CZ290683B6

CZ290683B6 - Estery (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidy a estery (nebo thioestery) kyseliny N-sulfonylkarbamové jako hypercholesterolemická činidla

Info

Publication number: CZ290683B6
Application number: CZ19952966A
Authority: CZ
Inventors: Helen Tsenwhei Lee; Joseph Armand Picard; Drago Robert Sliskovic; Wendell Wierenga
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1993-05-14
Filing date: 1994-05-11
Publication date: 2002-09-11
Also published as: WO1994026702A1; SK282790B6; RU2137756C1; CZ296695A3; NO954564D0; HU9502811D0; IL109431A0; IL109431A; EP0698010A1; US5633287A; ATE178891T1; EP0698010B1; GR3030356T3; ES2133163T3; JP3704149B2; DE69417885T2; SK139695A3; CA2158268A1; FI955438A7; JPH08510256A

Abstract

Sloučeniny účinné pro regulaci choresterolu obecného vzorce (I), způsoby jejich použití a způsoby použití jejich farmaceutických kompozic. Ve vzorci (I) jsou X a Y atom kyslíku, atom síry nebo skupina (CR'R'').sub.n.n., přičemž n je celé číslo od 1 do 4; R je atom vodíku, alkylová skupina nebo benzylová skupina; R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou fenylová skupina substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, arylalkylová skupina, alkylový řetězec, adamantylová skupina nebo cykloalkylová skupina.ŕ

Description

Vynález se týká chemických sloučenin vykazujících farmakologickou aktivitu, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a farmaceutického způsobu léčby. Vynález se tyká zejména jistých esterů (nebo thioesterů) kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidů a esterů (nebo thioesterů) kyseliny N-sulfonylkarbamové, které inhibují enzym - acylkoenzym A: cholesterolacyltransferázu (ACAT), farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a způsobu léčení hypercholesterolemie a aterosklerózy.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují zvýšenou chemickou stabilitu oproti sloučeninám uvedeným v patentu US 5 245 068.

Dosavadní stav techniky

V posledních letech vzbuzuje značnou pozornost úloha, kterou sehrávají zvýšené hladiny cholesterolu v krevní plazmě člověka za patologických podmínek. Usazeniny cholesterolu v cévní soustavě byly shledány příčinou řady patologických stavů včetně koronárních srdečních chorob.

Zpočátku se výzkum tohoto problému zaměřoval na nalezení takových terapeutických činidel, která by účinně snižovala celkovou hladinu cholesterolu v krevním séru. Je známo, že je cholesterol v krvi přenášen ve formě směsných částic, skládajících se z jádra cholesterylesterů a triglyceridů a řady typů proteinů, které jsou rozpoznány specifickými receptory. Cholesterol je například přiváděn na místa depozitu v cévách lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL cholesterol) a je z míst depozitu odváděn lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL cholesterol).

Na základě těchto zjištění se výzkum terapeutických činidel regulujících hladinu cholesterolu v séru poté zaměřil na nalezení takových sloučenin, jejichž účinek je v tomto pohledu selektivnější - tj. činidel, která jsou účinná pro zvýšení hladin HDL cholesterolu v krevním séru a/nebo snížení hladil LDL cholesterolu. Přestože jsou taková činidla účinná při regulaci hladin cholesterolu v séru, vykazují malý nebo dokonce žádný účinek na regulaci počáteční absorpce cholesterolu přijímaného v potravě přes střevní stěnu.

Cholesterol přijímaný v potravě je v intestinálních mukózních buňkách absorbován jako volný cholesterol, který musí být esterifikován účinkem enzymu - acylCoA: cholesterolacyltransferázy (ACAT) předtím, než je zabudován do chylomikronů, které jsou následně uváděny do krevního řečiště. Terapeutická činidla, která účinně inhibují ACAT, tak zabraňují intestinální absorpci cholesterolu přijímaného v potravě do krevního řečiště nebo reabsorpci cholesterolu, který byl předběžně uvolněn do střeva tělu vlastním regulačním systémem.

Podstata vynálezu

Vynález se zaměřuje na estery sulfamových kyselin níže uvedeného obecného vzorce I, na použití těchto esterů a na farmaceutické kompozice obsahující tyto estery.

Vynález se především týká sloučenin obecného vzorce I.

OO liII

R,-X-S-N-C-Y-R₂(I),

II I

O R ve kterém:

X znamená atom kyslíku;

Y znamená (CR'R'')_n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, acetyloxj skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu, jejíž substituenty jsou zvoleny z:

fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,

-COOH,

-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

-(CH₂)_PNR₃R4, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R₃ a R4 se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří spirocykloakylovou skupinu, kterou je spirocyklopropylová, spirocyklobutylová, spirocyklopentylová a spirocyklohexyiová skupina, nebo karbonylovou skupinu;

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu; a

Ri a R₂ se každý nezávisle zvolí z (a) fenylové skupiny nebo fenoxyskupiny, přičemž každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 5 substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru,

-2CZ 290683 B6 atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,

-COOH,

-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

-(CH₂)_PNR₃R4, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R₃ a Rj se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

(b) 1-naftylové skupiny nebo 2-naftylové skupiny, a to nesubstituované nebo substituované až 3 substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, fenoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,

-COOH,

-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ~(CH2)pNR₃R4, ve kterém mají p, R₃ a R₄ výše definované významy;

(c) arylalkylové skupiny, ve které má arylový zbytek 6 až 12 atomů uhlíku a alkylový zbytek má 1 až 4 atomy uhlíku;

(d) alkylového řetězce majícího 1 až 20 atomů uhlíku, který je nasycen, nebo obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; a (e) adamantylové skupiny nebo cykloalkylové skupiny, ve které má cykloalkylový zbytek 3 až 6 atomů uhlíku;

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

U výhodných esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I Rj znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.

Vynález se rovněž týká výhodných esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém R₂znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.

Další výhodné provedení vynálezu představují estery sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém znamená Ri i R₂ fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.

Výhodné jsou dále estery sulfanamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R₂ znamená fenylovou skupinu trisubsti

- 3 CZ 290683 B6 tuovanou v polohách 2, 4, 6 a stejně tak estery sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená 2,6-bis(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu a R₂ znamená 2,6-bis(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu nebo 2,4,6-tris(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu.

