JPH02258756A - 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物 - Google Patents
抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理活性を有する化合物、該化合物を含有する
医薬組成物および薬学的治療方法に関する。さらに詳し
く言えば、本発明は酵素であるアシル−補酵素A;コレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)を阻
害するある種のトリ置換尿素化合物、該化合物を含有す
る医薬組成物およびコレステロールの腸内吸収を抑制す
るかまたはコレステロールを調整する方法に関する。
医薬組成物および薬学的治療方法に関する。さらに詳し
く言えば、本発明は酵素であるアシル−補酵素A;コレ
ステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)を阻
害するある種のトリ置換尿素化合物、該化合物を含有す
る医薬組成物およびコレステロールの腸内吸収を抑制す
るかまたはコレステロールを調整する方法に関する。
最近、コレステロールの高められた血漿レベルがヒトの
病理学的状態において果たす役割が大いに注目されてい
る。血管系中におけるコレステロールの沈積は多種の病
理学的状態例えば冠状動脈性心臓病の原因として指摘さ
れてきた。
病理学的状態において果たす役割が大いに注目されてい
る。血管系中におけるコレステロールの沈積は多種の病
理学的状態例えば冠状動脈性心臓病の原因として指摘さ
れてきた。
最初、この問題に関する研究は全体の血清コレステロー
ルレベルを低下させるのに有効であろう始原剤を見出だ
す方向にむけられてきた。
ルレベルを低下させるのに有効であろう始原剤を見出だ
す方向にむけられてきた。
今日では、コレステロールはコレステロールエステルお
よびトリグリセリドからなるしんと主としてリン脂質お
よび特異的レセプターによって認識される多種の型のタ
ンパク質からなる外殻よりなる複合粒子の形態で血液中
に輸送されるということが知られている。例えば、コレ
ステロールは底密度すポタンパク質コレステロール(L
DLコレステロール)の形態で血管中の沈積場所に運ば
れそして高密度リポタンパク質コレステロール(HDL
コレステロール)によってこのような沈積場所から離れ
る。
よびトリグリセリドからなるしんと主としてリン脂質お
よび特異的レセプターによって認識される多種の型のタ
ンパク質からなる外殻よりなる複合粒子の形態で血液中
に輸送されるということが知られている。例えば、コレ
ステロールは底密度すポタンパク質コレステロール(L
DLコレステロール)の形態で血管中の沈積場所に運ば
れそして高密度リポタンパク質コレステロール(HDL
コレステロール)によってこのような沈積場所から離れ
る。
これらの発見に続いて、血清コレステロールを抑制する
治療剤への検索は作用の点でより選択的である化合物す
なわち)IDLコレステロールの血清レベルを高めかつ
(または) LDLコレステロールのレベルを低下させ
るのに有効な剤を見出す方向に向かった。このような剤
は血清コレステロールのレベルを調整するのに有効であ
るけれども、それらは食事によるコレステロールの腸壁
を介する体内初期吸収を抑制する面ではほとんどまたは
全く効果がない。
治療剤への検索は作用の点でより選択的である化合物す
なわち)IDLコレステロールの血清レベルを高めかつ
(または) LDLコレステロールのレベルを低下させ
るのに有効な剤を見出す方向に向かった。このような剤
は血清コレステロールのレベルを調整するのに有効であ
るけれども、それらは食事によるコレステロールの腸壁
を介する体内初期吸収を抑制する面ではほとんどまたは
全く効果がない。
腸粘膜細胞内では食事によるコレステロールは遊離コレ
ステロールとして吸収され、ついでそれは酵素、アシル
−CoA:コレステロールアシルトランス7エラーゼ(
ACAT)の作用によっ゛Cエステル化されて後乳状脂
粒中に包まれ、次に血流中に放たれる。すなわち、AC
ATの作用を有効に阻害する治療剤は血流中への食事に
よるコレステロールの腸内吸収または身体自体の調整作
用によって腸内中に前に放たれたコレステロールの再吸
収を防止する。
ステロールとして吸収され、ついでそれは酵素、アシル
−CoA:コレステロールアシルトランス7エラーゼ(
ACAT)の作用によっ゛Cエステル化されて後乳状脂
粒中に包まれ、次に血流中に放たれる。すなわち、AC
ATの作用を有効に阻害する治療剤は血流中への食事に
よるコレステロールの腸内吸収または身体自体の調整作
用によって腸内中に前に放たれたコレステロールの再吸
収を防止する。
米国持′許第4,387,106号明細書にはある種の
トリ置換N−[置換(フェニル) )−N’、N)ジア
リールアルキル尿素およびチオ尿素化合物を用いてアテ
ローム性動脈硬化症を治療する方法が開示されでいる。
トリ置換N−[置換(フェニル) )−N’、N)ジア
リールアルキル尿素およびチオ尿素化合物を用いてアテ
ローム性動脈硬化症を治療する方法が開示されでいる。
米国特#!第4,397,868号明細書Iこはある種
のトリ置換尿素化合物を用いてアテローム性動脈硬化症
を治療する方法が開示されている。
のトリ置換尿素化合物を用いてアテローム性動脈硬化症
を治療する方法が開示されている。
米国特許第4,623,662号明細書にはある種のト
リ置換R1!18よびチオ泳素化合物を用いてコレステ
ロールの動脈壁沈積物を減少させる方法が開示されてい
る。
リ置換R1!18よびチオ泳素化合物を用いてコレステ
ロールの動脈壁沈積物を減少させる方法が開示されてい
る。
また、英国特許出願第2149394A号明細書には抗
アテローム性動脈硬化症剤としてのある種のトリ置換尿
素が開示されている。
アテローム性動脈硬化症剤としてのある種のトリ置換尿
素が開示されている。
本発明化合物もまた、トリ置換尿素であるが、前記各特
許明細書中に記載のとは異なる置換基を有する。
許明細書中に記載のとは異なる置換基を有する。
本発明は式
〔式中、
R,、R,およびR3はそれぞれ独立して水素、1〜6
個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲンまたは1〜6
個の炭素原子を有するアルコキシであることができ; Aはそれぞれ独立してCHであるかまたはNであり: R,は4〜lO個の炭素原子を有するアルキル、3〜7
個の炭素原子を有するシクロアルキル、ベンジルまたは
1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素
原子を有するアルコキシ、ハロゲン、GOOR’(ここ
でR′はH1アルキルである)、NR,’R,’ (こ
こでR,/およびR,/はそれぞれ独立して水素、アル
キルであることができる)もしくは3〜7個の炭素原子
を有するシクロアルキルで置換されたベンジルであす;
ソして R,は下記の式 %式% (式中、nは0.1または2であり; n′は2〜6であり; n#はOまたはlであり; A「はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたは
フラニルであるか、あるいは1〜6個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシ、1〜6例の炭素原子を有する
アルコキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ニ
トロ、トリフルオロメチル、−NHCOCHs、−CO
NH2,、−Cool。
個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲンまたは1〜6
個の炭素原子を有するアルコキシであることができ; Aはそれぞれ独立してCHであるかまたはNであり: R,は4〜lO個の炭素原子を有するアルキル、3〜7
個の炭素原子を有するシクロアルキル、ベンジルまたは
1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素
原子を有するアルコキシ、ハロゲン、GOOR’(ここ
でR′はH1アルキルである)、NR,’R,’ (こ
こでR,/およびR,/はそれぞれ独立して水素、アル
キルであることができる)もしくは3〜7個の炭素原子
を有するシクロアルキルで置換されたベンジルであす;
ソして R,は下記の式 %式% (式中、nは0.1または2であり; n′は2〜6であり; n#はOまたはlであり; A「はフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたは
フラニルであるか、あるいは1〜6個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシ、1〜6例の炭素原子を有する
アルコキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ニ
トロ、トリフルオロメチル、−NHCOCHs、−CO
NH2,、−Cool。
−COO−アルキル、−CH,Cool、 −CH,C
0NH,もしくはNRI’R1’ (R1’およびR,
/は前述の定義を有する)で置換されたフェニル、ナフ
チル、ピリジル、チエニルまl二は7ラニルであす;X
は一部H!、0、S、SOまたはSO□であり;R6お
よびR7はそれぞれ独立して1〜6個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシ、1〜6個の炭素原子を有する
アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオロメチル、−C00)i、−COIJH,、−C
