PT93158A

PT93158A - Processo para a preparacao de compostos de ureia trissubstituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93158A
Application number: PT93158A
Authority: PT
Inventors: Bharat Kalidas Trivedi
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1989-02-17
Filing date: 1990-02-15
Publication date: 1990-08-31
Also published as: CA2010184A1; EP0384320A1; JPH02258756A

Description

f

Descrição referente è patente de invenção de WâRllR-LAMBEROJ ΟΟΜΡΑΜΎ, norte-americana, indus trial e comercial, estabelecida em 201 (Eabor Boa d , Morris Plains lew Jersey 07950, Estados Unido s da America, (inventori

Bharat Kalidas Trívedi, residente nos E.U.A.), para, tfPR0-CERSO BABA Á PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE UREIA TRISSUBSΤΙΐϋΐ-BOS E DE COMPOSIyÕEB PARMâCEU-TICAS OUE OS C01TÊM”

Esta invenção refere-se a compostos químicos com aetividade farmacológica, a composiçães farmacêuticas que os contêm, e refere ainda um método de tratamento fatmacêutico. Mais particularmente, esta invenção refere--se a certos compostos de ureia trissubstituidos que inibem a enzima aeil-eoenzima As colesterol transferase (ACAT), a omposiçães farmacêuticas que contêm estes compostos, e refere ainda um método de tratamento para inibir a absorção intestinal do colesterol e para regular o colesterol*

Eos anos recentes o papel que os tec, res elevados de colesterol no plasma sanguíneo jogam na condição patológica humana tem recebido muita atenção. Os depósitos de colesterol no sistema vascúlar têm sido indicados como 1 -

causa de virias condiçães patológicas incluindo a doença das coronárias cardíacas.

Inicialmente, os estudos deste problema foram dirigidos para a procura de agentes terapêuticos que fossem eficazes na redução dos teores totais de colesterol no soro. Sabe-se que o colesterol I transportado no sangue sob a forma de partículas complexas consistindo num núcleo de ésteres de colesterol e triglicericos e uma parte exterior con sistindo principalmente de fosfolípidos e vários tipos de proteínas que são reconhecidas pelos receptores. Por exemplo, o colesterol I transportado para os locais de depósito nos vasos sanguíneos sob a forma de lipoproteína de colesterol de baixa densidade (colesterol LDL) e para fora desses locais de depósito pela lipoproteína de colesterol de alta densidade.(colesterol

Após estas descobertas, a pesquisa para agentes terapêuticos que controlassem o colesterol no sor^ voltou-se para a descoberta de compostos que fossem msis eficazes na sua acção, isto é, agentes que fossem eficazes no au mento dos teores no soro sanguíneo de colesterol EDI e/ou redução dos teores de colesterol IDl, Embora estes agentes fossem eficazes na moderação dos teores do colesterol do soro, eles têm pouco ou nenhum efeito no controlo da absorção inicial do colesterol alimentar no corpo através da parede intestinal*

Ias células da mucosa intestinal, o colesterol alimentar é absorvido como colesterol livre que deve ser esterificado pela acção da enzima aeil-Co/u colesterol aciltransferase (ACAf) antes de ser introduzido nos qui-lomieros que são em seguida libertados na corrente sanguínea. Assim, os agentes terapêuticos que inibem eficazmente a acção de AC1T evitam a absorção intestinal do colesterol alimentar na corrente sanguínea ou a. re-absorção de colesterol previamen te libertado no intestino através da própria acção reguladora do corpo, A Patente U, S. 4 387 106 de DeYries 2 -

t iWí-* -·'·· - · ’· refere também certas ureias tri-substituidas como agentes anti--aterosclerétieos.

Os compostos fda presente invenção são também ureias trisubstituídas mas com diferentes substituiu tes em relação às patentes e publicaçães de DeVries.

RESUMO DA immGÁO & presente invenção proporciona uma classe de compostos com actividade inibidora de ACÂT com a formula

0

II

C __ I 5 na qual EI* Kg e % podem ser independentemente hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, halogeneo ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, á I -CH ou I-* R^ é alquilo com 4 a 10 átomos de carbono, eicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono benzilo substituído com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono , alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, halogeneo, CQOE* em que R* ê H ou alquilo* ΕΕ^Β.*2 em que Ε’^ e E’g podem ser independentemente hidrogénio, alquilo ou eicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, R^ e escolhido no grupo com as férmulas

- 3 -

em que n é 0, 1 ou 2, n* é um inteiro de 2 a 6, ntf I 0 ou 1 ár ê fenilo, naftilo, piridilo» tíenilo ou furanilo opcionalmente substituído com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hi-droxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, benziloxi, cloro flúor, bromo, nitro, trifluorometilo, KECOCHj, -CQKHg, -COGH, -C00-alquÍlo,-CH2C00H, -CHgCGIHg ou HE'2 em que R^ e Rt2 são como acima definidos, X é -CHg» 0, S, SO, ou SOg» Rg e Rγ podem independentemente ser alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, benzilox: halogéneo, nitro, trifluorometilo, -C00H, -COIHg, COQ-alquilo, em que alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono ou IK^R^ em que E'l e R*2 s^° como acima definidos, com a condição de quando R^ tiver a formula III, ir não ser naftilo, e os seus sais de adição de ácido ou de base farmacêuticamente aceitáveis.