Dále jsou výhodné estery sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém R_t znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R₂ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6, nebo jak Ri tak R₂ znamená fenylovou skupinu, přičemž obě tyto fenylové skupiny jsou disubstituované v polohách 2, 6, nebo Ri znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R₂ znamená fenylovou skupinu trisubstituovanou v polohách 2, 4. 6, nebo R_t znamená 2,6-bis(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu a R₂ znamená 2,6-bis(l-methylethyl)-fenylovou skupinu nebo 2,4,6-tri(l-methylethyl)fenylovou skupinu, nebo jedno zR|aR₂ znamená skupinu vzorce ’5 *'6 ve kterém t znamená 0 nebo 1 až 4; vv znamená 0 nebo 1 až 4 za předpokladu, že součet t a w není větší než 5; R₅ a Ré se každé nezávisle zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo pokud R₅ znamená atom vodíku, potom lze R^ zvolit ze skupin definovaných pro R₇; a R₇ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými z alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, -COOH, COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a-fCH₂)_pNR₃R_}, ve které p, R₃ a R4 mají stejný význam jako v nároku 1.

Výhodné jsou rovněž estery sulfamových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

X znamená atom kyslíku;

Y znamená (CR'R)_n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R” každý nezávisle znamená atom vodíku, alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu se substituenty zvolenými z:

fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,

-COOH,

-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

-4CZ 290683 B6 —(CH₂)_PNR₃R4, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R₃ a Rj se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, acetyloxyskupiny nebo cykloalkylová skupiny s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

R znamená atom vodíku;

Ri znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

R₂ znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenoxyskupinu.

Nejvýhodnější jsou estery sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém

Y znamená atom kyslíku;

Y znamená (CR'R)_n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 2;

R znamená atom vodíku;

Ri znamená případně substituovanou fenylovou skupinu;

R₂ znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

R' a R” každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acetyloxyskupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu.

Vynález rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici pro regulaci koncentrace cholesterolu v krevní plazmě, která obsahuje terapeuticky účinné množství esteru sulfamové kyseliny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález se dále týká použití esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I při výrobě léčiva, určeného pro léčení hypercholesterolemie a stejně tak při výrobě léčiva, určeného pro léčení aterosklerózy.

Sloučeniny podle vynálezu poskytují novou třídu esterů kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidů a esterů kyseliny N-sulfonylkarbamové, které jsou inhibitory ACAT, což je činí použitelnými při léčbě hypercholesterolemie a aterosklerózy.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I zahrnují ilustrativní příklady přímých nebo rozvětvených nenasycených uhlovodíkových řetězců obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku methylovou, ethylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, izobutylovou, terc.butylovou, n-pentylovou, izopentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-undecylovou, n-dodecylovou, nhexylovou, 2,2-dimethyldodecylovou, 2-tetradecylovou a n-oktadecylovou skupinu.

Ilustrativní příklady přímých nebo větvených uhlovodíkových řetězců obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku a 1 až 3 dvojné vazby zahrnují ethenylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3pentenylovou, 2-oktenylovou, 5-nonenylovou, 4-undecenylovou, 5-heptadecenylovou, 3-oktadecenylovou, 9-oktadecenylovou, 2,2-dimethyl-l 1-eikosenylovou, 9,12-oktadekadienylovou a hexadecenylovou skupinu.

-5CZ 290683 B6

Přímé nebo větvené alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku zahrnují například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, t-butoxyskupinu a pentyloxyskupinu.

Ilustrativní příklady přímých nebo větvených alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku zahrnují v obecném vzorci I methylovou, ethylovou, n-propylovou, izopropylovou, npentylovou, nu-butylovou a terc.butylovou skupinu.

Ilustrativní příklady cykloalkylových skupin zahrnují v obecném vzorci I cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklooktylovou, tetrahydronaftylovou a 1- nebo 2-adamantylovou skupinu.

Spirocykloalkylovými skupinami jsou například spirocyklopropylová, spirocyklobutylová, spirocyklopentylová a spirocyklohexylová skupina.

Ilustrativní příklady arylalkylových skupin zahrnují benzylovou, fenethylovou, 3-fenylpropylovou, 2-fenylpropylovou, 4-fenylbutylovou, 3-fenylbutylovou, benzhydrylovou, 2,2-difenylethylovou a 3,3-difenylpropylovou skupinu.

Součástí vynálezu jsou rovněž farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I.

Soli bází mohou být vyrobeny ze sloučenin obecného vzorce I reakcí posledně uvedených s jedním ekvivalentem vhodné nejedovaté farmaceuticky přijatelné báze, následným odpařením použitého rozpouštědla a případnou rekrystalizací soli. Sloučeniny obecného vzorce I lze izolovat ze soli báze reakcí soli s vodným roztokem vhodné kyseliny, např. kyseliny bromovodíkové, chlorovodíkové nebo octové.

Pro vytvoření solí bází sloučenin podle vynálezu jsou vhodnými bázemi aminy, např. thiethylamin nebo dibutylamin, nebo báze alkalických kovů a báze kovů alkalických zemin. Výhodně jsou hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin hydroxidy lithia, sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku. Skupina bází vhodných pro přípravu nejedovaných farmaceuticky přijatelných solí je odborníkům v oblasti farmaceutického průmyslu známá, viz.např. Berge SN a kol., „J Pharm Sci“, 1977, 66:1-19.

Pro tvorbu solí kyselin a sloučenin podle vynálezu obsahujících bazickou skupinu jsou vhodnými kyselinami kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina vinná, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glukuronová, kyselina glutamová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina methansulfonová, kyselina pamoová, kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina jantarová a kyselina sírová. Adiční soli s kyselinami se připravují o sobě známými způsoby.

Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž existovat v různých stereoizomemích formách, a to na základě přítomnosti asymetrických center ve sloučenině. Vynález zahrnuje všechny stereoizomemí formy sloučenin, stejně tak jako jejich směsí včetně směsí racemických.

Sloučeniny podle vynálezu mohou dále existovat ve formě nesolvátové, stejně jako ve formě solvátové s farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, např. vodou, ethanolem apod. Obecně jsou pro použití podle vynálezu považovány solvátové formy za rovnocenné formám nesolvátovým.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují neomezujícím způsobem:

(fenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové,

-6CZ 290683 B6 [[2,6—bis( l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris( l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [adamantabacetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, sodné soli [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, sodné soli [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (dekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (dodekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-3,3-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2,6-dichlorfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, trans[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2,5-dimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2,4,6-trimethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2-methoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (oxofenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2-trifluormethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis( l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (cyklohexylacetyI)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (difeny!acetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (trifenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyI)fenylester kyseliny sulfamové, [(l-fenylcyklopentyl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyselina sulfamové, (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-3-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl-2-propenyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]propyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [hydroxy[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [fluor[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, sodné soli (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové,

-7CZ 290683 B6 [[2,6-bis(l-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenyIester kyseliny sulfamové a [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylester kyseliny sulfamové;

přičemž výhodný je zejména ester sulfamové kyseliny označený jako [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové.

