔イリシ、置換基はフルオロ、アル
キル(C1〜C4)t7’ctよトリフルオロメチル〕
、ペンツル、七ノー及びノ置伊ベンツル((すし、置換
基はクロロ、ニトロまたt叶アルキル(Ct〜Ca)と
することができる〕、アルキル(C,〜”r)、シクロ
アルキル(Cs〜Ca)、’リジル、2−フェノキシゾ
ロピオニル、アルキル(C1〜C4)アミノ、ポリフル
オロ(F、〜FI4)−アルキル(C8〜C7)、モノ
−及びソ置撲フェニルアミノ(但し、file基はクロ
ロ、カルピン酸またはエチルカルブキシレート、!=1
)ことができる)、6−p−クロロフェニル−ヘキシル
、5−(p−クロロベンソイル)ブチル、2−p−クロ
ロフェノキシ−2−イソプロピル、及び1−メチルベン
ジルから成る群から選ばれ;Rは水素及びアルキル(C
1〜Cs)から成る群から選ばれ墨そしてnは零であり
、そして Xが硫黄である砲台:Aはピラジニル、キノIJ′°ル
、及びメトキシピラジニルから成る群から選ばれ;Bは
シクロアルキル、ペンツル、フェネチル、及びC1〜C
4カルボアルコキシ、カルボキシ及びシアノかう取る群
から選ばれた置換基の少くとも一つにより置換されたフ
ェニルから成る群から選ばれ;Rは水素であり;そして
nは1である、により表わすことができる新規化合物に
関する。
本発明は更に式■ 式中、R及びBは上記においてXが散票である場合に対
して明示されたものでありそしてnは零であり;そして
Aは上i己のもののほか不置換フェニルとすることがで
舞る、により懺わすことができる1−ビペラソン力ルボ
ニル化合物を用いて哨乳動物のアテローム性l17I脈
硬化症を処置する方法に関する。
本発明は更に式− 基 式中、Aはピラジニル、キノリル、及びメトキシピラジ
ニルから成る群から凋ばれ;そしてYはC1〜C4アル
キル、シクロアルキル、ペンツル、フェネチル、フェニ
ル、及UC浄aアルキル、C浄。アルコキシ、ハロ、C
1〜C4カルボアルコキシ、カルブキシ及びシアノから
成る群から選ばれた置換基の少くとも一つにより直換さ
tたフェニルから成る群から選ばれる、 により表わすことができる1−ビRラジンチオカルデキ
サミドを用いて瞳孔動物のアテローム法動脈硯化症を処
置する方法に関する。
本発明1dまた上記式〇またはlの化合物の有効量を呻
乳動物に投与することを特徴とする、哨乳動物の動脈壁
のコレステロール含量を低減させる方法に関する。
本発明はまた上記式■またはlの化合物の有効量を瞳孔
動物に投与することを特徴とする、哨乳動物の過脂血症
を処置する方法に関する。
本発明はまた上記式Bまたは側の化合物の有効量を哺乳
動物に投与することを特りとする、哨乳動物のアテロー
ム性前脈硬化症的病変の発展を抑制する方法に関する。
本発明はなお更に架剤的に使用可能な担体と共に上記式
Ilまたは目の化合物の抗アテローム性動脈硬化症的有
効散を含むことをtp!f徴とする架剤耕酸物に関する
最後に、本発明は上記式lの新規化合物の化学的製造方
法に関する。これらの方法日下記の本弁明の1FFI#
lな説明によシ更に完全に記載きれる。
本発明の好ましい具体例は、Xが酸累であり、nが零で
ありそしてAが2−ピラジニル、2−キノリルまたは4
−クロロフェニル基である、式lの化合物を含む。この
型の更に好ましい側捧倒は、Aがピラジニル、2−キノ
リルまたは4−クロロフェニル基でありそしてRが水素
またはメチルである、式1の化ば吻を含む。この型の最
も好ましい具体例は、Aが2−ピラジニル、2−キノリ
ルまたは4−クロロフェニル基であり;Rが水素または
メチルであり、そしてBがモノ−またはジ置換ペンツル
である、式lの化合物を含む。本発明の物足的に好まし
い具体例は:1−(p−クロロフェニル)−4−フェニ
ルアセチルピペラジン、1−(アークロロフェニル)−
2−メチル−4−フェニルアセチルピペラジン、1−(
2−キノリル)−4−フェニルアセチルピペラジン、1
−(6−(p−クロロフェニル)−ヘキサノイル〕P4
− (2−ピラジニル)ピペラジン、1−(ペンタデカ
フルオロ−オクタノイル)−4−(2−ピラジニル)ピ
ペラジン、1−(o−メチルフェニルアセチル)−4−
(2−ピラジニル)ピペラジン、I−(o−メチルフェ
ニルアセチル)−4−(2−ピラジニル)ピペラジン、
1−(2−ビ5’)−ル)−4−(p−)リルアセチル
)ビベラソン、1−(3,4−ジクロロフェニルアセチ
ル)−4−(2−ピラジニル)ピペラジン、1−(2−
ピラジニル)−4−(α、α、α−トリフルメロー0−
)ルオイル)ピペラジンおよび1−(p−ニトロフェニ
ルアセチル)−4−(2−ピランニル)ピペラジンなる
化合?吻を含む。
本発明の第二の種命の好ま!7い?体罰は、Aが2−ピ
ラジニル基である、式lの化合物を含む。
この型の更に好捷しい具体例は、Aが2−ピラジニル基
でありそしてBが輸祢フェニル基で多る、式1の化合物
を含む。この型の最4好ましい1体%は、Aが2−ピラ
ジニル基でありそ17てBが1個のシアノ基でfd侠さ
れたフェニル基である、式1の化合物を含む。本発明の
一定の好ましい芦体例は4′−シアノ−4−(2−ピラ
ジニル)−1−ピペラソンチオ力ルポキサニリドなる化
合物を含む。
Xが酸素である式1の化合物は次の方法の一つによりN
、?rすることができる。
A) 歳当に置挾されたフェニルアセチル誘導t4;及
び扁化チオニルを塩化メチレン中で1〜2時ah還流し
、仄に溶媒を蒸発させる。残渣をベンゼンに溶精しそし
て1−(2−ピラジニル)−Rう2・ン椅びトリエチル
アミンをペンゼ/に溶かしたホ穎に1m下しつつ添加す
る。この混合物を1〜2時間Amし、熱い:ljに沖過
し、希アルカリで抽出しそして蒸発させて実施fli 