DESCRIÇÃO. PORHSHGRIZAM

Os compostos da presente invenção formam uma classe de ureias substituídas possuindo uma acti-vidade potente como inibidores da enzima acil CoAj colesterol aciltransferase (A( los compostos de ureia da presente invenção, o primeiro átomo de azoto é mono-substituiâo por um sistema em anel aromático ou heteroaromático escolhido de entro fenilo, piridilo, ou pirimídilo. Estes são não substituídos ou, alternativamente, são substituídos com 1,2 ou 3 grupos, R^ B-2 e R3 são escolhidos independentemente de entre alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou halogéneo, de preferência flúor, cloro ou bromo. Os compostos preferidos são aqueles em que 0 sistema em anel aromático é fenilo ou fenilo substituído» llesta invenção, o segundo átomo de azoto é substituído como Rc na formula I cue pode ser eicloal- 2 ^ quilo substituído com arilo cop a formula II que pode estar ligado directamente ao átomo de azoto, ou pode ser separado do átomo de azoto por um grupo^de ligação com até 2 grupos me- - 4 -

tileno (isto β, -CH2-), 0 anel cicloalquilo é cielopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cu cieloheptilo, sendo preferidos ciclopentilo e ciclohexilo, sendo ciais preferido o ciclopentilo, 0 anel de eiloalquilo ê ainda substituído, no mesmo átomo de ligação do azoto do radical ureia ou ao mesmo átomo de.ligação à ponte de metíleno, por um grupo arilo, Este grupo arilo I fenilo, naftilo, piridilo, tienilo ou furanilo não substituídos ou opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos independentemente escolhidos de entre alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, benziíoxi, hidroxi, flúor , bromo, nitro, trifluoro-metilo, -Ih-COOH^, -COIHg, -G00H, -COO-alquilo (em que alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, -GHgCOOH, ou — CHgCOBlig, ou — são independentemente hidrogénio ou al

em que e S’2 quilo com 1 a 6 átomos dx carbono.

Um substituinte E^ alternativo no segundo átomo de azoto do radical de ureia dos componentes desta invenção e um grupo diarilalquilo com a formula III em que os grupos arilo podem cada um ser fenilo, naftilo, tianilo furanilo, ou grupo piridilo não substituído, ou fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, ou piridilo substituídos com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, flúor , cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ben-f-ziloxi, —HHCOCHj, -C0IH2, -GOOH, -Coo-alquilo, C02C00H,’ -CHg C0IH2 ou IE’^R*2 em que E*^ e K’2 são como acima definidos, ' . los casos'èm·: qué Ar são ambos esco lhidos de entre grupos diferentes de fenilo ou fenilo substituído como acima definido, os valores preferidos de n são de um e zero, respectivamente*

Ixeluem-se os compostos em que Ar é naftilo,

Ainda outro substituinte E^ alternativo no segundo átomo de azoto do radical ureia dos compostos desta invenção e com a fórmula I substituídos por E^ é um gru-

po bicíclieo com a fórmula IY que pode estar ou directamente ligado ao segundo azoto, ou ligado através de uma ligação de alouileno, isto é, -CHg-,

Ho grupo com a formula IY, X é -CHg*· 0, S, SO ou S02 eEg eB^ são substituíntes no anel e podem cada um ser independentemente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, bidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, benziloxi halogéneo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo, nitro, tri- *CQO-alquilo em eue tem 1 a 6 á* ti fluorometilo -COOH, -COHH^, tomos de carbono, HR*^ R*2 em oue R'^ r R*2 são cada um hidrogénio òu alquilo com 1 a 6 átomos de carbono.

Os compostos preferidos da presente invenção e com a formula I 1 são aqueles em que R^ I alquilo com a 4 a 10 átomos de carbono ou benzilo e R^ I um grupo com a formula II, em que n é um, n* 4 ou 5, e ir é fenilo, naítilo piridilo, tienilo, ou f uranilo, especialmente fenilo. São também preferidos os compostos com a fórmula I em que R^ é um grupo com a fórmula III em que ir é fenilo, ou um grupo com a fórmula IY em que Rg e Rj são hidrogénio.

