JPH02275848A - 新規なｎ―〔置換アリール〕―ｎ’―〔置換アルコキシ〕―尿素およびチォ尿素誘導体 - Google Patents

新規なｎ―〔置換アリール〕―ｎ’―〔置換アルコキシ〕―尿素およびチォ尿素誘導体

Info

Publication number
JPH02275848A
JPH02275848A JP2027341A JP2734190A JPH02275848A JP H02275848 A JPH02275848 A JP H02275848A JP 2027341 A JP2027341 A JP 2027341A JP 2734190 A JP2734190 A JP 2734190A JP H02275848 A JPH02275848 A JP H02275848A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
phenyl
formula
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2027341A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3003941B2 (ja
Inventor
Bharat Kalidas Trivedi
バラト・カリダス・トリベディ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/308,911 external-priority patent/US4923896A/en
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JPH02275848A publication Critical patent/JPH02275848A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3003941B2 publication Critical patent/JP3003941B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/22—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、薬剤として有用な新規なＮ−（置換アリール
）　−Ｎ’−（置換アルコキシ）−尿素およびチオ尿素
誘導体、これらの化合物の製造方法、これらの化合物お
よび薬学的に許容し得る担体を含有する薬学的組成物お
よび薬学的治療方法に関するものである。更に詳しくは
、本発明の化合物は、酵素アシルーコエンザイムＡ（ア
シル−ＣｏＡ）　：コレステロールアシルトランスフエ
ラーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害することによって哺乳動物の
コレステロールの腸吸収を防止する。
アテローム性動脈硬化症の特有の疾患であるアテローム
環は、動脈壁の内膜における血漿脂質、主としてコレス
テリルエステルの沈着カラ生ずる。このアテローム環の
進行拡大は、動脈収縮そして終局的には冠動脈性心疾患
を招く。
多数の臨床試験は、高コレステリン血症と冠動脈性心疾
患との間の因果関係を証明している。
食餌コレステロール吸収を抑制する薬剤は、血清コレス
テロールのレベルを調節する。食餌コレステロールは、
遊離コレステロールとして腸内腔から吸収されるが、こ
の遊離コレステロールは脂肪酸でエステル化されなけれ
ばならない。この反応は、酵素アシル−ＣｏＡ　：コレ
ステロールアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）によ
り接触される。得られたコレステリルエステルは乳康脂
粒に包まれそしてリンパ中に分泌される。ＡＣＡＴの阻
害剤は、食餌コレステロールの吸収を防止するばかりで
なく、内因性調節機構により腸内に放出されたコレステ
ロールの再吸収を防止し、その結果血清コレステロール
レベルを低下しそして終局的にはアテローム性動脈硬化
症の形成または進行を妨害する。
１９８８年２月５日付出願の米国特許願第１４７０３７
号には、有望なＡＣＡＴ阻害剤としである置換された尿
素、チオ尿素、カルバメートおよびチオカルバメート化
合物が記載されている。
１９８８年３月３０日付出願の米国特許願第１７６０７
９号には、有望なＡＣＡＴ阻害剤としであるＮ−（（（
２，６−ジ置換）フェニル〕−Ｎ′−ジアリールアルキ
ル〕尿素が記載されている。
１９８８年３月３０日付出願の米国特許願第１７５０８
９号には、有望なＡＣＡＴ阻害剤としであるＮ−（（（
２，６−ジ置換）フェニル〕−Ｎ′−アリールアルキル
〕尿素が記載されている。
１９８８年３月３０日付出願の米国特許願第１７６０８
０号には、有望なＡＣＡＴ阻害剤としであるＮ−２，６
−ジアルキルまたはＮ−２，６−ジアルコキシフェニル
−Ｎ′−アリールアルキル尿素化合物が記載されている
。
しかしながら、上述した米国特許願に開示されている化
合物は、以下に記載する本発明の化合物の構造的変化の
組み合わせを示唆または開示していない。
〔発明の要約〕
したがって。本発明は、式Ｉ 汗 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩に関す
るものである。
上記式において、 Ｒは、フェニル、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｇｏ！Ｒ３（式
中Ｒ１は１〜４個の炭素原子のアルキルである）または
ＮＲａＲｓ（式中Ｒ４およびＲ６は独立して水素または
１〜４個の炭素原子のアルキルである）でモノまたはジ
置換されたフェニル 弗素または１〜４個の炭素原子のアルコキシでトリ置換
されたフェニル、 ナフチル、または、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、ＣＯ□Ｒ３（式
中Ｒ１は前述した通りである）またはＮＲ４Ｒ５（式中
Ｒ４およびＲ５は前述した通りである）で置換されたナ
フチルであり、 Ｘは、○またはＳであり、 Ｒ，は、水素、４〜１６個の炭素原子のアルキルまたは
フェニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を有
す）であり、 ｎは、０または１または２の整数であり、Ｒ３は、ビシ
クロ（２，２，１）へブタン、ビシクロ（２，２，２）
オクタン、 炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｇｏ
！Ｒ３（式中Ｒ１は前述した通りである）またはＮＲｌ
Ｒ，（式中Ｒ４およびＲ５は前述した通りである）で置
換されたフェニルである。またはｎが０でありモしてＲ
，が４〜１６個の炭素原子のアルキルである場合は、Ｒ
６およびＲ７は水素でありそしてＲ，は前述した通りで
ある〕、 してＲは前述した通りである）、 原子のアルキルまたはフェニルであり、ＲＴは、Ｒ６が
１〜８個の炭素原子のアルキルである場合は、１〜８個
の炭素原子のアルキルでありまたはＲ７はフェニルであ
りモしてＲ１はフェニルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキル、１〜４個の水素、１〜４個の炭素原子のアルキ