Jak ukazují údaje v níže uvedené tabulce 1, jsou sloučeniny podle vynálezu inhibitory' enzymu acyl-CoA: cholesterolacyltransferázy (ACAT), čímž jsou účinné při inhibici esterifikace a transportu cholesterolu přes buňky střevní stěny. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak účinné ve farmaceutických kompozicích pro léčbu hypercholesterolemie a aterosklerózy.

Schopnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu inhibovat ACAT byla měřena za použití testu in vitro, který je podrobněji popsán v Field FJ, Salone RG: „Biochemica et Biophysica“, 1982, 712, str. 557-570. Test stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat acylaci cholesterolu kyselinou olejovou změřením množství radiačně značeného cholesteroleátu vzniklého z radiačně značené kyseliny olejové ve tkáňovém preparátu obsahujícím mikrosomy kry sích jater.

Tyto údaje jsou zaznamenány v tabulce 1, kde jsou vyjádřeny jako hodnoty IC50 - tj. koncentrace testované sloučeniny nezbytná pro 50% inhibici účinnosti enzymů.

Tabulka 1

Příklad

LAI

IC₅₀ (M)

9,7 >5 >10 >50 >50 >50

7,2

4,1

-8CZ 290683 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad

LAI

IC₅₀(M)

3.3

8,9

9.3

7,7

8,9

9.4

5,6

8,3

Při jednom skríningovém testu in vivo označeném APCC jsou náhodně rozděleni do skupin, ve 5 kterých se aplikuje testovaná sloučenina, krysí samečci druhu Sprague-Dawley o tělesné hmotnosti 200 g až 225 g a v 16,00 je jim podána strava buď společně s nosičem (CMC/Tween) nebo suspenze sloučenin v nosiči. Poté se normální potrava nahradí vysoce tučnou stravou s vysokým obsahem cholesterolu (označenou PCC), která obsahuje 0,5% kyselinu cholovou. Krysy tuto potravu konzumují v průběhu noci podle libosti, načež se v 08,00 utratí, čímž se 10 získají krevní vzorky pro analýzu cholesterolu za použití standardních postupů. Statistické rozdíly mezi středními hodnotami cholesterolu pro stejný nosič jsou stanoveny za použití variační analýzy a následného Fisherova testu nejmenších statisticky významných hodnot. Výsledky testu pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tab. 2.

Tabulka 2

Sloučenina z příkladu

Procentní změna (mg/dl) ^17

-5 -31 -12 -14 +10 -40

-9CZ 290683 B6

Tabulka 2 - pokračování

Sloučenina Procentní z příkladu změna (mg/dl)

17	-47
18	-20
19	-19
20	-16
21	-23
22	-19
23	-24
24	-71
25	-26
26	-72
27	-30
28	-9
29	-40
30	-30
31	-48
32	-48
33	-63
34	-67
35	-9
36	-6
37	-50
38	-16
39	+5
40	-54
41	-73
42	-25
43	-45
44	-74
45	-63
46	-57
47	^16
48	-73

Při terapeutickém použití mohou být sloučeniny vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávány jako činidla pro léčbu hypercholesterolemie nebo aterosklerózy při dávkách od 25 do 3000 mg denně. Pro normálního pacienta přibližné tělesné hmotnosti 70 kg to znamená dávku od 5 do 40 mg/kg denně. Specifické dávky se mohou lišit v závislosti na potřebách pacienta, závažnosti léčeného zdravotního stavu a účinnosti použité sloučeniny. Stanovení optimální dávky za dané situace je pro odborníka v daném oboru rutinní záležitostí.

Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče, a to ve formě pevné nebo kapalné. Preparáty v pevné formě zahrnují prášky, tablety, rozpustné granule, kapsle a oplatky s práškem.

Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou rovněž sloužit jako ředidla, ochucovací činidla, solubilizační činidla, maziva, suspendační činidla, pojivá nebo činidla dezintegrující tabletu; může být rovněž použit jako zapouzdřující materiál.

V prášcích je nosič ve formě jemně rozdruženého pevného produktu, který je směsí s jemně rozdruženou aktivní komponentou. V tabletách ke aktivní komponenta smíchána s nosičem, který

-10CZ 290683 B6 vykazuje potřebné pojivové vlastnosti ve vhodných proporcích, a je slisována do žádoucího tvaru a velikosti.

Prášky a tablety výhodně obsahují od asi 5 % do asi 70 % hmotnosti aktivní přísady. Vhodnými 5 nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxycelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo apod.

Výraz ..preparát“ zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, který poskytuje kapsli, ve které je aktivní komponenta (s jinými nosiči nebo bez jiných 10 nosičů) obklopena nosičem, který je s ní takto v kontaktu. Podobným způsobem jsou zahrnuty i oplatky s práškem nebo nitrokožní systémy.

Tablety, prášky, oplatky s práškem a kapsle mohou být rovněž použity jako pevné dávkové formy pro perorální aplikaci.

Kapalné formy preparátů zahrnují roztoky, suspenze nebo emulze vhodné pro perorální aplikaci. Vodné roztoky pro perorální aplikaci mohou být připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vodě a přidáním vhodných ochucovadel, barvidel, stabilizátorů a zahušťovadel podle potřeby. Vodné suspenze pro orální použití mohou být připraveny disperzí aktivní komponenty v jemně 20 rozdružené formě ve vodě společně s viskózním materiálem, jakým je např. přírodní nebo syntetická guma, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a další suspendační činidla známá odborníkovi ve farmaceutickém oboru.

Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě. V takovéto formě je přípravek 25 rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství aktivní komponenty. Jednotková dávková forma může být přípravek obsahující diskrétní množství přípravku, např. tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formu může být rovněž samotná kapsle, oplatka s práškem nebo tableta nebojí může být vhodné množství těchto obalových forem.

Některé z výhodných sloučenin podle vynálezu jsou připraveny tak, jak je uvedeno v diagramu I, přičemž R, R] a R₂ mají význam uvedený u vzorce I; a Z představuje atom halogenu.

V reakčním sledu 1 je roztok halogenidu vzorce R₂Z v etheru přidán k suspenzi práškového lithia 35 v etheru zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok je ochlazen na teplotu 0 °C.

Vzniklá sloučenina lithia se poté nalije do kapalného ethylenoxidu předběžně ochlazeného na teplotu -78 °C. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Po zpracování nasyceným chloridem amonným je produkt (3) extrahován ethylacetátem. Alkohol (3) je zoxidován na kyselinu (4) za použití Jonesova reagens (K₂Cr₂O7/H₂SO₄) v acetonu při teplotě 0 °C.

