JP3003941B2 - 新規なｎ―〔置換アリール〕―ｎ’―〔置換アルコキシ〕―尿素およびチォ尿素誘導体 - Google Patents

新規なｎ―〔置換アリール〕―ｎ’―〔置換アルコキシ〕―尿素およびチォ尿素誘導体

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JP3003941B2 JP2027341A JP2734190A JP3003941B2 JP 3003941 B2 JP3003941 B2 JP 3003941B2 JP 2027341 A JP2027341 A JP 2027341A JP 2734190 A JP2734190 A JP 2734190A JP 3003941 B2 JP3003941 B2 JP 3003941B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、薬剤として有用な新規なＮ−〔置換アリー
ル〕−Ｎ′−（置換アルコキシ）−尿素およびチオ尿素
誘導体、これらの化合物の製造方法、これらの化合物お
よび薬学的に許容し得る担体を含有する薬学的組成物お
よび薬学的治療方法に関するものである。更に詳しく
は、本発明の化合物は、酵素アシル−コエンザイムＡ
（アシル−CoA）：コレステロールアシルトランスフエ
ラーゼ（ACAT）を阻害することによって哺乳動物のコレ
ステロールの腸吸収を防止する。
アテローム性動脈硬化症の特有の疾患であるアテロー
ム斑は、動脈壁の内膜における血漿脂質、主としてコレ
ステリルエステルの沈着から生ずる。このアテローム斑
の進行拡大は、動脈収縮そして終局的には冠動脈性心疾
患を招く。多数の臨床試験は、高コレステリン血症と冠
動脈性心疾患との間の因果関係を証明している。
食餌コレステロール吸収を抑制する薬剤は、血清コレ
ステロールのレベルを調節する。食餌コレステロール
は、遊離コレステロールとして腸内腔から吸収される
が、この遊離コレステロールは脂肪酸でエステル化され
なければならない。この反応は、酵素アシル−CoA:コレ
ステロールアシルトランスフエラーズ（ACAT）により接
触される。得られたコレステリルエステルは乳糜脂粒に
包まれそしてリンパ中に分泌される。ACATの阻害剤は、
食餌コレステロールの吸収を防止するばかりでなく、内
因性調節機構により腸内に放出されたコレステロールの
再吸収を防止し、その結果血清コレステロールレベルを
低下しそして終局的にはアテローム性動脈硬化症の形成
または進行を妨害する。
1988年２月５日付出願の米国特許願第147037号には、
有望なACAT阻害剤としてある置換された尿素、チオ尿
素、カルバメートおよびチオカルバメート化合物が記載
されている。
1988年３月30日付出願の米国特許願第176079号には、
有望なACAT阻害剤としてあるＮ−〔〔（2,6−ジ置換）
フエニル〕−Ｎ′−ジアリールアルキル〕尿素が記載さ
れている。
1988年３月30日付出願の米国特許願第175089号には、
有望なACAT阻害剤としてあるＮ−〔〔（2,6−ジ置換）
フエニル〕−Ｎ′−アリールアルキル〕尿素が記載され
ている。
1988年３月30日付出願の米国特許願第176080号には、
有望なACAT阻害剤としてあるＮ−2,6−ジアルキルまた
はＮ−2,6−ジアルコキシフエニル−Ｎ′−アリールア
ルキル尿素化合物が記載されている。
しかしながら、上述した米国特許願に開示されている
化合物は、以下に記載する本発明の化合物の構造的変化
の組み合わせを示唆または開示していない。
〔発明の要約〕
したがって。本発明は、式Ｉ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩に関す
るものである。
上記式において、 Ｒは、フエニル、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
3は１〜４個の炭素原子のアルキルである）またはNR4R5
（式中R4およびR5は独立して水素または１〜４個の炭素
原子のアルキルである）でモノまたはジ置換されたフエ
ニル、 弗素または１〜４個の炭素原子のアルコキシでトリ置
換されたフエニル、 ナフチル、または、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
は前述した通りである）で置換されたナフチルであり、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 R1は、水素、４〜16個の炭素原子のアルキルまたはフ
エニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を有
す）であり、 ｎは、０または１または２の整数であり、 R2は、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 ビシクロ〔2.2.2〕オクタン、 （式中ｎ′は２〜６の整数でありそしてＲは前述した通
りである）、 〔式中、R6は水素、１〜８個の炭素原子のアルキルまた
はフエニルであり、R7は、R6が１〜８個の炭素原子のア
ルキルである場合は、１〜８個の炭素原子のアルキルで
ありまたはR7はフエニルでありそしてR8はフエニルまた
は１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
は前述した通りである）で置換されたフエニルである。
またはｎが０でありそしてR1が４〜16個の炭素原子のア
ルキルである場合は、R6およびR7は水素でありそしてR8
は前述した通りである〕、 〔式中R9およびR10は、独立して水素、１〜４個の炭素
原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗
素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3は前述した通り
である）またはNR4R5（式中R4およびR5は前述した通り
