CZ290683B6 - Estery (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidy a estery (nebo thioestery) kyseliny N-sulfonylkarbamové jako hypercholesterolemická činidla - Google Patents

Estery (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidy a estery (nebo thioestery) kyseliny N-sulfonylkarbamové jako hypercholesterolemická činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ290683B6
CZ290683B6 CZ19952966A CZ296695A CZ290683B6 CZ 290683 B6 CZ290683 B6 CZ 290683B6 CZ 19952966 A CZ19952966 A CZ 19952966A CZ 296695 A CZ296695 A CZ 296695A CZ 290683 B6 CZ290683 B6 CZ 290683B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
methylethyl
bis
sulfamic acid
acid
Prior art date
Application number
CZ19952966A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296695A3 (en
Inventor
Helen Tsenwhei Lee
Joseph Armand Picard
Drago Robert Sliskovic
Wendell Wierenga
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/223,932 external-priority patent/US5491172A/en
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ296695A3 publication Critical patent/CZ296695A3/cs
Publication of CZ290683B6 publication Critical patent/CZ290683B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Sloučeniny účinné pro regulaci choresterolu obecného vzorce (I), způsoby jejich použití a způsoby použití jejich farmaceutických kompozic. Ve vzorci (I) jsou X a Y atom kyslíku, atom síry nebo skupina (CR'R'').sub.n.n., přičemž n je celé číslo od 1 do 4; R je atom vodíku, alkylová skupina nebo benzylová skupina; R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou fenylová skupina substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, arylalkylová skupina, alkylový řetězec, adamantylová skupina nebo cykloalkylová skupina.ŕ

Description

Vynález se týká chemických sloučenin vykazujících farmakologickou aktivitu, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a farmaceutického způsobu léčby. Vynález se tyká zejména jistých esterů (nebo thioesterů) kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidů a esterů (nebo thioesterů) kyseliny N-sulfonylkarbamové, které inhibují enzym - acylkoenzym A: cholesterolacyltransferázu (ACAT), farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a způsobu léčení hypercholesterolemie a aterosklerózy.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zvýšenou chemickou stabilitu oproti sloučeninám uvedeným v patentu US 5 245 068.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech vzbuzuje značnou pozornost úloha, kterou sehrávají zvýšené hladiny cholesterolu v krevní plazmě člověka za patologických podmínek. Usazeniny cholesterolu v cévní soustavě byly shledány příčinou řady patologických stavů včetně koronárních srdečních chorob.
Zpočátku se výzkum tohoto problému zaměřoval na nalezení takových terapeutických činidel, která by účinně snižovala celkovou hladinu cholesterolu v krevním séru. Je známo, že je cholesterol v krvi přenášen ve formě směsných částic, skládajících se z jádra cholesterylesterů a triglyceridů a řady typů proteinů, které jsou rozpoznány specifickými receptory. Cholesterol je například přiváděn na místa depozitu v cévách lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL cholesterol) a je z míst depozitu odváděn lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL cholesterol).
Na základě těchto zjištění se výzkum terapeutických činidel regulujících hladinu cholesterolu v séru poté zaměřil na nalezení takových sloučenin, jejichž účinek je v tomto pohledu selektivnější - tj. činidel, která jsou účinná pro zvýšení hladin HDL cholesterolu v krevním séru a/nebo snížení hladil LDL cholesterolu. Přestože jsou taková činidla účinná při regulaci hladin cholesterolu v séru, vykazují malý nebo dokonce žádný účinek na regulaci počáteční absorpce cholesterolu přijímaného v potravě přes střevní stěnu.
Cholesterol přijímaný v potravě je v intestinálních mukózních buňkách absorbován jako volný cholesterol, který musí být esterifikován účinkem enzymu - acylCoA: cholesterolacyltransferázy (ACAT) předtím, než je zabudován do chylomikronů, které jsou následně uváděny do krevního řečiště. Terapeutická činidla, která účinně inhibují ACAT, tak zabraňují intestinální absorpci cholesterolu přijímaného v potravě do krevního řečiště nebo reabsorpci cholesterolu, který byl předběžně uvolněn do střeva tělu vlastním regulačním systémem.
Podstata vynálezu
Vynález se zaměřuje na estery sulfamových kyselin níže uvedeného obecného vzorce I, na použití těchto esterů a na farmaceutické kompozice obsahující tyto estery.
Vynález se především týká sloučenin obecného vzorce I.
OO liII
R,-X-S-N-C-Y-R2(I),
II I
O R ve kterém:
X znamená atom kyslíku;
Y znamená (CR'R'')n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, acetyloxj skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu, jejíž substituenty jsou zvoleny z:
fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,
-COOH,
-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
-(CH2)PNR3R4, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R3 a R4 se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří spirocykloakylovou skupinu, kterou je spirocyklopropylová, spirocyklobutylová, spirocyklopentylová a spirocyklohexyiová skupina, nebo karbonylovou skupinu;
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu; a
Ri a R2 se každý nezávisle zvolí z (a) fenylové skupiny nebo fenoxyskupiny, přičemž každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 5 substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru,
-2CZ 290683 B6 atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,
-COOH,
-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
-(CH2)PNR3R4, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R3 a Rj se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
(b) 1-naftylové skupiny nebo 2-naftylové skupiny, a to nesubstituované nebo substituované až 3 substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, fenoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,
-COOH,
-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ~(CH2)pNR3R4, ve kterém mají p, R3 a R4 výše definované významy;
(c) arylalkylové skupiny, ve které má arylový zbytek 6 až 12 atomů uhlíku a alkylový zbytek má 1 až 4 atomy uhlíku;
(d) alkylového řetězce majícího 1 až 20 atomů uhlíku, který je nasycen, nebo obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; a (e) adamantylové skupiny nebo cykloalkylové skupiny, ve které má cykloalkylový zbytek 3 až 6 atomů uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
U výhodných esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I Rj znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.
Vynález se rovněž týká výhodných esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.
Další výhodné provedení vynálezu představují estery sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém znamená Ri i R2 fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.
Výhodné jsou dále estery sulfanamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovou skupinu trisubsti
- 3 CZ 290683 B6 tuovanou v polohách 2, 4, 6 a stejně tak estery sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená 2,6-bis(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu a R2 znamená 2,6-bis(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu nebo 2,4,6-tris(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu.
Dále jsou výhodné estery sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6, nebo jak Ri tak R2 znamená fenylovou skupinu, přičemž obě tyto fenylové skupiny jsou disubstituované v polohách 2, 6, nebo Ri znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovou skupinu trisubstituovanou v polohách 2, 4. 6, nebo Rt znamená 2,6-bis(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu a R2 znamená 2,6-bis(l-methylethyl)-fenylovou skupinu nebo 2,4,6-tri(l-methylethyl)fenylovou skupinu, nebo jedno zR|aR2 znamená skupinu vzorce ’5 *'6 ve kterém t znamená 0 nebo 1 až 4; vv znamená 0 nebo 1 až 4 za předpokladu, že součet t a w není větší než 5; R5 a Ré se každé nezávisle zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo pokud R5 znamená atom vodíku, potom lze R^ zvolit ze skupin definovaných pro R7; a R7 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými z alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, -COOH, COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a-fCH2)pNR3R}, ve které p, R3 a R4 mají stejný význam jako v nároku 1.
Výhodné jsou rovněž estery sulfamových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
X znamená atom kyslíku;
Y znamená (CR'R)n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R” každý nezávisle znamená atom vodíku, alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu se substituenty zvolenými z:
fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,
-COOH,
-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
-4CZ 290683 B6 —(CH2)PNR3R4, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R3 a Rj se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, acetyloxyskupiny nebo cykloalkylová skupiny s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;
R znamená atom vodíku;
Ri znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;
R2 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenoxyskupinu.