1〜11.35及び360F+、異物を得る。
B)  2−(1−ピラジニル)アリール誘導体及びト
リエチルアミンケベンゼンに溶かした溶液をフェニルア
セチルクロリドのベンゼン溶液に滴下【−1つつ絡υ口
しそして1〜2時間還流する。ベンゼンからの#発及び
再結晶により実施例12〜26及び37の生成物1r得
る。
C)ia当に9換されたフェニルイソシアネートノエー
テル溶液を1−(2−ピラジニル)L!ベラソンのエー
テル溶液に滴下しつつ拾加しそして1〜2時間攪拌して
実施例27〜32の生成物を得る。
Xが硫黄である式1の化合物は、−Fに明示さねたAを
有する式IVのピペラジンを上に明71りされたBf有
する式■のイソチオシアネートと反応させることにより
製造することができる。
昏     ■ これらの反応はエーテル、テトラヒドロフランおよび塩
化メチレンのごとき溶媒中で室温またit用いる溶媒の
沸点までまたはそれ以下の温度にて且つ24時間までま
たはそれ以上の反応時間にて行うことができる。得られ
たl−ピペラジンチオカルボキサミドを次に濾過または
蒸発のいづれかにより分離しそして減圧蒸留によるかま
たはエタノール、アセトンおよびベンゼンのごとき有機
溶媒からの再結晶により精製する。この方法の一つのし
+Uま1−(2−ピラジニル)ピペラジンを4−(シア
ノフェニル)イソチオシアネートと反応させて4′−シ
アノ−4−(2−ピラジニル)−l−ピイラソンチオカ
ル?キサニリドを得る方法である。
本発明のピペラジン類は結晶固体または蒸留可能な沿1
体として得られる。このピペラジン類は明白な融点また
は沸点及び特異なスペクトルによって特値づけられる。
それらは有機溶媒に十分可溶であるが一般に水にはわず
かに可溶性である。本発明の化合物の製法及び性質は下
遍己の実施例に関連してより詳細に記載されている。
本究明の化合物を抗アテローム性動脈硬化症剤としてそ
の使用可能に関連して、生物学的活性の二つのタイプに
対して評価分析した。
本発明の化合物を橋本等、Life Sei、 、 1
2(Part l )、1−12 (t 97 a )
 +7)方法VCHいコレステロールの酵素エステル化
を抑剌する訃力について試験した。
ラット副腎を0.2 M−塩基性リン酸カリウム緩衝剤
、pH値7.4、中で均質化し、5℃で15分間、1,
0OqXJlで遠心分離した。顆粒フラクシ−B7を含
す上ffl液tコレステロールーエステル化[、脂肪ア
シルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ
(ACATi源として用いた。
副腎上澄液50部、血清アルプi710部(SO■/−
)、試験化合一3部(最終濃度五2μI/d)及び緩衝
剤SOO部からなる混合物を37℃で30分間予備培養
した。試験化合物を除いた対照混合物を製造し、同様の
方法で処理した。培養混合物からの脂質を有機溶媒で抽
出し、薄層クロ) マドグラフィーによって分離した。コレステロールエス
テルフラクションをシンチレーション管カウンターで計
数した。ACAT酵素の統計的に意味のある抑制度が活
性の標準である。
本発明の代六的化合物に対するこの試験結果を第1表に
示す。
これらの化合物を哨乳勧物の脂質含量を低下させる能力
について試験した。チャールス・リノ譬−・/リージン
グ・うがラトリー社、ライルミ/トン、マサシューセツ
ツ州(Charles R4ver Braading
Laboratories、 Inc、 、Wt1mi
*gton、Maasaehs−sgtts )からの
4匹の雄ラットC0B5 、CD。
SD人工変種の群に該化合物を飼料と混合して経口的に
投与した。8匹のラットの比較群には飼料のみを与え、
試験群には飼料に試験化合物を0.1車1%加えて与え
た。5日処置後、血清コレステロール及びトリグリセリ
ドの濃度をセントリフイケム■システム400オートア
ナライザー(CトntrifiahemOSystem
 400  autoanaLyxmr  )Cユニオ
y−カーバイド社(Union Carbイdsca)
]を用いる直接酸素的方法により定量した。コレステロ
ール濃度けRoeschlaw等、Zait、K11s
Chem、KLin、 Biocham、 、 12 
、226 (19丁4)(Dコレステロールエステラー
ゼ−コレステロールオキシダーゼ複合法により定量した
。トリグリセリドはトリグリセリドのグリセロール及び
遊離脂肪酸へのリパーゼ触媒的加水分解(Blteol
o。
G、及びDavid、H,、C11n、Cham、 、
 19 、476(1973)及びWa屓gfald、
A、W、 、“Mgtkodaof Entynati
c Analysis、’ Vol、 4. Barg
mgymr。
HlD、Editor 、 Acadmtnic Pr
gaa、 New York 。
NY(1974)、1831〜1835頁〕及び着色ホ
ルマザンの生成に至るグリセロールの轡素的酸化(5t
avropoul ox 、 W、 S、及びCrou
ch 。
RoD、、 Cli%iCham、、  20 、JT
 、 857 (1974))の複合方法によシ定量し
た。血清脂質の変化は薬物処置を受けなかった比較wJ
@の値からの低減・9−セントとして表わされる。ステ
ロールまたはトリグリセリドのいづれかの統計的に意味
のある低減を起す化合物が活性あるものと考えられる。
代表的鯛カに対するこの試験の結果を第11表に示す。
該化合物について更に、血清ステロールに影響を与えな
いで大動脈ステロール含量を低下させる能力を試験した
一日たった若雄鶏に飼料1にg当りコレステロール20