ル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭
素、沃素、ＣＯ□Ｒ３（式中Ｒ３は前述した通りである
）またはＮＲａＲｓ（式中Ｒ４およびＲ６は前述した通
りである）でありそしてＡは、ｏ、　　ｓ、　ｓｏ、　
ｓｏ２まタハ−ＣＨ，−である〕、 ナフチルまたは １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ０２Ｒｓ（式
中Ｒ１は前述した通りである）またはＮＲ４Ｒ１（式中
Ｒ４およびＲ，は前述した通りである）で置換されたナ
フチルである。
さらに、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、単位
投与形態の式■の化合物のアシルーコエンザイムＡ：コ
レステロールアシルトランスフエラーゼー阻害有効量を
投与することからなる高コレステリン血症またはアテロ
ーム性動脈硬化症を治療する新規な方法に関するもので
ある。
また、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組み合わせ
た式■の化合物のアシルーコエンザイムＡ：コレステロ
ールアシルトランス７エラーゼー阻害有効量からなる高
コレステリン血症またはアテローム性動脈硬化症治療用
の薬学的組成物に関するものである。
最後に、本発明は、式１の化合物の製造方法に関するも
のである。
〔発明の詳細な説明〕
式Ｉの化合物において、′アルキル″なる語は、１〜８
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素
基を意味しそして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３ブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ
クチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシルなどを包含する。
“アルコキシ”は、０−アルキル（アルキルは前述した
通りである）である。
式Ｉの化合物のあるものは、更に、薬学的に許容し得る
酸付加塩を形成することができる。
これらの形態の何れも、本発明の範囲内にある。
薬学的に許容し得る酸付加塩は、例えば塩酸、硫酸、燐
酸、酢酸、クエン酸、グルコン酸、７マール酸、メタン
スルホン酸などのような無機および有機酸で形成される
〔例えば、Ｂｅｒｇｅ　Ｓ。
Ｍｌ等：“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ
”、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、　６６、　１−１９頁（１９７７
）を参照されたい〕。上述した塩基性化合物の酸付加塩
は、通常の方法で遊離塩基を塩を生成するのに十分な量
の所望の酸と接触させることにより製造される。遊離塩
基形態は、通常の方法で塩形態を塩基と接触させそして
遊離塩基を単離することによって再生することができる
。遊離塩基形態は、極性溶剤中における溶解度のような
物理学的性質においては若干それぞれの塩形態とは異な
っているけれども、他の点においては、塩は本発明の目
的に対して遊離塩基と均等である。
本発明の化合物のあるものは、未溶媒和形態ならびに水
利形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。
一般に、水和形態で包含する溶媒和形態は、未溶媒和形
態と均等でありそして本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物のあるものは、不斉炭素原子（光学的中
心）を有し、ラセミ体ならびに個々の対字体は、すべて
、本発明の範囲に包含される。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が水素または４〜１６個
の炭素原子のアルキルでありモしてＲ８そしてＲはフェ
ニル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素
原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ０ｚＲ
ｘ（式中Ｒ１は１〜４個の炭素原子のアルキルである）
またはＮＲ，Ｒ。
（式中Ｒ６およびＲ，は独立して水素または１〜４個の
炭素原子のアルキルである）でモノまたはジ置換された
フェニル、弗素または１〜４個の炭素原子でトリ置換さ
れたフェニル、ナフチルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキル、１〜４個ノ炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素
、臭素、沃素、ｃｏｚＲｓｃ式中Ｒ８は前述した通りで
ある）またはＮＲ，Ｒ，（式中Ｒ１およびＲ５は前述し
た通りであ〔式中、Ｒ６は水素１〜８個の炭素原子のア
ルキルまたはフェニルであり、Ｒ７は、Ｒ１が１〜８個
の炭素原子のアルキルである場合は、１〜８個の炭素原
子のアルキルでありまたはＲ７はフェニルでありモして
Ｒ８は、フェニルまたは１〜４個の炭素原子のアルキル
、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素
、沃素、Ｃｏ、Ｒ。
（式中Ｒ１は前述した通りである）またはＮＲ，Ｒ＠（
式中Ｒ４およびＲ６は前述した通りである）で置換され
たフェニルである。またはｎが０でありそしてＲ１が４
〜１６個の炭素原子のアルキルである場合は、Ｒ，およ
びＲアは水素でありモしてＲ８は前述した通りである〕
またはナフチルである化合物である。
他の好ましい化合物は、ＸがＯである式Ｉの化合物であ
る。
特に価値ある化合物は、 Ｎ−Ｃ２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル）　
−Ｎ’−（ジフェニルメトキシ）−深索、Ｎ−（２，６
−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（ｈジ
フェニルメトキシ）−尿素、Ｎ−（２，６−ビス（１−
メチルエチル）フェニル）　−Ｎ’　−（１−す７テニ
ルメトキシ）−尿素および Ｎ’−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニルツ
ーＮ−デシル−Ｎ−（フェニルメトキシ）−尿素または
これらの薬学的に許容し得る酸付加塩である。
本発明の化合物は、酵素アシル−ＣｏＡ　：コレステリ
ルアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡＴ）の強力な阻害
剤でありそしてその結果腸細胞壁を横切るコレステロー
ルのエステル化および移送を阻害する。すなわち、本発
明の化合物は、食餌コレステロールの腸吸収、正常な休
作用により腸に放出されるコレステロールの再吸収また
まコレステロールの変調を阻止する薬学的処方に有用で
ある。
ＡＣＡＴを阻害する本発明の代表的化合物の能力を、Ｆ
ｉｅｌｄ　　Ｆ、Ｊ、　　およびＳａｌｏｍｅ　　Ｒ，