00−アルキル(アルキルは1〜6個の炭素原子)また
は)JRI’R1’ (R1’およびR、Iは前述の定
義を有する)である)を有する基から選択されるが、た
だしR6が式■のものである場合にはArはナフチルで
あることはできない〕で表されるACAT阻害活性を有
する一群の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加
塩または塩基塩を提供する。
0NH,もしくはNRI’R1’ (R1’およびR,
/は前述の定義を有する)で置換されたフェニル、ナフ
チル、ピリジル、チエニルまl二は7ラニルであす;X
は一部H!、0、S、SOまたはSO□であり;R6お
よびR7はそれぞれ独立して1〜6個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシ、1〜6個の炭素原子を有する
アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオロメチル、−C00)i、−COIJH,、−C
00−アルキル(アルキルは1〜6個の炭素原子)また
は)JRI’R1’ (R1’およびR、Iは前述の定
義を有する)である)を有する基から選択されるが、た
だしR6が式■のものである場合にはArはナフチルで
あることはできない〕で表されるACAT阻害活性を有
する一群の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加
塩または塩基塩を提供する。
本発明の化合物は酵素、アシル−CoA ;コレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤と
して強力な活性を有する一群の置換深索を形成する。
ールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤と
して強力な活性を有する一群の置換深索を形成する。
本発明の尿素化合物において、第一の窒素原子はフェニ
ル、ピリジルまたはピリミジニルから選択される芳香族
またはへテロ芳香族環系によってモノ置換されている。
ル、ピリジルまたはピリミジニルから選択される芳香族
またはへテロ芳香族環系によってモノ置換されている。
これらは置換されていないか、または1〜6個の炭素原
子を有するアルキルまたはアルコキシまたはハロゲ〕/
好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素から独立して選択
される1個、2個または3個の基R1、R2およびR3
で置換されている。好ましい化合物は芳香族環系がフェ
ニルまたは置換フェニルである化合物である。
子を有するアルキルまたはアルコキシまたはハロゲ〕/
好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素から独立して選択
される1個、2個または3個の基R1、R2およびR3
で置換されている。好ましい化合物は芳香族環系がフェ
ニルまたは置換フェニルである化合物である。
本発明において、第二の窒素原子は式I中のR2とじ−
で置換されている。このR2は式■のアリール−置換シ
クロアルキル環であることができ、そしてそれは該窒素
原子に直接結合され得るか、または2個までのメチレン
(すなわち−C)!、−)基の架橋基によって該窒素原
子から分離されていてもよい。シクロアルキル環はシク
ロプロピル、ンクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはシクロへブチルであるが、より好ましいの
はシクロペンチルおよびシクロ・\キシルでありそして
最も好ましいのはシクロペンチルである。
で置換されている。このR2は式■のアリール−置換シ
クロアルキル環であることができ、そしてそれは該窒素
原子に直接結合され得るか、または2個までのメチレン
(すなわち−C)!、−)基の架橋基によって該窒素原
子から分離されていてもよい。シクロアルキル環はシク
ロプロピル、ンクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルまたはシクロへブチルであるが、より好ましいの
はシクロペンチルおよびシクロ・\キシルでありそして
最も好ましいのはシクロペンチルである。
該シクロアルキル環は尿素部分の窒素へ結合するのと同
一の原子においてまたはメチレン橋へ結合するのと同一
の原子においてさらにアリールでIIされている。この
アリール基は1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1
〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ
、ヒドロキシ、7ン素、塩素、臭素、ニトロ、トリフル
オロメチル、−NHCOCH,、−CONHz、−CO
OH。
一の原子においてまたはメチレン橋へ結合するのと同一
の原子においてさらにアリールでIIされている。この
アリール基は1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1
〜6個の炭素原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ
、ヒドロキシ、7ン素、塩素、臭素、ニトロ、トリフル
オロメチル、−NHCOCH,、−CONHz、−CO
OH。
−COO−アルキル(ここでアルキルは1〜6個の炭素
原子を有する)、−CH,C0OH,−C)I、C0N
)!!もしくはNR1’R,’(ここでR,/およびR
,/は独立して水素であるかまたは1〜6個の炭素原子
を有するアルキルである)から独立して選択される1個
、2個または3個の基によって場合により置換されたフ
ェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはフラニル
である。
原子を有する)、−CH,C0OH,−C)I、C0N
)!!もしくはNR1’R,’(ここでR,/およびR
,/は独立して水素であるかまたは1〜6個の炭素原子
を有するアルキルである)から独立して選択される1個
、2個または3個の基によって場合により置換されたフ
ェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはフラニル
である。
本発明化合物の尿素部分の第二窒素原子における別のR
,置換基は弐■のジアリールアルキル基である。ここで
アリール基はそれぞれ非置換のフェニル、ナフチル、チ
エニル、フラニルまたはピリジル基であるか、あるいは
1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素
原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジルオキシ、
−Nl(GO(、H,、−CONHz、−COOH。
,置換基は弐■のジアリールアルキル基である。ここで
アリール基はそれぞれ非置換のフェニル、ナフチル、チ
エニル、フラニルまたはピリジル基であるか、あるいは
1〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素
原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、ニトロ、ベンジルオキシ、
−Nl(GO(、H,、−CONHz、−COOH。
−COO−アルキル、−Co、COO+(、−CH2C
ONH2またはNp+’Rz’(ここでR、/およびR
2′は前述の定義を有する)で置換されたフェニル、ナ
フチル、チェニル、フラニルまたはピリジル基である。
ONH2またはNp+’Rz’(ここでR、/およびR
2′は前述の定義を有する)で置換されたフェニル、ナ
フチル、チェニル、フラニルまたはピリジル基である。
Arが両方とも前述で定義したフェニルまたは置換フェ
ニル以外の基から選択される場合にはnの好ましい値は
それぞれIおよびOである。
ニル以外の基から選択される場合にはnの好ましい値は
それぞれIおよびOである。
それぞれのArがナフチルである化合物は除外される。
式Iで表される本発明化合物の7素部分の第二窒素原子
上のさらに別のR,置換基は弐■で示される二環式基で
ある。この基は該窒素原子に直接結合され得るか、また
はアルキレン結合、すなわち−CH,−を介して結合さ
れ得るかのいずれかである。
上のさらに別のR,置換基は弐■で示される二環式基で
ある。この基は該窒素原子に直接結合され得るか、また
はアルキレン結合、すなわち−CH,−を介して結合さ
れ得るかのいずれかである。
弐■の基において、Xは−CH2−OSS、 S。
またはSO3でありそしてR6およびRアは環上の置換
基であって、それぞれ独立して1〜6個の炭素原子を有
するアルキル、ヒドロキシ、1〜6個の炭素原子を有す
るアルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン好ましくはフ
ッ素、塩素もしくけ臭素、ニトロ、トリフルオロメチル
、−COOH。
基であって、それぞれ独立して1〜6個の炭素原子を有
するアルキル、ヒドロキシ、1〜6個の炭素原子を有す
るアルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン好ましくはフ
ッ素、塩素もしくけ臭素、ニトロ、トリフルオロメチル
、−COOH。
−CONH,、−C00−アルキル(ここでアルキルは
1〜6個の炭素原子を有する)またはNR+’Rz’(
ここでR,/およびB、lはそれぞれ水素であるかまた
は1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)である
ことができる。
1〜6個の炭素原子を有する)またはNR+’Rz’(