11(比較#)tたけコレステロール2(1及び鹸験化
合$525■(薬剤投与群)のいづれかケ袖址した若雌
藝発育促進滋養汁から成る飼料を与えた。
比較飼料の場合、コレステロールtoy’sクロロホル
ム200−に溶解し、若雌鶏発育促進滋養汁1時に混合
し、次にクロロホルムを蒸発除去した。
薬剤投与群の場合、試験化合物525■をクロ□( ロホルム100 m1Kfa解し、上記のごとく調製さ
れた肥料に混合し、次にり10ホルムを蒸発させた。
若雄鶏ヲかご一つ当り3羽づつ入れそして14日間水及
び各々の飼料を任意に与えた。血液を心臓穿刺により採
集しそして血清をけん化しくTri−ndar、 P、
、 Analyse、 1L321(1952) )そ
して抽出し、コレステロール含量を測定した( Zla
−ikia、A、等、J、Lab、CLjx、kftt
d、 、 41 、486(1953)]。大動脈を取
り出し、外膜組鋒を洗い取り、そして上記の方法に従っ
てステロール含量を測定した。血清ステロールに影響す
ることなく大動脈ステロール含量を統計的に減少させる
化合物は活性あるものと考えられる。本発明の代表的化
合物に対するこの試験の結果を第一次に示す。
本化合物を上記の用途に用いる場合、該化合物はIPl
lまたはそれ以上の製剤上許容し得る担体、lyt」オ
ーば溶媒、希釈剤等と配合することができ、錠剤、カプ
セル剤、分散可能な粉剤、顆粒剤、例えは懸濁剤約0.
5%〜5饅を含む懸濁液、例えば糖約lθ%〜50%を
含むシロップ及び例えばエタノール約20%〜50%を
含むエリキシル等の如き形態で経口的に、或いは無菌の
注射可能な溶液またけ等張媒質中に懸濁剤約0.5俤〜
5%を含むMra液の形態で非経口的に投与することが
できる。
これらの薬剤調製物は担体との組合せに七いて、世;オ
ーは活性成分的0.5%乃至約90%まで、よシ普通に
は5乃至60重1%間を含むことができる。
瞳孔動物の動脈壁中のコレステロールエステル会匍−低
下のために用いる活性成分の抗アテローム性動脈硬化症
的有効投薬量は用いる特定の化合物、投与方法及び処置
する症状の重さに応じて変えることができる。しかしな
がら、一般に本発明の化合物を約2g19〜約500ダ
/ゆ動物停電の1日当りの投薬量で、好ましくは1日2
〜4回に分割した投薬量で、ま九は徐放性の形態で投与
した場合、満足すべき結果が得られる。最も大きな吐乳
動物に対しては、1日当りの合計投薬量は約100〜〜
5000叩、好ましくは約100〜〜2000■である
。内的使用に適する投与形態は固体まだは液体の製剤上
許容し得る担体と完全な混合物中に活性化合物的25■
〜soow9からなる。この投薬量基準は最適治療反応
を得るために一節することができる。例えばいくつかに
分割した投薬量を1日に投与することができるか、或い
け投桑紗は治療状況の緊急性によって指示されるように
、比例的に減少させることができる。決定的な実際上の
利点はこれらの活性化合物を経口的に並びに必要に応じ
て静脈内、筋肉内または皮下径路によって投与し得るこ
とである。固体担体には殿粉、ラクトース、リン酸二カ
ルシウム、ツ結晶性セルロース、スクロース及びカオリ
ンが含まれ、一方欣体担体には無相の水、ポリエチレン
グリコール、非イオン性表面活性剤並びに活性成分の性
質汲びI9T債の%冗の形態に対して適当な場合には、
食用油例えばトウモロコシ、落花生及びがマ油が含まれ
る。薬剤組成物の製造に通常用いられる補助剤には有利
には例えば風味剤、着色剤、保存剤並びに数比防止剤、
例えばビタミンE1アスコルビン%、BHT及び’BH
Aを含ませることができる。
製造及び投与の容易さの見地から好ましい薬剤イ11成
吻は固体の組成物、殊に錠剤及び堅く充填し/こまたは
液体充填したカプセル剤である。本化合物の壓手口投与
が好ましい。
また、これら活性化合物は非経口的または腹腔内に投与
することができる。遊離塩基″!!たけ整理学的に許容
し得る塩としての該活性化合物の浴液または懸濁液は表
面活性剤例えばヒドロキシグロビルセルロースと適当に
混合した水中で製造することができる。また分散体はグ
リセリン、液体ポリエチレングリコール、及び油中のこ
れらの混合物中で製造することができる。貯蔵及び使用
の通常の条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を
防止するために保存剤を含有する。
注射可能な用途に対する適当な薬剤形態に1・1無菌の
水性溶液または分散体及び無菌の注射可能な溶液または
分散体の即時調製物に対する無菌の粉末が含まれる。全
ての場合に、この形態は無菌でなければならず、そして
容易に注射可能である程度に液体でなければならない。
この形態のものは製造及び貯蔵の条件下で安定でなけれ
ばならず、龜生物例えばバクテリア及びカビ類に汚染さ
れないように保存されなければならない。担体は例えハ
木、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、ゾロ
ピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、
これらの適当な混合物及び植物油を含む浴itたは分散
媒質であることができる。
本開明は下記の特定の実施例に関連して資に詳細に記載
されるが、それら実施例は本発明の態様を何ら限定する
ものでないことを了解されたい。
実施例1 2.4−ソクロロフェニル酢酸6.151及び塩化チオ
ニル2?−0−を塩化メチレン20−に溶解した醗Qを
1時間還流した。溶液を蒸発させ、そして残渣をベンゼ
ン30mに浴かした溶液を、1−(2−ビラソニル)ピ
ペラジノ492F及びトリエチルアミン3.80 、!