である）でありそしてＡは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2または−C
H2−である〕、 ナフチルまたは １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
は前述した通りである）で置換されたナフチルである。
但し、ＸがＯ、Ｒがフェニルまたはｐ−クロロフェニ
ル、R1が水素、ｎが０、R2が−Ｃ（R6R7R8）、R6が水
素、そしてR7およびR8がフェニルである場合を除く。
さらに、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、単
位投与形態の式Ｉの化合物のアシル−コエンザイムA:コ
レステロールアシルトランスフエラーゼ−阻害有効量を
投与することからなる高コレステリン血症またはアテロ
ーム性動脈硬化症を治療する新規な方法に関するもので
ある。
また、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組み合わ
せた式Ｉの化合物のアシル−コエンザイムA:コレステロ
ールアシルトランスフエラーゼ−阻害有効量からなる高
コレステリン血症またはアテローム性動脈硬化症治療用
の薬学的組成物に関するものである。
最後に、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法に関する
ものである。
〔発明の詳細な説明〕
式Ｉの化合物において、“アルキル”なる語は、１〜
８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水
素基を意味しそして例えばメチル、エチル、Ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデ
シル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキ
サデシルなどを包含する。
“アルコキシ”は、Ｏ−アルキル（アルキルは前述し
た通りである）である。
式Ｉの化合物のあるものは、更に、薬学的に許容し得
る酸付加塩を形成することができる。これらの形態の何
れも、本発明の範囲内にある。薬学的に許容し得る酸付
加塩は、例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、グ
ルコン酸、フマール酸、メタンスルホン酸などのような
無機および有機酸で形成される〔例えば、Berge S.M.
等：“Pharmaceutical Salts"、Journal of Pharmaceut
ical Science、66,1−19頁（1977）を参照されたい〕。
上述した塩基性化合物の酸付加塩は、通常の方法で遊離
塩基を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させ
ることにより製造される。遊離塩基形態は、通常の方法
で塩形態を塩基と接触させそして遊離塩基を単離するこ
とによって再生することができる。遊離塩基形態は、極
性溶剤中における溶解度のような物理学的性質において
は若干それぞれの塩形態とは異なっているけれども、他
の点においては、塩は本発明の目的に対して遊離塩基と
均等である。
本発明の化合物のあるものは、未溶媒和形態ならびに
水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができ
る。一般に、水和形態で包含する溶媒和形態は、未溶媒
和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物のあるものは、不斉炭素原子（光学的
中心）を有し、ラセミ体ならびに個々の対掌体は、すべ
て、本発明の範囲に包含される。
式Ｉの好ましい化合物は、R1が水素または４〜16個の
炭素原子のアルキルでありそしてR2が 〔式中、ｎ′は２〜６の整数でありそしてＲはフエニ
ル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式
中R3は１〜４個の炭素原子のアルキルである）またはNR
4R5（式中R4およびR5は独立して水素または１〜４個の
炭素原子のアルキルである）でモノまたはジ置換された
フエニル、弗素または１〜４個の炭素原子でトリ置換さ
れたフエニル、ナフチルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩
素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3は前述した通りであ
る）またはNR4R5（式中R4およびR5は前述した通りであ
る）で置換されたナフチルである〕、 〔式中、R6は水素１〜８個の炭素原子のアルキルまたは
フエニルであり、R7は、R6が１〜８個の炭素原子のアル
キルである場合は、１〜８個の炭素原子のアルキルであ
りまたはR7はフエニルでありそしてR8は、フエニルまた
は１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
は前述した通りである）で置換されたフエニルである。
またはｎが０でありそしてR1が４〜16個の炭素原子のア
ルキルである場合は、R6およびR7は水素でありそしてR8
は前述した通りである〕またはナフチルである化合物で
ある。
他の好ましい化合物は、ＸがＯである式Ｉの化合物で
ある。
特に価値ある化合物は、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（ジフエニルメトキシ）−尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（トリフエニルメトキシ）−尿素、 Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（１−ナフテニルメトキシ）−尿素および Ｎ′−〔2,6−ビス（１−エチルエチル）フエニル〕