ここでR,/およびB、lはそれぞれ水素であるかまた
は1〜6個の炭素原子を有するアルキルである)である
ことができる。
好ましい本発明化合物は式IにおいてR8が4−=10
個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
R6が式■(式中、Dは1であり、n′は4または5で
ある)の基で、ありモしてArがフェニル、ナフチル、
ピリジル、チエニルまたはフラニル、特にフェニルであ
る化合物である。
個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
R6が式■(式中、Dは1であり、n′は4または5で
ある)の基で、ありモしてArがフェニル、ナフチル、
ピリジル、チエニルまたはフラニル、特にフェニルであ
る化合物である。
また、式1においてR5が式■(式中、A、rはフェニ
ルである)の基であるかまたは式■(式中、R6および
R2は水素である)の基である化合物も好ましい。
ルである)の基であるかまたは式■(式中、R6および
R2は水素である)の基である化合物も好ましい。
最も好ましいのは式1においてR1、R8およびR1が
それぞれ独立して水素、1〜6個の炭素原子を有するア
ルキル、フッ素または塩素である化合物である。
それぞれ独立して水素、1〜6個の炭素原子を有するア
ルキル、フッ素または塩素である化合物である。
特に価値があるのは下記の化合物である。
N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ベンジル
−N −、C(2,2−ジフェニル)−エチル〕尿素; N’−((2,6−ジメチル)フェニル)−Nベンジル
−N−((2,2−ジフェニル)−エチル〕尿素; N’−(2,6−ビス(l−メチルエチル)フェニル)
−N−ベンジル−N −((2,2−ジフェニル)エチ
ル〕尿素; N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ベンジル
−N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕尿素
; N’−(2,6−ジクロロフェニル)−N−ベンジル−
N〜((1−フェニルシクロペンチルチル〕尿素; N’− (2.4.6−ドリメチルフエニル)−N−ベ
ンシル−N−C(1−フェニルシクロペンチル)メチル
〕尿素: N’− (2.6ービス(1−メチルエチル)フェニル
)−N−ベンジル−N− (1−フェニルシクロペンチ
ル)メチル〕尿素; N’− ( (2.6−ジメチル)フェニル〕−N−ベ
ンジル−N−((1−〕二二.ルシク口ベンチル)メチ
ル〕尿素; N’− ( (2.6ービス(l−メチルエチル)フェ
ニル)−N−へブチル−N−((1−フェニルシクロペ
ンチル)メチル〕尿素: N’− ( (2.6−ジメチル)フェニルクーN−へ
ブチル−N−C(1.−フェニルシクロペンチル)メチ
ル〕尿素; N’−(2.4−ジフルオロフェニル”)−N−/\ブ
チルーN−((+ーフェニルシクロペンチル)メチル〕
尿素; N’−((2,6−ジメチル)フェニル〕−N−へブチ
ル−N−((2,2−ジフェニル)エチル〕尿素;およ
び N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−へズチル
ーN −((2,2−ジフェニル)−エチル〕尿素。
−N −、C(2,2−ジフェニル)−エチル〕尿素; N’−((2,6−ジメチル)フェニル)−Nベンジル
−N−((2,2−ジフェニル)−エチル〕尿素; N’−(2,6−ビス(l−メチルエチル)フェニル)
−N−ベンジル−N −((2,2−ジフェニル)エチ
ル〕尿素; N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ベンジル
−N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕尿素
; N’−(2,6−ジクロロフェニル)−N−ベンジル−
N〜((1−フェニルシクロペンチルチル〕尿素; N’− (2.4.6−ドリメチルフエニル)−N−ベ
ンシル−N−C(1−フェニルシクロペンチル)メチル
〕尿素: N’− (2.6ービス(1−メチルエチル)フェニル
)−N−ベンジル−N− (1−フェニルシクロペンチ
ル)メチル〕尿素; N’− ( (2.6−ジメチル)フェニル〕−N−ベ
ンジル−N−((1−〕二二.ルシク口ベンチル)メチ
ル〕尿素; N’− ( (2.6ービス(l−メチルエチル)フェ
ニル)−N−へブチル−N−((1−フェニルシクロペ
ンチル)メチル〕尿素: N’− ( (2.6−ジメチル)フェニルクーN−へ
ブチル−N−C(1.−フェニルシクロペンチル)メチ
ル〕尿素; N’−(2.4−ジフルオロフェニル”)−N−/\ブ
チルーN−((+ーフェニルシクロペンチル)メチル〕
尿素; N’−((2,6−ジメチル)フェニル〕−N−へブチ
ル−N−((2,2−ジフェニル)エチル〕尿素;およ
び N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−へズチル
ーN −((2,2−ジフェニル)−エチル〕尿素。
本明細書中に使用されている「低級アルキル」または「
アルキル」の用語は特記しない限り1〜6個の炭素原子
を有する飽和炭化水素から誘導されかつ水素原子1個が
除去された分枝鎖状または非分枝鎖状炭化水素基を意味
する。本発明の範囲にあるアルキル基の例としては例え
ばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチ
ル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルおよび1
.1−ジメチルエチルがある。
アルキル」の用語は特記しない限り1〜6個の炭素原子
を有する飽和炭化水素から誘導されかつ水素原子1個が
除去された分枝鎖状または非分枝鎖状炭化水素基を意味
する。本発明の範囲にあるアルキル基の例としては例え
ばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチ
ル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルおよび1
.1−ジメチルエチルがある。
「アルコキシ」の用語は酸素原子を介して親の分子部分
に結合された前記の定義を有する低級アルキル基を意味
する。
に結合された前記の定義を有する低級アルキル基を意味
する。
3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロヘプチルである。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロヘプチルである。
本発明化合物は分子中に不斉中心が1個以上あるために
種々の鏡像異性体で存在することができる。本発明はそ
の全ての鏡像異性体並びにその混合物例えばラセミ混合
物を意図する。側倒の鏡像異性体は所望により、本技術
分野で知られた分割法例えばジアステレオマーの生成お
よび分別再結晶法またはキラルクロマトグラフイー力う
ム上での分割によって得られる。
種々の鏡像異性体で存在することができる。本発明はそ
の全ての鏡像異性体並びにその混合物例えばラセミ混合
物を意図する。側倒の鏡像異性体は所望により、本技術
分野で知られた分割法例えばジアステレオマーの生成お
よび分別再結晶法またはキラルクロマトグラフイー力う
ム上での分割によって得られる。
本発明化合物が、例えばA「がアミノ、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノで置換されている場合またはA
rがピリジルである場合のように塩基性窒素原子を担持
している際には、該化合物は酸付加塩を形成することが
できる。これらの酸付加塩もまた本発明の範囲内にある
。
またはジアルキルアミノで置換されている場合またはA
rがピリジルである場合のように塩基性窒素原子を担持
している際には、該化合物は酸付加塩を形成することが
できる。これらの酸付加塩もまた本発明の範囲内にある
。
酸付加塩はその遊離塩基形態とはある種の性質例えば融
点および溶解度において異なることもあるけれども、本
発明の目的からは遊離塩基に等しいものとみなされる。
点および溶解度において異なることもあるけれども、本
発明の目的からは遊離塩基に等しいものとみなされる。
酸付加塩はその遊離塩基形態から、それを無毒で薬学的
に許容し得る適当な酸1当量と反応させ次いで必要によ
り、反応で用いた溶媒を蒸発しそして塩を再結晶させる
ことにより生成され得る。遊離塩基はその酸付加塩から
、その塩を適当な塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等と反応
させることにより回収され得る。
に許容し得る適当な酸1当量と反応させ次いで必要によ
り、反応で用いた溶媒を蒸発しそして塩を再結晶させる
ことにより生成され得る。遊離塩基はその酸付加塩から
、その塩を適当な塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等と反応
させることにより回収され得る。
本発明化合物の酸付加塩を形成するのに適当な酸は、必
ずしも以下に限定されるものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グル
タミン酸、乳醜、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸、パモイツク(pamoic)酸、サリチル酸、ス
テアリン酸、コハク酸および硫酸をあげることができる
。無毒で薬学的に許容し得る塩を形成させるのに適当な
酸の種類は製剤技術においてよく知られている(例えば