itをベンゼン60−に溶かした浴液に撹拌しながら滴
下しつつ添加した。該混合物を1時間還流し、次に熱い
闇にp通した。
涙液を希水酸化ナトリウムを用いて抽出し、水洗し、乾
燥し、蒸発し、そしてエタノールから伺結晶して所望の
生成物、融点124〜125℃、7、43 IIを得た
第り表の実施例2〜11として記載された生成物は適当
な出発物質を用いて、実施例1の方法により製造された
実施v」12 2−(1−ピペラジニル)−キノキサリンa42y及び
トリエチルアミン3.65Flベンゼン60m1VC浴
かした溶液に、フェニルアセチルクロリド4649をベ
ンゼン30m/に溶かした溶液を攪拌しながら滴下しつ
つ添加した。該混合物を1時1…還流し、次に熱い間に
濾過した。p液を蒸発させイしてベンゼンから再結晶し
て所望の生成物、一点156〜158℃、5.2gを得
た。
第■表の実施例13〜26として記載されている生成物
は、適当な出発物質を用い、実施例12の方法により製
造された。
実施例27 2,6−シクロロフエニルイソシアネート1.889を
無水エーテル25dに溶かした溶液を、1−(2−ビラ
ノニル)ピペラジノ1.64j”i無水−1−チル25
0−に溶かした溶液に攪拌しながらATしつつ添加した
。該混合物を30分間攪拌し、そして固体を補集しそし
てエタノールから再結晶し2て所望の生成物、帛点17
7−179℃、112gを得だ。
第4表に実施例28〜32として記載された生hV、物
は、適当な出発物質を用い、実施例27の方法により製
造された。
実施例33 p−クロロフェニルビペラソンニ塩酸塩LO99及びl
O%水敵化す) IJウム4(lIR/を水60w1に
飽かした冷溶液に、フェニルアセチルクロリド4、64
1!を攪拌しながら滴下しつつ添加した。該混合物全1
時間攪拌し、次に2N塩酸を用いて中和した。固体を捕
集しそしてエタノール−水から再結晶して所望の生成物
、融点93〜94℃、4、211を得た。
実施例34 エチルp−[4−(2−ピラゾニル)−1−ピペラジン
カルゲキサミ)” 〕ヘンソニー)6.69jl及び水
ば化カリウム1.321iを80%エタノール90mに
溶かした溶液を18時間達流した。該混合物を冷却しそ
して水90−で希釈し、次に一塊酸で酸性にした。固体
を捕集しそしてインプロパツールから再結晶し、所望の
生成物、融点243〜245℃、&5gを得た。
実施例35 1−(2−チアゾリル)−4−o−トリルアセチルピペ
ラジン 2−ブロモチアゾール20.5jl、無水ぼペラジン1
5.0.9.炭酸ナトリウム15.([1及びアミルア
ルコール30−の混合物をRfIt、−v!Allで4
時間加熱し、次に周囲温度で48時間放置し、そして濾
過した。P液を3N塩酸10wdづつを用いて4回抽出
した。抽出液を合しそして水溶液墳をIOA/水酸化ナ
トリウムを用いてpH12〜131で環基性にした。該
混合物を濾過し、p液をクロロホルム50−づつを用い
て3回抽出した。抽出液を梓し、乾燥し、そして真空濃
縮して黄色油状物とした。この油状物をりrルロール(
K14(H1rohデ)装置を用いて90℃/ 20 
mにて蒸留して、1−(2−チアゾリル)ピペラジン1
6.79 Ilを無色■$、@として得た。
この1−(2−チアゾリル)ピペラジンを、適当な出発
物質を用いて実施例1の方法により転化し、エタノール
から再結晶して75%の収率にて所望の生成物、融点1
10〜111℃、を得た。
実施例36 5−p−クロロベンゾイル吉草酸(L、 F、 Fi−
#8#r等、J、 Am、 Cham、 SaC,、7
0、3197(194g))を実施例1に記載の方法で
反応させて、エタノールから再結晶して74チの収率に
て所望の生成物、融点138〜140℃、を得た。
実施例37 エチルアソペー)101#tベンゼン500耐に溶かし
た解液に、塩化チオニル120茸/を徐々に加えた。該
混合物を表5時間還流し、そして蒸発させた。残渣をベ
ンゼン500mから3同然発させて黄色の液体1131
1を得た。
塩化アルミニウム155jl、ジクロロメタ/スO〇−
及びp−クロロフェノール77艷の混合物を氷水浴中で
3℃に冷却した。上記の一色沿体11391に:3時間
にわたって攪拌しつつ徐々に船加し、その間混就を5℃
以下に保った。該混合物を一夜冷凍し、次に50℃に暖
め、1時間攪拌12、そし’ca7%塩酸200−を含
む氷水1.5リツトルに徐々に注ぎ込んだ。得られた油
状−を神輿しでして蒸発させて黄褐色固体159.1#
を得た。
この固体をエタノール400−に浴かした溶液に、85
%水酸化カリウム80gを徐々に加えた。局時間放置後
、水100sdを加え、該溶液を攪拌しそして2時間還
流し、次に冷却し、そして蒸発させた。残渣を水1リッ