−Ｎ−デシル−Ｎ−（フエニルメトキシ）−尿素または
これらの薬学的に許容し得る酸付加塩である。
本発明の化合物は、酵素アシル−CoA:コレステリルア
シルトランスフエラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤であり
そしてその結果腸細胞壁を横切るコレステロールのエス
テル化および移送を阻害する。すなわち、本発明の化合
物は、食餌コレステロールの腸吸収、正常な体作用によ
り腸に放出されるコレステロールの再吸収またはコレス
テロールの変調を阻止する薬学的処方に有用である。
ACATを阻害する本発明の代表的化合物の能力を、Fiel
d F.J.およびSalome R.G:Bio−chimica et Biophysica
Acta712巻557−570頁（1982）に詳細に記載されている
試験管内試験を使用して測定した。試験は、ウサギの腸
ミクロソームを含有する組織標本中で放射線標識オレイ
ン酸から形成される放射線標識コレステロールオレエー
トの量を測定することによって、オレイン酸によるコレ
ステロールのアシル化を阻害する試験化合物の能力を評
価する。第１表におけるデータは、IC50値、即ち、コレ
ステリルオレエート形成を比較対照の50％まで阻害する
のに必要な試験化合物の濃度として示す。表におけるデ
ータは、ACATを阻害する本発明の代表的化合物の能力を
示す。
｛式中、 Ｒは、フエニル、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
3は１〜４個の炭素原子のアルキルである）またはNR4R5
（式中R4およびR5は独立して水素または１〜４個の炭素
原子のアルキルである）でモノまたはジ置換されたフエ
ニル、 弗素または１〜４個の炭素原子のアルコキシでトリ置
換されたフエニル、 ナフチル、または、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
は前述した通りである）で置換されたナフチルであり、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 R1は、水素、４〜16個の炭素原子のアルキルまたはフ
エニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を有
す）であり、 ｎは、０または１または２の整数であり、 R2は、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 ビシクロ〔2.2.2〕オクタン、 （式中ｎ′は２〜６の整数でありそしてＲは前述した通
りである）、 〔式中、R6は水素、１〜８個の炭素原子のアルキルまた
はフエニルであり、R7は、R6が１〜８個の炭素原子のア
ルキルである場合は、１〜８個の炭素原子のアルキルで
ありまたはR7はフエニルでありそしてR8はフエニルまた
は１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
は前述した通りである）で置換されたフエニルである。
またはｎが０でありそしてR1が４〜16個の炭素原子のア
ルキルである場合は、R6およびR7は水素でありそしてR8
は前述した通りである〕、 〔式中R9およびR10は、独立して水素、１〜４個の炭素
原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗
素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3は前述した通り
である）またはNR4R5（式中R4およびR5は前述した通り
である）でありそしてＡは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2または−C
H2−である〕、 ナフチルまたは １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
は前述した通りである）で置換されたナフチルである｝ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩は、例
えば酢酸エチルなどのような溶剤中において式II （式中、R1、R2およびｎは後述する通りである）の化合
物を式III Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ III （式中、ＲおよびＸは前述した通りである）の化合物と
反応させて式Ｉの化合物を得ることによって製造され
る。
（式中、４〜16個の炭素原子のアルキルまたはフエニル
アルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を有す）であ
りそしてR2およびｎは前述した通りである）の化合物
は、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カ
リウムなどのような塩基の存在下において式II a H2N−Ｏ−（CH2）ｎ−R2 II a （式中R2およびｎは前述した通りである）の化合物を式
IV R11−Hal IV （式中Halは臭素または塩素でありそしてR11は前述した
通りである）の化合物と反応させて式II bの化合物を得
ることにより製造される。
更に、式I a 〔式中、R11は４〜16個の炭素原子のアルキルまたはフ
エニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を有
す）でありそしてＲ、R2、Ｘおよびｎは前述した通りで
ある〕の化合物は、Sulsky R.およびDemers J.P.:Tetra
hedron Letters30巻31−34頁（1989）により記載されて
いる方法を使用して、例えばジメチルホルムアミドなど
のような溶剤の存在下において式Ｉ（式中R1は水素であ
りそしてＲ、R2、Ｘおよびｎは前述した通りである）の
化合物を式IVの化合物および例えば水素化ナトリウムな