Kyselina (4) může být případně získána za použití metody popsané v „Org. Syn. Coll“, 3:557, při které je substituovaný benzen chloromethylován a následnou náhradou atomu chloru nitrilovou skupinou a hydrolýzou získaného nitrilu vzniká zmíněná kyselina (4).

Kyselina (4) se poté nechá zreagovat s oxalylchloridem v toluenu při okolní teplotě za vzniku acylchloridu (5). Odděleně se alkohol (6) uvede v reakci s chlorsulfonylisokyanátem v toluenu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem za vzniku sloučeniny (7), která se následně hydrolyzuje vodou za vzniku sloučeniny (8). Sloučeniny 5 a 8 se poté smíchají v tetrahydrofuranu v přítomnosti Et₃N při okolní teplotě za vzniku sloučeniny (9). V reakčním sledu IA se 50 sloučeniny 9 rovněž získá reakcí sloučeniny (7) s R₂CH₂MgZ (15) (komerčně dostupná nebo snadno připravitelná obecně známými postupy) v tetrahydrofuranu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem. Sloučenina (28) je následně získána reakcí sloučeniny (9) (získané reakčním sledem 1 nebo IA) s bází a poté RZ.

-11CZ 290683 B6

Další sloučeniny podle vynálezu se připraví způsobem uvedeným v diagramu II (reakční sledy 2 a 3), přičemž R, R_t a R₂ mají význam definovaný u vzorce I; a Z představuje atom halogenu.

V reakčním sledu 2 je roztok halogenidu (R]CH₂Z) (14) a thiomočoviny (sloučenina 24) v 100% ethanolu zahříván na teplotu varu pod zpětným chladičem za vzniku izothiomočoviny (RiCH₂-SC(NH)NH₂) (18). Plynný chlor je probublán skrze suspenzi izothiomočoviny ve vodě při teplotě 0 °C a plynný amoniak za vzniku sulfonamidu (R]CH₂SO₂NH₂) (18). Kondenzace mezi sulfonamidem (18) a acylchloridem (R₂CH₂COC1) (5) v tetrahydrofuranu pod dusíkem v přítomnosti Et₃N dává vznik N-acylsulfonamidu (21). Sloučenina (18) se rovněž uvede v reakci se sloučeninou (22) (viz reakční sled 3 pro přípravu sloučeniny (22)) v tetrahydrofuranu v přítomnosti Et₃N při okolní teplotě za vzniku sloučeniny (23). Sloučenina (28) je následně získána reakcí sloučeniny (21) nebo (23) (vzniklé reakčním sledem 2, respektive 3, s bází a poté RZ.

Halogenidy RZ, R₂Z a R]Z použité při přípravě sloučenin podle vynálezu jsou obecně známy nebo mohou být připraveny obecně známými postupy.

Ačkoli je příprava výhodných sloučenin podle vynálezu uvedena v diagramech I a II, sloučeniny podle vynálezu je obecně možno připravit následujícím postupem.

Ester (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové vzorce (9) v diagramu I, reakčním sledu 1 mohou být připraveny reakcí acylchloridu v sulfamátu, majících vzorce sloučeniny (5), respektive (8), v reakčním sledu 1. Vzniklý ester (nebo thioester) může případně zreagovat s bází a poté arylhalogenidem.

Estery (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové, mající vzorec sloučeniny (9) v diagramu I, reakčním sledu IA, mohou být případně připraveny reakcí oxysulfonylizokyanátu a Grignardova činidla, majících vzorec sloučeniny (7), respektive (15), v reakčním sledu IA. Vzniklý sulfonamid může případně zreagovat s bází a poté arylhalogenidem.

N-acylsulfonamidy vzorce sloučeniny (21) v diagramu II, reakčním sledu 2, mohou být připraveny reakcí acylchloridu a sulfonamidu vzorce sloučeniny (5), respektive (18), v reakčním sledu 2. Vzniklý sulfonamid může případně zreagovat s bází a poté arylhalogenidem.

Estery (nebo thioestery) kyseliny N-sulfonylkarbamové, mající vzorec sloučeniny (23) v diagramu II, reakčním sledu 3, mohou být připraveny reakcí sulfonamidu a chlorformiátu vzorce sloučeniny (18), respektive (22), v reakčním sledu 3. Vzniklý ester (nebo thioester) může případně reagovat s bází a poté arylhalogenidem.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v následujícím popisu blíže popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklad 1

Syntéza//2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylsteru kyseliny sulfamové (a) 2,6-Diizopropylfenylethanol g (124,4 mmol) 2,6-diizopropylbrombenzenu (příprava viz „J. Org. Chem.“, 42(14): str. 2426 - 2431 (1977)) se přidá k suspenzi práškového lithia (1,9 g, 273,6 mmol) v etheru (100 ml)

-12CZ 290683 B6 zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem, zahřívání pokračuje po dobu 4 hodin, směs se ochladí a nalije do ethylenoxidu, který je předběžně ochlazen na teplotu -78 °C. Směs se pomalu zahřívá na okolní teplotu, opatrně se přidá nasycený roztok chloridu amonného, etherová vrstva se oddělí a promyje solankou, vysuší přes síran horečnatý', přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Za použití sloupcové chromatografie (3:1 hexan:ethylacetát) se získá 17 g (66,3 %) 2,6-diizopropylfenylethanolu.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃, hodnota delta)

1,2-1,3 (m, 12H)

3,05 (t, 2H)

3.15- 3,35 (m, 2H)

3,7-3,8 (t, 2H)

7,1 - 7,3 (m, 3H) ppm.

(b) Kyselina diizopropyloctová

Po dobu 2 hodin je k 94 ml (2M, 188 mmol) Jonesova činidla přidáváno 19,2 g (93,05 mmol) roztoku 2,6-diizoopropylfenylethanolu v 600 ml acetonu při teplotě 0 °C. Směs se míchá dalších 30 minut. Reakční směs se nalije do etheru (11), promyje se solankou a produkt je extrahován 1N hydroxidem sodným. Základní extrakt se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, uvolněná kyselina se odstraní extrakcí etherem (200 ml 5). Etherový extrakt se vysuší přes síran hořečnatý, přefiltruje a následně odpaří. Vzniklý produkt byl v další fázi použit, aniž by by l dále čištěn (18,47 g, 90 %).

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, hodnota delta)

1.15- 1,35 (m, 12H) 3,05-3,25 (m, 2H) 3,85 (s, 2H)

7,1 - 7,1 - 7,35 (m, 3H) ppm.