Mais preferidos são os compostos com a fórmula I como acima definida em que R^, R2 R^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo com 1 a 2 átomos de carbono y flúor ou cloro. São particularmente valiosos os compostos seguintesj M*- (2,4-difluorofenil )-3ST-ben zil-IÍ-/" (2, 2-difenil )-etil7ureia$ (2,6-dimetil)fenil7-I-benzil-K-/“(2,2-difenilJ-etil^ureia; r-Z" 2,6-bis (1-metilet il )f enilj-W-benzil-I-/^ 2,2-difenil) etil7‘ ureia; H’-(2,4-difluorofenil )-H-benzil-H-^(l-f enil-ciclopentil )metil/ ureia; r • (2., 6-diclorofenil) —ií— benzi 1—H~Z (1—fenil—ciclopentil )metil7 ureia; -6 -

1’-(2,4,6-trimetilfenil )-I-benzil“I-/“ (1-fenil-ciclopentil) metilT^reia, B*-/-2 , 6-bis(l-metiletil )fenil7-N-'benzil-l'í-J/~(l-fenilciclopen-tilTureia? 5*-r( 2,6 -dimetil )í end^-B-benzil-I-/"' (1-fenil-eiclopentil) metilTureiaj I * -/"* (2,6-bi s (1-metiletil )fenil7-N“heptil-I-/~( 1-fenilciclopen tilJmetiljureiaí 3ST1 -£~ (2, 6-dimetil) f eni 17-I-he p t i l-(l-fenil-eiclopentil) metil/ureia; Έ * ~(2,4-difluorofenil)-íJ-hept il-N-/“(1-fenil-ciclopentil)me til 7 ureia? Ií* -£ 2, β-dimetil )f enil27~^“&®ptil-I-/~ (2,2-difenil )-etil7ureia; e I'-(2,4-dif luorof enil) -H-lie ρ t i 1-1Ί-/*" (2,2-difenil )-etil7ureia» feio termo "alcuilo inferior” ou”al-quilo” como utilizado ao .longo·desta especificação e das reivindicações anexas pretende-se significar um grupo ilidrocarboneto ramificado ou não ramificado derivado de um hidroearbo-neto saturado, e a menos que se diga o contrário, com 1 a 6 átomos de carbono por remoção de um únicc· átomo de hidrogénio, fxemplos de grupos alquilo englobados dentro do âmbito desta invenção incluem metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, e 1,1-dimetiletilo. feio termo Halcoxi” pretend.e-se significar um grupo alquilo inferior, como acima definido, ligado ao radical molecular mãe através de um átomo de oxigénio.

Cicloalquilo com 3 a 7 átomos de ean bono é ciolopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo*

Os compostos, desta invenção podem existir em diferentes formas enantiomórficas devidas a presença de um ou mais centros assimétricos na molécula, Esta invenção engloba todas as formas enantiomórficas dos compostos bem ma* mm

bem como as suas misturas incluindo misturas racémicas, Podem obt?-r-se os enantiomeros individuais, se desejado, por técnicas de resolução conhecidas, por exemplo a formação de dias-tereómeros e recristalização fraccicmada ou resolução em colunas oromatográfieas quirais.

Fos casos em que os compostos da presente invenção contém um átomo de azoto básico como, por exemplo, quando Ar ê substituído por amino, alquilamino, ou dial-quilamino, ou quando Ar é piridilò, os compostos são suscep-tíveis de formarem sais de adição de ácido* Estes sais de a— dição de ácido estão também incluídos dentro do âmbito desta invenção*

Embora os sais de adição de ácido possam variar da forma de base livre dos compostos nalgumas propriedades como por exemplo ponto de fusão e solubilidade», eles são considerados equivalentes às formas de base livre para os objectivos da invenção.

Os sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir das formas de base livre dos compostos por reacção destas últimas eom um equivalente de um ácido far-maeeuticamente aceitável não toxico adequado, seguido da evaporação do solvente utilizado para a reacção e recristalização do sal, se necessário, A base livre.pode ser recuperada do sal de adição de ácido por reacção do sal com uma solução a— quosa do sal com uma base adequada como por exemplo carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio e produtos semelhantes*

Os ácidos adequados para formar sais de adição de ácido dos compostos desta invenção incluem, mas não se limitam nece?sariamente aos ácidos acético, benzóico benzeno-sulfónico, tartárico, bromídrico, clorídrico, cítrico fumáriCQ, glucónico, glucurónieo, glutãmico, láctico, málieo, maleico, metanossulfónico, pamóieo, salicílico, esteárico, succínico, súlfurico, e tartárico. A classe de ácidos adequada para a formação de sais de adição de ácido farmaeeutieamen- -8

te aceitáveis não tóxicos e bem conhecido dos especialistas, (¥er por exemplo, Stephen lí, Berge, e col, J, Pharm, Sciences, 66:1-9 (1977). lios casos em cue os compostos da presente invenção contêm um grupo funcional ácido, como por exemplo quando o radical policíclico é substituído por carboxílo, os compostos são susceptíveis de formarem sais de adição de base com catiães e bases farmaceuticamente aceitáveis. Os metais adequados são o alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. As bases adequadas são o amoníaco e ami-nas orgânicas que são bases sufieientemente fortes para formarem sais com o grupo carboxílo, .