、5Lephen N、 Berge。
ずしも以下に限定されるものではないが、酢酸、安息香
酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、
クエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グル
タミン酸、乳醜、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸、パモイツク(pamoic)酸、サリチル酸、ス
テアリン酸、コハク酸および硫酸をあげることができる
。無毒で薬学的に許容し得る塩を形成させるのに適当な
酸の種類は製剤技術においてよく知られている(例えば
、5Lephen N、 Berge。
et al、 J、 Pharm、 5ciences
、 66: 1〜9 (1977)参照)。
、 66: 1〜9 (1977)参照)。
本発明化合物は、例えば多環部分がカルボキシルで置換
されている場合のように酸性官能基を担持している際に
は、薬学的に許容しうる金属陽イオンおよび塩基で塩基
付加塩を形成することができる。適当な金属はアルミニ
ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム
、ナトリウムおよび亜鉛である。適当な塩基はアンモニ
アおよびカルボキシル基で塩を形成するのに十分強い塩
基である有機アミンである。
されている場合のように酸性官能基を担持している際に
は、薬学的に許容しうる金属陽イオンおよび塩基で塩基
付加塩を形成することができる。適当な金属はアルミニ
ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム
、ナトリウムおよび亜鉛である。適当な塩基はアンモニ
アおよびカルボキシル基で塩を形成するのに十分強い塩
基である有機アミンである。
金属塩および塩基付加塩はそれら化合物の酸形態から、
それを無毒で薬学的に許容しうる適当な金属水酸化物、
炭酸塩または炭酸水素塩と反応させ次いで必要により、
反応で用いた溶媒を蒸発しそして塩を再結晶させること
により生成され得る。遊離酸はその金属塩または塩基付
加塩から、その塩の水溶液を適当な酸例えば希塩酸水溶
液と反応させることにより回収され得る。
それを無毒で薬学的に許容しうる適当な金属水酸化物、
炭酸塩または炭酸水素塩と反応させ次いで必要により、
反応で用いた溶媒を蒸発しそして塩を再結晶させること
により生成され得る。遊離酸はその金属塩または塩基付
加塩から、その塩の水溶液を適当な酸例えば希塩酸水溶
液と反応させることにより回収され得る。
本発明化合物の無毒で薬学的に許容し得る塩を形成させ
るのに適当な金属、酸および有機アミンの種類は製剤技
術者によく知られている(例えば、5tephen N
、 Berge、 et al、 J、 Pharn+
。
るのに適当な金属、酸および有機アミンの種類は製剤技
術者によく知られている(例えば、5tephen N
、 Berge、 et al、 J、 Pharn+
。
5ciences、 66: l〜9 (1977)参
照)。
照)。
これらの塩は本発明化合物の遊離塩基または遊離酸の各
形態とはある種の性質例えば融点および溶解度において
異なることもあるけれども、本発明の目的上では等しい
ものとみなされる。
形態とはある種の性質例えば融点および溶解度において
異なることもあるけれども、本発明の目的上では等しい
ものとみなされる。
本発明化合物は、例えばArがピリジルである場合のよ
うに複素環式基中に塩基性窒素原子を担持する際にはN
−オキシトを形成することができる。これらのN−オキ
シドも本発明の範囲。
うに複素環式基中に塩基性窒素原子を担持する際にはN
−オキシトを形成することができる。これらのN−オキ
シドも本発明の範囲。
内にある。
該N−オキシドはこれら化合物の遊離塩基形態から、そ
れを適当な溶媒中において酸化剤例えば過酸化水素、過
酢酸または過安息香酸と反応させることによって製造さ
れ得る。
れを適当な溶媒中において酸化剤例えば過酸化水素、過
酢酸または過安息香酸と反応させることによって製造さ
れ得る。
さらに、本発明化合物は非溶媒和物形態ならびに水、エ
タノール等のような薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和
物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態
は本発明の目的からは非溶媒和物形態と等しいものとみ
なされる。
タノール等のような薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和
物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態
は本発明の目的からは非溶媒和物形態と等しいものとみ
なされる。
本発明化合物は式
の適当に置換されたインシアネートを式(式中、ASR
,、R2、R1、R1およびR9は前述の定義を有する
)の適当なジー置換アミンと反応させることからなる一
般法によって製造される。
,、R2、R1、R1およびR9は前述の定義を有する
)の適当なジー置換アミンと反応させることからなる一
般法によって製造される。
この反応は一般に極性非プロトン性有機溶媒例えば酢酸
エチル中において室温から溶媒の漣点までのいずれかの
温度、好ましくは室温で実施される。
エチル中において室温から溶媒の漣点までのいずれかの
温度、好ましくは室温で実施される。
この反応は、例えばクロマトグラフィーのような手法で
の反応混合物の分析により該反応の実質的完了が示され
るまで進行させる。反応時間は用いる個々の試薬および
反応温度によるが、約2〜24時間で変更し得る。出発
物質のイソシアネート化合物は知られているか、または
商業的・に入手し得るか、または前に知られていない場
合には相当するアミン化合物から当業者に知られた方法
で製造される。
の反応混合物の分析により該反応の実質的完了が示され
るまで進行させる。反応時間は用いる個々の試薬および
反応温度によるが、約2〜24時間で変更し得る。出発
物質のイソシアネート化合物は知られているか、または
商業的・に入手し得るか、または前に知られていない場
合には相当するアミン化合物から当業者に知られた方法
で製造される。
前記ジー置換アミンは弐F?、NH2のアミンを塩基例
えばトリエチルアミンの存在下においてR6−ハライド
と反応させるかまたは対応するR4−ハライドを式R,
NH,のアミンと反応させるかのいずれかによる一般に
知られた方法で製造される。
えばトリエチルアミンの存在下においてR6−ハライド
と反応させるかまたは対応するR4−ハライドを式R,
NH,のアミンと反応させるかのいずれかによる一般に
知られた方法で製造される。
この反応は塩基(ここで塩基が有機であるならば溶媒で
あることもできる)の存在下においてまたは不活性有機
溶媒例えばテトラヒドロフラン中において室温から高め
られた温度好まし2くは溶媒の碑点て実施される。
あることもできる)の存在下においてまたは不活性有機
溶媒例えばテトラヒドロフラン中において室温から高め
られた温度好まし2くは溶媒の碑点て実施される。
出発物質のアミンおよびハライドは知られているかまた
は知られた方法で製造される。
は知られた方法で製造される。
R,NH,化合物の多くはヨーロッパ特許公告第293
880号まl:は本発明者等の1988年3月30日に
された米国特許出願第176.079号、第175,0
89号および第176.080号の各明細書に記載され
ている。これらは参考までに本明細書中に組入れられる
。
880号まl:は本発明者等の1988年3月30日に
された米国特許出願第176.079号、第175,0
89号および第176.080号の各明細書に記載され
ている。これらは参考までに本明細書中に組入れられる
。
下記の第1表に記載のデータで示されるように、本発明
化合物は酵素アシル−CoA :コレステロールアシル
トランスフエラーゼ(ACAT)(7) 強力な阻害剤
であり、従って腸の細胞壁を通るコレステロールのエス
テル化および輸送を抑制するのに有効である。すなわち
本発明化合物は食事によるコレステロールの腸内吸収の
抑制、正常な身体作用Iこより腸内に放たれたコレステ
ロールの再吸収の抑制またはコレステロールの調整のた
めの製剤において有用である。
化合物は酵素アシル−CoA :コレステロールアシル
トランスフエラーゼ(ACAT)(7) 強力な阻害剤
であり、従って腸の細胞壁を通るコレステロールのエス
テル化および輸送を抑制するのに有効である。すなわち
本発明化合物は食事によるコレステロールの腸内吸収の
抑制、正常な身体作用Iこより腸内に放たれたコレステ
ロールの再吸収の抑制またはコレステロールの調整のた
めの製剤において有用である。
インビトロ試験
本発明の代表化合物がACATを阻害する能力はFie
ld、 F、J、および5alone、 R,G、
、 Biochemicaet Biophysjc
a 712: 557−570(1982)に詳記のイ
ンビトロ試験を用いて測定した。この試験はウサギの腸
ミクロソームを含有する組織標品において、放射能Nm
されたオレイン酸から生成された放射能標識されたコレ
ステロールオレアートの量を測定することによりオレイ
ン酸によるコレステロールのアシル化を抑制する供試化
合物の能力を評価する。
ld、 F、J、および5alone、 R,G、
、 Biochemicaet Biophysjc
a 712: 557−570(1982)に詳記のイ
ンビトロ試験を用いて測定した。この試験はウサギの腸
ミクロソームを含有する組織標品において、放射能Nm
されたオレイン酸から生成された放射能標識されたコレ
ステロールオレアートの量を測定することによりオレイ