Ｇ　：　Ｂｉｏ−ｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙ
ｓｉｃａ　Ａｃｔａ　７１２巻５５７−５７０頁（１９
８２）に詳細に記載されている試験管内試験を使用して
測定した。試験は、ウサギの腸ミクロソームを含有する
組織標本中で放射線標識オレイン酸から形成される放射
線標識コレステロールオレエートの量を測定することに
よって、オレイン酸によるコレステロールのアシル化を
阻害する試験化合物の能力を評価する。第１表における
データは、　＋ＣＳ。値、即ち、コレステリルオレエー
ト形成を比較対照の５０％まで阻害するのに必要な試験
化合物の濃度として示す。表におけるデータは、ＡＣＡ
Ｔを阻害する本発明の代表的化合物の能力を示す。
第１表 レニルメトキシ）−尿素 ０．０９２ 式Ｉ （式中、 Ｒは、フェニル、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、ＣＯ，Ｒ，（式
中Ｒ３は１〜４個の炭素原子のアルキルである）または
ＮＲ４ＲＩ（式中Ｒ１およびＲ，は独立して水素または
１〜４個の炭素原子のアルキルである）でモノまたはジ
置換されたフェニル、 弗素または１〜４個の炭素原子のアルコキシでトリ置換
されたフェニル、 ナフチル、または、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
アルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ０ｚＲｓ（式
中Ｒ８は前述した通りである）またはＮＲ４Ｒ１（式中
Ｒ４およびＲ，は前述した通りである）で置換されたナ
フチルであり、 Ｘは、０またはＳであり、 Ｒｏは、水素、４〜１６個の炭素原子のアルキルまたは
フェニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を有
す）であり、 ｎは、０または１または２の整数であり、Ｒ８は、ビシ
クロＣ２，２，１）へブタン、ビシクロ（２，２，２）
オクタン、 してＲは前述した通りである）、 Ｒ１ 原子のアルキルまたはフェニルであり、Ｒ７は、Ｒ６が
１〜８個の炭素原子のアルキルである場合は、１〜８個
の炭素原子のアルキルでありまたはＲ２はフェニルであ
りそしてＲ８はフェニルまたは１〜４個の炭素原子のア
ルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素
、臭素、沃素、ＣｏｚＲｓＣ式中Ｒ１は前述した通りで
ある）またはＮＲ４Ｒ，（式中Ｒ１およびＲ１は前述し
た通りである）で置換されたフェニルである。またはｎ
が０でありそしてＲ１が４〜１６個の炭素原子のアルキ
ルである場合は、Ｒ＠およびＲ７は水素でありモしてＲ
８は前述した通りである〕、 一 素、ＧＯＪｘ（式中Ｒ１は前述した通りである）または
ＮＲ，Ｒ，（式中Ｒ４およびＲ，は前述した通りである
）で置換されたナフチルである） の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩は、例
えば酢酸エチルなどのような溶剤中において式■ 素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃｏ、Ｒ，
（式中Ｒ１は前述した通りである）またはＮＲａＲａ（
式中Ｒ１およびＲ６は前述した通りである）でありそし
てＡは、０、ｓ　、　ｓｏ、　５Ｏｆｆｉまたは−ＣＩ
、−である〕、 ナフチルまたは １〜４ｆｉの炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃（式中、Ｒ１、Ｒ
２およびｎは前述した通りである）の化合物を弐■ Ｒ−Ｎ＝Ｃ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ［Ｉ
（式中、ＲおよびＸは前述した通りである）の化合物と
反応させて式Ｉの化合物を得ることによって製造される
。
弐ｎｂ （式中、４〜１６個の炭素原子のアルキルまｔ；はフェ
ニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を有す）
でありモしてＲ１およびｎは前述した通りである）の化
合物は、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重
炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭
酸カリウムなどのような塩基の存在下において式ｎａＨ
ｚＮ−０−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ＊　　　　　　　　　　Ｉ
［ａ（式中Ｒ２およびｎは前述した通りである）の化合
物を弐■ Ｒ□、−Ｈａｌ　　　　　　　　　　　　　　ＩＶ’（
式中Ｈａｌは臭素または塩素でありそしてＲ１１は前述
した通りである）の化合物と反応させて弐ｎｂの化合物
を得ることにより製造される。
更に、式Ｉａ 〔式中、Ｒ１□は４〜１６個の炭素原子のアルキルまた
はフェニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を
有す）でありそしてＲ，Ｒ１、Ｘおよびｎは前述した通
りである〕の化合物は、５ｕｌｓｋｙ　Ｒ，およびＤｅ
ｍｅｒｓ　Ｊ、Ｐ、　：　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ
ｔｔｅｒｓ　３０巻３１−３４頁（１９８９）により記
載されている方法を使用して、例えばジメチルホルムア
ミドなどのような溶剤の存在下において式Ｉ（式中Ｒ，
は水素でありそしてＲ，Ｒ，、Ｘおよびｎは前述した通
りである）の化合物を式■の化合物および例えば水素化
ナトリウムなどのような塩基と反応させて式Ｉａの化合
物を得ることによって製造される。
式Ｉ［ａの化合物は、既知であるかまたはＡ、Ｆ。
Ｍｃｋａｙ等：　Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３８巻３４３〜３５８頁（
１９６０）　、Ｅ、　　Ｌ、　Ｓｃｈｕｍａｎｎ等：Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　７巻３２９−３３４頁（１９６４）およびｐ
、　ｌＨｍａｌｉｓ等：　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　２２９−２３８
頁（１９６０）により記載されている方法を使用して製
造することができる。
式■または式■の化合物は、既知であるかまたは当該技
術において知られている方法によって製造することがで
きる。
本発明の化合物は、広範°囲な種々の経口的および非経
口的投与形態で製造しそして投与することができる。当
業者に明らかであるように、次の投与形態は、活性成分
として式■の化合物または式１の化合物の相当する薬学
的に許容し得る塩を含有することができる。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するに際して、
薬学的に許容し得る担体は、固体または液体である。固