Os sais metálicos e os sais de adição de base podem ser produzidos a partir da forma ácida dos compostos por reacção da última com um equivalente de um hidróxido, carbonato, ou bicarbonato não tóxico, farmacêutica-mente aceitável, seguido de evaporação do solvente utilizado para a reacção e recristalização do sal, se necessário, 0 á-cido livre pode ser recuperado a partir do sal metálico ou do sal de adição de base por reacção de uma solução aquosa do sal com um ácido adequado como por exemplo ácido clorídrico em solução aouosa diluida, A classe de metais, ácidos, e bases orgânicas de amina adequadas para a formação de sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção é bem conhecida dos especialistas (ver, por exemplo Stephen ΙΊ, Berge, e col, J, Pharm. Sciences 66:1-19 (1977).

Embora os sais possam variar da base livre ou das formas de ácido livre dos compostos desta invenção em algumas propriedades como por exemplo ponto de fusão e solubilidade, são considerados equivalentes para os objecti-vos desta invenção. los casos em que os compostos da presente invenção contêm um átomo de azoto básico num grupo heteroeíclieo como, por exemplo, quando Ar i piridilo, os com- - 9

postos são susceptíveis de formarem I-óxidos. Estes H-óxidos são também englobados dentro do âmbito desta invenção.

Os IJ-óxidos podem ser preparados a partir das formas de base livre dos compostos por reaeção da dltima com um agente oxidante, como por exemplo, peróxído de hidrogénio, ácido peracético, ácido perbenzóico num solvente adequado.

Além disso, os compostos desta invenção podem existir em formas não solvatadas e solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como por exemplo água, etanol e produtos semelhantes* Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes as formas não solvatadas para os objectivos desta invenção.

Os compostos da presente invenção são preparados por um processo geral que compreende fazer-se reagir o isoeianato adequadamente substituído com a fórmula

com amina di-substituida adequada com a fórmula

em c*ue A, , Hg, R^ e R,- são como acima definidos* A reaeção e geralmente efeetuada num'solvente orgânico aprótieo polar como por exemplo acetato de etilo, a qualquer temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, sendo preferida a temperatura ambiente* * 10

a análise da mistura por meio de eromatografia indicar que a reacção está esseneialmente completa. Os tempos de reacção podem variar entre cerca de 2 horas a cerca de 24 horas, dependendo dos reagentes particulares utilizados e da temperatura de reacção utilizada* Os compostos de isocianato de partida são conhecidos ou estão comerciâlmente disponíveis ou, se não forem ante rio mente conhecidos,» são preparados por métodos hem conhecidos a partir dos compostos de amina correspondentes . .As aminas di-substituidas são pre paradas por :rocessos geralmente.conhecidos que compreendem ou fazer-se reagir uma amina com a fórmula Γί^-ΙΊΗ^ com um R^--halogeneto na presença de.uma base, isto é, trietilamina, ou, alternativamente, fazer-se reagir um R^~halogeneto correspondente com uma amina eom a fórmula RpJffig· A reacção tem lugar na presença de uma base em que a base, se for orgânica, pode também ser um solvente, ou num solvente orgânico inerte, por exemplo, te— trahidrofUrano, e a uma temperatura entre a ambiente e temperatura elevadas, preferivelmente no ponto de ebulição do solvente*

As aminas e halogenetos de partida são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos* muito dos compostos RpJíHg foram descritos na Publicação Europeia 293880 e nos nossos pedidos eo-pendentes com números -de série 176 079*175 089» e 176 080, todos apresentados em 30 de março de 1988, e que são aqui incorporados como referencia*

Gomo se pode sver dos dados apresentados a seguir na fabela 1, os compostos da invenção são ini-bidores potentes da enzima acil-CoAs colesterol aeiltransfe-rase (1CAT), e são assim eficazes na inibição da esterifica-ção e transporte do colesterol através da parede das células intestinais» Os compostos da presente invenção são assim úteis . para preparar composiçães farmacêuticas para a inibição de a- 11 -

bsorção intestinal de colesterol alimentar, reabsorção do colesterol libertado no intestino da acçSo normal do oorpo, ou modulação do colesterol,