ン酸によるコレステロールのアシル化を抑制する供試化
合物の能力を評価する。
データは下記の11表に示されている。そこでのデータ
はIC,。値すなわち酵素の発現を50%抑制する温度
で表されている。
はIC,。値すなわち酵素の発現を50%抑制する温度
で表されている。
\
コレステロールの腸内吸収抑制用薬物としてまたは低脂
血性もしくは低コレステロール血性剤として治療上使用
する場合、本発明の製薬法で用いる化合物は1日当り2
50〜100011gの投与量で患者に投与される。こ
れは体重約70729の標準の成人では1日当り体重1
kgにつき5〜20mgの投与量に換算される。しかし
ながら、用いる具体的投与量は患者の条件、治療されて
いる状態の重篤度および用いられる化合物の活性によっ
て変更し得る。個々の状態に最適な投与量の決定は当業
者ならば容易である。
血性もしくは低コレステロール血性剤として治療上使用
する場合、本発明の製薬法で用いる化合物は1日当り2
50〜100011gの投与量で患者に投与される。こ
れは体重約70729の標準の成人では1日当り体重1
kgにつき5〜20mgの投与量に換算される。しかし
ながら、用いる具体的投与量は患者の条件、治療されて
いる状態の重篤度および用いられる化合物の活性によっ
て変更し得る。個々の状態に最適な投与量の決定は当業
者ならば容易である。
本発明化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的に
許容しうる不活性担体は固形物または液体のいずれかで
あることができる。固形製剤の例としては粉剤、錠剤、
分散性顆粒、カプセルおよびカシェ−がある。
許容しうる不活性担体は固形物または液体のいずれかで
あることができる。固形製剤の例としては粉剤、錠剤、
分散性顆粒、カプセルおよびカシェ−がある。
固形担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤
、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる1種以上
の物質であることができるし、それはまたカプセル化物
質であることもできる。
、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる1種以上
の物質であることができるし、それはまたカプセル化物
質であることもできる。
粉剤の場合、担体は微粉化活性成分との混合物状態の微
粉化固形物である。錠剤の場合、活性化合物は必要な結
合性質を有する担体と適当な割合で混合されそして所望
の形および大きさに成形される。
粉化固形物である。錠剤の場合、活性化合物は必要な結
合性質を有する担体と適当な割合で混合されそして所望
の形および大きさに成形される。
粉剤および錠剤は約5〜約70重量%の活性成分を含有
するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、
ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガヵント、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、低融解ワックス、ココアバター等である。
するのが好ましい。適当な担体は炭酸マグネシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、
ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガヵント、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、低融解ワックス、ココアバター等である。
「製剤」の用語は担体としてのカプセル化物質を使用し
た活性化合物の処方を包含することを意図するものであ
り、それは活性成分(他の担体を含有するか、または含
有しないで)が担体により包まれそしてそれ故にその担
体を随伴しているカプセルを提供する。同様に、カシェ
−も包含される。
た活性化合物の処方を包含することを意図するものであ
り、それは活性成分(他の担体を含有するか、または含
有しないで)が担体により包まれそしてそれ故にその担
体を随伴しているカプセルを提供する。同様に、カシェ
−も包含される。
錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口用に適した
固形剤形として使用され得る。
固形剤形として使用され得る。
液体製剤の例としては経口用に適した溶液、または経口
用に適した懸濁液および乳液がある。
用に適した懸濁液および乳液がある。
経口用の水溶液は水中に活性化合物を溶解し次いで所望
に応じて、適当な香味剤、着色剤、安定剤および増粘剤
を加えることにより調製できる。経口用水性懸濁液は粘
稠性物質例えば天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
および医薬製剤技術で知られたその他の懸濁剤とともに
微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製され
得る。
に応じて、適当な香味剤、着色剤、安定剤および増粘剤
を加えることにより調製できる。経口用水性懸濁液は粘
稠性物質例えば天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
および医薬製剤技術で知られたその他の懸濁剤とともに
微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製され
得る。
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態に
おいて、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与量
に分けられる。単位剤形は包まれた製剤であることがで
き、その包みははっきり区別される量の製剤を含有して
おり、例えば錠剤、小さい包みのバイアルまたはアンプ
ル中のカプセルおよび粉剤である。また、単位剤形はカ
プセル、カシェ−または錠剤それ自体であるこ2ともで
きるし、あるいはこれらの包まれた形態のいずれかの適
当数であることもできる。
おいて、製剤は適当量の活性成分を含有する単位投与量
に分けられる。単位剤形は包まれた製剤であることがで
き、その包みははっきり区別される量の製剤を含有して
おり、例えば錠剤、小さい包みのバイアルまたはアンプ
ル中のカプセルおよび粉剤である。また、単位剤形はカ
プセル、カシェ−または錠剤それ自体であるこ2ともで
きるし、あるいはこれらの包まれた形態のいずれかの適
当数であることもできる。
以下に、当業者が本発明を実施することができるように
製造実施例を提供する。それらは本発明の説明のためで
あって、本発明の範囲を限定するものではない。
製造実施例を提供する。それらは本発明の説明のためで
あって、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例 l
N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ベンジル
−N −C(2,2−ジフェニル)エチル〕泳素の製造 工程A:N−ベンジルー2.2−ジフェニルエチルアミ
ンの製造 テトラヒドロ7ラン200mff中に溶解した2、2−
ジフェニルエチルアミン(10,09,0,051モル
)オよびトリエチルアミン(20,5g、0.203モ
ル)の溶液にテトラヒドロ7ラン100+g中における
ベンジルクロライド(7,19,0,056モル)の溶
液を加えた。反応混合物を48時間加熱還流しそして室
温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム
30oIIIQ中に取入れ、水100111aずつで3
回洗浄した。次に有機層を2NNaOH溶液100iと
ともに30分間撹拌した。各層を分離し、水性層をさら
にクロロホルム1OOII+12ずつで2回抽出した。
−N −C(2,2−ジフェニル)エチル〕泳素の製造 工程A:N−ベンジルー2.2−ジフェニルエチルアミ
ンの製造 テトラヒドロ7ラン200mff中に溶解した2、2−
ジフェニルエチルアミン(10,09,0,051モル
)オよびトリエチルアミン(20,5g、0.203モ
ル)の溶液にテトラヒドロ7ラン100+g中における
ベンジルクロライド(7,19,0,056モル)の溶
液を加えた。反応混合物を48時間加熱還流しそして室
温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム
30oIIIQ中に取入れ、水100111aずつで3
回洗浄した。次に有機層を2NNaOH溶液100iと
ともに30分間撹拌した。各層を分離し、水性層をさら
にクロロホルム1OOII+12ずつで2回抽出した。
クロロホルム層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過しついで真空下に濃縮しI;。得られた油状物をクロ
マトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチルで溶離して
さらに精製した。
過しついで真空下に濃縮しI;。得られた油状物をクロ
マトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチルで溶離して
さらに精製した。
透明な油状物588gを単離した。これは分析学および
分光学上の性質によって塩酸塩として特徴づけられた。
分光学上の性質によって塩酸塩として特徴づけられた。
元素分析値(C,IH2IN−HC(:lトL テ)0
% 8% N% CQ% 計算値: 77.88 6.85 4.32 10.