どのような塩基と反応させて式I aの化合物を得ること
によって製造される。
式II aの化合物は、既知であるかまたはA.F.Mckay等:
Canadian Journal of Chemistry 38巻343〜358頁（196
0）、E.L.Schumann等:Journal of Medicinal Chemistry
7巻329−334頁（1964）およびP.Mamalis等:Journal of
the Chemical Society 229−238頁（1960）により記載
されている方法を使用して製造することができる。
式IIIまたは式IVの化合物は、既知であるかまたは当
該技術において知られている方法によって製造すること
ができる。
本発明の化合物は、広範囲な種々の経口的および非経
口的投与形態で製造しそして投与することができる。当
業者に明らかであるように、次の投与形態は、活性成分
として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する薬学
的に許容し得る塩を含有することができる。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際し
て、薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であ
る。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、ピル、カプセル、
カシエー、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体担体
は、稀釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁液、結合
剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質として作用する
こともできる１種またはそれより多くの物質である。
粉散においては、担体は微細な活性成分と混合される
微細な固体である。
錠剤においては、活性化合物を適当な割合で必要な結
合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大き
さに圧縮する。
粉剤および錠剤は、好ましくは、活性化合物５または
10〜約70％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトー
ス、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガ
ントゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメ
チルセルローズ、低融点ワツクス、ココアバターなどで
ある。“製剤”なる語は、担体を有するか有していない
活性成分が担体によって囲まれ、その結果活性成分が担
体と一緒になったカプセルを与える封入物質と活性化合
物との処方を包含するように企図するものである。同様
に、カシエーおよびロゼンジも包含される。錠剤、粉
剤、カプセル、ピル、カシエーおよびロゼンジを、経口
投与に適した固体の投与形態として使用することができ
る。
坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセライドまたはコ
コアバターの混合物のような低融点ワツクスを、はじめ
に溶融しそして活性成分を撹拌などによってその中に一
様に分散する。次に溶融した均質な混合物を通常のサイ
ズの型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させ
る。
液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液、例え
ば水または水プロピレングリコール溶液を包含する。非
経口的注射液においては、液状製剤は、ポリエチレング
リコール水溶液中で処方することができる。
経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し
そして必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤およ
び濃化剤を加えることによって製造することができる。
経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分
を、粘稠な物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチ
ルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ
および他の公知の懸濁剤とともに、水に分散することに
よって製造することができる。
また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換
すべく企図した固体形態の製剤を包含する。このような
液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。こ
れらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味料、安
定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化
剤、可溶化剤などを含有することができる。
薬学的製剤は、好ましくは単位使用形態にある。この
ような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を
含有する単位投与量に細分される。単位使用形態は、包
装した錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中
の粉末のような製剤の不連続量を含有する包装した製剤
にすることができる。また、単位使用形態は、カプセ
ル、錠剤、カシエーまたはロゼンジそれ自体であっても