HUSAIOS IH flERO 1 capacidade dos compostos representativos da presente invenção para inibirem a A CAI foi comple-tamente demonstrada em Pield* P, J. e Salone, E* &*, Biociie-mica et Mophysica 712í557~570 (1982), 0 ensaio determina a capacidade de um composto de ensaio para inibir a acilação do colesterol pelo acido oleico medindo a quantidade de olea-to de colesterol radiomarcado formado a partir do ácido oleico radiomarcsdo numa preparação de tecidos contendo mierossomas intestinais do coelho.*

Os dados que se apresentam na labela 1 são expressos como valores de IC^Q, isto é, concentração do composto de ensaio que inibe 50$ da expressão âa enzima. 1

SABEM

IH O » c

E

I

E 5

Exemplo Io, % Eg.· E^ *4 H5 Z"io50 1 P P H 1 ''!!·-benzilo -GHg 0,29 2 CH3 H ch5 P benzilo ~CH2 1,37 5 i-?r H i-Pr benzilo -CH2 -<^ 1,3

- 12 - (continuação da Tabela 1 )

P 4 P P H bensilo -ch2^^ P jT\ 0*090 5 01 fí Cl benzilo -ch2>< P r\ 0.051 6 CH, 5 ch3 CH3 benzilo -CH2>V P 0*080 7 Í-Pr H i-Pr benzilo -ch2£ P o 0*17 8 CH3 H ch5 benzilo P 0*059 9 i-Pr H i-Pr ' heplilo o -oh2^v P 0.11 10 OH, D H ch3 heptilo -ch2^ P /—\ 0*061 11 P P H heptilo -CH2>< P 0,31 12 CH„ 2 H ch3 heptilo -CH0 < ^ P P 1*3 13 P P H heptilo -0¾ s 0*17 la utilização terapêutica como agentes para a inibição da absorção intestinal do colesterol, ou como agentes hipolipidémieos ou hipocolesterolémieos, os compostos utilizados no processo farmacêutico desta invenção são administrados ao paciente em níveis de dosagem de 250 a 1000 mg por dia* Para um adulto humano normal com aproximadamente 70 hg de peso corpóreo, esta dose traduz-se numa dosagem de entre 5 a 20 mg/kg de peso corpóreo por dia. As dosagens es-

peeíficas utilizadas, podem contudo, variar dependendo dos requisitos do paciente, da severidade da condição a tratar, e da actividade do composto a utilizar, A determinação das dosagens óptimas para uma situação particular compete ao especialista.

Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção, os veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos, As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos grânulos espessáveis, cápsulas, e hóstias.

Um veículo sólido pode ser um ou mais substâncias que também actuam como diluentes, agentes a-romatizantes, solubilisantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes desintegrantes de comprimidos, e pode também ser um material encapsulante,

Uos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura cop os componentes activos finamente dividido, lios comprimidos, o compostos activo é misturado com o veículo possuindo as propriedades ligantes necessárias em proporções adequadas e compactado para a forma e dimensões pretendidas*

Os pós e comprimidos contlm preferivelmente entre cerca de 5 e cerca de IQfo em peso do ingrediente activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetil celulose de sédio, manteiga de cacau, cera de baixo ponto de fusão e produtos semelhantes, 0 termo ''preparação" pretende inclui]1 as formulações do composto activo com o material encapsulante como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos) é rodeado por um veículo que está em associação com ele. De modo semelhante, se incluem também as hóstias.

Os comprimidos, pés, hóstias e eáp- - 14 - 'i'

sulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral*

As preparações com a forma líquida incluem soluções adequadas para administração or al ou suspensões e emulsões adequadas para administração oral. Is soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o composto activo em água e adicionando aromatizantes agentes corantes, estabilizantes e agentes espessantes adeoua-dos como pretendido, As suspensões aquosas para utilização oral podem ser utilizadas e preparadas por dispersão do componente activo finamente dividido em água Juntamente com um material viscoso como por exemplo gomas, resinas, naturais ou sintéticas, metil eelulose, carboximetil celulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos da técnica farmacêutica. Â preparação farmacêutica é apresentada, de preferência, numa forma de unidade de dosagem. Nessa forma, a preparação I dividida em doses unitárias contendo as quantidades adequadas do componente activo. á forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, por exemplo, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frasoos ou ampolas* A forma de unidade de dosagem pode também ser uma cápsula, hóstia, ou o próprio comprimido, ou pode ser um numero adequado de qualquer destas formas embaladas*

Os seguintes exemplos preparativos são proporcionados para permitirem ao especialista praticar a invenção e a ilustrarem. Eles não devem ser entendidos como limitativos do âmbito da invenção tal como ela é definida nas reivindicações anexas. 7 EXEMPLO 1