95実測値: 77.97 6.90 4.14 1
0.94工程B : N’−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)−N−ベンジル−N −((2,2−ジフェニル
)エチル〕深索の製造 酢酸エチルloomQ中に溶解したN−ベンジル−2,
2−ジフェニルエチルアミン(1,5g、0.005モ
ル)の溶液に2.4−ジフルオロフェニルイソシアネー
ト(0,89,0,005モル)を加えた。混合物を室
温で20時間撹拌しついで真空下に濃縮した。
% 8% N% CQ% 計算値: 77.88 6.85 4.32 10.
95実測値: 77.97 6.90 4.14 1
0.94工程B : N’−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)−N−ベンジル−N −((2,2−ジフェニル
)エチル〕深索の製造 酢酸エチルloomQ中に溶解したN−ベンジル−2,
2−ジフェニルエチルアミン(1,5g、0.005モ
ル)の溶液に2.4−ジフルオロフェニルイソシアネー
ト(0,89,0,005モル)を加えた。混合物を室
温で20時間撹拌しついで真空下に濃縮した。
残留物をヘキサン中に取入れた。固形懸濁液を濾過し、
オーブン乾燥して微細な白色粉末2.2gを得た。融点
120〜123℃。
オーブン乾燥して微細な白色粉末2.2gを得た。融点
120〜123℃。
元素分析値(CxmH□F、N、Oとして)0%
8% N% F%計算値: 76.
00 5.47 6.33 8.59実測値: 76
.08 5.53 6.27 9.23実施例 2 N’−((2,6−ジメチル)フェニル)−N−ベンジ
ル−N −((2,2−ジフェニル)エチル〕尿素の製
造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
8% N% F%計算値: 76.
00 5.47 6.33 8.59実測値: 76
.08 5.53 6.27 9.23実施例 2 N’−((2,6−ジメチル)フェニル)−N−ベンジ
ル−N −((2,2−ジフェニル)エチル〕尿素の製
造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
融点205〜208℃。
元素分析値(C3゜Hl。H,Oとして)0% 8
% N% 計算値: 82.91 6.96 6.45実
測値: 82.79 7.00 6.19実施
例 3 N’−(2,6−ビス(l−メチルエチル)フェニル)
−N−ベンジル−N−((2,2−ジフェニル)エチル
〕尿素の製造 標記化合物を実施例Iと同様にして製造した。
% N% 計算値: 82.91 6.96 6.45実
測値: 82.79 7.00 6.19実施
例 3 N’−(2,6−ビス(l−メチルエチル)フェニル)
−N−ベンジル−N−((2,2−ジフェニル)エチル
〕尿素の製造 標記化合物を実施例Iと同様にして製造した。
融点153〜155℃。
元素分析値(Cs4H*sN*Oとして)0% 8
% N% 計算値: 83.22 7.81 5.71実
測値: 83.32 7.78 5.56実施
例 4 N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ベンジル
−N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕尿素
の製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
% N% 計算値: 83.22 7.81 5.71実
測値: 83.32 7.78 5.56実施
例 4 N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ベンジル
−N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕尿素
の製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
融点119〜122°C0
元素分析値(Cz*HzaFxN*Oとして)0%
8% N% F% 計算値: 74.27 6.23 6.66 9.0
4実測値: 74.02 6.13 6.56 8.
74実施例 5 N’−(2,6−ジクロロフェニル)−N−ベンジル−
N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕昆素の
製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
8% N% F% 計算値: 74.27 6.23 6.66 9.0
4実測値: 74.02 6.13 6.56 8.
74実施例 5 N’−(2,6−ジクロロフェニル)−N−ベンジル−
N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕昆素の
製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
融点125〜127°C0
元素分析値(CzaHiiCQzNxOどして)0%
8% N% CQ% 計算値: 68.88 5.78 6.18 15.
64実測値: 68.84 5.65 6.01 1
5.79実施例 6 N’−(2,4,6−1−リメチルフェニル)−N−ベ
ンジル−N−((1−フェニルシクロペンブール)メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
8% N% CQ% 計算値: 68.88 5.78 6.18 15.
64実測値: 68.84 5.65 6.01 1
5.79実施例 6 N’−(2,4,6−1−リメチルフェニル)−N−ベ
ンジル−N−((1−フェニルシクロペンブール)メチ
ル〕尿素の製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
融点212〜214°C0
元素分析fil! (C2*H1tNzとして)0%
8% N% 計算値: 81.65 LO36,57実訊り
値: 81.72 8.09 6.60実施例
7 N’−(2,6−ビス(l−メチルエチル)フェニル)
−N−ベンジル−N−[(1−フェニルシクロペンチル
)メチル〕原素の製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
8% N% 計算値: 81.65 LO36,57実訊り
値: 81.72 8.09 6.60実施例
7 N’−(2,6−ビス(l−メチルエチル)フェニル)
−N−ベンジル−N−[(1−フェニルシクロペンチル
)メチル〕原素の製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
融点124〜127°C0
元素分析値(C32H1゜N、Oとして)0% 8
% N% 計算値: 82.01 8J0 5.98実測
値+ 82.02 8.64 5.80実施例
8 N’−((2,6−ジメチル)フェニル、]−]N−ベ
ンジルーN−CCCツーェニルシクロペンチルメチル〕
尿素の製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
% N% 計算値: 82.01 8J0 5.98実測
値+ 82.02 8.64 5.80実施例
8 N’−((2,6−ジメチル)フェニル、]−]N−ベ
ンジルーN−CCCツーェニルシクロペンチルメチル〕
尿素の製造 標記化合物を実施例1と同様にして製造した。
融点200〜202°C0
元素分析値(C!sH!3NffOとして)0%
8% N% 計算値: 81.51 7.82 6.79実
測値: 81.69 7.95 6.87実施
例 9 N’−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)
−N−へブチル−N−((1−フェニルシクロペンチル
)メチル〕尿素の製造 工IIA:1−フェニルー1−シクロペンタン−N−へ