よく、また、それは包装された形態のこれらの何れかの
適当な数であってもよい。
単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および
活性成分の力価によって、50〜1500mg好ましくは200〜5
00mgに変化または調節することができる。組成物は、ま
た、必要ならば、他の相容性の治療剤を含有することが
できる。
70kgの哺乳動物に対する投与量範囲は、本発明の化合
物を抗高コレステリン血症および抗アテローム性動脈硬
化症剤として治療的に使用する場合は、１日につき体重
1kg当り約１〜100mg、好ましくは１日につき体重1kg当
り約３〜15mgである。しかしながら、投与量は、患者の
必要条件、治療される病気の程度、および使用される化
合物によって変化することができる。特定の状況に対す
る適当な投与量の決定は、当業者の技術の範囲内にあ
る。一般に、治療は、化合物の最適の投与量より少ない
小投与量で開始する。その後、状況下の最適の効果に達
するまで、投与量を少量ずつ増大する。便宜上、全体の
１日当りの投与量は、もし必要ならば、１日において分
割して投与することができる。
以下の非限定的な諸実施例は、本発明の化合物を製造
する好ましい方法を説明する。
実施例 １ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（ジフエニルメトキシ）−尿素 酢酸エチル20ml中の1,1−ジフエニルメトキシアミン
（0.9g,0.0045モル）〔E.L.Schumann等:Journal of Med
icinal Chemistry7巻、329−334頁（1964）〕の溶液
に、2,6−ジイソプロピルフエニルイソシアネート（0.9
1g,0.0045モル）を加え次に反応混合物を室温で20時間
撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去しそして残留物を
ヘキサン−酢酸エチル（4:1）30mlで処理する。沈澱し
た固体を過しそして乾燥して融点152〜154℃のＮ−
〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′−
（ジフエニルメトキシ）−尿素1.45gを得る。
適当な出発物質を使用して実施例１と同様な方法にお
いて、式Ｉの相当する化合物を製造する。
実施例 ２ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（トリフエニルメトキシ）−尿素、融点198〜200
℃。
実施例 ３ Ｎ−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ′−（１−ナフタレニルメトキシ）−尿素、融点128
〜130℃。
実施例 ４ Ｎ′−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕−
Ｎ−デシル−Ｎ−（フエニルメトキシ）−尿素 工程A:N−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニル〕
−Ｎ′−（フエニルメトキシ）−尿素の製造 Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩6gを水中の水
酸化ナトリウムの25％溶液50mlに加えそして酢酸エチル
（３×100ml）で抽出することによってＯ−ベンジルヒ
ドロキシルアミンを製造する。合体した酢酸エチル抽出
液を、水で洗滌し次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。
過および濃縮後残留する無色の油（3.4g,27.6ミリモ
ル）を、酢酸エチル25mlに溶解しそして酢酸エチル5ml
中の2,6−ジイソプロピルフエニルイソシアネート（90
％）6mlを窒素下で滴下して加える。混合物を、室温で
一夜撹拌し、過し、濃縮しそして固体の残留物をイソ
プロピルエーテルとともにすりつぶす。過によって、
融点136〜138℃の無色の固体として、Ｎ−〔2,6−ビス
（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′−（フエニルメ
トキシ）−尿素5.24gを得る。また、3.9gの第２の得量
を単離した。融点136〜138℃。
工程B:N′−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フエニ
ル〕−Ｎ−デシル−Ｎ−（フエニルメトキシ）−尿素の
製造 乾燥ジメチルホルムアミド5ml中のＮ−〔2,6−ビス
（１−メチルエチル）フエニル〕−Ｎ′−（フエニルメ
トキシ）−尿素（1.62g,5ミリモル）の溶液を、撹拌し
ながら、乾燥ジメチルホルムアミド3ml中のヘキサン洗
滌した水酸化ナトリウム（0.13g,5.5ミリモル）の室温
の懸濁液に滴下して加える。ガス発生が完了したとき
に、懸濁液を60℃に加温しそして１−ブロモデカン（1m
l,5ミリモル）を滴加する。混合物を、30分撹拌し、室
温に冷却し、水に注加しそしてジエチルエーテルで抽出
する。ジエチルエーテル抽出液をヘキサンでうすめそし
て水で洗滌し、乾燥し、過し次に蒸発して無色の固体
を得る。このものをヘキサンとともにすりつぶして融点
91〜93℃のＮ′−〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フ
エニル〕−Ｎ−デシル−Ｎ−（フエニルメトキシ）−尿