体形態の製剤は、粉剤、錠剤、ビル、カプセル、カシェ
−１坐剤および分散性顆粒を包含する。固体担体は、稀
釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁液、結合剤、防
腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質として作用することも
できる１種またはそれより多くの物質である。
籾数においては、担体は微細な活性成分と混合される微
細な固体である。
錠剤においては、活性化合物を適当な割合で必要な結合
性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさ
に圧縮する。
粉剤および錠剤は、好ましくは、活性化合物５または１
０〜約７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラ
ガントゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシ
メチルセルローズ、低融点ワックス、ココアバターなど
である。“製剤“なる語は、担体を有するか有していな
い活性成分が担体によって囲まれ、その結果活性成分が
担体と一緒になったカプセルを与える封入物質と活性化
合物との処方を包含するように企図するものである。同
様に、カシェ−およびロゼンジも包含される。錠剤、粉
剤、カプセル、ピル、カシェ−およびロゼンジを、経口
投与に適した固体の投与形態として使用することができ
る。
半開の製造に際しては、脂肪酸グリセライドまたはココ
アバターの混合物のような低融点ワックスを、はじめに
溶融しそして活性成分を撹拌などによってその中に一様
に分散する。次に溶融した均質な混合物を通常のサイズ
の型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。
液状形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば
水または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経
口的注射液においては、液状製剤は、ポリエチレングリ
コール水溶液中で処方することができる。
経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそ
して必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および
濃化剤を加えることによって製造することができる。
経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、
粘稠な物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセ
ルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよ
び他の公知の懸濁剤とともに、水に分散することによっ
て製造することができる。
また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換す
べく企図した固体形態の製剤を包含する。このような液
状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。これ
らの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味料、安定
剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化剤、
可溶化剤などを含有することができる。
薬学的製剤は、好ましくは単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に細分される。単位使用形態は、包装
した錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の
粉末のような製剤の不連続量を含有する包装した製剤に
することができる。また、単位使用形態は、カプセル、
錠剤、カシェ−またはロゼンジソレ自体であってもよく
、また、それは包装された形態のこれらの何れかの適当
な数であってもよい。
単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活
性成分の力価によって、５０〜１５００＋１１９好まし
くは２００〜５００１１９に変化または調節することが
できる。組成物は、また、必要ならば、他の相容性の治
療剤を含有′することができる。
７０ｋｇの哺乳動物に対する投与量範囲は、本発明の化
合物を杭高コレステリン血症および抗アテローム性動脈
硬化症剤として治療的に使用する場合は、１日につき体
重１にｇ当り約１−１００ｍｇ、好ましくは１日につき
体重１ｋｇ当り約３〜１５ｒＩｒｇである。しかしなが
ら、投与量は、患者の必要条件、治療される病気の程度
、および使用される化合物によって変化することができ
る。
特定の状況に対する適当な投与量の決定は、当業者の技
術の範囲内にある。一般に、治療は、化合物の最適の投
与量より少ない小投与量で開始する。その後、状況下の
最適の効果に達するまで、投与量を少量ずつ増大する。
便宜上、全体の１日当りの投与量は、もし必要ならば、
１日において分割して投与することができる。
以下の非限定的な諸実施例は、本発明の化合物を製造す
る好ましい方法を説明する。
実施例　Ｉ Ｎ　−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ’−（ジフェニルメトキシ）−尿素酢酸エチル２０
ｍ（を中の１．１−ジフェニルメトキシアミン（０，９
ｇ、　０．００４５モル）　（Ｅ、　Ｌ、　Ｓｃｈｕｍ
ａｎｎ等：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　７巻、３２９−３３４頁（１
９６４）　）の溶液に、２．６−ジイソプロピルフエニ
ルイソシアネート（０，９１９，０，００４５モル）を
加え次に反応混合物を室温で２０時間撹拌する。揮発性
物質を減圧下で除去しそして残留物をヘキサン−酢酸エ
チル（４：　ｌ　）　３０ｍｆｆテ処理する。沈澱した
固体をか過しそして乾燥して融点１５２〜１５４°Ｃの
Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）　
−Ｎ’−（ジフェニルメトキシ）−尿素１．４５９を得
る。
適当な出発物質を使用して実施例１と同様な方法におい
て、式Ｉの相当する化合物を製造する。
実施例　２ Ｎ−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル）−
Ｎ’−（トリフェニルメトキシ）　−尿素、融点１９８
〜２００°Ｃ０ 実施例　３ Ｎ−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）−
Ｎ’−（１−す７タレニルメトキシ）−尿素、融点１２
８〜１３０°Ｃ０ 実施例　４ Ｎ’−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニルク
ーＮ−デシル−Ｎ−（フェニルメトキシ）−尿素 工程Ａ ：Ｎ−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（フェニルメトキシ）−尿素の製造 ０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩６ｇを水中の水
酸化ナトリウムの２５％溶液５０ｍ＋２に加えそして酢
酸エチル（３×ｌｏｏｍｆｆ）で抽出することによって
０−ベンジルヒドロキシルアミンを製造する。合体した
酢酸エチル抽出液を、水で洗滌し次に硫酸マグネシウム
上で乾燥する。濾過および濃縮後残留する無色の油（３
，４ｇ、　２７．６ミリモル）を、酢酸エチル２５ｍＱ
に溶解しそして酢酸エチル５１１１２中の２．６−ジイ
ソブロピルフエニルイソシアネート（９０％）６ｔｔｒ
Ｑを窒素下で滴下して加える。混合物を、室温で一夜撹
拌し、濾過し、濃縮しそして固体の残留物をイソプロピ
ルエーテルとともにすりつぶす。濾過によって、融点１
３６〜１３８°Ｃの無色の固体として、Ｎ−（２，６−
ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル〕Ｎ’−（フェニル
メトキシ）−尿素５．２４ｇを得る。
また、３．９ｇの第２の得量を単離した。融点１３６〜
１３８°Ｃ０ 工程Ｂ　：　Ｎ’−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル
）フェニル）−Ｎ−デシル−Ｎ−（フェ ニルメトキシ）−尿素の製造 乾燥ジメチルホルムアミドＳｍｆｆ中のＮ　−（２，６
−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−（フェ
ニルメトキシ）−尿素（１−６２９，５ミリモル）の溶
液を、撹拌しながら、乾燥ジメチルホルムアミド３１１
１２中のヘキサン洗滌した水酸化ナトリウムＣ０，１３
ｇ、　５．５ミリモル）の室温の懸濁液に滴下して加え
る。ガス発生が完了したときに、懸濁液を６０℃に加温
しそしてｌ−ブロモデカン（１ｍ＋２．５ミリモル）を
滴加する。混合物を、３０分撹拌し、室温に冷却し、水
に注加しそしてジエチルエーテルで抽出する。ジエチル
エーテル抽出液をヘキサンでうすめそして水で洗滌し、
乾燥し、濾過し次に蒸発して無色の固体を得る。このも
のをヘキサンとともにすりつぶして融点９１〜９３°Ｃ
のＮ’−（２，６−ビス（ｌ−メチルエチル）フェニル
−）−Ｎ−７’シル−Ｎ−（フェニルメトキシ）−尿素
１．４７９を得る。
特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニ外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 上記式において、 Ｒは、フェニル、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個 の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ
    Ｏ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は１〜４個の炭素原子のアル
    キルである）またはＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４および
    Ｒ＿５は独立して水素または１〜４個の炭素原子のアル
    キルである）でモノまたはジ置換されたフェニル、 弗素または１〜４個の炭素原子のアルコキ シでトリ置換されたフェニル、 ナフチル、または、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個 の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ
    Ｏ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は前述した通りである）また
    はＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４およびＲ＿５は前述した
    通りである）で置換されたナフチルであり、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 Ｒ＿１は、水素、４〜１６個の炭素原子のアルキルまた
    はフェニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を
    有す）であり、 ｎは、０または１または２の整数であり、 Ｒ＿２は、ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、ビシクロ
    〔２，２，２〕オクタン、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎ′は２〜６
    の整数であり そしてＲは前述した通りである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿６は水
    素、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであ
    り、Ｒ＿７は、Ｒ＿６が１〜８個の炭素原子のアルキル
    である場合は、１〜８個の炭素原子のアルキルでありま
    たはＲ＿７はフェニルでありそしてＲ＿８はフェニルま
    たは１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
    子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、ＣＯ＿２Ｒ
    ＿３（式中Ｒ＿３は前述した通りである）またはＮＲ＿
    ４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４およびＲ＿５は前述した通りであ
    る）で置換されたフェニルである。またはｎが０であり
    そしてＲ＿１が４〜１６個の炭素原子のアルキルである
    場合は、Ｒ＿６およびＲ＿７は水素でありそしてＲ＿８
    は前述した通りである〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＿９および
    Ｒ＿１＿０は、独立して水素、１〜４個の炭素原子のア
    ルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素
    、臭素、沃素、ＣＯ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は前述した
    通りである）またはＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４および
    Ｒ＿５は前述した通りである）でありそしてＡは、Ｏ、
    Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２または−ＣＨ＿２−である〕、ナフ