(c) //2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové

200 mg (0,91 mmol) 2,6-diizopropyloctové kyseliny se smíchá při okolní teplotě pod dusíkem (plus několik kapek DMF jako katalyzátoru) s 253,9 mg (2 mmol) oxalylchloridu ve 20 ml toluenu. Směs se po dobu 16 hodin míchá, ve vakuu se poté odstraní rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu a acylchlorid je znovu rozpuštěn ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. 257 mg (1 mmol) 2,6-diizopropylfenylsulfamátu (příprava viz „Phos.and Sulf.“, 19:167 (1984)) a 139 μΐ (lmmol) Et₃N se přidá kvýše uvedenému roztoku pod dusíkem a směs se při pokojové teplotě míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší přes síran hořečnatý, přefiltruje, nechá odpařit a čistý produkt se izoluje za použití sloupcové chromatografie (1:1 hexan:EtOAc, 300 mg, 72 %), teplota tání 166- 168 °C.

Příklad 2

Syntéza sodné soli //2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Sodná sůl požadované sloučeniny z příkladu 1 se připraví rozpuštěním požadované sloučeniny z příkladu 1 (lg, 2,18 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá jeden ekvivalent NaH

-13CZ 290683 B6 (87 mg, 2,18 mmol) a poté je směs míchána po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a produkt získá rozetřením s hexanem (0,63 g, 60 %), teplota tání 242 - 244 °C.

Příklad 3

Syntéza//2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, pouze

2.6-diizopropylfenylsulfamát je nahrazen 2,4,6-triizopropylfenylsulfamátem, teplota tání 152 155 °C.

Příklad 4

Syntéza /adamantanacetyl/-2,6-bis/l-methylethyl/fenylesteru kyseliny sulfamové

2.6- diizopropylfenylacetylchlorid je nahrazen 2,4,6-triizopropylfenylacetylchlorid je nahrazen adamantanacetylchloridem.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃, hodnota delta)

1,21 (d, 12H)

1.6- 2,0 (m, 15H)

2.15 (s,2H)

3,4 (m, 2H)

7.15 - 7,25 (m, 3H) ppm.

Příklad 5

Syntéza//2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 2,4,6-Triizopropylbenzylalkohol

Roztok komerčně dostupného 2,4,6-triizopropylbenzoylchloridu (35 g, 131,2 mmol) v 400 ml etheru se přidává k suspenzi lithiumaluminumhydridu (LAH) (4,89 g, 131,2 mmol) v 300 ml etheru při teplotě -15 °C. Směs se pomalu zahřívá na okolní teplotu po dobu 18 hodin. Nasycený roztok síranu sodného se pomalu přidává a oddělí se etherová vrstva; ta se následně vysuší přes síran hořečnatý a odpaří k suchu. Sloučenina se použije v další fázi, aniž by byla dále čištěna. Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, hodnota delta)

1.2- 1,4 (m, 18H)

2,8-3,0 (m, 1H)

3.3- 3,5 (m, 2H)

4,8 (s, 2H)

7,1 (s, 2H) ppm.

-14CZ 290683 B6 (b) 2,4,6-Triizopropylbenzylbromid

Roztok 2,7 g (10 mmol) bromidu fosforitého v 10 ml etheru se pomalu přidává k roztoku 4,68 g (20 mol) 2,4,6-triizopropylbenzylalkoholu v 20 ml etheru při okolní teplotě. Směs je míchána po dobu 1 hodiny, přidá se k ní 5 ml 100% ethanolu a míchání pokračuje po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl rozdělí mezi EtOAc a nasycený uhličitan sodný. Vrstva EtOAc se oddělí, promyje solankou a vysuší přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odpaří a za pomoci sloupcové chromatografie získá čistý produkt (100% CH₂CI₂. 3,5 g, 59 %).

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, hodnota delta)

1.2- 1,4 (m, 18H)

2,8-3,0 (m, 1H)

3.2- 3,45 (m, 2H)

4,7 (s, 2H)

7,04 (s, 2H) ppm.

(c) /2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové

Roztok 12 g (40,4 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylbromidu v suchém tatrahydroburanu (160 ml) se přidává k suspenzi 1,96 g (80,8 mmol) práškového hořčíku po dobu 4 hodin v 20 ml tetrahydrofuranu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem. 11,45 g (40,4 mmol) 2,6-diizopropylfenoxysulfonylizokyanátu (ROSO₂NCO) (příprava viz Phos. and Sulf.“, 19:167 (1984) je přidáno v čistém stavu a poté po dobu 2 hodin pokračuje zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs je po dobu 16 hodin míchána při okolní teplotě. Přidá se chlorid amonný (nasycený) a EtOAc. Vrstva EtOAc se oddělí, vysuší přes síran hořečnatý, přefiltruje, a odpaří k suchu. Po přečištění sloupcovou chromatografií (4:1 hexan:EtOAc) se získá 13,5 g (67 %) bílého pevného produktu, teplota tání 178- 180 °C.

Příklad 6

Syntéza//2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové - sodné soli

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 2, požadovaná sloučenina z příkladu 1 je však nahrazena požadovanou sloučeninou z příkladu 5, teplota tání 250 - 252 °C.

Příklad 7

Syntéza (fenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 5, 2,4,6triizopropylbenzylmagneziumbromid je však nahrazen komerčně dostupným benzylmagneziumchoridem, teplota tání 150- 152 °C.

-15CZ 290683 B6

Příklad 8

Syntéza //2,4,6—tris(l-methvlethyl)fenyl/acetyl/-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 5, 2,6diizopropylfenoxysulfonylizokyanátu je však nahrazen 2.4,6-triizopropylfenoxysulfonylizokyanátem, teplota tání 178 - 180 °C.

Příklad 9

Syntéza 2,6-bis(l-methylethyl)-N-///2,4,6-tris(l-rnethylethyl)fenyl/methyl/sulfonyl/benzenacetamidu (a) S-2,4,6-Triizopropylbenzylizothiomočovina

Směs 6,0 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylbromidu a 1,536 g (20,1 mmol) thiomočoviny ve 180 ml 100% ethanolu se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Následně se ochladí a nechá odpařit. Vzniklý bílý prášek (7.1 g, 95 %) se použije bez dalšího čištění v další fázi, teplota tání 200 - 205 °C.

(b) 2,4,6-Triizopropylbenzylsulfonamid

Plynný chlor se probublá přes suspenzi S-2,4,6-triizopropylbenzylizomočovinohydrobromidu (2,5 g, 8,56 mmol) ve 100 ml vody při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Pevný produkt se extrahuje do EtOAc (50 ml) a přes vzniklý EtOAc roztok se probublává po dobu 30 minut při teplotě 0 °C plynný amoniak. Směs je dále při okolní teplotě po dobu 2 hodin míchána. Za pomoci sloupcové chromatografie (4:1 hexan:EtOAc) se získá 100 mg 2,4,6-triizopropylbenzylsulfonamidu ve formě bílého prášku.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, hodnoty delta)

1,2-1,6 (m, 18H)

2,8-3,0 (m,2H)

3.25 - 3,4 (m, 2H)

4,75 (s, 2H)

7,0 (s, 2H) ppm.

(c) 2,6-Bis(l-methylethyl)-N-///2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/methyl/sulfonyl/benzenacetamid

Roztok 100 mg (0,33 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylsulfonamidu, 75 mg (0,34 mmol) 2,6-diizopropylfenylacetylchloridu a 47 ml (0,34 mmol) Et₃N v 10 ml tetrahydrofuranu je mícháno přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se nechá odpařit a pevný podíl se rozdělí mezi ethylacetát a 0,lN kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se promyje solankou, vysuší a nechá odpařit. Čistý produkt (20 mg, 12 %) se získá za použití sloupcové chromatografie (4:1 hexan:EtOAc), m/e - 499.

Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃, hodnoty delta)

7,05-7,4 (m, 5H)

4.25 (s, 2H)

3,95 (s, 2H)

-16CZ 290683 B6

3,45-3.6 (m, 1H)

3,0- 3.15 (m,2H)

2,85- 3,0 (m,2H)

1,05 - 1.4 (m, 3OH) ppm.

Příklad 10

Syntéza (dekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenytesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylacetylchlorid je však nahrazen dakanoylchloridem, teplota tání 92 - 94 °C.

Příklad 11

Syntéza (dodekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylacetylchlorid je však nahrazen dodekanoylchlorid.

'H Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-26, hodnoty delta)

7,09 (s, 3H)

3,65 (heptet, 2H)

2,05 (t, 2H)

1,48-1,15 (m, 18H)

1,10 (d, 6H)

0,86 (t, 3H) ppm.

Příklad 12

Syntéza /1-adamantyl (karbonyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 1-adamantkarboxylovou, teplota tání 165- 167 °C.

Příklad 13

Syntéza (l-oxo-3,3-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3,3-difenylpropionovou, teplota tání 149- 152 °C.

-17CZ 290683 B6

Příklad 14

Syntéza /2,6-dichlorfenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kvselinou 2,6-dichlorofenyloctovou, teplota tání 203 - 205 °C.

Příklad 15

Syntéza trans/(2-fenylcyklopropyl)karbonyl/-2.6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová kyselina je však nahrazena kyselinou trans-2-fenylcyklopropylkarboxylovou, teplota tání 166- 168 °C.

Příklad 16

Syntéza /2,5-dimethoxyfenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylacetylchlorid je však nahrazen 2,5-dimethoxyfenylacetylchloridem, teplota tání 150- 152 °C.

Příklad 17

Syntéza /2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenyloctová kyselina je však nahrazena 2,4,6-trimethoxyfenyloctovou kyselinou, teplota tání 159- 163 °C.

Příklad 18

Syntéza /2,4,6-trimethylfenyl-(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2,4,6-trimethylfenyloctovou kyselinou, teplota tání 159- 161 °C.

Příklad 19

Syntéza /2-thiofenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2-thiofenyloctovou, teplota tání 133 136 °C.

-18CZ 290683 B6

Příklad 20

Syntéza /3-thiofenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2.6- diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3-thiofenyloctovou, teplota tání 136 — 138 °C.

Příklad 21

Syntéza /2-methoxyfenyl(acetyl)/-2.6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2.6- diizpropyIfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2-methoxyfenyloctovou, teplota tání 159-161 °C.

Příklad 22

Syntéza (oxofenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2.6- diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou benzoylmravenčí, teplota tání 106 — 109 °C.

Příklad 23

Syntéza /2-trifluromethylfenyl-(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2-trifluoromethylfenyloctovou, teplota tání 144-149 °C.

Příklad 24

Syntéza (l-oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2-fenylpropionovou, teplota tání 142 — 144 °C.

Příklad 25

Syntéza (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou a-fenylcyklopentankarboxylovou, teplota tání 142- 143 °C.

-19CZ 290683 B6

Příklad 26

Syntéza (cyklohexylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2.6-diizopropylfenyloctová se nahradí kyselinou cyklohexyloctovou.

'H Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃, hodnota delta)

8.35 (s, 1H)

7.1-7,3 (m, 3H)

3.3-3,45 (m, 2H)

2.35 (d, 2H)

1.55 - 1,95 (m, 8H)

1,22 (d, 12H)

0,9-1,1 (m, 2H) ppm.

Příklad 27

Syntéza (difenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou difenyloctovou, teplota tání 164 166 °C.

Příklad 28

Syntéza (trifenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou trifenyloctovou, teplota tání 142 144 °C.

Příklad 29

Syntéza /(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl/-2,6-bis(methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoovou, teplota tání 137- 139 °C.

Příklad 30

Syntéza /(l-fenylcyklopentyl)karbonyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 1-fenyl-l-cyklopentankarboxylovou, teplota tání 149 - 152 °C.

-20CZ 290683 B6

Příklad 31

Syntéza (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3-methyl-2-pentylvalerovou.

'H Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3, hodnota delta)

8,65 (bs, 1H)

7,36-7,11 (m, 8H)

3,35-3,21 (m,3H)

2,18 (bs, 1H)

1,73 -0,69 (m, 20H) ppm.

Příklad 32

Syntéza (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-methylethyl)esteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylacetylchlorid je však nahrazen 2-fenylbutyrylchloridem, teplota tání 142 — 145 °C.

Příklad 33

Syntéza (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou α-fenylcykohexankarboxylovou, teplota tání 127- 137 °C.

Příklad 34

Syntéza (l-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2,2-difenylpropionovou, teplota tání 140- 145 °C.

Příklad 35

Syntéza /bis-(4-chlorofenyl)acetyl/-2,6-bis(l-methylethyI)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou bis(4-chlorofenyl)octovou, teplota tání

175 - 176 °C.

-21CZ 290683 B6

Příklad 36

Syntéza /(9H-xanthen-9-yl)karbonyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou xanthen-9-karboxylovou, teplota tání 180-181 °C.

Příklad 37

Syntéza /(9H-fluoren-9-yl)karbonyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2.6- diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 9-fluorenkarboxylovou, teplota tání 146- 147 °C.

Příklad 38

Syntéza (l-oxo-3-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2.6- diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou hydroskořicovou, teplota tání 121 124 °C.

Příklad 39

Syntéza /bromo(fenyl)acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou α-bromofenyloctovou, teplota tání 155 - 159 °C.