トルに浴解し、37%塩酸でpHIIK、調節し、そし
て固体を捕集し、エタノールから2回再結晶して橙黄色
の固体69. !S Iをイ杼た。
能姶55Nを塩化第二水銀&4N、水9〇−及び嚇塊酸
3−と合した。これに水35m、37チ4415880
 ynl’、)ルエン45−及び上記の橙黄色固体35
gを順次添加した。37%塩酸25−づつを6時[−毎
に加えながら24時間還流温度に加熱して反応を行った
。反応物を冷却し、水で希釈し、そして有機層を分離し
、りrルロール装置により2)V留して、無色の液体2
6.3#(138〜142℃150鱈)を得た。この液
体を炭素に担持した/#ラジウム触媒を用いて水素化し
て、無色の〜体25、2 Iiを得た。この液体15g
及び塩化スルホニル1.4mをベンゼン200−に溶か
した済准を6時間還流し、冷却し、蒸発させ、そしてベ
ンゼン200−づつを用いて3回抽出して、6−(p−
クロロフェニル)ヘキサノイルクロIJ )’ 16.
79を橙黄色の油状物として得た。
この6−(p−クロロフェニル)ヘキサノイルクロリド
を実施例12に記載の方法で反応させて、酢酸エチルか
ら再結晶して70%の収率にて所望の生成物、融点88
〜89℃を得た。
実施例38 1−(2−ピラジニル)ピペラジン(アメリカ合衆国特
許第λ60へ906号)6.56.9を勲水エーテル4
0−に溶かした溶液に、メチルイソチオシアネー)19
2.9を無水エーテル4o−に溶かしたf#紛を10分
間にわたって滴下しつつ添加した。この懸濁液を1時間
攪拌し、そして固体を補集しそして洗浄した。この固体
をベンゼン200wr/Ht()−エタノール50−の
混合物に加熱して溶解12、次に48時間かけて室温ま
で冷却した。得られた固体をエタノール:酢酸エチル(
1:3)400−に浴解し、200W+7!まで濃縮し
そして急冷した。イ得られた固体を捕集して、所望の生
成物、融点197〜200℃、4.341を白色の結晶
として得た。
央衿例39 1−(2−ピラジニル)ビペラソン表92.fをxkエ
ーテル45献に溶かした溶液に、p−シアノフェニルイ
ンチオシアネー)4.8.9tJE水エーテル4.8.
5Jを加えたスラリ全10分間にわたって―下しつつ酢
加した。該混合物を30分間?7押しそして得られた固
体を捕集した。この固体をベンゼン20〇−及びエタノ
ール200−の混合物に溶解し、次に冷却した。得られ
た固体を捕集して、所望の生成物、融点208〜210
℃、695yを得た。
実施例40 1−(2−ピラジニル)ピペラジン4.92#を無水エ
ーテル30−に浴かした溶液に、フェネチルインチオシ
アネー)4.8jNを無水エーテル30−に溶かした溶
液を10分間にわたって滴下しつつ添加した。30分間
にわたって憧拌を珠っために更に無水エーテル30tn
lf必賛とした。栴られた固体を捕集し、ベンゼン10
0−及びエタノール25−に浴解し、そして冷却した。
得られた−・1体を捕集して、所望の生成物、融点16
2〜163℃、5.68Iiを白色の固体として得た。
K施例41 1−(2−ピラジニル)ピペラジン4929を無水エー
テル50m1/(溶かした溶液に、2.6−ジクロロフ
ェニルインチオシアネート6、1219を無水エーテル
5o−に溶かした溶液を10分間にわたって滴下しつつ
添加した。該混合物を15分間攪拌しそして得られた固
体を捕集した。この固体をアセトン20〇−及びメタノ
ール150mの混合物に加熱して溶解し、次に冷却した
。得られた固体を捕集して、所望の生成物、融点225
〜227℃、5.29gを白色の結晶として得た。
実施例42 1−(2−ピラジニル)ピペラジン4.92 IIを無
水エーテル50m1に溶かした溶液に、2−クロロフェ
ニルインチオシアネート5.08.91F!:%水エー
テル50w11に溶かした溶液を5分間にわたって滴下
しつつ添加した。該混合物を30分間攪拌し、そして得
られた固体を捕集した。この固体をエタノール430−
から貴結晶して、所望の生成物、融点167〜169℃
、7.41 Iiを得た。
実施例43 1−(2−ピラジニル)ピペラジン4.92 Fを無水
エーテル50mに溶がした溶液に、4−イングロビルフ
ェニルインチオシアネー) 5.31 、Fを無水エー
テル50−に溶かした溶液を5分間にわたって滴下しつ
つ添加した。該混合物を30分間攪拌し、そして得られ
た固体を捕集し、エタノールtsoyから再結晶して、
所望の生成物、融点167〜171”C1張31yを白
色の結晶として、   イJ47’と、。
実施例44 1−(2−ピラジニル)ピペラジン492Iを無水エー
テル!5ofnlに溶かした溶液に、シクロヘキシルイ
ソチオシアネート4.211を無水エーテル50MI!