    チルまたは １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個 の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ
    Ｏ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は前述した通りである）また
    はＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４およびＲ＿５は前述した
    通りである）で置換されたナフチルである。 ２）Ｒ＿１が水素または４〜１６個の炭素原子のアルキ
    ルでありそしてＲ＿２が ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、ｎ′は２〜
    ６の整数であり そしてＲはフェニル、１〜４個の炭素原子のアルキル、
    １〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、
    沃素、ＣＯ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は１〜４個の炭素原
    子のアルキルである）またはＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿
    ４およびＲ＿５は独立して水素または１〜４個の炭素原
    子のアルキルである）でモノまたははジ置換されたフェ
    ニル、弗素または１〜４個の炭素原子でトリ置換された
    フエニル、ナフチルまたは１〜４個の炭素原子のアルキ
    ル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭
    素、沃素、ＣＯ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は前述した通り
    である）またはＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４およびＲ＿
    ５は前述した通りである）で置換されタナフチルである
    〕、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿６
    は水素、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはフェニル
    であり、Ｒ＿７は、Ｒ＿６が１〜８個の炭素原子のアル
    キルである場合は、１〜８個の炭素原子のアルキルであ
    りまたはＲ＿７はフエニルでありそしてＲ＿８は、フエ
    ニルまたは１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の
    炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、 ＣＯ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は前述した通りである）ま
    たはＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４およびＲ＿５は前述し
    た通りである）で置換されたフエニルである。またはｎ
    が０でありそしてＲ＿１が４〜１６個の炭素原子のアル
    キルである場合は、Ｒ＿６およびＲ＿７は水素でありそ
    してＲ＿８は前述した通りである〕またはナフチルであ
    る請求項１記載の化合物。 ３）ＸがＯである請求項２記載の化合物。 ４）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
    〕、−Ｎ′−（ジフェニルメトキシ）−尿素である請求
    項１記載の化合物。 ５）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル
    〕−Ｎ′−（トリフェニルメチル）−尿素である請求項
    １記載の化合物。 ６）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニル
    〕−Ｎ′−（１−ナフタレニルメトキシ）−尿素である
    請求項１記載の化合物。 ７）Ｎ′−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
    ル〕−Ｎ−デシル−Ｎ−（フェニルメトキシ）−尿素で
    ある請求項１記載の化合物。 ８）治療を必要とする哺乳動物に、単位投与形態の請求
    項１記載の化合物のアシル−コエンザイムＡ：コレステ
    ロールアシルトランスフエラーゼ−阻害有効量を投与す
    ることからなる高コレステリン血症またはアテローム性
    動脈硬化症を治療する方法。 ９）薬学的に許容し得る担体と組み合わせた請求項１記
    載の化合物のアシル−コエンザイムＡ：コレステロール
    アシルトランスフェラーゼ−阻害有効量からなる高コレ
    ステリン血症またはアテローム性動脈硬化症治療用の薬
    学的組成物。 １０）溶剤中において式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎは後述する通りである
    ）の化合物を式III Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝ＸIII （式中ＲおよびＸは後述する通りである）の化合物と反
    応させて式 I の化合物を得、そしてもし必要ならば、
    通常の手段によって式 I の化合物を相当する薬学的に
    許容し得る酸付加塩に変換しそしてもし必要ならば通常
    の手段によって相当する薬学的に許容し得る酸付加塩を
    式 I の化合物に変換することからなる式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒは、フェニル、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個 の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ
    Ｏ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は１〜４個の炭素原子のアル
    キルである）またはＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４および
    Ｒ＿５は独立して水素または１〜４個の炭素原子のアル
    キルである）でモノまたはジ置換されたフェニル、 弗素または１〜４個の炭素原子のアルコキ シでトリ置換されたフェニル、 ナフチル、または、 １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個 の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ
    Ｏ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は前述した通りである）また
    はＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４およびＲ＿５は前述した
    通りである）で置換されたナフチルであり、 Ｘは、ＯまたはＳであり、 Ｒ＿１は、水素、４〜１６個の炭素原子のアルキルまた
    はフェニルアルキル（アルキルは１〜４個の炭素原子を
    有す）であり、 ｎは、０または１または２の整数であり、 Ｒ＿２は、ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン、ビシクロ
    〔２，２，２〕オクタン、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎ′は２〜６
    の整数であり そしてＲは前述した通りである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿６は水
    素、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはフェニルであ
    り、Ｒ＿７は、Ｒ＿６が１〜８個の炭素原子のアルキル
    である場合は、１〜８個の炭素原子のアルキルでありま
    たはＲ＿７はフェニルでありそしてＲ＿８はフエニルま
    たは１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原
    子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、ＣＯ＿２Ｒ
    ＿３（式中Ｒ＿３は前述した通りである）またはＮＲ＿
    ４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４およびＲ＿５は前述した通りであ
    る）で置換されたフェニルである。またはｎが０であり
    そしてＲ＿１が４〜１６個の炭素原子のアルキルである
    場合は、Ｒ＿６およびＲ＿７は水素でありそしてＲ＿８
    は前述した通りである〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＿９および
    Ｒ＿１＿０は、独立して水素、１〜４個の炭素原子のア
    ルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素
    、臭素、沃素、ＣＯ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は前述した
    通りである）またはＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４および
    Ｒ＿５は前述した通りである）でありそしてＡは、Ｏ、
    Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２または−ＣＨ＿２−である〕、ナフ
    チルまたは １〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個 の炭素原子のアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素、Ｃ
    Ｏ＿２Ｒ＿３（式中Ｒ＿３は前述した通りである）また
    はＮＲ＿４Ｒ＿５（式中Ｒ＿４およびＲ＿５は前述した
    通りである）で置換されたナフチルである｝ の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩の製法
    。
JP2027341A 1989-02-09 1990-02-08 新規なｎ―〔置換アリール〕―ｎ’―〔置換アルコキシ〕―尿素およびチォ尿素誘導体 Expired - Fee Related JP3003941B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/308,911 US4923896A (en) 1989-02-09 1989-02-09 N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US07/462,563 US5155127A (en) 1989-02-09 1990-01-18 N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US308,8911 1990-01-18
US462,563 1990-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02275848A true JPH02275848A (ja) 1990-11-09
JP3003941B2 JP3003941B2 (ja) 2000-01-31

Family

ID=26976513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2027341A Expired - Fee Related JP3003941B2 (ja) 1989-02-09 1990-02-08 新規なｎ―〔置換アリール〕―ｎ’―〔置換アルコキシ〕―尿素およびチォ尿素誘導体

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5155127A (ja)
EP (1) EP0386487B1 (ja)
JP (1) JP3003941B2 (ja)
KR (1) KR900012896A (ja)
AT (1) ATE100443T1 (ja)
AU (1) AU620966B2 (ja)
CA (1) CA2009669C (ja)
DE (1) DE69006048T2 (ja)
DK (1) DK0386487T3 (ja)
ES (1) ES2062120T3 (ja)
IE (1) IE63412B1 (ja)
NO (1) NO900585L (ja)
NZ (1) NZ232410A (ja)
PT (1) PT93088A (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
US5326787A (en) * 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
CA2134359C (en) * 1992-05-28 1997-07-01 Ernest S. Hamanaka New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
JP2003531113A (ja) 2000-02-02 2003-10-21 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 皮脂腺障害のためのコレステロールエステルとワックスエステルの合成の二重阻害剤
CN101932325B (zh) * 2007-11-30 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3112342A (en) * 1960-10-03 1963-11-26 Du Pont 1-methoxy-1-methyl-3-(3-chloro-4-cumenyl) urea