ブチルカルボキサミドの製造 l−フェニル−1−シクロペンタンカルボン酸(19,
2h、0.1モル)をヂオニルクロライド10゜mQ中
に溶解した。混合物を室温で一夜撹拌しついで1時間加
熱還流した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。
8% N% 計算値: 81.51 7.82 6.79実
測値: 81.69 7.95 6.87実施
例 9 N’−(2,6−ビス(1−メチルエチル)フェニル)
−N−へブチル−N−((1−フェニルシクロペンチル
)メチル〕尿素の製造 工IIA:1−フェニルー1−シクロペンタン−N−へ
ブチルカルボキサミドの製造 l−フェニル−1−シクロペンタンカルボン酸(19,
2h、0.1モル)をヂオニルクロライド10゜mQ中
に溶解した。混合物を室温で一夜撹拌しついで1時間加
熱還流した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。
残留物にジエチルエーテルを加え、得られた溶液を真空
中で濃縮した。
中で濃縮した。
この酸クロライドをジエチルエーテル100m(2中に
取入れた。得られl;溶液をジエチルエーテルlOf)
m12中におけるヘプチルアミン(11,529,0,
1モル)およびトリエチルアミン(lo、la、0.1
モル)の溶液に撹拌しながら流加した。反応混合物を室
温で4時間撹拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩
をか過しついでエーテルで十分に洗浄した。合一したエ
ーテルが液を真空中で濃縮して無色の油状物28.h(
98,9%)を得た3、これは放置すると固化した。融
点48〜50℃。
取入れた。得られl;溶液をジエチルエーテルlOf)
m12中におけるヘプチルアミン(11,529,0,
1モル)およびトリエチルアミン(lo、la、0.1
モル)の溶液に撹拌しながら流加した。反応混合物を室
温で4時間撹拌した。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩
をか過しついでエーテルで十分に洗浄した。合一したエ
ーテルが液を真空中で濃縮して無色の油状物28.h(
98,9%)を得た3、これは放置すると固化した。融
点48〜50℃。
工程B:1−フェニルシクロペンチル−N−ヘプチルメ
チルアミンの製造 1−フェニル−1−シクロペンタン−N−へ、ブチルカ
ルボキサミド(27,9g、0.097M)をジエチル
エーテル200mff中に溶解した。この溶液をジエチ
ルエーテル20OmQ中に懸濁した水素化アルミニウム
リチウム(7,4g、0.194M )の懸濁液に迅速
に加えた。添加終了後、反応混合物を還流下でさらに2
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の水素
化リチウムアルミニウムをIt、O7,7mQ% 20
%NaOH5,82qQ8よびII2027.2m4を
慎重に加えることにより分解した。得られた白色固形物
を濾過しつ、いでエーテルで十分に洗浄した。合一した
エーテルを戸液を真空中で濃縮し、残留物を蒸留して標
記化合物14.99(56,3% ) を を得 I
こ 。
チルアミンの製造 1−フェニル−1−シクロペンタン−N−へ、ブチルカ
ルボキサミド(27,9g、0.097M)をジエチル
エーテル200mff中に溶解した。この溶液をジエチ
ルエーテル20OmQ中に懸濁した水素化アルミニウム
リチウム(7,4g、0.194M )の懸濁液に迅速
に加えた。添加終了後、反応混合物を還流下でさらに2
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の水素
化リチウムアルミニウムをIt、O7,7mQ% 20
%NaOH5,82qQ8よびII2027.2m4を
慎重に加えることにより分解した。得られた白色固形物
を濾過しつ、いでエーテルで十分に洗浄した。合一した
エーテルを戸液を真空中で濃縮し、残留物を蒸留して標
記化合物14.99(56,3% ) を を得 I
こ 。
工程C: N’−(2,6−ビス(l−メチルエチル)
フェニル)−N−へブチル−N−((1−フェニルシク
ロペンチル)メチル〕 尿素の製造 ■−フェニルシクロベンチルーN−ヘプチルメチルアミ
ン(5,46g、0.02M )を酢酸エチル75mQ
中に溶解した。この溶液に酢酸エチル25mff中にお
ける2、6−ジイツプロピルフエニルイソシアネート(
4,06g、0.02M ’)の溶液を撹拌しながら加
えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾固し、得
られた白色固形物を溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル
(8: 2)を使用するシリカ上でのクロマトグラフィ
ーにかけて標記化金物5.2gを得た。融点95〜97
°C0元素分析値(Cs!HtaN20として)0%
F% N% 計算値+ 80.62 10.15 5.88
実測値: 80.29 10.15 5.63
実施例 lO N’−((2,6−ジメチル)フェニル)−N−へブチ
ル−N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕尿
素の製造 標記化合物を実施例9と同様にして製造した。
フェニル)−N−へブチル−N−((1−フェニルシク
ロペンチル)メチル〕 尿素の製造 ■−フェニルシクロベンチルーN−ヘプチルメチルアミ
ン(5,46g、0.02M )を酢酸エチル75mQ
中に溶解した。この溶液に酢酸エチル25mff中にお
ける2、6−ジイツプロピルフエニルイソシアネート(
4,06g、0.02M ’)の溶液を撹拌しながら加
えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾固し、得
られた白色固形物を溶離剤としてヘキサン:酢酸エチル
(8: 2)を使用するシリカ上でのクロマトグラフィ
ーにかけて標記化金物5.2gを得た。融点95〜97
°C0元素分析値(Cs!HtaN20として)0%
F% N% 計算値+ 80.62 10.15 5.88
実測値: 80.29 10.15 5.63
実施例 lO N’−((2,6−ジメチル)フェニル)−N−へブチ
ル−N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕尿
素の製造 標記化合物を実施例9と同様にして製造した。
融点153〜154℃。
元素分析値(C2aH+。N、Oとして)0% l
(% N% 計算値: 79.95 9.59 6.66実
測値: 79.83 9.74 6.66実施
例 11 N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−へブチル
−N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕尿素
の製造 標記化合物を実施例9と同様にして製造した。
(% N% 計算値: 79.95 9.59 6.66実
測値: 79.83 9.74 6.66実施
例 11 N’−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−へブチル
−N−((1−フェニルシクロペンチル)メチル〕尿素
の製造 標記化合物を実施例9と同様にして製造した。
融点88〜90°C0
元素分析値(CHI(34F!N、Ol/3 H2Oと
して)0% F% N% F% 計算値: 71.86 8.04 6.44 8.7
3実測値+ 71.91 7.92 6,25 8.
73実施例 12 N’−C(2,6−ジメチル)フェニル)−N−へブチ
ル−N −((2,2−ジフェニル)エチル〕尿素の製
造 標記化合物を実施例9と同様にして製造した。
して)0% F% N% F% 計算値: 71.86 8.04 6.44 8.7
3実測値+ 71.91 7.92 6,25 8.