に浴かした溶液を5分間にわたって滴下しつつ添加した
。該混合物を35分間攪拌し、そして祷られた固体を捕
集し、エタノール50−から再結晶して、所望の生成物
、融点176〜178℃、7.58 Ijを得た。
実施例45 1−(2−ピラジニル)ピペラジン表929に無水エー
テル50mに溶かした溶液に、4−クロロフェニルイン
チオシアネート5.08gを無水エーテル50−に溶か
した溶液を5分間にわたって滴下しつつ添加した。該混
合物を30分間攪拌し、そして得られた固体を捕集し、
エタノール550―から再結晶して、所望の生成物、融
点208〜210℃、?、92.9を白色の結晶として
得た。
実施例46 1−(2−ピラジニル)ピペラジン4.92 gを無水
エーテル50−に溶かした溶液に、4−フルオロフェニ
ルイソチオシアネート459.1’を無水エーテルSo
meに溶かした溶液を攪拌しながら滴下しつつ附加した
。攪拌を30分間続け、そして侍られた固体を捕集した
。この固体をエタノール20〇−及びアセトン757!
の混合物に加熱して浴解し、次に200−に濃縮し、冷
却して、所望の生成物、融点195〜197℃、7.4
3Nを白色の固体として得た。
実施例47 2−クロロキノリン20.’lll、無水ピペラジン1
511、粉末炭酸ナトリウム15N及び無水エタノール
30−の混合物を、ディー/・スターク(1)e an
 −8tαtf))ラップ冷却器を備え九フラスコ中に
て攪拌しそして8時間還流した。該混合物をクロロホル
ム100wI!で希釈しそして炉遇した。
炉液を水で2回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そしてろ液を真空濃縮して褐色の半液体を得た
。クロロホルム200m/を加λ、該混合物をテ過した
。F液を3N塩#11O−づつを用もて4回抽出した。
抽出物を合し、そしてクロロホルム層を保存した。水溶
液層を1ON水酸化ナトリウムを用いてpHx3まで塩
基性にし、次にクロロホルム50m/づつを用いて3回
抽出した。
クロロホルム抽出液を合し、水5 */づつを用いて2
回洗浄し、乾燥しそして真空濃縮して固体とし。
た。この固体をメタノール301m1に婢解(2そして
濾過した。ν液に水60W11を加えた。得られた固体
を捕集しそして乾燥して、1−(2−キノリニル)ピペ
ラジンl 6.6911を得た。
1−(2−キノリニル)ピペラジン426gを無水エー
テル30−に加えたスラリーに、エチルインチオシアネ
ート1.74 Iiを無水エーテル3゜dに溶かした溶
液を滴下しつつ添加した。該混合物を1時間攪拌し、そ
して得られた固体を捕集しそしてエタノール150−か
ら再結晶して、所望の生成物、融点193〜195℃、
4.439を白色の結菖固体として得た。
実施例48 2.6−ジクロロeラゾン29.8fiS ぜペラジン
17.2N及びアセトン2001R1の混合物を水蒸気
浴上で2時間還流し、次に冷却し、そして得られた固体
を捕集し、乾燥しそして80チエタノールから再結晶し
て、1−(2−(6−クロロビ2ソニル)〕fペラジン
fiIi!!!塩2a(lを得た。
1−(2−(6−クロロフラジニル)〕ピペラジン塩酸
塩9.4g、ナトリウムメトキシド表4g及びメタノー
ル120*/の混合物を19時間還流し、冷却しそして
水120−で希釈した。該混合物をクロロホルム25d
づつを用いて4回抽出し、それらを合し、乾燥しそして
真空!Iaして残渣とした。この残渣をメタノール50
I11/に溶解し、ナトリウムメトキシドZ2JFを加
え、そして該混合物を一夜還流し、冷却しそして水50
m1を加えた。
この混合物をクロロホルム20−づつ會用いて4回抽出
し、乾燥しそして蒸発させて黄色油状物とした。この油
状物をメタノール50mに再び@解し、そしてナトリウ
ムメトキシドL29’!(メタノール20−に溶かした
溶液を添加した。この混合物を40時間還流し、水50
−で希釈1/、そしてクロロホルム30−づつを用いて
2回抽出した。
抽出物を合し、乾燥しそして濃Mi闇しで、1−(6−
メドキシピラソニル)ピd5ノン6、78 、!i’を
黄色油状物として得た。
1−(6−メドキシピラノニル)ピペラジン1、94 
Jを無水エーテル25−に溶かした溶液に、エチルイン
チオシアネー) 0.8711を無水エーテル25ゴに
イJかした溶液を滴下しつつ添加した。
該混合物を30分間掩押しそして同体を捕集し、80%
エタノールから再結晶して、所望の生晟物、融点120
〜122℃、2−211を白色の結晶として侍た。
実施例49 1−(2−ピラジニル)ピペラジン表92gを無水エー
テル50rnlVC溶かした溶液に、2−フルオoフェ
ニルイソチオシアネー)459Iiを無水エーテル50
−に溶かした溶液を10分間にわたって添加[7た。該
混合物を30分間撹拌し、そして得られた固体を捕集し
、次にエタノール2001から再結晶して、所望の生成
物、融点151〜153℃、?、 04 、Pを得た。
実施例50 1−(2−ピラジニル)ピペラジン4.92&を無水エ
ーテル801nlK溶かした溶液に、九−プチルイソチ
オシアネー)145Fを無水エーテル50m/に溶かし
た溶液を5分間で滴下しつつ添加した。該混合物を30
分間攪拌し、そして得られた固体を捕集しそしてエタノ
ール50dに溶解した。冷却及び水2 vatの添加に
より、所望の生成物、融点・97.5〜9&5℃、4.