素1.47gを得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 Ｃ０７Ｃ 335/40 Ｃ０７Ｃ 335/40 Ｃ０７Ｄ 311/20 Ｃ０７Ｄ 311/20 335/06 335/06 (56)参考文献 英国公開1042191（ＧＢ，Ａ) Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．，Ｖ ｏｌ．23（４），ｐ．372−382（1968) Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎ ｎ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．736，ｐ．173 −175（1970) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 上記式において、 Ｒは、フエニル、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
    アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3
    は１〜４個の炭素原子のアルキルである）またはNR4R5
    （式中R4およびR5は独立して水素または１〜４個の炭素
    原子のアルキルである）でモノまたはジ置換されたフエ
    ニル、 弗素または１〜４個の炭素原子のアルコキシでトリ置換
    されたフエニル、 ナフチル、または、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
    アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3
    は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
    は前述した通りである）で置換されたナフチルであり、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 R1は、水素、４〜16個の炭素原子のアルキルまたはフエ
    ニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を有す）
    であり、 ｎは、０または１または２の整数であり、 R2は、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 ビシクロ〔2.2.2〕オクタン、 （式中ｎ′は２〜６の整数でありそしてＲは前述した通
    りである）、 〔式中、R6は水素、１〜８個の炭素原子のアルキルまた
    はフエニルであり、R7は、R6が１〜８個の炭素原子のア
    ルキルである場合は、１〜８個の炭素原子のアルキルで
    ありまたはR7はフエニルでありそしてR8はフエニルまた
    は１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
    のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
    3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
    は前述した通りである）で置換されたフエニルである。
    またはｎが０でありそしてR1が４〜16個の炭素原子のア
    ルキルである場合は、R6およびR7は水素でありそしてR8
    は前述した通りである〕、 〔式中R9およびR10は、独立して水素、１〜４個の炭素
    原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗
    素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3は前述した通り
    である）またはNR4R5（式中R4およびR5は前述した通り
    である）でありそしてＡは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2または−C
    H2−である〕、 ナフチルまたは １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
    アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3
    は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
    は前述した通りである）で置換されたナフチルである
    〔但し、ＸがＯ、Ｒがフェニルまたはｐ−クロロフェニ
    ル、R1が水素、ｎが０、R2が−Ｃ（R6R7R8）、R6が水
    素、そしてR7およびR8がフェニルである場合を除く〕。
  2. 【請求項２】R1が水素または４〜16個の炭素原子のアル
    キルでありそしてR2が 〔式中、ｎ′は２〜６の整数でありそしてＲはフエニ
    ル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
    子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式
    中R3は１〜４個の炭素原子のアルキルである）またはNR
    4R5（式中R4およびR5は独立して水素または１〜４個の
    炭素原子のアルキルである）でモノまたはジ置換された
    フエニル、弗素または１〜４個の炭素原子でトリ置換さ
    れたフエニル、ナフチルまたは１〜４個の炭素原子のア
    ルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩
    素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3は前述した通りであ
    る）またはNR4R5（式中R4およびR5は前述した通りであ
    る）で置換されたナフチルである〕、 〔式中、R6は水素、１〜８個の炭素原子のアルキルまた
    はフエニルであり、R7は、R6が１〜８個の炭素原子のア
    ルキルである場合は、１〜８個の炭素原子のアルキルで
    ありまたはR7はフエニルでありそしてR8は、フエニルま