Nejvýhodnější jsou estery sulfamových kyselin obecného vzorce I, ve kterém
Y znamená atom kyslíku;
Y znamená (CR'R)n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 2;
R znamená atom vodíku;
Ri znamená případně substituovanou fenylovou skupinu;
R2 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
R' a R” každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acetyloxyskupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici pro regulaci koncentrace cholesterolu v krevní plazmě, která obsahuje terapeuticky účinné množství esteru sulfamové kyseliny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Vynález se dále týká použití esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I při výrobě léčiva, určeného pro léčení hypercholesterolemie a stejně tak při výrobě léčiva, určeného pro léčení aterosklerózy.
Sloučeniny podle vynálezu poskytují novou třídu esterů kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidů a esterů kyseliny N-sulfonylkarbamové, které jsou inhibitory ACAT, což je činí použitelnými při léčbě hypercholesterolemie a aterosklerózy.
Ve výše uvedeném obecném vzorci I zahrnují ilustrativní příklady přímých nebo rozvětvených nenasycených uhlovodíkových řetězců obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku methylovou, ethylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, izobutylovou, terc.butylovou, n-pentylovou, izopentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-undecylovou, n-dodecylovou, nhexylovou, 2,2-dimethyldodecylovou, 2-tetradecylovou a n-oktadecylovou skupinu.
Ilustrativní příklady přímých nebo větvených uhlovodíkových řetězců obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku a 1 až 3 dvojné vazby zahrnují ethenylovou, 2-propenylovou, 2-butenylovou, 3pentenylovou, 2-oktenylovou, 5-nonenylovou, 4-undecenylovou, 5-heptadecenylovou, 3-oktadecenylovou, 9-oktadecenylovou, 2,2-dimethyl-l 1-eikosenylovou, 9,12-oktadekadienylovou a hexadecenylovou skupinu.
-5CZ 290683 B6
Přímé nebo větvené alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku zahrnují například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, t-butoxyskupinu a pentyloxyskupinu.
Ilustrativní příklady přímých nebo větvených alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku zahrnují v obecném vzorci I methylovou, ethylovou, n-propylovou, izopropylovou, npentylovou, nu-butylovou a terc.butylovou skupinu.
Ilustrativní příklady cykloalkylových skupin zahrnují v obecném vzorci I cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklooktylovou, tetrahydronaftylovou a 1- nebo 2-adamantylovou skupinu.
Spirocykloalkylovými skupinami jsou například spirocyklopropylová, spirocyklobutylová, spirocyklopentylová a spirocyklohexylová skupina.
Ilustrativní příklady arylalkylových skupin zahrnují benzylovou, fenethylovou, 3-fenylpropylovou, 2-fenylpropylovou, 4-fenylbutylovou, 3-fenylbutylovou, benzhydrylovou, 2,2-difenylethylovou a 3,3-difenylpropylovou skupinu.
Součástí vynálezu jsou rovněž farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I.
Soli bází mohou být vyrobeny ze sloučenin obecného vzorce I reakcí posledně uvedených s jedním ekvivalentem vhodné nejedovaté farmaceuticky přijatelné báze, následným odpařením použitého rozpouštědla a případnou rekrystalizací soli. Sloučeniny obecného vzorce I lze izolovat ze soli báze reakcí soli s vodným roztokem vhodné kyseliny, např. kyseliny bromovodíkové, chlorovodíkové nebo octové.
Pro vytvoření solí bází sloučenin podle vynálezu jsou vhodnými bázemi aminy, např. thiethylamin nebo dibutylamin, nebo báze alkalických kovů a báze kovů alkalických zemin. Výhodně jsou hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin hydroxidy lithia, sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku. Skupina bází vhodných pro přípravu nejedovaných farmaceuticky přijatelných solí je odborníkům v oblasti farmaceutického průmyslu známá, viz.např. Berge SN a kol., „J Pharm Sci“, 1977, 66:1-19.
Pro tvorbu solí kyselin a sloučenin podle vynálezu obsahujících bazickou skupinu jsou vhodnými kyselinami kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina vinná, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glukuronová, kyselina glutamová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina methansulfonová, kyselina pamoová, kyselina salicylová, kyselina stearová, kyselina jantarová a kyselina sírová. Adiční soli s kyselinami se připravují o sobě známými způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž existovat v různých stereoizomemích formách, a to na základě přítomnosti asymetrických center ve sloučenině. Vynález zahrnuje všechny stereoizomemí formy sloučenin, stejně tak jako jejich směsí včetně směsí racemických.
Sloučeniny podle vynálezu mohou dále existovat ve formě nesolvátové, stejně jako ve formě solvátové s farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, např. vodou, ethanolem apod. Obecně jsou pro použití podle vynálezu považovány solvátové formy za rovnocenné formám nesolvátovým.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují neomezujícím způsobem:
(fenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové,
-6CZ 290683 B6 [[2,6—bis( l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris( l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [adamantabacetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, sodné soli [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, sodné soli [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (dekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (dodekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-3,3-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2,6-dichlorfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, trans[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2,5-dimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2,4,6-trimethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [2-methoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (oxofenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2-trifluormethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis( l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (cyklohexylacetyI)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (difeny!acetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (trifenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyI)fenylester kyseliny sulfamové, [(l-fenylcyklopentyl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyselina sulfamové, (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, (l-oxo-3-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl-2-propenyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]propyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [hydroxy[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [fluor[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, sodné soli (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové, [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové,
-7CZ 290683 B6 [[2,6-bis(l-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenyIester kyseliny sulfamové a [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylester kyseliny sulfamové;
přičemž výhodný je zejména ester sulfamové kyseliny označený jako [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové.
Jak ukazují údaje v níže uvedené tabulce 1, jsou sloučeniny podle vynálezu inhibitory' enzymu acyl-CoA: cholesterolacyltransferázy (ACAT), čímž jsou účinné při inhibici esterifikace a transportu cholesterolu přes buňky střevní stěny. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak účinné ve farmaceutických kompozicích pro léčbu hypercholesterolemie a aterosklerózy.
Schopnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu inhibovat ACAT byla měřena za použití testu in vitro, který je podrobněji popsán v Field FJ, Salone RG: „Biochemica et Biophysica“, 1982, 712, str. 557-570. Test stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat acylaci cholesterolu kyselinou olejovou změřením množství radiačně značeného cholesteroleátu vzniklého z radiačně značené kyseliny olejové ve tkáňovém preparátu obsahujícím mikrosomy kry sích jater.
Tyto údaje jsou zaznamenány v tabulce 1, kde jsou vyjádřeny jako hodnoty IC50 - tj. koncentrace testované sloučeniny nezbytná pro 50% inhibici účinnosti enzymů.
Tabulka 1
Příklad
LAI
IC50 (M)
9,7 >5 >10 >50 >50 >50
7,2
4,1
-8CZ 290683 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad
LAI
IC50(M)
3.3
8,9
9.3
7,7
8,9
9.4
5,6
8,3
Při jednom skríningovém testu in vivo označeném APCC jsou náhodně rozděleni do skupin, ve 5 kterých se aplikuje testovaná sloučenina, krysí samečci druhu Sprague-Dawley o tělesné hmotnosti 200 g až 225 g a v 16,00 je jim podána strava buď společně s nosičem (CMC/Tween) nebo suspenze sloučenin v nosiči. Poté se normální potrava nahradí vysoce tučnou stravou s vysokým obsahem cholesterolu (označenou PCC), která obsahuje 0,5% kyselinu cholovou. Krysy tuto potravu konzumují v průběhu noci podle libosti, načež se v 08,00 utratí, čímž se 10 získají krevní vzorky pro analýzu cholesterolu za použití standardních postupů. Statistické rozdíly mezi středními hodnotami cholesterolu pro stejný nosič jsou stanoveny za použití variační analýzy a následného Fisherova testu nejmenších statisticky významných hodnot. Výsledky testu pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tab. 2.