96 Nを白色の結晶として得た。
実施例51 1−(2−&ラソニル)ピ(ラソン4921を無水エー
テル50dに溶かした溶液に、tert。
プブルイノチオシアネート145gを無水エーテル50
−に溶かした溶液を加えた。該混合物を30分1JFt
拌し、そして得られた固体を捕集しそしてエタノール5
0−から再結晶して、所望の生成(勿、融点153〜1
56℃、5.85Nを白色の^′、晶とし7て得た。
%F出欅人 アメリカン・サイアナミド・カンノそニー 第1頁の続き 213100        7138−4C2411
00)         7431−4C優先権主張 
@1982年5月6日■米国(US)■375526 0発 明 者 ロパート・ゴートン・シェパード アメリカ合衆国プラウエア用19 975セルビイビル・ペイ・ベリ イレーン32

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 式中、Xは酸素または硫黄であり、ぞしてXが酸素であ
    る場合、Aけ2−ビラソニル、2−キノキサリニル、2
    −キノリル、p−クロロフェニル、3−ビリノルメチル
    、2−チアゾリル、または6−メドギノー2−ビラジニ
    ルであ抄; Bけフェニル、モノーオたけポリ置換フェニル〔但し、
    置撲基ハフルオロ、アルギル(Ct〜C4)またはトリ
    フルオロメチルとすることができる〕、ペンノル、モノ
    −またけジ置換ベンツル〔但し、tN換基はクロロ、ニ
    トロ′またはアルキル(C+〜C1)とすることができ
    る〕、アルキル(C+〜CJ、シクロアルキル(C8〜
    C6)、ビリノル、2−フエノキシグロぎオニル、アル
    キル(C+〜C4)アミノ、ポリフルオロ(Fy〜F1
    4)ポリアルキル(Cs〜Cy)、七ノーまたけノ鎗換
    フェニルアミノ(但し、を換柄はクロロ、カルボキシま
    た。はカルボエトキシとすることができる)、6−p−
    クロロフェニルヘキシル、5−(p−クロロベンゾイル
    )ブチル、2−p−クロロフェノキシ−2−イソプロピ
    ル、または1−メチルベンジルであり;Rは水素または
    アルキル(C+−Cs)であり冨そして外は零であリ;
    そして Xが硫黄である場合、Aはビラノニル、キノリル、まだ
    はメトキシビラノニルであり−Bはシクロアルキル、ペ
    ンツル、フェネチル、または少くとも一つの置換基で買
    換されたフェニル〔但し、置換基はカルがアルコキシ(
    C1〜C4)、カルデキシータはシアノとすることがで
    きる〕であり;Rは水素であり;そしてnはlである、 の化合物。 2式 式中、Aは2−ビラノニルまたは2−チアゾリルであり
    、そしてBはフェニルまり(・ゴ曾換フェニル〔但し、
    置換基はアルキル(Cs〜C4)、アルコキシ(C+〜
    C4)甘たはハロとすることができる〕 の化合物。 !L 4′−クロロ−4−(2−ビラノニル)−1−ピ
    ペラノンカルlキサニリドである特許請求の範囲第1項
    記載の化合物。 4.4′−シアノ−4−(2−ピラジニル)−1−ピペ
    ラソンテオカルがキサニリドである特許−氷のψ・〕囲
    第1泪記載の化合物。 5式 式中、Xは#に累または硫黄であり、そしてXが酸素で
    ある場合:Aはフェニル、2−ピラソニル、2−キノキ
    サリニル、2−キノリル、’I’−クロロフェニル、3
    −ピリジルメチル、2−チアゾリル、まだけ6−メドキ
    シー2−ビラノニルであり富 Bはフェニル、モノ−またはポリカ侠フェニルEl、f
    l置換基フルオロ、アルキル(C1〜c、)−iたはト
    リフルオロメチルとすることができる〕、ペンツル、七
    ノーまたはジfIt、換ペンツル〔但し、置換基はクロ
    ロ、ニトロまたはアルキル(C1〜C8)とすることが
    できる〕、アルキル(C1〜Cv)、シクロアルキル(
    C8〜C6)、ピリジル、2−フエノキシグロビオニル
    、アルキル(C1〜C4)アミン、ポリフルオロ(F。 〜Ft+)Ty!リアルキル(Ca〜Cq)、モノ−ま
    たはソth侯フェニルアミノ((6L、th換基ハクロ
    ロ、カルボキシまたはカルがエトキシとすることができ
    る)、5−p−クロロフェノキシ−2−イングロビル、
    またはl−メブルペンソルであり!Rは水素またはアル
    キル(C+−Cs)であり;そしてnは零であり;そし
    てXが硫黄である場合:Aはビラノニル、キノリル、ま
    だはメトキノビラノニルでルリ:Bはアルキル(C1〜
    C4)、シクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェ
    ニル、または少くとも一つの置換基で置換されたフェニ
    ル〔但し、置換千はアルキル(C1〜C6)、アルコキ
    シ(Cs−C1)、ハロ、カルがアルコキシ(C+〜C
    4)、カルヴキシまたはシアノである〕であ、す;Rは
    水素であり;そしてnr↓1である、 の化合−m&抗アテローム性動脈硬化症に対する有効碕
    にて哺乳動物に投与することを特徴とする、・ぞ−の欅
    のダIMを硬する補乳動物のアテローム性動脈硬化症を
    1111置する方法。 6、式 式中、Xけ酸素または@黄であり、干してXが酸素であ
    る場合:Aはフェニル、2−ピラジニル、2−キノキサ
    リニル、2−キノリル、p−クロロフェニル、3−ヒl
    Js/ルメチル、2−チアゾリル、または6−メドキシ
    ー2−ピラジニルであり; Bはフェニル、モノ−またはポリ置換フェニル(但し1
    m基はフルオロ、アルキル(Ct〜C*)tたはトリフ
    ルオロメチルとすることができる〕、ベンジル、七ノー
    またはジ置換ベンジル〔但し、置換塾はクロ)、。 口、ニトロまたはアルキル(C1〜C,)、L−するこ
    とができる〕、アルキル(Ct〜Ct)、シクロアルキ
    ル(C1〜C6)、ピリジル、2−フエノキシグロピオ
    ニル、アルキル(C,〜Ca)アミノ、ポリフルオロ(
    F ’r〜F14)ポリアルキル(C5〜C7)、モノ
    −またdジ置換フェニルアミノ(但し、置喚与はクロロ
    、カルボキシまたはカルボエトキシとすることができる
    )、6−p−クロロフェニルヘキシル、5−(p−クロ
    ロベンゾイル)ブチル、2−p−クロロフェノキシ−2
    −イソプロピル、または1−メチルベンジルであり;R
    は水素またはアルキル(C8〜Cs)であり;そしてn
    は零であり;そして Xが硫黄である場合;Aはピラジニル、キノリル、また
    はメトキシピラジニルであり;Bけ一アルキル(C1〜
    C4)、シクロアルキル、ペンツル、フェネチル、フェ
    ニルマタ6・ま少くとも一つの置換基で直換されたフェ
    ニル〔但し、置換基はアルキル(C+〜Ca )、アル
    コキシ(Ct〜C4)、ハロ、カル−Cアルコキシ(C
    1〜C4)、カルボキシまたはシアノとすることができ
    〕;Rけ水素であり;そしてnはlである、 の化合物5を舎チ乃至60賞il係を、薬剤に使用可能
    な担体と共に含むことを特徴とする、服用単位形の薬剤
    組成物。 7、置換フェニルア七チル誘導体fm化チオニルと反応
    させそして得られた反応生成物を1−(2−ピラジニル
    )ピペラジンと反応させるか;あるいr、12− (1
    −ピペラジニル)アリール話導体をフェニルアセチルク
    ロリドと反応させるかまたは置換フェニルイソシアネー
    トを1−(2−ピラジニル)−ピペラジンと反応させる
    ことを%徴とする、式 式中、Aはフェニル、2−ピラジニル、2−キノキサリ
    ニル、2−キノリル、p−クロロフェニル、3−ピリツ
    ルメチル、2−チアゾリル、または6−メドキシー2−
    ピラジニルであり;Ef−lフェニル、モノ−またはポ
    リ置換フェニル〔但し、置換基はフルオロ、アルキル(
    C1〜C4)tたはトリフルオロメチルとすることがで
    きる〕、ベンノル、千ノーまたはジ置換ペンツル〔但し
    、置換基はクロロ、ニトロまたはアルキル(C,〜Cs
    )とすることができる〕、アルキル(C1〜C7)、シ
    クロアルキル(c。 〜C6)、ピリジル、2−フェノキシグロビオニル、ア
    ルキル(C1〜c4)72ノ、ポリフルオロ(F、〜F
    xi)4リアルキル(C5〜C1)、モノ−またけソ置
    侠フェニルアミノ(但し、Wjt換基ケクロロ、カルボ
    キシまたはカルボエトキシとすること−どバで@る)、
    6−p−クロロフェニルヘギフル、5−(p−クロロベ
    ンゾイル)メチル、2−p−クロロフェノキシ−2−イ
    ソノロビル、または1−メチルベンツルで夛す;そして
    Rは水素またはアルキル(C1〜C8)である、 の化合物類から選らばれる化合物の製造方法、。 a式 式中、Aはピラノニル、キノリル、捷たrtメトキシビ
    ラソニルである、 のピペラジン類を、式 %式% 式中、Bはシクロアルキル、ペンツル、フェネチル、ま
    たui換フェニル〔但し、置換基はアルコキシ(C1〜
    C4)、カルボキシまたはシアンとすることができる〕
    である、 のイソチオシアネートと反応なせて、式式中、Aおよび
    Bは上に定義したとおりである、 の化合物を生成せしめることを特徴とする、式式中、A
    およびBは上に定義したとおりである、 の化合物の製造方法。
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