US4387106A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas
DE3737195A1 (de) * 1987-11-03 1989-05-18 Bayer Ag Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4868210A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions
US5116848A (en) * 1988-03-30 1992-05-26 Warner-Lambert Company N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2009669C (en) 2001-05-15
EP0386487B1 (en) 1994-01-19
KR900012896A (ko) 1990-09-03
NZ232410A (en) 1991-03-26
ATE100443T1 (de) 1994-02-15
CA2009669A1 (en) 1990-08-09
AU4919990A (en) 1990-08-16
US5155127A (en) 1992-10-13
ES2062120T3 (es) 1994-12-16
JP3003941B2 (ja) 2000-01-31
DE69006048D1 (de) 1994-03-03
IE900457L (en) 1990-08-09
EP0386487A1 (en) 1990-09-12
NO900585D0 (no) 1990-02-07
DK0386487T3 (da) 1994-02-28
AU620966B2 (en) 1992-02-27
DE69006048T2 (de) 1994-05-05
NO900585L (no) 1990-08-10
IE63412B1 (en) 1995-04-19
PT93088A (pt) 1990-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100266846B1 (ko) 우레아 및 아미드유도체, 및 세포막 칼륨 채널을 조절함에 있어서의 그 이용방법
JPH026456A (ja) Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
CZ290683B6 (cs) Estery (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidy a estery (nebo thioestery) kyseliny N-sulfonylkarbamové jako hypercholesterolemická činidla
DK165406B (da) Substituerede n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-fedtsyreamider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til inhibering af intestinal absorption af kolesterol
EP0297610B1 (en) N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase
JPS63316761A (ja) 抗高脂血性および抗アテローム性動脈硬化性の尿素およびカルバメート化合物
JPH0725728B2 (ja) Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素
JPH02275848A (ja) 新規なｎ―〔置換アリール〕―ｎ’―〔置換アルコキシ〕―尿素およびチォ尿素誘導体
HU205342B (en) Process for producing diaryl derivatives and pharmaceutical composition comprising same
JP3256541B2 (ja) アミノスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤
JP6496728B2 (ja) ホルミルペプチド受容体の調節因子としてのカルバミン酸フェニル誘導体
US3644420A (en) Xanthene derivatives
US5268500A (en) Compound, composition and method for the reduction of lipids the modification of the affinity of hemoblogin for oxygen and the prevention of platelet aggregation
JP3177245B2 (ja) オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤
JPH02258756A (ja) 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物
US4923896A (en) N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US20180118661A1 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
JP3541384B2 (ja) オキシスルホニルカルバメート
JP5752239B2 (ja) 尿素化合物及びアポトーシスを阻害するためのその使用
EP3534954A1 (en) Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US3920829A (en) Inflammation inhibiting bis-carbamate composition
EP0358724A1 (en) Compound, composition and method for the reduction of lipids the modification of the affinity of hemoglobin for oxygen and the prevention of platelet aggregation
US5177106A (en) 4-amino substituted phenoxyalkyl carboxylic acid, ester, and alcohol derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
WO2010066100A1 (zh) 2-氧化-1，3-氧氮杂环戊烷-4-甲酰胺衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途
US3347914A (en) Hydroxy-benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees