JPH02258756A - 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物 - Google Patents

抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物

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JPH02258756A
JPH02258756A JP2034058A JP3405890A JPH02258756A JP H02258756 A JPH02258756 A JP H02258756A JP 2034058 A JP2034058 A JP 2034058A JP 3405890 A JP3405890 A JP 3405890A JP H02258756 A JPH02258756 A JP H02258756A
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urea
phenyl
carbon atoms
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Bharat Kalidas Trivedi
バラト・カリダス・トリベデイ
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Warner Lambert Co LLC
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理活性を有する化合物、該化合物を含有する
医薬組成物および薬学的治療方法に関する。さらに詳し
く言えば、本発明は酵素であるアシル−補酵素Ａ；コレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻
害するある種のトリ置換尿素化合物、該化合物を含有す
る医薬組成物およびコレステロールの腸内吸収を抑制す
るかまたはコレステロールを調整する方法に関する。
最近、コレステロールの高められた血漿レベルがヒトの
病理学的状態において果たす役割が大いに注目されてい
る。血管系中におけるコレステロールの沈積は多種の病
理学的状態例えば冠状動脈性心臓病の原因として指摘さ
れてきた。
最初、この問題に関する研究は全体の血清コレステロー
ルレベルを低下させるのに有効であろう始原剤を見出だ
す方向にむけられてきた。
今日では、コレステロールはコレステロールエステルお
よびトリグリセリドからなるしんと主としてリン脂質お
よび特異的レセプターによって認識される多種の型のタ
ンパク質からなる外殻よりなる複合粒子の形態で血液中
に輸送されるということが知られている。例えば、コレ
ステロールは底密度すポタンパク質コレステロール（Ｌ
ＤＬコレステロール）の形態で血管中の沈積場所に運ば
れそして高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ
コレステロール）によってこのような沈積場所から離れ
る。
これらの発見に続いて、血清コレステロールを抑制する
治療剤への検索は作用の点でより選択的である化合物す
なわち）ＩＤＬコレステロールの血清レベルを高めかつ
（または）　ＬＤＬコレステロールのレベルを低下させ
るのに有効な剤を見出す方向に向かった。このような剤
は血清コレステロールのレベルを調整するのに有効であ
るけれども、それらは食事によるコレステロールの腸壁
を介する体内初期吸収を抑制する面ではほとんどまたは
全く効果がない。
腸粘膜細胞内では食事によるコレステロールは遊離コレ
ステロールとして吸収され、ついでそれは酵素、アシル
−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランス７エラーゼ（
ＡＣＡＴ）の作用によっ゛Ｃエステル化されて後乳状脂
粒中に包まれ、次に血流中に放たれる。すなわち、ＡＣ
ＡＴの作用を有効に阻害する治療剤は血流中への食事に
よるコレステロールの腸内吸収または身体自体の調整作
用によって腸内中に前に放たれたコレステロールの再吸
収を防止する。
米国持′許第４，３８７，１０６号明細書にはある種の
トリ置換Ｎ−［置換（フェニル）　）−Ｎ’、Ｎ）ジア
リールアルキル尿素およびチオ尿素化合物を用いてアテ
ローム性動脈硬化症を治療する方法が開示されでいる。
米国特＃！第４，３９７，８６８号明細書Ｉこはある種
のトリ置換尿素化合物を用いてアテローム性動脈硬化症
を治療する方法が開示されている。
米国特許第４，６２３，６６２号明細書にはある種のト
リ置換Ｒ１！１８よびチオ泳素化合物を用いてコレステ
ロールの動脈壁沈積物を減少させる方法が開示されてい
る。
また、英国特許出願第２１４９３９４Ａ号明細書には抗
アテローム性動脈硬化症剤としてのある種のトリ置換尿
素が開示されている。
本発明化合物もまた、トリ置換尿素であるが、前記各特
許明細書中に記載のとは異なる置換基を有する。
本発明は式 〔式中、 Ｒ，、Ｒ，およびＲ３はそれぞれ独立して水素、１〜６
個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲンまたは１〜６
個の炭素原子を有するアルコキシであることができ； Ａはそれぞれ独立してＣＨであるかまたはＮであり： Ｒ，は４〜ｌＯ個の炭素原子を有するアルキル、３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキル、ベンジルまたは
１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシ、ハロゲン、ＧＯＯＲ’（ここ
でＲ′はＨ１アルキルである）、ＮＲ，’Ｒ，’　（こ
こでＲ，／およびＲ，／はそれぞれ独立して水素、アル
キルであることができる）もしくは３〜７個の炭素原子
を有するシクロアルキルで置換されたベンジルであす；
ソして Ｒ，は下記の式 ％式％ （式中、ｎは０．１または２であり； ｎ′は２〜６であり； ｎ＃はＯまたはｌであり； Ａ「はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたは
フラニルであるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシ、１〜６例の炭素原子を有する
アルコキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ニ
トロ、トリフルオロメチル、−ＮＨＣＯＣＨｓ、−ＣＯ
ＮＨ２，、−Ｃｏｏｌ。
−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＨ，Ｃｏｏｌ、　−ＣＨ，Ｃ
０ＮＨ，もしくはＮＲＩ’Ｒ１’　（Ｒ１’およびＲ，
／は前述の定義を有する）で置換されたフェニル、ナフ
チル、ピリジル、チエニルまｌ二は７ラニルであす；Ｘ
は一部Ｈ！、０、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ□であり；Ｒ６お
よびＲ７はそれぞれ独立して１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオロメチル、−Ｃ００）ｉ、−ＣＯＩＪＨ，、−Ｃ
００−アルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子）また
は）ＪＲＩ’Ｒ１’　（Ｒ１’およびＲ、Ｉは前述の定
義を有する）である）を有する基から選択されるが、た
だしＲ６が式■のものである場合にはＡｒはナフチルで
あることはできない〕で表されるＡＣＡＴ阻害活性を有
する一群の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加
塩または塩基塩を提供する。
本発明の化合物は酵素、アシル−ＣｏＡ　；コレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害剤と
して強力な活性を有する一群の置換深索を形成する。
本発明の尿素化合物において、第一の窒素原子はフェニ
ル、ピリジルまたはピリミジニルから選択される芳香族
またはへテロ芳香族環系によってモノ置換されている。
これらは置換されていないか、または１〜６個の炭素原
子を有するアルキルまたはアルコキシまたはハロゲ〕／
好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素から独立して選択
される１個、２個または３個の基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
で置換されている。好ましい化合物は芳香族環系がフェ
ニルまたは置換フェニルである化合物である。
本発明において、第二の窒素原子は式Ｉ中のＲ２とじ−
で置換されている。このＲ２は式■のアリール−置換シ
クロアルキル環であることができ、そしてそれは該窒素
原子に直接結合され得るか、または２個までのメチレン
（すなわち−Ｃ）！、−）基の架橋基によって該窒素原
子から分離されていてもよい。シクロアルキル環はシク
ロプロピル、ンクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはシクロへブチルであるが、より好ましいの
はシクロペンチルおよびシクロ・＼キシルでありそして
最も好ましいのはシクロペンチルである。
該シクロアルキル環は尿素部分の窒素へ結合するのと同
一の原子においてまたはメチレン橋へ結合するのと同一
の原子においてさらにアリールでＩＩされている。この
アリール基は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ
、ヒドロキシ、７ン素、塩素、臭素、ニトロ、トリフル
オロメチル、−ＮＨＣＯＣＨ，、−ＣＯＮＨｚ、−ＣＯ
ＯＨ。
−ＣＯＯ−アルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素
原子を有する）、−ＣＨ，Ｃ０ＯＨ，−Ｃ）Ｉ、Ｃ０Ｎ
）！！もしくはＮＲ１’Ｒ，’（ここでＲ，／およびＲ
，／は独立して水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
を有するアルキルである）から独立して選択される１個
、２個または３個の基によって場合により置換されたフ
ェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはフラニル
である。
本発明化合物の尿素部分の第二窒素原子における別のＲ
，置換基は弐■のジアリールアルキル基である。ここで
アリール基はそれぞれ非置換のフェニル、ナフチル、チ
エニル、フラニルまたはピリジル基であるか、あるいは
１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジルオキシ、
−Ｎｌ（ＧＯ（、Ｈ，、−ＣＯＮＨｚ、−ＣＯＯＨ。
−ＣＯＯ−アルキル、−Ｃｏ、ＣＯＯ＋（、−ＣＨ２Ｃ
ＯＮＨ２またはＮｐ＋’Ｒｚ’（ここでＲ、／およびＲ
２′は前述の定義を有する）で置換されたフェニル、ナ
フチル、チェニル、フラニルまたはピリジル基である。
Ａｒが両方とも前述で定義したフェニルまたは置換フェ
ニル以外の基から選択される場合にはｎの好ましい値は
それぞれＩおよびＯである。
それぞれのＡｒがナフチルである化合物は除外される。
式Ｉで表される本発明化合物の７素部分の第二窒素原子
上のさらに別のＲ，置換基は弐■で示される二環式基で
ある。この基は該窒素原子に直接結合され得るか、また
はアルキレン結合、すなわち−ＣＨ，−を介して結合さ
れ得るかのいずれかである。
弐■の基において、Ｘは−ＣＨ２−ＯＳＳ、　Ｓ。
またはＳＯ３でありそしてＲ６およびＲアは環上の置換
基であって、それぞれ独立して１〜６個の炭素原子を有
するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有す
るアルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン好ましくはフ
ッ素、塩素もしくけ臭素、ニトロ、トリフルオロメチル
、−ＣＯＯＨ。
−ＣＯＮＨ，、−Ｃ００−アルキル（ここでアルキルは