Tabulka 2
Sloučenina z příkladu
Procentní změna (mg/dl) ^17
-5 -31 -12 -14 +10 -40
-9CZ 290683 B6
Tabulka 2 - pokračování
Sloučenina Procentní z příkladu změna (mg/dl)
17 -47
18 -20
19 -19
20 -16
21 -23
22 -19
23 -24
24 -71
25 -26
26 -72
27 -30
28 -9
29 -40
30 -30
31 -48
32 -48
33 -63
34 -67
35 -9
36 -6
37 -50
38 -16
39 +5
40 -54
41 -73
42 -25
43 -45
44 -74
45 -63
46 -57
47 ^16
48 -73
Při terapeutickém použití mohou být sloučeniny vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávány jako činidla pro léčbu hypercholesterolemie nebo aterosklerózy při dávkách od 25 do 3000 mg denně. Pro normálního pacienta přibližné tělesné hmotnosti 70 kg to znamená dávku od 5 do 40 mg/kg denně. Specifické dávky se mohou lišit v závislosti na potřebách pacienta, závažnosti léčeného zdravotního stavu a účinnosti použité sloučeniny. Stanovení optimální dávky za dané situace je pro odborníka v daném oboru rutinní záležitostí.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče, a to ve formě pevné nebo kapalné. Preparáty v pevné formě zahrnují prášky, tablety, rozpustné granule, kapsle a oplatky s práškem.
Pevným nosičem může být jedna nebo více substancí, které mohou rovněž sloužit jako ředidla, ochucovací činidla, solubilizační činidla, maziva, suspendační činidla, pojivá nebo činidla dezintegrující tabletu; může být rovněž použit jako zapouzdřující materiál.
V prášcích je nosič ve formě jemně rozdruženého pevného produktu, který je směsí s jemně rozdruženou aktivní komponentou. V tabletách ke aktivní komponenta smíchána s nosičem, který
-10CZ 290683 B6 vykazuje potřebné pojivové vlastnosti ve vhodných proporcích, a je slisována do žádoucího tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od asi 5 % do asi 70 % hmotnosti aktivní přísady. Vhodnými 5 nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxycelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo apod.
Výraz ..preparát“ zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, který poskytuje kapsli, ve které je aktivní komponenta (s jinými nosiči nebo bez jiných 10 nosičů) obklopena nosičem, který je s ní takto v kontaktu. Podobným způsobem jsou zahrnuty i oplatky s práškem nebo nitrokožní systémy.
Tablety, prášky, oplatky s práškem a kapsle mohou být rovněž použity jako pevné dávkové formy pro perorální aplikaci.
Kapalné formy preparátů zahrnují roztoky, suspenze nebo emulze vhodné pro perorální aplikaci. Vodné roztoky pro perorální aplikaci mohou být připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vodě a přidáním vhodných ochucovadel, barvidel, stabilizátorů a zahušťovadel podle potřeby. Vodné suspenze pro orální použití mohou být připraveny disperzí aktivní komponenty v jemně 20 rozdružené formě ve vodě společně s viskózním materiálem, jakým je např. přírodní nebo syntetická guma, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a další suspendační činidla známá odborníkovi ve farmaceutickém oboru.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě. V takovéto formě je přípravek 25 rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství aktivní komponenty. Jednotková dávková forma může být přípravek obsahující diskrétní množství přípravku, např. tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formu může být rovněž samotná kapsle, oplatka s práškem nebo tableta nebojí může být vhodné množství těchto obalových forem.
Některé z výhodných sloučenin podle vynálezu jsou připraveny tak, jak je uvedeno v diagramu I, přičemž R, R] a R2 mají význam uvedený u vzorce I; a Z představuje atom halogenu.
V reakčním sledu 1 je roztok halogenidu vzorce R2Z v etheru přidán k suspenzi práškového lithia 35 v etheru zahřívaného na teplotu varu pod zpětným chladičem. Roztok je ochlazen na teplotu 0 °C.
Vzniklá sloučenina lithia se poté nalije do kapalného ethylenoxidu předběžně ochlazeného na teplotu -78 °C. Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Po zpracování nasyceným chloridem amonným je produkt (3) extrahován ethylacetátem. Alkohol (3) je zoxidován na kyselinu (4) za použití Jonesova reagens (K2Cr2O7/H2SO4) v acetonu při teplotě 0 °C.
Kyselina (4) může být případně získána za použití metody popsané v „Org. Syn. Coll“, 3:557, při které je substituovaný benzen chloromethylován a následnou náhradou atomu chloru nitrilovou skupinou a hydrolýzou získaného nitrilu vzniká zmíněná kyselina (4).
Kyselina (4) se poté nechá zreagovat s oxalylchloridem v toluenu při okolní teplotě za vzniku acylchloridu (5). Odděleně se alkohol (6) uvede v reakci s chlorsulfonylisokyanátem v toluenu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem za vzniku sloučeniny (7), která se následně hydrolyzuje vodou za vzniku sloučeniny (8). Sloučeniny 5 a 8 se poté smíchají v tetrahydrofuranu v přítomnosti Et3N při okolní teplotě za vzniku sloučeniny (9). V reakčním sledu IA se 50 sloučeniny 9 rovněž získá reakcí sloučeniny (7) s R2CH2MgZ (15) (komerčně dostupná nebo snadno připravitelná obecně známými postupy) v tetrahydrofuranu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem. Sloučenina (28) je následně získána reakcí sloučeniny (9) (získané reakčním sledem 1 nebo IA) s bází a poté RZ.
-11CZ 290683 B6
Další sloučeniny podle vynálezu se připraví způsobem uvedeným v diagramu II (reakční sledy 2 a 3), přičemž R, Rt a R2 mají význam definovaný u vzorce I; a Z představuje atom halogenu.
V reakčním sledu 2 je roztok halogenidu (R]CH2Z) (14) a thiomočoviny (sloučenina 24) v 100% ethanolu zahříván na teplotu varu pod zpětným chladičem za vzniku izothiomočoviny (RiCH2-SC(NH)NH2) (18). Plynný chlor je probublán skrze suspenzi izothiomočoviny ve vodě při teplotě 0 °C a plynný amoniak za vzniku sulfonamidu (R]CH2SO2NH2) (18). Kondenzace mezi sulfonamidem (18) a acylchloridem (R2CH2COC1) (5) v tetrahydrofuranu pod dusíkem v přítomnosti Et3N dává vznik N-acylsulfonamidu (21). Sloučenina (18) se rovněž uvede v reakci se sloučeninou (22) (viz reakční sled 3 pro přípravu sloučeniny (22)) v tetrahydrofuranu v přítomnosti Et3N při okolní teplotě za vzniku sloučeniny (23). Sloučenina (28) je následně získána reakcí sloučeniny (21) nebo (23) (vzniklé reakčním sledem 2, respektive 3, s bází a poté RZ.
Halogenidy RZ, R2Z a R]Z použité při přípravě sloučenin podle vynálezu jsou obecně známy nebo mohou být připraveny obecně známými postupy.
Ačkoli je příprava výhodných sloučenin podle vynálezu uvedena v diagramech I a II, sloučeniny podle vynálezu je obecně možno připravit následujícím postupem.
Ester (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové vzorce (9) v diagramu I, reakčním sledu 1 mohou být připraveny reakcí acylchloridu v sulfamátu, majících vzorce sloučeniny (5), respektive (8), v reakčním sledu 1. Vzniklý ester (nebo thioester) může případně zreagovat s bází a poté arylhalogenidem.
Estery (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové, mající vzorec sloučeniny (9) v diagramu I, reakčním sledu IA, mohou být případně připraveny reakcí oxysulfonylizokyanátu a Grignardova činidla, majících vzorec sloučeniny (7), respektive (15), v reakčním sledu IA. Vzniklý sulfonamid může případně zreagovat s bází a poté arylhalogenidem.
N-acylsulfonamidy vzorce sloučeniny (21) v diagramu II, reakčním sledu 2, mohou být připraveny reakcí acylchloridu a sulfonamidu vzorce sloučeniny (5), respektive (18), v reakčním sledu 2. Vzniklý sulfonamid může případně zreagovat s bází a poté arylhalogenidem.
Estery (nebo thioestery) kyseliny N-sulfonylkarbamové, mající vzorec sloučeniny (23) v diagramu II, reakčním sledu 3, mohou být připraveny reakcí sulfonamidu a chlorformiátu vzorce sloučeniny (18), respektive (22), v reakčním sledu 3. Vzniklý ester (nebo thioester) může případně reagovat s bází a poté arylhalogenidem.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v následujícím popisu blíže popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklad 1
Syntéza//2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylsteru kyseliny sulfamové (a) 2,6-Diizopropylfenylethanol g (124,4 mmol) 2,6-diizopropylbrombenzenu (příprava viz „J. Org. Chem.“, 42(14): str. 2426 - 2431 (1977)) se přidá k suspenzi práškového lithia (1,9 g, 273,6 mmol) v etheru (100 ml)
-12CZ 290683 B6 zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem, zahřívání pokračuje po dobu 4 hodin, směs se ochladí a nalije do ethylenoxidu, který je předběžně ochlazen na teplotu -78 °C. Směs se pomalu zahřívá na okolní teplotu, opatrně se přidá nasycený roztok chloridu amonného, etherová vrstva se oddělí a promyje solankou, vysuší přes síran horečnatý', přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Za použití sloupcové chromatografie (3:1 hexan:ethylacetát) se získá 17 g (66,3 %) 2,6-diizopropylfenylethanolu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnota delta)
1,2-1,3 (m, 12H)
3,05 (t, 2H)
3.15- 3,35 (m, 2H)
3,7-3,8 (t, 2H)
7,1 - 7,3 (m, 3H) ppm.
(b) Kyselina diizopropyloctová
Po dobu 2 hodin je k 94 ml (2M, 188 mmol) Jonesova činidla přidáváno 19,2 g (93,05 mmol) roztoku 2,6-diizoopropylfenylethanolu v 600 ml acetonu při teplotě 0 °C. Směs se míchá dalších 30 minut. Reakční směs se nalije do etheru (11), promyje se solankou a produkt je extrahován 1N hydroxidem sodným. Základní extrakt se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, uvolněná kyselina se odstraní extrakcí etherem (200 ml 5). Etherový extrakt se vysuší přes síran hořečnatý, přefiltruje a následně odpaří. Vzniklý produkt byl v další fázi použit, aniž by by l dále čištěn (18,47 g, 90 %).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnota delta)
1.15- 1,35 (m, 12H) 3,05-3,25 (m, 2H) 3,85 (s, 2H)
7,1 - 7,1 - 7,35 (m, 3H) ppm.
(c) //2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové
200 mg (0,91 mmol) 2,6-diizopropyloctové kyseliny se smíchá při okolní teplotě pod dusíkem (plus několik kapek DMF jako katalyzátoru) s 253,9 mg (2 mmol) oxalylchloridu ve 20 ml toluenu. Směs se po dobu 16 hodin míchá, ve vakuu se poté odstraní rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu a acylchlorid je znovu rozpuštěn ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. 257 mg (1 mmol) 2,6-diizopropylfenylsulfamátu (příprava viz „Phos.and Sulf.“, 19:167 (1984)) a 139 μΐ (lmmol) Et3N se přidá kvýše uvedenému roztoku pod dusíkem a směs se při pokojové teplotě míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší přes síran hořečnatý, přefiltruje, nechá odpařit a čistý produkt se izoluje za použití sloupcové chromatografie (1:1 hexan:EtOAc, 300 mg, 72 %), teplota tání 166- 168 °C.
Příklad 2
Syntéza sodné soli //2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Sodná sůl požadované sloučeniny z příkladu 1 se připraví rozpuštěním požadované sloučeniny z příkladu 1 (lg, 2,18 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá jeden ekvivalent NaH
-13CZ 290683 B6 (87 mg, 2,18 mmol) a poté je směs míchána po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří a produkt získá rozetřením s hexanem (0,63 g, 60 %), teplota tání 242 - 244 °C.
Příklad 3
Syntéza//2,6-bis(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, pouze
2.6-diizopropylfenylsulfamát je nahrazen 2,4,6-triizopropylfenylsulfamátem, teplota tání 152 155 °C.
Příklad 4
Syntéza /adamantanacetyl/-2,6-bis/l-methylethyl/fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, pouze
2.6- diizopropylfenylacetylchlorid je nahrazen 2,4,6-triizopropylfenylacetylchlorid je nahrazen adamantanacetylchloridem.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnota delta)
1,21 (d, 12H)
1.6- 2,0 (m, 15H)
2.15 (s,2H)
3,4 (m, 2H)
7.15 - 7,25 (m, 3H) ppm.
Příklad 5
Syntéza//2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 2,4,6-Triizopropylbenzylalkohol
Roztok komerčně dostupného 2,4,6-triizopropylbenzoylchloridu (35 g, 131,2 mmol) v 400 ml etheru se přidává k suspenzi lithiumaluminumhydridu (LAH) (4,89 g, 131,2 mmol) v 300 ml etheru při teplotě -15 °C. Směs se pomalu zahřívá na okolní teplotu po dobu 18 hodin. Nasycený roztok síranu sodného se pomalu přidává a oddělí se etherová vrstva; ta se následně vysuší přes síran hořečnatý a odpaří k suchu. Sloučenina se použije v další fázi, aniž by byla dále čištěna. Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnota delta)
1.2- 1,4 (m, 18H)
2,8-3,0 (m, 1H)
3.3- 3,5 (m, 2H)
4,8 (s, 2H)
7,1 (s, 2H) ppm.
-14CZ 290683 B6 (b) 2,4,6-Triizopropylbenzylbromid
Roztok 2,7 g (10 mmol) bromidu fosforitého v 10 ml etheru se pomalu přidává k roztoku 4,68 g (20 mol) 2,4,6-triizopropylbenzylalkoholu v 20 ml etheru při okolní teplotě. Směs je míchána po dobu 1 hodiny, přidá se k ní 5 ml 100% ethanolu a míchání pokračuje po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní a pevný podíl rozdělí mezi EtOAc a nasycený uhličitan sodný. Vrstva EtOAc se oddělí, promyje solankou a vysuší přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se odpaří a za pomoci sloupcové chromatografie získá čistý produkt (100% CH2CI2. 3,5 g, 59 %).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnota delta)
1.2- 1,4 (m, 18H)
2,8-3,0 (m, 1H)
3.2- 3,45 (m, 2H)
4,7 (s, 2H)
7,04 (s, 2H) ppm.
(c) /2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové
Roztok 12 g (40,4 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylbromidu v suchém tatrahydroburanu (160 ml) se přidává k suspenzi 1,96 g (80,8 mmol) práškového hořčíku po dobu 4 hodin v 20 ml tetrahydrofuranu zahřívaném na teplotu varu pod zpětným chladičem. 11,45 g (40,4 mmol) 2,6-diizopropylfenoxysulfonylizokyanátu (ROSO2NCO) (příprava viz Phos. and Sulf.“, 19:167 (1984) je přidáno v čistém stavu a poté po dobu 2 hodin pokračuje zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs je po dobu 16 hodin míchána při okolní teplotě. Přidá se chlorid amonný (nasycený) a EtOAc. Vrstva EtOAc se oddělí, vysuší přes síran hořečnatý, přefiltruje, a odpaří k suchu. Po přečištění sloupcovou chromatografií (4:1 hexan:EtOAc) se získá 13,5 g (67 %) bílého pevného produktu, teplota tání 178- 180 °C.
Příklad 6
Syntéza//2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové - sodné soli
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 2, požadovaná sloučenina z příkladu 1 je však nahrazena požadovanou sloučeninou z příkladu 5, teplota tání 250 - 252 °C.
Příklad 7
Syntéza (fenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 5, 2,4,6triizopropylbenzylmagneziumbromid je však nahrazen komerčně dostupným benzylmagneziumchoridem, teplota tání 150- 152 °C.
-15CZ 290683 B6
Příklad 8
Syntéza //2,4,6—tris(l-methvlethyl)fenyl/acetyl/-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 5, 2,6diizopropylfenoxysulfonylizokyanátu je však nahrazen 2.4,6-triizopropylfenoxysulfonylizokyanátem, teplota tání 178 - 180 °C.
Příklad 9
Syntéza 2,6-bis(l-methylethyl)-N-///2,4,6-tris(l-rnethylethyl)fenyl/methyl/sulfonyl/benzenacetamidu (a) S-2,4,6-Triizopropylbenzylizothiomočovina
Směs 6,0 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylbromidu a 1,536 g (20,1 mmol) thiomočoviny ve 180 ml 100% ethanolu se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Následně se ochladí a nechá odpařit. Vzniklý bílý prášek (7.1 g, 95 %) se použije bez dalšího čištění v další fázi, teplota tání 200 - 205 °C.
(b) 2,4,6-Triizopropylbenzylsulfonamid
Plynný chlor se probublá přes suspenzi S-2,4,6-triizopropylbenzylizomočovinohydrobromidu (2,5 g, 8,56 mmol) ve 100 ml vody při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Pevný produkt se extrahuje do EtOAc (50 ml) a přes vzniklý EtOAc roztok se probublává po dobu 30 minut při teplotě 0 °C plynný amoniak. Směs je dále při okolní teplotě po dobu 2 hodin míchána. Za pomoci sloupcové chromatografie (4:1 hexan:EtOAc) se získá 100 mg 2,4,6-triizopropylbenzylsulfonamidu ve formě bílého prášku.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
1,2-1,6 (m, 18H)
2,8-3,0 (m,2H)
3.25 - 3,4 (m, 2H)
4,75 (s, 2H)
7,0 (s, 2H) ppm.
(c) 2,6-Bis(l-methylethyl)-N-///2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/methyl/sulfonyl/benzenacetamid
Roztok 100 mg (0,33 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylsulfonamidu, 75 mg (0,34 mmol) 2,6-diizopropylfenylacetylchloridu a 47 ml (0,34 mmol) Et3N v 10 ml tetrahydrofuranu je mícháno přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se nechá odpařit a pevný podíl se rozdělí mezi ethylacetát a 0,lN kyselinu chlorovodíkovou, organická vrstva se promyje solankou, vysuší a nechá odpařit. Čistý produkt (20 mg, 12 %) se získá za použití sloupcové chromatografie (4:1 hexan:EtOAc), m/e - 499.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
7,05-7,4 (m, 5H)
4.25 (s, 2H)
3,95 (s, 2H)
-16CZ 290683 B6
3,45-3.6 (m, 1H)
3,0- 3.15 (m,2H)
2,85- 3,0 (m,2H)
1,05 - 1.4 (m, 3OH) ppm.
Příklad 10
Syntéza (dekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenytesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylacetylchlorid je však nahrazen dakanoylchloridem, teplota tání 92 - 94 °C.
Příklad 11
Syntéza (dodekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylacetylchlorid je však nahrazen dodekanoylchlorid.
'H Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-26, hodnoty delta)
7,09 (s, 3H)
3,65 (heptet, 2H)
2,05 (t, 2H)
1,48-1,15 (m, 18H)
1,10 (d, 6H)
0,86 (t, 3H) ppm.
Příklad 12
Syntéza /1-adamantyl (karbonyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 1-adamantkarboxylovou, teplota tání 165- 167 °C.
Příklad 13
Syntéza (l-oxo-3,3-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3,3-difenylpropionovou, teplota tání 149- 152 °C.
-17CZ 290683 B6
Příklad 14
Syntéza /2,6-dichlorfenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kvselinou 2,6-dichlorofenyloctovou, teplota tání 203 - 205 °C.
Příklad 15
Syntéza trans/(2-fenylcyklopropyl)karbonyl/-2.6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová kyselina je však nahrazena kyselinou trans-2-fenylcyklopropylkarboxylovou, teplota tání 166- 168 °C.
Příklad 16
Syntéza /2,5-dimethoxyfenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylacetylchlorid je však nahrazen 2,5-dimethoxyfenylacetylchloridem, teplota tání 150- 152 °C.
Příklad 17
Syntéza /2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenyloctová kyselina je však nahrazena 2,4,6-trimethoxyfenyloctovou kyselinou, teplota tání 159- 163 °C.
Příklad 18
Syntéza /2,4,6-trimethylfenyl-(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2,4,6-trimethylfenyloctovou kyselinou, teplota tání 159- 161 °C.
Příklad 19
Syntéza /2-thiofenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2-thiofenyloctovou, teplota tání 133 136 °C.
-18CZ 290683 B6
Příklad 20
Syntéza /3-thiofenyl(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2.6- diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3-thiofenyloctovou, teplota tání 136 — 138 °C.
Příklad 21
Syntéza /2-methoxyfenyl(acetyl)/-2.6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2.6- diizpropyIfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2-methoxyfenyloctovou, teplota tání 159-161 °C.
Příklad 22
Syntéza (oxofenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2.6- diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou benzoylmravenčí, teplota tání 106 — 109 °C.
Příklad 23
Syntéza /2-trifluromethylfenyl-(acetyl)/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2-trifluoromethylfenyloctovou, teplota tání 144-149 °C.
Příklad 24
Syntéza (l-oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2-fenylpropionovou, teplota tání 142 — 144 °C.
Příklad 25
Syntéza (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou a-fenylcyklopentankarboxylovou, teplota tání 142- 143 °C.
-19CZ 290683 B6
Příklad 26
Syntéza (cyklohexylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2.6-diizopropylfenyloctová se nahradí kyselinou cyklohexyloctovou.
'H Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnota delta)
8.35 (s, 1H)
7.1-7,3 (m, 3H)
3.3-3,45 (m, 2H)
2.35 (d, 2H)
1.55 - 1,95 (m, 8H)
1,22 (d, 12H)
0,9-1,1 (m, 2H) ppm.
Příklad 27
Syntéza (difenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou difenyloctovou, teplota tání 164 166 °C.
Příklad 28
Syntéza (trifenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou trifenyloctovou, teplota tání 142 144 °C.
Příklad 29
Syntéza /(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl/-2,6-bis(methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoovou, teplota tání 137- 139 °C.
Příklad 30
Syntéza /(l-fenylcyklopentyl)karbonyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 1-fenyl-l-cyklopentankarboxylovou, teplota tání 149 - 152 °C.
-20CZ 290683 B6
Příklad 31
Syntéza (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3-methyl-2-pentylvalerovou.
'H Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnota delta)
8,65 (bs, 1H)
7,36-7,11 (m, 8H)
3,35-3,21 (m,3H)
2,18 (bs, 1H)
1,73 -0,69 (m, 20H) ppm.
Příklad 32
Syntéza (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-methylethyl)esteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylacetylchlorid je však nahrazen 2-fenylbutyrylchloridem, teplota tání 142 — 145 °C.
Příklad 33
Syntéza (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou α-fenylcykohexankarboxylovou, teplota tání 127- 137 °C.
Příklad 34
Syntéza (l-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 2,2-difenylpropionovou, teplota tání 140- 145 °C.
Příklad 35
Syntéza /bis-(4-chlorofenyl)acetyl/-2,6-bis(l-methylethyI)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou bis(4-chlorofenyl)octovou, teplota tání
175 - 176 °C.
-21CZ 290683 B6
Příklad 36
Syntéza /(9H-xanthen-9-yl)karbonyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou xanthen-9-karboxylovou, teplota tání 180-181 °C.
Příklad 37
Syntéza /(9H-fluoren-9-yl)karbonyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2.6- diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 9-fluorenkarboxylovou, teplota tání 146- 147 °C.
Příklad 38
Syntéza (l-oxo-3-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2.6- diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou hydroskořicovou, teplota tání 121 124 °C.
Příklad 39
Syntéza /bromo(fenyl)acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou α-bromofenyloctovou, teplota tání 155 - 159 °C.
Příklad 40
Syntéza/l-oxo-3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylová kyselina, methylester
Směs 15,9 ml (176 mmol) methylakrylátu a 0,99 g (1,4 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium (II) chloridu ve 125 ml dimethylformamidu a 125 ml triethylaminu se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a poté se přidá 10,0 g (35 mmol) 2,4,6-triizopropylbrombenzenu. V zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších 6 hodin a vmíchání při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a diethylether. Etherová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku hnědého olejovitého produktu. Chromatografie (oxid křemičitý, eluční soustava = 5% ethylacetát v hexanu) poskytla 3,80 g kyseliny 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylové a methylester jako šedobílý pevný produkt, teplota tání 61-63 °C.
-22CZ 290683 B6 (b) 3-/2.4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylová kyselina
0,23 g (5,7 mmol) hydroxidu sodného se přidá k roztoku 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2propenylkarboxylové kyseliny - methylesteru (1,5 g, 5,2 mmol) ve 100 ml methanolu a 10 ml vody. Míchá se při okolní teplotě po dobu 48 hodin a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku 1,33 g kyseliny 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylové ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 201 - 203 °C.
(c) /l-oxo-3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenyl/2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2propenylkarboxylovou, teplota tání 144- 148 °C.
Příklad 41
Syntéza /l-oxo-3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/propyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylová kyselina, methylester
2,20 g (7,6 mmol, z příkladu 40(a)) kyseliny 3-/2,4,6-tris(l-methy!ethyl)fenyl/-2-propenylkarboxylové - methylesteru se rozpustí ve 100 ml methanolu. 0,5 g 20% palladia na uhlí se přidá k výše uvedené směsi a směs se nasytí 0,35 MPa plynného vodíku. Po 5 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs přefiltruje a zkoncentruje za vzniku 2,37 g kyseliny 3—/2,4,6—tris( 1— methylethyl)fenyl/propionové - methylesteru jako bílého pevného produktu, teplota tání 45 47 °C.
(b) Kyselina 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/propionová
2,12 g (7,3 mmol) 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/propionové kyseliny - methylesteru se rozpustí ve 100 ml methanolu a 10 ml vody. 0,32 g (8,0 mmol) hydroxidu sodného se přidá ke vzniklému roztoku, který je po dobu 4 hodin při okolní teplotě následně míchán. Následuje zkoncentrování ve vakuu a rozdělení zbytku mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje za vzniku 1,87 g kyseliny 3—/2,4,6—tris( 1— methylethyl)fenyl/propionové kyseliny ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 194 — 196 °C.
(c) /l-oxo-3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/propyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou 3-/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/protonovou, teplota tání 138 - 141 °C.
-23CZ 290683 B6
Příklad 42
Syntéza /(acetyloxy)/2,4,6-tris( l-methylethyl)fenyl/acety 1/-2,6-bis( l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 1,99 g (27 mmol) kyseliny glyoxalové a 5,0 g (24,5 mmol) 1,3,5-triizopropylbenzenu se smíchá ve 30 ml ledové kyseliny octové a 2 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklý roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a poté se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se nalije na 100 g ledu a vzniklá směs extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku 3,29 g kyseliny acetyloxy/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/octové, teplota tání 166 - 169 °C.
(b) /(Acetyloxy)/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctová je však nahrazena kyselinou acetyloxy/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/octovou, teplota tání 140- 146 °C.
Příklad 43
Syntéza /hydroxy/2,4,6-tris( l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis( l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
1,50 g (2,7 mmol) /(acetyloxy/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru se rozpustí v 75 ml methanolu a 25 ml vody. 0,22 g (5,5 mmol) hydroxidu sodného se přidá a vzniklý roztok se po dobu 16 hodin míchá při okolní teplotě. Zahuštění ve vakuu, rozpouštění zbytku ve vodě a okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,0. Extrakce diethyletherem. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku olejovitého produktu. Rozetřením s hexany vzniká 0,56 g /hydroxy/2,4,6— tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, teplota tání 96- 101 °C.
Příklad 44
Syntéza /fluoro/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
0,73 g (1,4 mmol) /hydroxy/2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a po kapkách přidá k roztoku 0,19 ml (1,4 mmol) diethylaminosulfurtrifluoridu v 10 ml dichlormethanu při teplotě -8 °C. Směs se postupně zahřívá na okolní teplotu a je míchána po dobu 16 hodin. Zahustí se ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku žlutého olejovitého produktu. Rozetřením s hexany vzniká 0,39 g /fluoro/-
2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, teplota tání 130- 132 °C.
-24CZ 290683 B6
Příklad 45
Syntéza (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové - sodné soli
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 2, požadovaná sloučenina z příkladu 1 je však nahrazena požadovanou sloučeninou z příkladu 31, teplota tání 275 - 277 °C.
Příklad 46
Syntéza //2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) /2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy/octová kyselina
Roztok 4,0 g (18 mmol) 2,4,6-triizopropylfenolu v 50 ml tetrahydrofuranu se po kapkách přidává k suspenzi 1,52 g (38 mmol) hydroxidu sodného v 25 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá světlezelená suspenze je předtím, než je po kapkách přidán roztok bromoctové kyseliny (2,52 g, 18 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu, míchána po dobu 30 minut. Vzniklá hustá suspenze je poté míchána po dobu 16 hodin a následně zahuštěna ve vakuu. Vzniklý pevní podíl se rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan, organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku žlutého pevného produktu. Rekrystalizací z hexanů vzniká kyselina /2,4,6— tris(l-methylethyl)fenoxy/octová v množství 3,1 g, teplota tání 105- 108 °C.
(b) //2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, kyselina
2,6-diizopropylfenyloctové je však nahrazena kyselinou /2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy/octovou, teplota tání 126- 128 °C.
Příklad 47
Syntéza //2,6-bis(l-methylethyl)fenoxy/acetyl/-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 46, 2,4,6triizopropylfenyl je však nahrazen 2,6-diizopropylfenolem, teplota tání 108 - 110 °C.
Příklad 48
Syntéza //2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl/-2,6-bis(fenyl)fenylesteru kyseliny sulfamové (a) 2,6-Bis(fenyl)fenylsulfamát
Roztok 5,57 ml (64 mmol) chlorsulfonylizokyanátu v 50 ml toluenu se po kapkách přidává k roztoku 15,0 g (61 mmol) 2,6-difenylfenolu v 200 ml toluenu při teplotě 50 °C. Vzniklá bílá suspenze se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, zahustí se ve vakuu a zbytek se pečlivě rozdělí mezi vodu a diethylether. Etherová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí za vzniku bílošedého pevného produktu. Rekrystalizací
-25CZ 290683 B6 z hexanů vzniká 2,6-bis(fenyl)fenylsulfamát ve formě bílého pevného produktu, teplota tání 145- 147 °C.
(b) //2,4,6-Tris(l-methylethyl)fenyl/acetyl-2,6-bis(fenyl)fenylester kyseliny sulfamové
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako požadovaná sloučenina z příkladu 1, 2,6diizopropylfenylsulfamát je však nahrazen 2,6^bis(fenyl)fenylsulfamátem, teplota tání 129 — 132 °C.
Diagram I (R, Ri a R2 mají význam uvedené u vzorce I, Z představuje atom halogenu)
Reakční sled 1
R2Li
-78*C
R2CH2CH2OH
Jon e scTO , cinirilo aceton , o*C
R2CH2CO2H (COCH? r
o
I
R2CH2CC1 o
í
R1OH + C1SNCO
I o
£ toluen na reQuxní teplota
RiOSNCO
I ctolni teplota
Z o
I r,osnh2
I o
£
o o n i
R2CH2CNHSOR1
Eáze
l. ii -ii— ii· >
O o
I o R
2£
-26CZ 290683 B6
Reakční sled IA
0 11 r2cci ΙΛΗ o ™ ™ PBr3 „ „ Mg „ „„
ether ckoLní tqilota — ether ík2'-‘vu ctolní tqpQota 15
0 II zahřívání na retLuxní teplotu 0 0 0 U
RjOSNCO II 0 4- R2CH2MgZ » R^IhCNHSOR!
15 It 0
1 1
° B
R2x^
N B O I O
R
Reakční sled IB
KCN, DHSO 1ΙΓ .-QT“ 11
dieti-ylenjtykdL ----M, H2čT 86% — «-CG·· A
-27CZ 290683 B6
Diagram II
R, R a R mají významy uvedené u vzorce I, Z představuje atom halogenu)
Reakční sled 2
R2CH2Z +
H3N
EtOH _ zataveni na reOnxní tqplcfcu
R|CHj-S-C xNHi • HZ
2í
1) C12(q)/H2O, O*C
2) NHj(g), 04C
RjCHjSNCCH2R2
8* ,Báze^ R1V^nA/r2 °Θ
R-Z
Reakční sled 3
O
II
C1CC1 +
Benzen , O’c o
I
R2OCC1
R2OH
li 22 O 0 22
11 + 22 a ii RiCHjSNHCORj 0 EázB
21
R-Z
O o xR2
N O O
-28CZ 290683 B6

Claims (17)

1. Estery sulfamových kyselin obecného vzorce I
OO lili
R^X-S-N-C-Y-R,(I),
II I
O R ve kterém:
X znamená atom kyslíku;
Y znamená (CR'R)n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, acetyloxyskupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu, jejíž substituenty jsou zvoleny z:
fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,
-COOH,
-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
-(CHjjpNRaRt, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R3 a R, se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří spirocykloalkylovou skupinu, kterou je spirocyklopropylová, spirocyklobutylová, spirocyklopentylová a spirocyklohexylová skupina, nebo karbonylovou skupinu;
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu; a
Ri a R2 se každý nezávisle zvolí z (a) fenylové skupiny nebo fenoxyskupiny, přičemž každá z nich je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 5 substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
-29CZ 290683 B6 fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,
-COOH,
-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
-(CffyjpNRaRi, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R3 a R4 se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
(b) l-naftylové skupiny nebo 2-naftylové skupiny, a to nesubstituované nebo substituované
1 až 3 substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, fenoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluoromethylové skupiny,
-COOH,
-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
-(CH2)PNR3R4, ve kterém mají p, R3 a R4 výše definované významy;
(c) arylalkylové skupiny, ve které má arylový zbytek 6 až 12 atomů uhlíku a alkylový zbytek má 1 až 4 atomy uhlíku;
(d) alkylového řetězce majícího 1 až 20 atomů uhlíku, který je nasycen, nebo obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; a (e) adamantylové skupiny nebo cykloalkylové skupiny, ve které má cykloalkylový zbytek 3 až 6 atomů uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R] znamená fenylovou skupinu.
3. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R, znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.
4. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená fenylovou skupinu.
-30CZ 290683 B6
5. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6.
6. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém každé z R, a R2 znamená fenylovou skupinu.
7. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém je každá fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6.
8. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovou skupinu trisubstituovanou v polohách 2, 4, 6.
9. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená 2,6bis(l-methylethyl)fenylovou skupinu a R2 znamená 2,6-bis(l-methylethyl)fenylovou skupinu nebo 2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylovou skupinu.
10. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R[ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 nebo jak Ri tak R2 znamená fenylovou skupinu, přičemž obě tyto fenylové skupiny jsou disubstituované v polohách 2, 6, nebo R] znamená fenylovou skupinu disubstituovanou v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovou skupinu trisubstituovanou v polohách 2, 4, 6 nebo Ri znamená 2,6—bis(l— methylethyljfenylovou skupinu a R2 znamená 2,6-bis(l-methylethyl)fenylovou skupinu nebo 2,4,6-tris(l-methyl-ethyl)fenylovou skupinu, nebo jedno z Rj a R2 znamená skupinu ve kterém t znamená 0 nebo 1 až 4; w znamená 0 nebo 1 až 4 za předpokladu, že součet t a w není větší než 5; R5 a R6 se každé nezávisle zvolí z atomu vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo pokud R5 znamená atom vodíku, potom lze R6 zvolit ze skupin definovaných pro R7; a R7 znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty zvolenými z alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, -COOH, COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a -£CH2)pNR3R4, ve kterém p, R3 a R4 mají stejný význam jako v nároku 1.
11. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom kyslíku;
Y znamená (CR'R)n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R” každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu se substituenty zvolenými z fenylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
-31CZ 290683 B6 alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny,
-COOH,
-COOalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku,
-(CH2)pNR3R4, ve kterém p znamená 0 nebo 1, a každé R3 a R4 se zvolí z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acetyloxyskupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo R' a R společně tvoří karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;
R znamená atom vodíku;
Ri znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;
R2 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenoxyskupinu.
12. Estery sulfamových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
X znamená atom kyslíku;
Y znamená (CR'R)n, ve kterém n znamená celé číslo od 1 do 2;
R znamená atom vodíku;
Ri znamená případně substituovanou fenylovou skupinu;
R2 znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
R' a R každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acetyloxyskupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo R' a R” společně tvoří karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu.
13. Ester sulfamové kyseliny kterým je [[2,4,6-tris(l-methyl-ethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(lmethylethyl)fenylester kyseliny sulfamové.
14. Ester sulfamové kyseliny podle nároku 1 zvolený z (fenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové,
-32CZ 290683 B6 [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyiesteru kyseliny sulfamové, [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [adamantanacetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, sodné soli [[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, sodné soli [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2.6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (dekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenytesteru kyseliny sulfamové, (dodekanoyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (1—oxo—3,3—difenylpropyl)—2,6—bis(l—methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2,6-dichlorfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, trans[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethvI)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2,5-dimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové. [2,4,6-trimethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2-methoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (oxofenylacetyl)-2,6-bis( l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [2-trifluormethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové. (l-oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenyiesteru kyseliny sulfamové, (cyklohexylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (difenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyI)fenylesteru kyseliny sulfamové, (trifenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [(l-fenylcyklopentyl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (l-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, (l-oxo-3-fenylpropyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl-2-propenyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]propyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [hydroxy[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [fluor[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, sodné soli (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové,
-33CZ 290683 B6 [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové, [[2,6-bis(l-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylesteru kyseliny sulfamové a [[2,4,6-tris(l-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylesteru kyseliny sulfamové.
15. Farmaceutická kompozice pro regulaci koncentrace cholesterolu v krevní plazmě, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství esteru sulfamové kyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
io
16. Použití esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 při výrobě léčiva určeného pro léčení hypercholesterolemie.
17. Použití esterů sulfamových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 při výrobě léčiva určeného pro léčení aterosklerózy.
CZ19952966A 1993-05-14 1994-05-11 Estery (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidy a estery (nebo thioestery) kyseliny N-sulfonylkarbamové jako hypercholesterolemická činidla CZ290683B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6251593A 1993-05-14 1993-05-14
US08/223,932 US5491172A (en) 1993-05-14 1994-04-13 N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ296695A3 CZ296695A3 (en) 1996-09-11
CZ290683B6 true CZ290683B6 (cs) 2002-09-11

Family

ID=26742358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952966A CZ290683B6 (cs) 1993-05-14 1994-05-11 Estery (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidy a estery (nebo thioestery) kyseliny N-sulfonylkarbamové jako hypercholesterolemická činidla

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5633287A (cs)
EP (1) EP0698010B1 (cs)
JP (1) JP3704149B2 (cs)
AT (1) ATE178891T1 (cs)
AU (1) AU681152B2 (cs)
CA (1) CA2158268C (cs)
CZ (1) CZ290683B6 (cs)
DE (1) DE69417885T2 (cs)
DK (1) DK0698010T3 (cs)
ES (1) ES2133163T3 (cs)
FI (1) FI955438A0 (cs)
GR (1) GR3030356T3 (cs)
HU (1) HU223044B1 (cs)
IL (1) IL109431A (cs)
NO (1) NO305861B1 (cs)
NZ (1) NZ266689A (cs)
PH (1) PH30943A (cs)
RU (1) RU2137756C1 (cs)
SG (1) SG47056A1 (cs)
SK (1) SK282790B6 (cs)
WO (1) WO1994026702A1 (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT841913E (pt) * 1995-08-04 2003-06-30 Warner Lambert Co Utilizacao de derivados sulfamico acil sulfonamidas ou sulfonil carbamatos para a producao de um medicamento para reduzir os niveis de lipoproteinas
PL186714B1 (pl) * 1995-11-02 2004-02-27 Warner Lambert Co Kompozycja farmaceutyczna do regulowania stężenialipidów do ssaka
US6093744A (en) * 1997-04-21 2000-07-25 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
CA2382676A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-17 Warner-Lambert Company Prevention of plaque rupture by acat inhibitors
DE10016544A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag C2-phenylsubstituierte Ketoenole
DE10027887A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
JP2004532799A (ja) 2000-10-11 2004-10-28 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロール管理および関連用途のためのスルフィド化合物およびジスルフィド化合物ならびにそれらを含む組成物
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2425311C (en) 2000-10-11 2011-06-14 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2425678A1 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Jean-Louis H. Dasseux Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2002213137A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
US20040072903A1 (en) * 2001-05-08 2004-04-15 Auerbach Bruce Jeffrey Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
MXPA04009831A (es) * 2002-04-10 2004-12-07 Esperion Therapeutics Inc Imitaciones de la coenzima-a de acilo, composiciones de las mismas y metodos de manejo del colesterol y usos relacionados.