Preparação de Ix (2.4-diflUQrofenil)-N~benzil-l-/~(2.2-difenil) etilTureia» 15 -

Fase Àt Preparação da H—benzil-2.2-difenil e til-a mina

Adieionou-sê uma solução de cloreto de benzilo (7,1 g, 0,056 mol) a 100 ml de teteahidrofurano a uma solução da 2,2-difenil etil^amina (10,0 g, 0,051 mol) e trietil amina (20,5 g, 0,203 mol) em 200 ml de tetrahidrofu-rano * Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 48 horas, em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente e coneentrou-se em vazio* Hetomou-se o resíduo em 300 ml de clorofórmio e lavou-se com 3 vezes 100 ml de agua. Agitou-se em seguida a fase orgânica com 100 ml de solução 21 de IaOH durante 30 minutos* Separaram-se as fases e extraiu-se ainda a fase aquosa com 2 x 100 ml de clorofórmio* Combinaram-se as fases de clorofórmio, secaram-se em sulfato de sódio, filtraram-se, e concentraram-se em vazio* 0 óleo resultante foi ainda purificado por cromatografia, eluindo com hexano/acetato de etilo. Isolaram-se 5,8 g de um óleo transparente que foi caracterizado pelas suas propriedades analíticas espectroscó-pieas como sal cloridrato, p*f. 250-253°C.

Análise para Cg^Hg^I.HClí Cale*. C = 77.88 H » 6.85 K = 4.32 Cl = 10.95 Det. 0 = 77.97 H = 6.90. I = 4.14 Cl = 10.94

Pase b: Preparação da I*-(2.4-difluorofenil)-I-benzl1-1-/"(2< 2-difenil)etilTureia; A uma solução de I-benzil-2,2-dife-nil etil amina (1,5 g, 0,05 mol) em 100 ml de acetato de etilo foi adicionado o isocianato de 2,4-difluorofenilo (0,8g, 0,005 mol). Agitou-se a mistura durante 20 horas I temperatura ambiente e em seguida concentrou-se em vazio. Hetomou-se o resíduo em hexano. Filtrou-se a suspensão sólida e sèeou-se em estufa, obtendo—se 2,2 g de um pó fino, pf 120—123 C*

Análise para C28H24F2I20; - 16 -

Análise para C26H26Í2°!

Calei C = 74*2? H « 6,23 I » β,ββ 3? == 9,04

Det: C « 74*02 H = 6.13 I = 6.56 3? = 8.74 EXEMPLO 5 '

Preparação da η1Ρ~(2,6-áiclorofenll )-I-benzil-¥--/~(l-fenilci-clopentil)-metil7nrela.

Preparou-se 0 composto do título de forma semelhante ao do Exemplo 1, pf 125-1270C.

Análise para °26H26G12^20í

Cale: C = 68,88 H « 5*78 I ~ 6,18 Cl = 15.64

Eetí C = 68,84 H = 5.65 H = 6.01 Cl = 15.79 EXEMPLO 6

Preparação da ¥,-(2,4.6-trim.etilf enil( )-H-benzil-E-/*~(1-fenil-oiclopentil)-metil7ureia.

Preparou-se o composto do título de forma semelhante ao do Exemplo lr pf 212-214°C.

Análise para C 29H34M2

Cale: C = 81.65 H = 8.03 sr - 6.57 Det: C = 81.72 H = 8.09 1 = 6,60 EXEMPLO 7

Preparação da 1*-/*“2.6hls(l-metlletil)fenil7-H-T3enzil-I-/“(l--feniloiclopentil)metil7ureia. - 18 -

Preparou-se o composto do título de forma semelhante ao do Exemplo 1, pf 124-127°C.

Análise para ^32^40¾^

Cale: C * 82.01 H = 8.60 ST - 5*98

Bet; C - 82,02 H * 8*64 U. = 5*80 EXEMPLO 8

Preparação da (2.6-dimetil)fenllT-I-benzil-E-/"(1-fenil- 01elop entil)-metil7ureia*

Preparou-se o composto do título de forma semelhante ao do Exemplo 1, pf'200-202°C* inálise para ^28^33¾0!

Cale: C = 81.51 H =7*82 I = 6.79 I)et: C = 81,69 H = 7.95 N = 6.87 EXEMPLO 9

Preparação da H2»6-bis( 1-metil )fenil7-If-heptil-H-/“(1-feni.. ei olopentil)metil7ureia.

Fase: At Preparação da 1-fenil-l—cielopentano-E-heptil carbo- ' xamida*

Mssolveu-se o ácido 1-fenxl-l-ci-clopentano carboxílico (19,02 g, 0,1 M) em 100 ml de cloreto de tionilo. ágitou-se a mistura durante a noite a temperatura ambiente e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Coneentrou-se a mistura reaccional em vazio. Adicionou—se éter dietílieo ao resíduo e concentrou—se a solução resultante em * vazio. - 19 -

Retomou-se o cloreto de acilo acima referido em 100 ml de éter dietílico* Adicionou-se a solução resultante gota a gota com agitação a uma solução de heptil a mina (11,52 g, 0,1 l) e trietil a mina (10,1 g, 0,1 i.i) em 100 ml de eter dietílico, Agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrou-se o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se bem com eter* Concentraram-se os filtrados de eter combinados em vazio para se obterem 28,4 g (98,9$), de um óleo incolor que solidificau em repouso, pf 48-50°G.