１〜６個の炭素原子を有する）またはＮＲ＋’Ｒｚ’（
ここでＲ，／およびＢ、ｌはそれぞれ水素であるかまた
は１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）である
ことができる。
好ましい本発明化合物は式ＩにおいてＲ８が４−＝１０
個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ６が式■（式中、Ｄは１であり、ｎ′は４または５で
ある）の基で、ありモしてＡｒがフェニル、ナフチル、
ピリジル、チエニルまたはフラニル、特にフェニルであ
る化合物である。
また、式１においてＲ５が式■（式中、Ａ、ｒはフェニ
ルである）の基であるかまたは式■（式中、Ｒ６および
Ｒ２は水素である）の基である化合物も好ましい。
最も好ましいのは式１においてＲ１、Ｒ８およびＲ１が
それぞれ独立して水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、フッ素または塩素である化合物である。
特に価値があるのは下記の化合物である。
Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベンジル
−Ｎ　−、Ｃ（２，２−ジフェニル）−エチル〕尿素； Ｎ’−（（２，６−ジメチル）フェニル）−Ｎベンジル
−Ｎ−（（２，２−ジフェニル）−エチル〕尿素； Ｎ’−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ−ベンジル−Ｎ　−（（２，２−ジフェニル）エチ
ル〕尿素； Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（（１−フェニルシクロペンチル）メチル〕尿素
； Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ベンジル−
Ｎ〜（（１−フェニルシクロペンチルチル〕尿素； Ｎ’−　（２．４．６−ドリメチルフエニル）−Ｎ−ベ
ンシル−Ｎ−Ｃ（１−フェニルシクロペンチル）メチル
〕尿素： Ｎ’−　（２．６ービス（１−メチルエチル）フェニル
）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−　（１−フェニルシクロペンチ
ル）メチル〕尿素； Ｎ’−　（　（２．６−ジメチル）フェニル〕−Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（（１−〕二二．ルシク口ベンチル）メチ
ル〕尿素； Ｎ’−　（　（２．６ービス（ｌ−メチルエチル）フェ
ニル）−Ｎ−へブチル−Ｎ−（（１−フェニルシクロペ
ンチル）メチル〕尿素： Ｎ’−　（　（２．６−ジメチル）フェニルクーＮ−へ
ブチル−Ｎ−Ｃ（１．−フェニルシクロペンチル）メチ
ル〕尿素； Ｎ’−（２．４−ジフルオロフェニル”）−Ｎ−／＼ブ
チルーＮ−（（＋ーフェニルシクロペンチル）メチル〕
尿素； Ｎ’−（（２，６−ジメチル）フェニル〕−Ｎ−へブチ
ル−Ｎ−（（２，２−ジフェニル）エチル〕尿素；およ
び Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−へズチル
ーＮ　−（（２，２−ジフェニル）−エチル〕尿素。
本明細書中に使用されている「低級アルキル」または「
アルキル」の用語は特記しない限り１〜６個の炭素原子
を有する飽和炭化水素から誘導されかつ水素原子１個が
除去された分枝鎖状または非分枝鎖状炭化水素基を意味
する。本発明の範囲にあるアルキル基の例としては例え
ばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１
．１−ジメチルエチルがある。
「アルコキシ」の用語は酸素原子を介して親の分子部分
に結合された前記の定義を有する低級アルキル基を意味
する。
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロヘプチルである。
本発明化合物は分子中に不斉中心が１個以上あるために
種々の鏡像異性体で存在することができる。本発明はそ
の全ての鏡像異性体並びにその混合物例えばラセミ混合
物を意図する。側倒の鏡像異性体は所望により、本技術
分野で知られた分割法例えばジアステレオマーの生成お
よび分別再結晶法またはキラルクロマトグラフイー力う
ム上での分割によって得られる。
本発明化合物が、例えばＡ「がアミノ、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノで置換されている場合またはＡ
ｒがピリジルである場合のように塩基性窒素原子を担持
している際には、該化合物は酸付加塩を形成することが
できる。これらの酸付加塩もまた本発明の範囲内にある
。
酸付加塩はその遊離塩基形態とはある種の性質例えば融
点および溶解度において異なることもあるけれども、本
発明の目的からは遊離塩基に等しいものとみなされる。
酸付加塩はその遊離塩基形態から、それを無毒で薬学的
に許容し得る適当な酸１当量と反応させ次いで必要によ
り、反応で用いた溶媒を蒸発しそして塩を再結晶させる
ことにより生成され得る。遊離塩基はその酸付加塩から
、その塩を適当な塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等と反応
させることにより回収され得る。
本発明化合物の酸付加塩を形成するのに適当な酸は、必
ずしも以下に限定されるものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グル
タミン酸、乳醜、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸、パモイツク（ｐａｍｏｉｃ）酸、サリチル酸、ス
テアリン酸、コハク酸および硫酸をあげることができる
。無毒で薬学的に許容し得る塩を形成させるのに適当な
酸の種類は製剤技術においてよく知られている（例えば
、５Ｌｅｐｈｅｎ　Ｎ、　Ｂｅｒｇｅ。
ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅｓ
、　６６：　１〜９　（１９７７）参照）。
本発明化合物は、例えば多環部分がカルボキシルで置換
されている場合のように酸性官能基を担持している際に
は、薬学的に許容しうる金属陽イオンおよび塩基で塩基
付加塩を形成することができる。適当な金属はアルミニ
ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム
、ナトリウムおよび亜鉛である。適当な塩基はアンモニ
アおよびカルボキシル基で塩を形成するのに十分強い塩
基である有機アミンである。
金属塩および塩基付加塩はそれら化合物の酸形態から、
それを無毒で薬学的に許容しうる適当な金属水酸化物、
炭酸塩または炭酸水素塩と反応させ次いで必要により、
反応で用いた溶媒を蒸発しそして塩を再結晶させること
により生成され得る。遊離酸はその金属塩または塩基付
加塩から、その塩の水溶液を適当な酸例えば希塩酸水溶
液と反応させることにより回収され得る。
本発明化合物の無毒で薬学的に許容し得る塩を形成させ
るのに適当な金属、酸および有機アミンの種類は製剤技
術者によく知られている（例えば、５ｔｅｐｈｅｎ　Ｎ
、　Ｂｅｒｇｅ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｎ＋
。
５ｃｉｅｎｃｅｓ、　６６：　ｌ〜９　（１９７７）参
照）。
これらの塩は本発明化合物の遊離塩基または遊離酸の各
形態とはある種の性質例えば融点および溶解度において
異なることもあるけれども、本発明の目的上では等しい
ものとみなされる。
本発明化合物は、例えばＡｒがピリジルである場合のよ
うに複素環式基中に塩基性窒素原子を担持する際にはＮ
−オキシトを形成することができる。これらのＮ−オキ
シドも本発明の範囲。
内にある。
該Ｎ−オキシドはこれら化合物の遊離塩基形態から、そ
れを適当な溶媒中において酸化剤例えば過酸化水素、過
酢酸または過安息香酸と反応させることによって製造さ
れ得る。
さらに、本発明化合物は非溶媒和物形態ならびに水、エ
タノール等のような薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和
物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態
は本発明の目的からは非溶媒和物形態と等しいものとみ
なされる。
本発明化合物は式 の適当に置換されたインシアネートを式（式中、ＡＳＲ
，、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ１およびＲ９は前述の定義を有する
）の適当なジー置換アミンと反応させることからなる一
般法によって製造される。
この反応は一般に極性非プロトン性有機溶媒例えば酢酸
エチル中において室温から溶媒の漣点までのいずれかの
温度、好ましくは室温で実施される。
この反応は、例えばクロマトグラフィーのような手法で
の反応混合物の分析により該反応の実質的完了が示され
るまで進行させる。反応時間は用いる個々の試薬および
反応温度によるが、約２〜２４時間で変更し得る。出発
物質のイソシアネート化合物は知られているか、または
商業的・に入手し得るか、または前に知られていない場
合には相当するアミン化合物から当業者に知られた方法
で製造される。
前記ジー置換アミンは弐Ｆ？、ＮＨ２のアミンを塩基例
えばトリエチルアミンの存在下においてＲ６−ハライド
と反応させるかまたは対応するＲ４−ハライドを式Ｒ，
ＮＨ，のアミンと反応させるかのいずれかによる一般に
知られた方法で製造される。
この反応は塩基（ここで塩基が有機であるならば溶媒で
あることもできる）の存在下においてまたは不活性有機
溶媒例えばテトラヒドロフラン中において室温から高め
られた温度好まし２くは溶媒の碑点て実施される。
出発物質のアミンおよびハライドは知られているかまた
は知られた方法で製造される。
Ｒ，ＮＨ，化合物の多くはヨーロッパ特許公告第２９３
８８０号まｌ：は本発明者等の１９８８年３月３０日に
された米国特許出願第１７６．０７９号、第１７５，０
８９号および第１７６．０８０号の各明細書に記載され
ている。これらは参考までに本明細書中に組入れられる
。
下記の第１表に記載のデータで示されるように、本発明
化合物は酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステロールアシル
トランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）（７）　強力な阻害剤
であり、従って腸の細胞壁を通るコレステロールのエス
テル化および輸送を抑制するのに有効である。すなわち
本発明化合物は食事によるコレステロールの腸内吸収の
抑制、正常な身体作用Ｉこより腸内に放たれたコレステ
ロールの再吸収の抑制またはコレステロールの調整のた
めの製剤において有用である。
インビトロ試験 本発明の代表化合物がＡＣＡＴを阻害する能力はＦｉｅ
ｌｄ、　　Ｆ、Ｊ、および５ａｌｏｎｅ、　　Ｒ，Ｇ、
、　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｊｃ
ａ　７１２：　５５７−５７０（１９８２）に詳記のイ
ンビトロ試験を用いて測定した。この試験はウサギの腸
ミクロソームを含有する組織標品において、放射能Ｎｍ
されたオレイン酸から生成された放射能標識されたコレ
ステロールオレアートの量を測定することによりオレイ
ン酸によるコレステロールのアシル化を抑制する供試化
合物の能力を評価する。
データは下記の１１表に示されている。そこでのデータ
はＩＣ，。値すなわち酵素の発現を５０％抑制する温度
で表されている。
＼ コレステロールの腸内吸収抑制用薬物としてまたは低脂
血性もしくは低コレステロール血性剤として治療上使用
する場合、本発明の製薬法で用いる化合物は１日当り２
５０〜１０００１１ｇの投与量で患者に投与される。こ
れは体重約７０７２９の標準の成人では１日当り体重１
ｋｇにつき５〜２０ｍｇの投与量に換算される。しかし
ながら、用いる具体的投与量は患者の条件、治療されて
いる状態の重篤度および用いられる化合物の活性によっ
て変更し得る。個々の状態に最適な投与量の決定は当業
者ならば容易である。
本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的に
許容しうる不活性担体は固形物または液体のいずれかで
あることができる。固形製剤の例としては粉剤、錠剤、
分散性顆粒、カプセルおよびカシェ−がある。
固形担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤
、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種以上
の物質であることができるし、それはまたカプセル化物
質であることもできる。
粉剤の場合、担体は微粉化活性成分との混合物状態の微
粉化固形物である。錠剤の場合、活性化合物は必要な結
合性質を有する担体と適当な割合で混合されそして所望
の形および大きさに成形される。
粉剤および錠剤は約５〜約７０重量％の活性成分を含有
するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、
ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガヵント、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、低融解ワックス、ココアバター等である。
「製剤」の用語は担体としてのカプセル化物質を使用し
た活性化合物の処方を包含することを意図するものであ
り、それは活性成分（他の担体を含有するか、または含
有しないで）が担体により包まれそしてそれ故にその担
体を随伴しているカプセルを提供する。同様に、カシェ
−も包含される。
錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口用に適した
固形剤形として使用され得る。
液体製剤の例としては経口用に適した溶液、または経口
用に適した懸濁液および乳液がある。
経口用の水溶液は水中に活性化合物を溶解し次いで所望
に応じて、適当な香味剤、着色剤、安定剤および増粘剤
を加えることにより調製できる。経口用水性懸濁液は粘
稠性物質例えば天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
および医薬製剤技術で知られたその他の懸濁剤とともに
微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製され
得る。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態に
おいて、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与量
に分けられる。単位剤形は包まれた製剤であることがで
き、その包みははっきり区別される量の製剤を含有して
おり、例えば錠剤、小さい包みのバイアルまたはアンプ
ル中のカプセルおよび粉剤である。また、単位剤形はカ
プセル、カシェ−または錠剤それ自体であるこ２ともで
きるし、あるいはこれらの包まれた形態のいずれかの適
当数であることもできる。
以下に、当業者が本発明を実施することができるように
製造実施例を提供する。それらは本発明の説明のためで
あって、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例　ｌ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベンジル
−Ｎ　−Ｃ（２，２−ジフェニル）エチル〕泳素の製造 工程Ａ：Ｎ−ベンジルー２．２−ジフェニルエチルアミ
ンの製造 テトラヒドロ７ラン２００ｍｆｆ中に溶解した２、２−
ジフェニルエチルアミン（１０，０９，０，０５１モル
）オよびトリエチルアミン（２０，５ｇ、０．２０３モ
ル）の溶液にテトラヒドロ７ラン１００＋ｇ中における
ベンジルクロライド（７，１９，０，０５６モル）の溶
液を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流しそして室
温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム
３０ｏＩＩＩＱ中に取入れ、水１００１１１ａずつで３
回洗浄した。次に有機層を２ＮＮａＯＨ溶液１００ｉと
ともに３０分間撹拌した。各層を分離し、水性層をさら
にクロロホルム１ＯＯＩＩ＋１２ずつで２回抽出した。
クロロホルム層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過しついで真空下に濃縮しＩ；。得られた油状物をクロ
マトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルで溶離して
さらに精製した。
透明な油状物５８８ｇを単離した。これは分析学および
分光学上の性質によって塩酸塩として特徴づけられた。
元素分析値（Ｃ，ＩＨ２ＩＮ−ＨＣ（：ｌトＬ　テ）０
％　　　８％　　Ｎ％　　ＣＱ％ 計算値：　　７７．８８　６．８５　４．３２　１０．
９５実測値：　　７７．９７　６．９０　４．１４　１
０．９４工程Ｂ　：　Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ　−（（２，２−ジフェニル
）エチル〕深索の製造 酢酸エチルｌｏｏｍＱ中に溶解したＮ−ベンジル−２，
２−ジフェニルエチルアミン（１，５ｇ、０．００５モ
ル）の溶液に２．４−ジフルオロフェニルイソシアネー
ト（０，８９，０，００５モル）を加えた。混合物を室
温で２０時間撹拌しついで真空下に濃縮した。
残留物をヘキサン中に取入れた。固形懸濁液を濾過し、
オーブン乾燥して微細な白色粉末２．２ｇを得た。融点
１２０〜１２３℃。
元素分析値（ＣｘｍＨ□Ｆ、Ｎ、Ｏとして）０％　　　
　　８％　　　　Ｎ％　　　　Ｆ％計算値：　　７６．
００　５．４７　６．３３　８．５９実測値：　　７６
．０８　５．５３　６．２７　９．２３実施例　２ Ｎ’−（（２，６−ジメチル）フェニル）−Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ　−（（２，２−ジフェニル）エチル〕尿素の製
造 標記化合物を実施例１と同様にして製造した。
融点２０５〜２０８℃。
元素分析値（Ｃ３゜Ｈｌ。Ｈ，Ｏとして）０％　　　８
％　　　Ｎ％ 計算値：　　　８２．９１　　６．９６　　６．４５実
測値：　　　８２．７９　　７．００　　６．１９実施
例　３ Ｎ’−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（２，２−ジフェニル）エチル
〕尿素の製造 標記化合物を実施例Ｉと同様にして製造した。
融点１５３〜１５５℃。
元素分析値（Ｃｓ４Ｈ＊ｓＮ＊Ｏとして）０％　　　８
％　　Ｎ％ 計算値：　　　８３．２２　　７．８１　　５．７１実
測値：　　　８３．３２　　７．７８　　５．５６実施
例　４ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（（１−フェニルシクロペンチル）メチル〕尿素
の製造 標記化合物を実施例１と同様にして製造した。
融点１１９〜１２２°Ｃ０ 元素分析値（Ｃｚ＊ＨｚａＦｘＮ＊Ｏとして）０％　　
８％　　Ｎ％　　Ｆ％ 計算値：　　７４．２７　６．２３　６．６６　９．０
４実測値：　　７４．０２　６．１３　６．５６　８．
７４実施例　５ Ｎ’−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（（１−フェニルシクロペンチル）メチル〕昆素の
製造 標記化合物を実施例１と同様にして製造した。
融点１２５〜１２７°Ｃ０ 元素分析値（ＣｚａＨｉｉＣＱｚＮｘＯどして）０％　
　　８％　　Ｎ％　　ＣＱ％ 計算値：　　６８．８８　５．７８　６．１８　１５．
６４実測値：　　６８．８４　５．６５　６．０１　１
５．７９実施例　６ Ｎ’−（２，４，６−１−リメチルフェニル）−Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（（１−フェニルシクロペンブール）メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物を実施例１と同様にして製造した。
融点２１２〜２１４°Ｃ０ 元素分析ｆｉｌ！　（Ｃ２＊Ｈ１ｔＮｚとして）０％　
　　８％　　Ｎ％ 計算値：　　　８１．６５　　　ＬＯ３６，５７実訊り
値：　　　８１．７２　　８．０９　　６．６０実施例
　７ Ｎ’−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（１−フェニルシクロペンチル
）メチル〕原素の製造 標記化合物を実施例１と同様にして製造した。
融点１２４〜１２７°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ３２Ｈ１゜Ｎ、Ｏとして）０％　　　８
％　　Ｎ％ 計算値：　　　８２．０１　　８Ｊ０　　５．９８実測
値＋　　　８２．０２　　８．６４　　５．８０実施例
　８ Ｎ’−（（２，６−ジメチル）フェニル、］−］Ｎ−ベ
ンジルーＮ−ＣＣＣツーェニルシクロペンチルメチル〕
尿素の製造 標記化合物を実施例１と同様にして製造した。
融点２００〜２０２°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ！ｓＨ！３ＮｆｆＯとして）０％　　　
　　　８％　　　　　Ｎ％ 計算値：　　　８１．５１　　７．８２　　６．７９実
測値：　　　８１．６９　　７．９５　　６．８７実施
例　９ Ｎ’−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ−へブチル−Ｎ−（（１−フェニルシクロペンチル
）メチル〕尿素の製造 工ＩＩＡ：１−フェニルー１−シクロペンタン−Ｎ−へ
ブチルカルボキサミドの製造 ｌ−フェニル−１−シクロペンタンカルボン酸（１９，
２ｈ、０．１モル）をヂオニルクロライド１０゜ｍＱ中
に溶解した。混合物を室温で一夜撹拌しついで１時間加
熱還流した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。
残留物にジエチルエーテルを加え、得られた溶液を真空
中で濃縮した。
この酸クロライドをジエチルエーテル１００ｍ（２中に
取入れた。得られｌ；溶液をジエチルエーテルｌＯｆ）
ｍ１２中におけるヘプチルアミン（１１，５２９，０，
１モル）およびトリエチルアミン（ｌｏ、ｌａ、０．１
モル）の溶液に撹拌しながら流加した。反応混合物を室
温で４時間撹拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩
をか過しついでエーテルで十分に洗浄した。合一したエ
ーテルが液を真空中で濃縮して無色の油状物２８．ｈ（
９８，９％）を得た３、これは放置すると固化した。融
点４８〜５０℃。
工程Ｂ：１−フェニルシクロペンチル−Ｎ−ヘプチルメ
チルアミンの製造 １−フェニル−１−シクロペンタン−Ｎ−へ、ブチルカ
ルボキサミド（２７，９ｇ、０．０９７Ｍ）をジエチル
エーテル２００ｍｆｆ中に溶解した。この溶液をジエチ
ルエーテル２０ＯｍＱ中に懸濁した水素化アルミニウム
リチウム（７，４ｇ、０．１９４Ｍ　）の懸濁液に迅速
に加えた。添加終了後、反応混合物を還流下でさらに２
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の水素
化リチウムアルミニウムをＩｔ、Ｏ７，７ｍＱ％　２０
％ＮａＯＨ５，８２ｑＱ８よびＩＩ２０２７．２ｍ４を
慎重に加えることにより分解した。得られた白色固形物
を濾過しつ、いでエーテルで十分に洗浄した。合一した
エーテルを戸液を真空中で濃縮し、残留物を蒸留して標
記化合物１４．９９（５６，３％　）　　を　を得　Ｉ
こ　。
工程Ｃ：　Ｎ’−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）
フェニル）−Ｎ−へブチル−Ｎ−（（１−フェニルシク
ロペンチル）メチル〕 尿素の製造 ■−フェニルシクロベンチルーＮ−ヘプチルメチルアミ
ン（５，４６ｇ、０．０２Ｍ　）を酢酸エチル７５ｍＱ
中に溶解した。この溶液に酢酸エチル２５ｍｆｆ中にお
ける２、６−ジイツプロピルフエニルイソシアネート（
４，０６ｇ、０．０２Ｍ　’）の溶液を撹拌しながら加
えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾固し、得
られた白色固形物を溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル
（８：　２）を使用するシリカ上でのクロマトグラフィ
ーにかけて標記化金物５．２ｇを得た。融点９５〜９７
°Ｃ０元素分析値（Ｃｓ！ＨｔａＮ２０として）０％　
　　Ｆ％　　　Ｎ％ 計算値＋　　　８０．６２　　１０．１５　　５．８８
実測値：　　　８０．２９　　１０．１５　　５．６３
実施例　ｌＯ Ｎ’−（（２，６−ジメチル）フェニル）−Ｎ−へブチ
ル−Ｎ−（（１−フェニルシクロペンチル）メチル〕尿
素の製造 標記化合物を実施例９と同様にして製造した。
融点１５３〜１５４℃。
元素分析値（Ｃ２ａＨ＋。Ｎ、Ｏとして）０％　　　ｌ
（％　　Ｎ％ 計算値：　　　７９．９５　　９．５９　　６．６６実
測値：　　　７９．８３　　９．７４　　６．６６実施
例　１１ Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−へブチル
−Ｎ−（（１−フェニルシクロペンチル）メチル〕尿素
の製造 標記化合物を実施例９と同様にして製造した。
融点８８〜９０°Ｃ０ 元素分析値（ＣＨＩ（３４Ｆ！Ｎ、Ｏｌ／３　Ｈ２Ｏと
して）０％　　　Ｆ％　　Ｎ％　　Ｆ％ 計算値：　　７１．８６　８．０４　６．４４　８．７
３実測値＋　　７１．９１　７．９２　６，２５　８．
７３実施例　１２ Ｎ’−Ｃ（２，６−ジメチル）フェニル）−Ｎ−へブチ
ル−Ｎ　−（（２，２−ジフェニル）エチル〕尿素の製
造 標記化合物を実施例９と同様にして製造した。
融点１７１−１７３°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ３゜Ｈ３８Ｎ、Ｏとして）０％　　　Ｆ
％　　Ｎ％ 計算値：　　　８１．４０　　８．６５　　６．３３実
測値：　　　８１．１２　　８．７０　　６．２ＯＮ’
−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−へブチル−Ｎ
−（（２，２−ジフェニル）エチル〕尿素の製造 標記化合物を実施例９と同様にして製造した。
融点７６〜７８℃。
元素分析値（Ｃ２＊Ｉ（３ｚＦｚＮｘｏ　ｌ／２　Ｈｔ
Ｏとして）０％　　　Ｆ％　　　Ｎ％ 計算値＋　　　７３．１７　　７．２３　　６．０９実
測値：　　　７３．１０　　７，１０　　６．０５特許
出願人　　ワーナーーランバート・コンパニ外２名 実施例　１３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａはそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり； Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して水素、
    １〜６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲンまたは
    １〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり； Ｒ＿４は４〜１０個の炭素原子を有するアルキル３〜７
    個の炭素原子を有するシクロアルキルベンジルまたは１
    〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原
    子を有するアルコキシ、ハロゲン、ＣＯＯＲ′（ここで
    Ｒ′はＨ）アルキルである）、ＮＲ＿１′Ｒ＿２′（こ
    こでＲ＿１′およびＲ＿２′はそれぞれ独立して水素、
    アルキルである）もしくは３〜７個の炭素原子を有する
    シクロアルキルで置換されたベンジルであり；そして Ｒ＿５は下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０、１または２であり； ｎ′は２〜６であり； ｎ″は０または１であり； Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたは
    フラニルであるか、あるいは１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する
    アルコキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ニ
    トロ、トリフルオロメチル、−ＮＨＣＯＣＨ＿３、−Ｃ
    ＯＮＨ＿２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＨ
    ＿２ＣＯＯＨ、−ＣＨ＿２ＣＯＮＨ＿２もしくはＮＲ＿
    １′Ｒ＿２′で置換されたフェニル、ナフチル、ピリジ
    ル、チエニルまたはフラニルであり； Ｘは−ＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿３であり；
    Ｒ＿６およびＲ＿７はそれぞれ独立して１〜６個の炭素
    原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原
    子を有するアルコキシ、 ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ＿２、−ＣＯＯ−アルキル
    またはＮＲ＿１′Ｒ＿２′である）を有する基から選択
    されるが、ただしＲ＿５が▲数式、化学式、表等があり
    ます▼である場合にはＡｒはナフチルであることはでき
    ない〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩
    もしくは塩基塩。 ２）Ｒ＿４が４〜１０個の炭素原子を有するアルキルま
    たはベンジルである請求項１記載の化合 物。 ３）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ独立して水
    素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フッ素また
    は塩素である請求項２記載の化合物。 ４）Ｒが式▲数式、化学式、表等があります▼の基であ
    る請求項３記 載の化合物。 ５）Ｒ＿５が式▲数式、化学式、表等があります▼の基
    である請求項３記載の化合物。 ６）Ｒ＿５が式▲数式、化学式、表等があります▼の基
    である請求項 ３記載の化合物。 ７）ｎが１であり；ｎ′が４または５でありそしてＡｒ
    がフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはフラ
    ニルである請求項４記載の化合物。 ８）Ａｒがフェニルである請求項７記載の化合物。 ９）Ａｒがフェニルである請求項５記載の化合物。 １０）Ｒ＿５およびＲ＿７が水素である請求項６記載の
    化合物。 １１）Ｎ′−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベ
    ンジル−Ｎ−〔（２，２−ジフェニル）エチル〕尿素で
    ある請求項９記載の化合物。 １２）Ｎ′−〔（２，６−ジメチル）フェニル〕−Ｎ−
    ベンジル−Ｎ−〔（２，２−ジフェニル）エチル〕尿素
    である請求項９記載の化合物。 １３）Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエ
    ニル〕−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（２，２−ジフェニル）
    エチル〕尿素である請求項９記載の化合物。 １４）Ｎ′−〔（２，６−ジメチル）フエニル〕−Ｎ−
    ヘプチル−Ｎ−〔（２，２−ジフエニル）エチル〕尿素
    である請求項９記載の化合物。 １５）Ｎ′−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヘ
    プチル−Ｎ−〔（２，２−ジフェニル）エチル〕尿素で
    ある請求項９記載の化合物。 １６）Ｎ′−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベ
    ンジル−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）メチル
    〕尿素である請求項８記載の化合物。 １７）Ｎ′−（２，６−ジクロロフエニル）−Ｎ−ベン
    ジル−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）メチル〕
    尿素である請求項８記載の化合物。 １８）Ｎ′−（２，４，６−トリメチルフェニル〕−Ｎ
    −ベンジル−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）メ
    チル〕尿素である請求項８記載の化合物。 １９）Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエ
    ニル〕−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペ
    ンチル）メチル〕尿素である請求項８記載の化合物。 ２０）Ｎ′−〔（２，６−ジメチル）フエニル〕−Ｎ−
    ベンジル−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）メチ
    ル〕尿素である請求項８記載の化合物。 ２１）Ｎ′−〔（２，６−ビス（１−メチルエチル）フ
    ェニル〕−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−〔（１−フェニルシクロ
    ペンチル）メチル〕尿素である請求項８記載の化合物。 ２２）Ｎ′−〔（２，６−ジメチル）フェニル〕−Ｎ−
    ヘプチル−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）メチ
    ル〕尿素である請求項８記載の化合物。 ２３）Ｎ′−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヘ
    プチル−Ｎ−〔（１−フェニルシクロペンチル）メチル
    〕尿素である請求項８記載の化合物。 ２４）ＡＣＡＴ阻害上有効な量の請求項１記載の化合物
    を薬学的に許容しうる担体とともに含有するコレステロ
    ール調整用の医薬組成物。 ２５）患者にＡＣＡＴ阻害上有効な量の請求項１記載の
    化合物を薬学的に許容しうる担体とともに投与すること
    からなる高コレステロール血症およびアテローム性動脈
    硬化症の治療方法。 ２６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を極性非プロトン性溶媒中において式▲数式、
    化学式、表等があります▼のジ置換アミンと周囲温度で
    反応させ、ついで所望により生成物をその薬学的に許容
    しうる酸付加塩または塩基塩に変換することからなる請
    求項１記載の化合物の製造方法。
JP2034058A 1989-02-17 1990-02-16 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物 Pending JPH02258756A (ja)

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EP0591830A1 (en) * 1992-09-29 1994-04-13 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide and urea derivatives having ACAT-inhibiting activityM

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