Příklad 40

Syntéza/l-oxo-3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylová kyselina, methylester

Směs 15,9 ml (176 mmol) methylakrylátu a 0,99 g (1,4 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu ve 125 ml dimethylformamidu a 125 ml triethylaminu se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté se přidá 10,0 g (35 mmol) 2,4,6-triizopropylbrombenzenu. V zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších 6 hodin a vmíchání při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a diethylether. Etherová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku hnědého olejovitého produktu. Chromatografie (oxid křemičitý, eluční soustava = 5% ethylacetát v hexanu) poskytla 3,80 g kyseliny 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylové a methylester jako šedobílý pevný produkt, teplota tání 61-63 °C.

-22CZ 290683 B6 (b) 3-/2.4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylová kyselina

0,23 g (5,7 mmol) hydroxidu sodného se přidá k roztoku 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2propenylkarboxylové kyseliny - methylesteru (1,5 g, 5,2 mmol) ve 100 ml methanolu a 10 ml vody. Míchá se při okolní teplotě po dobu 48 hodin a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku 1,33 g kyseliny 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylové ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 201 - 203 °C.

(c) /l-oxo-3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenyl/2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2propenylkarboxylovou, teplota tání 144- 148 °C.

Příklad 41

Syntéza /l-oxo-3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/propyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylová kyselina, methylester

2,20 g (7,6 mmol, z příkladu 40(a)) kyseliny 3-/2,4,6-tris(l-methy!ethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylové - methylesteru se rozpustí ve 100 ml methanolu. 0,5 g 20% palladia na uhlí se přidá k výše uvedené směsi a směs se nasytí 0,35 MPa plynného vodíku. Po 5 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs přefiltruje a zkoncentruje za vzniku 2,37 g kyseliny 3—/2,4,6—tris( 1— methylethyl)fenyl/propionové - methylesteru jako bílého pevného produktu, teplota tání 45 47 °C.

(b) Kyselina 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/propionová

2,12 g (7,3 mmol) 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/propionové kyseliny - methylesteru se rozpustí ve 100 ml methanolu a 10 ml vody. 0,32 g (8,0 mmol) hydroxidu sodného se přidá ke vzniklému roztoku, který je po dobu 4 hodin při okolní teplotě následně míchán. Následuje zkoncentrování ve vakuu a rozdělení zbytku mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje za vzniku 1,87 g kyseliny 3—/2,4,6—tris( 1— methylethyl)fenyl/propionové kyseliny ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 194 — 196 °C.

(c) /l-oxo-3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/propyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/protonovou, teplota tání 138 - 141 °C.

-23CZ 290683 B6

Příklad 42

Syntéza /(acetyloxy)/2,4,6-tris( l-methylethyl)fenyl/acety 1/-2,6-bis( l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 1,99 g (27 mmol) kyseliny glyoxalové a 5,0 g (24,5 mmol) 1,3,5-triizopropylbenzenu se smíchá ve 30 ml ledové kyseliny octové a 2 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklý roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a poté se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se nalije na 100 g ledu a vzniklá směs extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku 3,29 g kyseliny acetyloxy/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/octové, teplota tání 166 - 169 °C.

(b) /(Acetyloxy)/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou acetyloxy/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/octovou, teplota tání 140- 146 °C.

Příklad 43

Syntéza /hydroxy/2,4,6-tris( l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis( l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

1,50 g (2,7 mmol) /(acetyloxy/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru se rozpustí v 75 ml methanolu a 25 ml vody. 0,22 g (5,5 mmol) hydroxidu sodného se přidá a vzniklý roztok se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě. Zahuštění ve vakuu, rozpouštění zbytku ve vodě a okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,0. Extrakce diethyletherem. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku olejovitého produktu. Rozetřením s hexany vzniká 0,56 g /hydroxy/2,4,6— tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, teplota tání 96- 101 °C.

Příklad 44

Syntéza /fluoro/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

0,73 g (1,4 mmol) /hydroxy/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a po kapkách přidá k roztoku 0,19 ml (1,4 mmol) diethylaminosulfurtrifluoridu v 10 ml dichlormethanu při teplotě -8 °C. Směs se postupně zahřívá na okolní teplotu a je míchána po dobu 16 hodin. Zahustí se ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku žlutého olejovitého produktu. Rozetřením s hexany vzniká 0,39 g /fluoro/-

2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, teplota tání 130- 132 °C.

-24CZ 290683 B6

Příklad 45

Syntéza (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové - sodné soli

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 2, požadovaná sloučenina z příkladu 1 je však nahrazena požadovanou sloučeninou z příkladu 31, teplota tání 275 - 277 °C.

Příklad 46

Syntéza //2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) /2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy/octová kyselina

Roztok 4,0 g (18 mmol) 2,4,6-triizopropylfenolu v 50 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidává k suspenzi 1,52 g (38 mmol) hydroxidu sodného v 25 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá světlezelená suspenze je předtím, než je po kapkách přidán roztok bromoctové kyseliny (2,52 g, 18 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu, míchána po dobu 30 minut. Vzniklá hustá suspenze je poté míchána po dobu 16 hodin a následně zahuštěna ve vakuu. Vzniklý pevní podíl se rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan, organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku žlutého pevného produktu. Rekrystalizací z hexanů vzniká kyselina /2,4,6— tris(l-methylethyl)fenoxy/octová v množství 3,1 g, teplota tání 105- 108 °C.

(b) //2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové

2,6-diizopropylfenyloctové je však nahrazena kyselinou /2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy/octovou, teplota tání 126- 128 °C.

Příklad 47

Syntéza //2,6-bis(l-methylethyl)fenoxy/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 46, 2,4,6triizopropylfenyl je však nahrazen 2,6-diizopropylfenolem, teplota tání 108 - 110 °C.

Příklad 48

Syntéza //2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(fenyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 2,6-Bis(fenyl)fenylsulfamát

Roztok 5,57 ml (64 mmol) chlorsulfonylizokyanátu v 50 ml toluenu se po kapkách přidává k roztoku 15,0 g (61 mmol) 2,6-difenylfenolu v 200 ml toluenu při teplotě 50 °C. Vzniklá bílá suspenze se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, zahustí se ve vakuu a zbytek se pečlivě rozdělí mezi vodu a diethylether. Etherová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku bílošedého pevného produktu. Rekrystalizací

-25CZ 290683 B6 z hexanů vzniká 2,6-bis(fenyl)fenylsulfamát ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 145- 147 °C.

(b) //2,4,6-Tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl-2,6-bis(fenyl)fenylester kyseliny sulfamové

Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylsulfamát je však nahrazen 2,6^bis(fenyl)fenylsulfamátem, teplota tání 129 — 132 °C.