73実施例 12 N’−C(2,6−ジメチル)フェニル)−N−へブチ
ル−N −((2,2−ジフェニル)エチル〕尿素の製
造 標記化合物を実施例9と同様にして製造した。
融点171−173°C0
元素分析値(C3゜H38N、Oとして)0% F
% N% 計算値: 81.40 8.65 6.33実
測値: 81.12 8.70 6.2ON’
−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−へブチル−N
−((2,2−ジフェニル)エチル〕尿素の製造 標記化合物を実施例9と同様にして製造した。
% N% 計算値: 81.40 8.65 6.33実
測値: 81.12 8.70 6.2ON’
−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−へブチル−N
−((2,2−ジフェニル)エチル〕尿素の製造 標記化合物を実施例9と同様にして製造した。
融点76〜78℃。
元素分析値(C2*I(3zFzNxo l/2 Ht
Oとして)0% F% N% 計算値+ 73.17 7.23 6.09実
測値: 73.10 7,10 6.05特許
出願人 ワーナーーランバート・コンパニ外2名 実施例 13
Oとして)0% F% N% 計算値+ 73.17 7.23 6.09実
測値: 73.10 7,10 6.05特許
出願人 ワーナーーランバート・コンパニ外2名 実施例 13
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Aはそれぞれ独立してCHまたはNであり; R_1、R_2およびR_3はそれぞれ独立して水素、
1〜6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲンまたは
1〜6個の炭素原子を有するアルコキシであり; R_4は4〜10個の炭素原子を有するアルキル3〜7
個の炭素原子を有するシクロアルキルベンジルまたは1
〜6個の炭素原子を有するアルキル、1〜6個の炭素原
子を有するアルコキシ、ハロゲン、COOR′(ここで
R′はH)アルキルである)、NR_1′R_2′(こ
こでR_1′およびR_2′はそれぞれ独立して水素、
アルキルである)もしくは3〜7個の炭素原子を有する
シクロアルキルで置換されたベンジルであり;そして R_5は下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、nは0、1または2であり; n′は2〜6であり; n″は0または1であり; Arはフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたは
フラニルであるか、あるいは1〜6個の炭素原子を有す
るアルキル、ヒドロキシ、1〜6個の炭素原子を有する
アルコキシ、ベンジルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ニ
トロ、トリフルオロメチル、−NHCOCH_3、−C
ONH_2、−COOH、−COO−アルキル、−CH
_2COOH、−CH_2CONH_2もしくはNR_
1′R_2′で置換されたフェニル、ナフチル、ピリジ
ル、チエニルまたはフラニルであり; Xは−CH_2、O、S、SOまたはSO_3であり;
R_6およびR_7はそれぞれ独立して1〜6個の炭素
原子を有するアルキル、ヒドロキシ、1〜6個の炭素原
子を有するアルコキシ、 ベンジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、−COOH、−CONH_2、−COO−アルキル
またはNR_1′R_2′である)を有する基から選択
されるが、ただしR_5が▲数式、化学式、表等があり
ます▼である場合にはArはナフチルであることはでき
ない〕の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩
もしくは塩基塩。 2)R_4が4〜10個の炭素原子を有するアルキルま
たはベンジルである請求項1記載の化合 物。 3)R_1、R_2およびR_3がそれぞれ独立して水
素、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、フッ素また
は塩素である請求項2記載の化合物。 4)Rが式▲数式、化学式、表等があります▼の基であ
る請求項3記 載の化合物。 5)R_5が式▲数式、化学式、表等があります▼の基
である請求項3記載の化合物。 6)R_5が式▲数式、化学式、表等があります▼の基
である請求項 3記載の化合物。 7)nが1であり;n′が4または5でありそしてAr
がフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルまたはフラ
ニルである請求項4記載の化合物。 8)Arがフェニルである請求項7記載の化合物。 9)Arがフェニルである請求項5記載の化合物。 10)R_5およびR_7が水素である請求項6記載の
化合物。 11)N′−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ベ
ンジル−N−〔(2,2−ジフェニル)エチル〕尿素で
ある請求項9記載の化合物。 12)N′−〔(2,6−ジメチル)フェニル〕−N−
ベンジル−N−〔(2,2−ジフェニル)エチル〕尿素
である請求項9記載の化合物。 13)N′−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フエ
ニル〕−N−ベンジル−N−〔(2,2−ジフェニル)
エチル〕尿素である請求項9記載の化合物。 14)N′−〔(2,6−ジメチル)フエニル〕−N−
ヘプチル−N−〔(2,2−ジフエニル)エチル〕尿素
である請求項9記載の化合物。 15)N′−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ヘ
プチル−N−〔(2,2−ジフェニル)エチル〕尿素で
ある請求項9記載の化合物。 16)N′−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ベ
ンジル−N−〔(1−フェニルシクロペンチル)メチル
〕尿素である請求項8記載の化合物。 17)N′−(2,6−ジクロロフエニル)−N−ベン
ジル−N−〔(1−フェニルシクロペンチル)メチル〕
尿素である請求項8記載の化合物。 18)N′−(2,4,6−トリメチルフェニル〕−N
−ベンジル−N−〔(1−フェニルシクロペンチル)メ
チル〕尿素である請求項8記載の化合物。 19)N′−〔2,6−ビス(1−メチルエチル)フエ
ニル〕−N−ベンジル−N−〔(1−フェニルシクロペ
ンチル)メチル〕尿素である請求項8記載の化合物。 20)N′−〔(2,6−ジメチル)フエニル〕−N−
ベンジル−N−〔(1−フェニルシクロペンチル)メチ
ル〕尿素である請求項8記載の化合物。 21)N′−〔(2,6−ビス(1−メチルエチル)フ
ェニル〕−N−ヘプチル−N−〔(1−フェニルシクロ
ペンチル)メチル〕尿素である請求項8記載の化合物。 22)N′−〔(2,6−ジメチル)フェニル〕−N−
ヘプチル−N−〔(1−フェニルシクロペンチル)メチ
ル〕尿素である請求項8記載の化合物。 23)N′−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−ヘ
プチル−N−〔(1−フェニルシクロペンチル)メチル
〕尿素である請求項8記載の化合物。 24)ACAT阻害上有効な量の請求項1記載の化合物
を薬学的に許容しうる担体とともに含有するコレステロ
ール調整用の医薬組成物。 25)患者にACAT阻害上有効な量の請求項1記載の
化合物を薬学的に許容しうる担体とともに投与すること
からなる高コレステロール血症およびアテローム性動脈
硬化症の治療方法。 26)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を極性非プロトン性溶媒中において式▲数式、
化学式、表等があります▼のジ置換アミンと周囲温度で
反応させ、ついで所望により生成物をその薬学的に許容
しうる酸付加塩または塩基塩に変換することからなる請
求項1記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31285789A | 1989-02-17 | 1989-02-17 | |
US312,857 | 1994-09-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02258756A true JPH02258756A (ja) | 1990-10-19 |
Family
ID=23213327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2034058A Pending JPH02258756A (ja) | 1989-02-17 | 1990-02-16 | 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0384320A1 (ja) |
JP (1) | JPH02258756A (ja) |
CA (1) | CA2010184A1 (ja) |
PT (1) | PT93158A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0591830A1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-04-13 | Mitsubishi Chemical Corporation | Carboxamide and urea derivatives having ACAT-inhibiting activityM |
JPH07503737A (ja) * | 1992-05-28 | 1995-04-20 | フアイザー・インコーポレイテツド | アシル補酵素a:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(acat)の阻害剤としての新規なn−アリールおよびn−ヘテロアリール尿素誘導体 |
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JPH05310678A (ja) * | 1990-01-22 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | 1−フェニルアルキル−3−フェニル尿素誘導体 |
IL100915A (en) * | 1991-02-19 | 1996-03-31 | Erba Carlo Spa | Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
US5420164A (en) * | 1991-04-04 | 1995-05-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cycloalkylurea compounds |
TW209868B (ja) * | 1991-04-04 | 1993-07-21 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
US5534529A (en) * | 1993-06-30 | 1996-07-09 | Sankyo Company, Limited | Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses |
ES2076865B1 (es) * | 1993-07-05 | 1996-08-01 | Pfizer | Nuevos derivados de n-aril- y n-heteroaril-urea como inhibidores de acil-coenzima a: colesterol acil transferasa (acat). |
US5401758A (en) * | 1993-10-07 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl cyanoguanidine compounds |
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US5866609A (en) * | 1996-08-09 | 1999-02-02 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same |
BR0309764A (pt) * | 2002-05-03 | 2005-02-15 | Warner Lambert Co | Antagonistas de bombesina |
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US4397868A (en) * | 1982-01-26 | 1983-08-09 | American Cyanamid Company | Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas |
-
1990
- 1990-02-15 PT PT93158A patent/PT93158A/pt unknown
- 1990-02-15 CA CA002010184A patent/CA2010184A1/en not_active Abandoned
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07503737A (ja) * | 1992-05-28 | 1995-04-20 | フアイザー・インコーポレイテツド | アシル補酵素a:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(acat)の阻害剤としての新規なn−アリールおよびn−ヘテロアリール尿素誘導体 |
EP0591830A1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-04-13 | Mitsubishi Chemical Corporation | Carboxamide and urea derivatives having ACAT-inhibiting activityM |
Also Published As
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---|---|
CA2010184A1 (en) | 1990-08-17 |
EP0384320A1 (en) | 1990-08-29 |
PT93158A (pt) | 1990-08-31 |
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