Fase Bi Preparação da l-fenilcíclopentil-I-heptil-metil amina

Dissolveu-se 1-fenil-l-ciclopentano--I-heptil carboxamida (27,9 g, 0,097 M) em 200 ml de éter dietílico, âdicionou-se esta solução rapidamente a uma suspensão de hidreto de lítio e aluminio (7,4 g, 0,194 M) em 200 ml de éter dietílico, Após a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional sob refluxo durante mais 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e decompos-se o hidreto de lítio e alumínio em excesso pela adição cuidadosa de 7,7 ml de HgO, 5,82 ml de HaOH a 20$, e 27,2 ml de HgO. Filtrou-se o sólido branco resultante e lavou-se bem com éter, Concentraram-se os filtrados de éter combinados em vazio e dis tilou-se o resíduo resultante para se obterem 14,9 g (56,3$) do composto do título.

Fase C; Preparação da If1 -/“2,6~bis( 1-metiletil)-fenil7-I-hepti:.

Dissolveu-se a fenilciclopentil-l--heptilmetilamina (5,46 g, 0,02 I) em 75 ml de acetato de etilo* ádieiounou-se a esta solução, com agitação, uma solução de iso cianato de 2,6-diisopropil fenilo (4,06g, 0,02 M) em 25 lml cie acetato de etilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, concentrou-se I secura, cro-• matografou-se o sólido branco resultante em sílica utilizando - 20 -

hexanot acetato de etilo (8:2) como eluente para se ohterem 5,2 g do composto do título, pf 95-97°C. ináliee para i

Cale: C = 80.62 H = 10.15 I = 5.88

Let: C » 80.29 H' * 10.15 I * 5,63. EXEMPLO 10

Preparação da N*~/~(2. 6-diemetil )fenil)-If-heptil-ff-/~(l-fenil-ciclopentil )-metil7ureia.

Preparou-se 0 composto do título de 0 forma semelhante ao do Exemplo 9, pf 153-154 0.

Análise para ^28^40¾^5

Cale: C = 79.95 H = 9.59 N * 6.66

Det: 0 = 79.83 H » 9-74 I = 6.66 EXEMPLO 11

Preparação da ff* -(2«4-difluorofenil )-ff-heptll-l-/*"(1-fenilci-clopentil)-metll7urela.

Preparou-se 0 composto do título de forma semelhante ao do Exemplo 9, pf 88-90°C. -Analise para l/3 HgO:

Cale; 0 = 71.< let: C = 71.( fí * 8.04 ff = 6.44 E = 8.73 H * 7.92 If « 6.25 2' = 8,73 EXEMPLO 12 - 21 -

Preparação da 1" '-α*Λ -dimetil) fea.il)7-M-heptil-l-/~ (2,2· -difenil)-etii7ureía*

Preparou-se o composto do título de forma semelhante ao do Exemplo 9» pf 171-1173°C* inállse para C3oH38®20í

Gales C = 81*40 H = 8.65 ff = 6*33

Det; C * 81.12 S = 8,70 1 = 6.20. EXEMPLO Ϊ3

Preparação da ff*-(2,4-díflnorofêntl)-ff-heptll-I-/~(2,2-dife-nil)-etil7urela*

Preparou-se· o composto do título de forma semelhante ao do Exemplo 9* pf 76-78°C, .Análise para C28H32~2^2° ^/2¾01

Cale; C * 73.17 H - 7.23 ff = 6.09

Pet; C = 73.10 H « 7.10 If = 6.05 - 22 *

Claims

REIVINDICAÇÕES - 1& - Processo para a preparação de um com posto com a fórmula

na qual A I independentemente CH ou N, R^, Rg e R^, são cada um independentemente hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, halogéneo ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono* R^ é alquilo oom 4 a 10 átomos de carbono* cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, benzilo substituído com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, halo géneo, C00R* em que R* é hidrogénio, alquilo, NR'^^ eia Que Rf^ e R*g são cada um independentemente hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, e R^ é excolhido no grupo com as fórmulas

nas quais n é 0, 1 ou 2, n* é 2 a 6, n*’ é 0 ou 1, Ar é fenilo naftilo, piridilo, tienilo ou furanilo, ou fenilo, naftilo, piridilo, tienilo ou furanilo substituído com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono , benziloxi, flúor, cloro, bromo, nitro, trlfluorometllo, -MC0CH3, -CONHg, -C00H, -COO-alquilo, -CHgCQOH, -CHgCONHg ou - 23