Diagram I (R, Ri a R₂ mají význam uvedené u vzorce I, Z představuje atom halogenu)

Reakční sled 1

R₂Li

-78*C

R₂CH₂CH₂OH

Jon e scTO , cinirilo aceton , o*C

R₂CH₂CO2H (COCH? _r

o

I

R₂CH₂CC1 o

í

R1OH + C1SNCO

I o

£ toluen na reQuxní teplota

RiOSNCO

I ctolni teplota

Z o

I r,osnh₂

I o

£

o o n i

R₂CH₂CNHSOR1

Eáze

l. ii -ii— ii· >

O o

I o R

2£

-26CZ 290683 B6

Reakční sled IA

0 11 r₂cci	ΙΛΗ	_o ™ ™ PBr₃ „ „ Mg „ „„
ether ckoLní tqilota	— ether ^ík2'-‘v^u ctolní tqpQota	15
0 II		zahřívání na retLuxní teplotu	0 0 0 U
RjOSNCO II 0	4-	R₂CH₂MgZ »	R^IhCNHSOR!
	15	It 0
1			1

° B

R₂x^

N B O I O

R

Reakční sled IB

KCN, DHSO 1ΙΓ	.-QT“ 11
dieti-ylenjtykdL ----M, H₂čT 86%	— «-CG·· A

-27CZ 290683 B6

Diagram II

R, R a R mají významy uvedené u vzorce I, Z představuje atom halogenu)

Reakční sled 2

R₂CH₂Z +

H₃N

EtOH _ zataveni na reOnxní tqplcfcu

R|CHj-S-C ^xNHi • HZ

2í

1) C1₂(q)/H₂O, O*C

2) NHj(g), 0⁴C

RjCHjSNCCH₂R₂

8* ^,Báze^ ^R1V^_nA/^r2 °Θ

R-Z

Reakční sled 3

O

II

C1CC1 +

Benzen , O’c o

I

R₂OCC1

R₂OH

li 22	O 0	22
^{11 + 22}	a ii RiCHjSNHCORj 0	EázB
	21

R-Z

O o x^R2

N O O

-28CZ 290683 B6

Claims

1. Estery sulfamových kyselin obecného vzorce I

OO lili

R^X-S-N-C-Y-R,(I),

II I

O R ve kterém:

X znamená atom kyslíku;

Y znamená (CR'R)_n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, acetyloxyskupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu, jejíž substituenty jsou zvoleny z:

-COOH,

-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

-(CHjjpNRaRt, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R3 a R, se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří spirocykloalkylovou skupinu, kterou je spirocyklopropylová, spirocyklobutylová, spirocyklopentylová a spirocyklohexylová skupina, nebo karbonylovou skupinu;

Ri a R₂ se každý nezávisle zvolí z (a) fenylové skupiny nebo fenoxyskupiny, přičemž každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 5 substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,

-29CZ 290683 B6 fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,

-COOH,

-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

-(CffyjpNRaRi, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R₃ a R4 se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;

(b) l-naftylové skupiny nebo 2-naftylové skupiny, a to nesubstituované nebo substituované

1 až 3 substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, fenoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny,

-COOH,

-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

-(CH2)_PNR₃R4, ve kterém mají p, R₃ a R4 výše definované významy;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

2. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R] znamená fenylovou skupinu.

3. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R, znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.

4. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená fenylovou skupinu.

-30CZ 290683 B6

5. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.

6. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém každé z R, a R₂znamená fenylovou skupinu.

7. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém je každá fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6.

8. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R₂ znamená fenylovou skupinu trisubstituovanou v polohách 2, 4, 6.

9. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená 2,6bis(l-methylethyl)fenylovou skupinu a R₂ znamená 2,6-bis(l-methylethyl)fenylovou skupinu nebo 2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylovou skupinu.

10. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R[ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R₂ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 nebo jak Ri tak R₂znamená fenylovou skupinu, přičemž obě tyto fenylové skupiny jsou disubstituované v polohách 2, 6, nebo R] znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R₂ znamená fenylovou skupinu trisubstituovanou v polohách 2, 4, 6 nebo Ri znamená 2,6—bis(l— methylethyljfenylovou skupinu a R₂ znamená 2,6-bis(l-methylethyl)fenylovou skupinu nebo 2,4,6-tris(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu, nebo jedno z Rj a R₂ znamená skupinu ve kterém t znamená 0 nebo 1 až 4; w znamená 0 nebo 1 až 4 za předpokladu, že součet t a w není větší než 5; R₅ a R₆ se každé nezávisle zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo pokud R₅ znamená atom vodíku, potom lze R₆ zvolit ze skupin definovaných pro R₇; a R₇ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými z alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, -COOH, COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a -£CH₂)_pNR₃R4, ve kterém p, R₃ a R4 mají stejný význam jako v nároku 1.

11. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

X znamená atom kyslíku;

Y znamená (CR'R)_n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R” každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu se substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,

-31CZ 290683 B6 alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,

-COOH,

-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

-(CH2)pNR3R4, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R₃ a R4 se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acetyloxyskupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

R znamená atom vodíku;

^Ri znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

12. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

X znamená atom kyslíku;

Y znamená (CR'R)_n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 2;

R znamená atom vodíku;

Ri znamená případně substituovanou fenylovou skupinu;

R' a R každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acetyloxyskupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo R' a R” společně tvoří karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu.

13. Ester sulfamové kyseliny kterým je [[2,4,6-tris(l-methyl-ethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(lmethylethyl)fenylester kyseliny sulfamové.

14. Ester sulfamové kyseliny podle nároku 1 zvolený z (fenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové,

-32CZ 290683 B6 [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyiesteru kyseliny sulfamové, [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [adamantanacetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, sodné soli [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, sodné soli [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2.6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (dekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenytesteru kyseliny sulfamové, (dodekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (1—oxo—3,3—difenylpropyl)—2,6—bis(l—methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2,6-dichlorfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, trans[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethvI)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2,5-dimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové. [2,4,6-trimethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2-methoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (oxofenylacetyl)-2,6-bis( l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2-trifluormethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové. (l-oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenyiesteru kyseliny sulfamové, (cyklohexylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (difenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyI)fenylesteru kyseliny sulfamové, (trifenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [(l-fenylcyklopentyl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (l-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (l-oxo-3-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl-2-propenyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]propyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [hydroxy[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [fluor[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, sodné soli (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové,

-33CZ 290683 B6 [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [[2,6-bis(l-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové a [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylesteru kyseliny sulfamové.

15. Farmaceutická kompozice pro regulaci koncentrace cholesterolu v krevní plazmě, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství esteru sulfamové kyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

io

16. Použití esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 při výrobě léčiva určeného pro léčení hypercholesterolemie.

17. Použití esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 při výrobě léčiva určeného pro léčení aterosklerózy.