    たは１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
    子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式
    中R3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およ
    びR5は前述した通りである）で置換されたフエニルであ
    る。またはｎが０でありそしてR1が４〜16個の炭素原子
    のアルキルである場合は、R6およびR7は水素でありそし
    てR8は前述した通りである〕またはナフチルである請求
    項１記載の化合物〔但し、ＸがＯ、Ｒがフェニルまたは
    ｐ−クロロフェニル、R1が水素、ｎが０、R2が−Ｃ（R6
    R7R8）、R6が水素、そしてR7およびR8がフェニルである
    場合を除く〕。
  3. 【請求項３】薬学的に許容し得る担体と組み合わせた請
    求項１記載の化合物のアシル−コエンザイムA:コレステ
    ロールアシルトランスフエラーゼ−阻害有効量からなる
    高コレステリン血症またはアテローム性動脈硬化症治療
    用の薬学的組成物。
  4. 【請求項４】溶剤中において式II （式中、R1、R2およびｎは後述する通りである）の化合
    物を式III Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ III （式中ＲおよびＸは後述する通りである）の化合物と反
    応させて式Ｉの化合物を得、そしてもし必要ならば、通
    常の手段によって式Ｉの化合物を相当する薬学的に許容
    し得る酸付加塩に変換しそしてもし必要ならば通常の手
    段によって相当する薬学的に許容し得る酸付加塩を式Ｉ
    の化合物に変換することからなる式Ｉ ｛式中、 Ｒは、フエニル、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
    アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3
    は１〜４個の炭素原子のアルキルである）またはNR4R5
    （式中R4およびR5は独立して水素または１〜４個の炭素
    原子のアルキルである）でモノまたはジ置換されたフエ
    ニル、 弗素または１〜４個の炭素原子のアルコキシでトリ置換
    されたフエニル、 ナフチル、または、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
    アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3
    は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
    は前述した通りである）で置換されたナフチルであり、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 R1は、水素、４〜16個の炭素原子のアルキルまたはフエ
    ニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を有す）
    であり、 ｎは、０または１または２の整数であり、 R2は、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、 ビシクロ〔2.2.2〕オクタン、 （式中ｎ′は２〜６の整数でありそしてＲは前述した通
    りである）、 〔式中、R6は水素、１〜８個の炭素原子のアルキルまた
    はフエニルであり、R7は、R6が１〜８個の炭素原子のア
    ルキルである場合は、１〜８個の炭素原子のアルキルで
    ありまたはR7はフエニルでありそしてR8はフエニルまた
    は１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
    のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R
    3は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
    は前述した通りである）で置換されたフエニルである。
    またはｎが０でありそしてR1が４〜16個の炭素原子のア
    ルキルである場合は、R6およびR7は水素でありそしてR8
    は前述した通りである〕、 〔式中R9およびR10は、独立して水素、１〜４個の炭素
    原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗
    素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3は前述した通り
    である）またはNR4R5（式中R4およびR5は前述した通り
    である）でありそしてＡは、Ｏ、Ｓ、SO、SO2または−C
    H2−である〕、 ナフチルまたは １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
    アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、CO2R3（式中R3
    は前述した通りである）またはNR4R5（式中R4およびR5
    は前述した通りである）で置換されたナフチルである
    〔但し、ＸがＯ、Ｒがフェニルまたはｐ−クロロフェニ
    ル、R1が水素、ｎが０、R2が−Ｃ（R6R7R8）、R6が水
    素、そしてR7およびR8がフェニルである場合を除く〕｝ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩の製
    法。
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