MX349134B (es) 2003-01-23 2017-07-12 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de hidroxilo y composiciones para el manejo del colesterol y usos relacionados.
RU2358734C2 (ru) * 2003-08-29 2009-06-20 Кова Ко., Лтд. Способ стабилизации бляшки с высоким содержанием липидов и способ профилактики ее разрушения
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2005068412A1 (en) 2003-12-24 2005-07-28 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
RU2007115900A (ru) * 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) Производные бензола, имеющие 2 или более заместителей
US7795283B2 (en) 2004-12-14 2010-09-14 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivative as DGAT inhibitors
JP2009520786A (ja) 2005-12-22 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ阻害剤として使用するためのピリミド−［４，５−ｂ］−オキサジン
WO2007138304A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Astrazeneca Ab 1, 3, 4 -oxadiazole derivatives as dgat1 inhibitors
ATE492541T1 (de) 2006-05-30 2011-01-15 Astrazeneca Ab Substituierte 5-phenylamino-1,3,4-oxadiazol-2- ylcarbonylamino-4-phenoxycyclohexancarbonsäuren als inhibitoren von acetylcoenzym-a- diacylglycerolacyltransferase
ES2535083T3 (es) 2007-12-20 2015-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores 190 de DGAT1
JP5291979B2 (ja) 2008-04-24 2013-09-18 株式会社フジクラ 圧力センサ及びその製造方法と、該圧力センサを備えた電子部品
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
EP2443096A1 (en) 2009-06-19 2012-04-25 AstraZeneca AB Pyrazine carboxamides as inhibitors of dgat1
EP3267989A4 (en) 2015-03-13 2018-11-07 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
WO2017121699A1 (de) * 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 2-aryl-ethanolen
EP3759078A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11834433B2 (en) 2018-03-02 2023-12-05 Inflazome Limited Compounds
US20200407340A1 (en) * 2018-03-02 2020-12-31 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors
EP3759103A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
BR112021025964A2 (pt) 2019-06-21 2022-05-24 Esperion Therapeutics Inc Formas de sal de ácido bempedoico e métodos para uso das mesmas

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3377375A (en) * 1963-02-07 1968-04-09 Monsanto Co N-aralkylsulfonyl carbamates
US3622626A (en) * 1968-12-18 1971-11-23 Minnesota Mining & Mfg N-acylated perfluoroalkanesulfonamides
US3560563A (en) * 1969-06-03 1971-02-02 American Home Prod 2-(p-alkylphenyl)-n-sulfonylalkanoyl-amides
US3833608A (en) * 1970-11-23 1974-09-03 Merck Sharp & Dohme Indole-3-methanesulfonamides
DE4110795A1 (de) * 1991-04-04 1992-10-08 Bayer Ag Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit ueber sauerstoff gebundenen substituenten
US5186736A (en) * 1988-08-02 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Heterocyclic N-acylsulfonamides and their use as herbicides or growth regulators
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE3935277A1 (de) * 1989-10-24 1991-05-02 Hoechst Ag Sulfonierte heterocyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren
CA2075627A1 (en) * 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
EP0522038A4 (en) * 1990-03-30 1993-05-26 Merck & Co. Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
EP0461040A1 (fr) * 1990-06-08 1991-12-11 Roussel Uclaf Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE4023040A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Bayer Ag Herbizide auf basis von sulfonylierten (thio)carbamidsaeureestern, neue sulfonylierte carbamidsaeureester und verfahren zu deren herstellung
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5245068A (en) * 1990-10-30 1993-09-14 Warner-Lambert Company Oxysulfonyl carbamates
AU654688B2 (en) * 1990-10-30 1994-11-17 Warner-Lambert Company Oxysulfonyl carbamates
US5198466A (en) * 1990-11-09 1993-03-30 Warner-Lambert Company Oxysulfonyl urea acat inhibitors
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB9105297D0 (en) * 1991-03-13 1991-04-24 Schering Agrochemicals Ltd Herbicides
US5190968A (en) * 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
AU2954992A (en) * 1991-11-13 1993-06-15 Mta Kozponti Kemiai Kutato Intezete Process for preparing n-(arylsulphonyl)-carbamide acid derivates and intermediates useful for carrying out this process
GB2263638A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles as neurotensin antagonists
GB2263639A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted pyrimidinones as neurotensin antagonists
GB2263637A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted imidazo-fused 6-membered carbocycle or heterocycle as neurotensin antagonists
GB2263635A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists
US5250558A (en) * 1992-01-28 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0698010A1 (en) 1996-02-28
ATE178891T1 (de) 1999-04-15
RU2137756C1 (ru) 1999-09-20
IL109431A (en) 2001-01-11
IL109431A0 (en) 1994-07-31
JP3704149B2 (ja) 2005-10-05
DE69417885D1 (de) 1999-05-20
DK0698010T3 (da) 1999-10-25
NO954564D0 (no) 1995-11-13
CA2158268C (en) 2006-11-07
SK139695A3 (en) 1996-11-06
HUT72653A (en) 1996-05-28
HU9502811D0 (en) 1995-11-28
GR3030356T3 (en) 1999-09-30
HU223044B1 (hu) 2004-03-01
US5633287A (en) 1997-05-27
DE69417885T2 (de) 1999-09-30
CA2158268A1 (en) 1994-11-24
ES2133163T3 (es) 1999-09-01
SK282790B6 (sk) 2002-12-03
JPH08510256A (ja) 1996-10-29
AU681152B2 (en) 1997-08-21
WO1994026702A1 (en) 1994-11-24
FI955438A (fi) 1995-11-10
SG47056A1 (en) 1998-03-20
NO954564L (no) 1996-01-11
PH30943A (en) 1997-12-23
FI955438A0 (fi) 1995-11-10
EP0698010B1 (en) 1999-04-14
NZ266689A (en) 1997-11-24
CZ296695A3 (en) 1996-09-11
AU6831194A (en) 1994-12-12
NO305861B1 (no) 1999-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290683B6 (cs) Estery (nebo thioestery) kyseliny N-acylsulfamové, N-acylsulfonamidy a estery (nebo thioestery) kyseliny N-sulfonylkarbamové jako hypercholesterolemická činidla
US5491172A (en) N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
IE59998B1 (en) Fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase
EP0297610B1 (en) N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase
EP0245687B1 (en) Substituted pyrimidine amides of oleic or linoleic acid as inhibitors of acyl-coa cholesterol acyltransferase
EP0384320A1 (en) Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds
US5155127A (en) N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
EP0447116A1 (en) Urea derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
JP3541384B2 (ja) オキシスルホニルカルバメート
US4882357A (en) Novel N-(substituted-phenyl)-5-(substituted-2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanamides
JPH03218345A (ja) Ａｃａｔ阻害剤
US4923896A (en) N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US5258405A (en) Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme
US4743605A (en) Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
EP0242610A1 (en) Substituted anilides of oleic, linoleic or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase
CA2434228C (en) Biphenyl derivatives
US5118697A (en) Cyclic beta-ketoamide ACAT inhibitors
US5153223A (en) Biurets, aminocarbonyl carbamates, and aminocarbonyl thiocarbamates useful as ACAT inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080511