KEflR’2» x ® -CH2, 0, S, SO ou S02, Eg e Εγ são cada um indepea dentemente alquilo como 1 a 6 átomos de carbono, bidroxi, al-coxi com 1 a 6 átomos de carbono, benziloxi, balogéneo, nitro, trifluorometilo, —COOH, -COM^, -COO-alquilo, ou com a condição de quando E^ for -( ch2)

ár não ser naftilo> ou de um seu sal de adição de ácido ou de base farmaceutteamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto com a formula

I _ G _G

-1Ή num com uma amina di-substituida com a formula *5 solvente aprótico polar â temperatura ambiente e, se desejado* converter-se o produto obtido num seu sal de adição de ácido farmaceutieamente aceitável* - 2ã - Processo de a cordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto em que E^ é alquilo com 4 a 10 átomos de carbono ou benzilo. „ _ Processo de acordo com a reivindica-. ção 2 caracterizado por se obter um composto em que E^,B2 e - 24 Rj são independefttemente hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, flúor ou cloro. - 4§ - Proeesso de acordo com a reivindicação 3 earacterizado por se obter um composto em que R^ tem a fórmula

Processo de acordo com a reivindicação 3 oaracterizado por se obter um composto em que R^ tem a fórmula -ir -( 0H2>n Ir — 6ã — Processo de acordo com a reivindicação 3 earacterizado por se obter um composto em que R^ tem a fórmula

Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se obter um composto em que η e 1, nr ê 4 ou 5» Ar I fenilo, naftilo, piridilo, tienilo ou furanilo* - 8§ - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por se obter um composto em que Ar ê fe~ nilo.» Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obter um composto em que âr e fenilo. - 10S - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por se obter um composto em que e E^ são hidrogénio* - 11 § - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por se obter nomeadamente a F*-(2,4-difluo rofenil)-I~benzÍl-Í-/~(2*2-di£enil)-etil7ureia. - 12 â - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por se obter nomeadamente a ΒΓ *-r< 2.6--dimetil )f βηίΐΤ'^^^ζιΙ-Ι-/" (2,2-dif enil )etil7ureia* - 26 - * *

- 13 δ - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por se ofeter nomeadamente a T-ftê-Ms (1-met ile til) f enil-I-benzil-I- )/"*2,2-difenil )-etil7nreia, - 14ã - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por se obter nomeadamente a Fr-/Ts^ô-dime til)fenilJ7“H-heptil-H^7(2,2-difenil)-etil7ureia. - 15& - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por se obter nomeadamente a 1^-(2,4-44- . f luorof enil )-lí-lieptil^I-/“ (2 ,2-difenil) et il/ureia. - 16 & - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obter nomeadamente a F*-(2,4-di-f luorof enil )-]f-benzil-lí-/“ (1-fenil-eiclopentil )metil7ureia. - 17& - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obter nomeadamente a ¥,-(2,6-diclo-rofenil )-I-benzil-!-/~ (l-fenileiclopentil )oietil7ureia. - 18 i Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obter nomeadamente a E*-(2,4»6-tri-metilfenil J-íí-benzil-N-/- (1-f enileiclopentll )metil7ureia» - 27 -

►19* - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obter nomeadamente a 1' -/2,6--bis(l-metiletil)feni^'-ir-benzil-H-/'(l-feniloiolopeB.tiX)metil7 ureia* . - 203 *. Processo de acordo com a reivindicação $ caracterizado por se obter nomeadaraente a Ff-(2,6-di-metil) f enil7-3J-ben zil—E—(1—fenil—ciclopentil )meiil7ureia. - 213 - Processo de acordo cora a reivindicação 8 caracterizado por se obter nomeadamente a lít-J/~(2,6-bis (1-metile til )f enilT-I-heptil-H·-/*’ (1-f enileiclopentil )-metil7 ureia, - 223 - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obter nomeadamente a 2,6-di- metil) f enil7-¥-liept il-lí-/” (1-f enileiclopentil )metil7ureia * - 233 - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado JSor se obter nomeadamente a 3Tr-(2,4-difluo rof enil )-3J-lieptil-¥-i/“(l-f enil-ciclopentil )metil7ureia. - 243 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para a regulação do colesterol carac- ~ 28 - 4 % h terizado por se incorporar uma quantidade eficaz inibidora de IÇAI de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação X em associaçlo com um veículo ou diluente farmacêutica mente aceitável. Ã requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 17 de Fevereiro de 1989, sob o número de Serie 312,857* Lisboa, 15 de Fevereiro de 1990 0 Affira OfICMl DA mOEMEEDADE JIBUSTMM.

- 29 -