SK282790B6 - Estery alebo tioestery kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidy a estery alebo tioestery kyseliny N-sulfonylkarbámovej ako hypercholesterolemické činidlá - Google Patents
Estery alebo tioestery kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidy a estery alebo tioestery kyseliny N-sulfonylkarbámovej ako hypercholesterolemické činidlá Download PDFInfo
- Publication number
- SK282790B6 SK282790B6 SK1396-95A SK139695A SK282790B6 SK 282790 B6 SK282790 B6 SK 282790B6 SK 139695 A SK139695 A SK 139695A SK 282790 B6 SK282790 B6 SK 282790B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- methylethyl
- bis
- sulfamic acid
- group
- Prior art date
Links
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 title description 11
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 5
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 156
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 79
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 2,6-bis (1-methyl ethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 124
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 20
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- SWYZGLWCQFMQJW-UHFFFAOYSA-N phenoxy hypofluorite Chemical compound FOOC1=CC=CC=C1 SWYZGLWCQFMQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- OGAUXGQLRXYROS-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-ylphenyl) sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OS(N)(=O)=O OGAUXGQLRXYROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYYNMGHSYRARKT-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C OYYNMGHSYRARKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QLCRUODBCQNCBH-UHFFFAOYSA-N [3-(3-methyl-2-phenylpentanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CC)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C QLCRUODBCQNCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- NOLNZARXDJFRHF-UHFFFAOYSA-N C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C2=C(C=CC=C2C(C)C)C(C)C Chemical class C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C2=C(C=CC=C2C(C)C)C(C)C NOLNZARXDJFRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZJVJMIAUGHOHE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N(C(C(C1=CC=CC=C1)=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N(C(C(C1=CC=CC=C1)=O)=O)S(O)(=O)=O MZJVJMIAUGHOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GPEKRVLMCZXBOP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GPEKRVLMCZXBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFUUZXZXZODJRX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound C1(CCCCC1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C XFUUZXZXZODJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FRSJXYRZRIXCJA-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1)CC Chemical compound CC(C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1)CC FRSJXYRZRIXCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RULWMMWNVROKIO-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C Chemical class CC(C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C RULWMMWNVROKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOHZJQLIRKEEIN-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N(C(C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N(C(C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)S(O)(=O)=O JOHZJQLIRKEEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCVSBMWYSWVMGR-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=C1OF Chemical compound OC1=CC=CC=C1OF PCVSBMWYSWVMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVLSYESJDPJPJC-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-(2-phenylacetyl)sulfamic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C HVLSYESJDPJPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNWJSCZAABIVKM-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[2-hydroxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]sulfamic acid Chemical compound OC(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C WNWJSCZAABIVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N benzenamine sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 49
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HGBKQMCWHVMQRR-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetic acid Chemical group CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(O)=O HGBKQMCWHVMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- DGDULTYJJIIHHN-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl chloride Chemical group CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(Cl)=O DGDULTYJJIIHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PBPUGMXYJSVTHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]ethanol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1C(C)O PBPUGMXYJSVTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSORPJNOWMVHDL-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(CBr)C(C(C)C)=C1 RSORPJNOWMVHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDQSKUBXXFNFFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(OCC(O)=O)C(C(C)C)=C1 YDQSKUBXXFNFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-n-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)NC(=O)CC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBSUHAUOWCGMFJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(CCC(O)=O)C(C(C)C)=C1 IBSUHAUOWCGMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKOYCVYVMBFVGG-UHFFFAOYSA-N 4-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]but-3-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(C=CCC(O)=O)C(C(C)C)=C1 HKOYCVYVMBFVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYSWLQCZPNFRJX-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(CS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 VYSWLQCZPNFRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADHXMRRHLUTERX-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OS(N)(=O)=O ADHXMRRHLUTERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- BLDIXSSTLLWASD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-phenylsulfamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BLDIXSSTLLWASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- HVFKKINZIWVNQG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(O)C(C(C)C)=C1 HVFKKINZIWVNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAGCVWNMZCROC-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl] n-(oxomethylidene)sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OS(=O)(=O)N=C=O IBAGCVWNMZCROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBVKHCGXRZSBCL-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C XBVKHCGXRZSBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UNVKTXUGJGELGG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C UNVKTXUGJGELGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNDWOBVJEONMNT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]but-3-enoate Chemical compound COC(=O)CC=CC1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C YNDWOBVJEONMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTESCYNPUGSWKG-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].CC(C)(C)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 VTESCYNPUGSWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2CC(C(=O)O)CCC2=C1 NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPCYZLXNNRRMB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical group C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCCC1 RHPCYZLXNNRRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSKNTKJPGKHDHV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzoyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(C(Cl)=O)C(C(C)C)=C1 OSKNTKJPGKHDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGFTMUSEPZNJD-UHFFFAOYSA-N 2,6-diphenylphenol Chemical compound OC1=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 ATGFTMUSEPZNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetyl chloride Chemical group C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)Cl)C3 HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJDJIVBWDQELV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetic acid Chemical group COC1=CC(OC)=C(CC(O)=O)C(OC)=C1 XVJDJIVBWDQELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWMQAKKAHTCSC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenyl)acetic acid Chemical group CC1=CC(C)=C(CC(O)=O)C(C)=C1 CQWMQAKKAHTCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPIPBRHRYSAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical group COC1=CC=C(OC)C(CC(Cl)=O)=C1 RAPIPBRHRYSAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetic acid Chemical group OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical group COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBUXULWEHIGDW-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetic acid Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(C(OC(C)=O)C(O)=O)C(C(C)C)=C1 QLBUXULWEHIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMMYHVKFAHQST-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(Br)C(C(C)C)=C1 FUMMYHVKFAHQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEOQKWIURDCGIJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1Br QEOQKWIURDCGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical group C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXMHCMPIAYMGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanoyl chloride Chemical group CCC(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 QGXMHCMPIAYMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical group OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRSIMQXCAWAJB-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-phenylpropanoic acid Chemical group OC(=O)C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 HQRSIMQXCAWAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanoic acid Chemical group C=1C=CC=CC=1C(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)NC2=C1 NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSZKHLKKYPBXKM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(C)C)C(O)=O GSZKHLKKYPBXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFLSPLBDSJLPFW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=C(Br)C=N1 WFLSPLBDSJLPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVJGJUGFFYUPT-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-9-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DNVJGJUGFFYUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GRRHFEJALLRDIL-UHFFFAOYSA-M CC(C)c1cc(C(C)C)c(C[Mg]Br)c(c1)C(C)C Chemical group CC(C)c1cc(C(C)C)c(C[Mg]Br)c(c1)C(C)C GRRHFEJALLRDIL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGHLZEDHHFSHTN-UHFFFAOYSA-N CC(CC)C(C(=O)O)CCCCC Chemical group CC(CC)C(C(=O)O)CCCCC KGHLZEDHHFSHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGRNQGHPDVCMS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C YHGRNQGHPDVCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101001062535 Homo sapiens Follistatin-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001122162 Homo sapiens Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710181187 Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOHLJIBANEHF-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C)C1=CC=CC=C1)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound O=C(C(C)C1=CC=CC=C1)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C CVNOHLJIBANEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N Oelsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C2 RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027063 Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMAGTZGBRJWOIL-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C YMAGTZGBRJWOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFEFAHIDJFNMLP-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl] n-(oxomethylidene)sulfamate Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(OS(=O)(=O)N=C=O)C(C(C)C)=C1 JFEFAHIDJFNMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVZKKNYIUEFPW-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfamic acid Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(NS(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 WOVZKKNYIUEFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTNVWRBMUHHBA-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carbonyl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1CC2=CC=CC=C2CC1 UZTNVWRBMUHHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNYUYZOQGFPICG-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C RNYUYZOQGFPICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXSBEGRJNHLGJI-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-(2,4,6-trimethylphenyl)acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=C(C)C=C(C)C=C1C LXSBEGRJNHLGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHDHZYMGPGQLF-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenoxy]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1OCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C FFHDHZYMGPGQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVXVEZHFRHQHE-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F PZVXVEZHFRHQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRMTMWIXSZJNP-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]prop-2-enoyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C=CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C WQRMTMWIXSZJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKSWLSQKFBJGQJ-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)-3-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]propanoyl]phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C KKSWLSQKFBJGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LONPZHGBSTUPNH-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-(1-phenylcyclopentanecarbonyl)sulfamic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(CCCC1)C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C LONPZHGBSTUPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYZHMRDZKMVULU-VQTJNVASSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropanecarbonyl]sulfamic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C1)C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C BYZHMRDZKMVULU-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- KWJYXWHMFIUUNL-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-dichlorophenyl)acetyl]-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]sulfamic acid Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C KWJYXWHMFIUUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRBLGKOBXBNQA-UHFFFAOYSA-N [3-(1-phenylcyclopentanecarbonyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CCCC1 QNRBLGKOBXBNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIWGHCSLXAJLL-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-diphenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXIWGHCSLXAJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQGQWCZHWFFBB-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-diphenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWQGQWCZHWFFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZUKCLORBYVAB-UHFFFAOYSA-N [3-(2-cyclohexylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1CCCCC1 TVZUKCLORBYVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMRVLOOUQKYSS-UHFFFAOYSA-N [3-(2-oxo-2-phenylacetyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 MWMRVLOOUQKYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERGUDHVRRAQIA-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylbutanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C WERGUDHVRRAQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONKLECGKWMBEJQ-UHFFFAOYSA-N [3-(2-phenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 ONKLECGKWMBEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUHZAAZJJIQGBP-UHFFFAOYSA-N [3-(3,3-diphenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WUHZAAZJJIQGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPBDXIXQLCDMW-UHFFFAOYSA-N [3-(3-phenylpropanoyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 YKPBDXIXQLCDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEUKVMHUFHMJNZ-UHFFFAOYSA-N [3-(9h-fluorene-9-carbonyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 IEUKVMHUFHMJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCMWWNQMXOKTK-RBUKOAKNSA-N [3-[(1r,2r)-2-phenylcyclopropanecarbonyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 LGCMWWNQMXOKTK-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- VUKGWEPYJTUIFU-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC(=O)C=2C(=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=2)C(C)C)=C1 VUKGWEPYJTUIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNHIFFZTIRZJA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(2,6-dichlorophenyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HCNHIFFZTIRZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWMCJIVWYXESEB-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C VWMCJIVWYXESEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJUPTJTXXIRGP-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenoxy]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OCC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C XZJUPTJTXXIRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLHXSJZGOAYGM-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C ODLHXSJZGOAYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHOUTXDEJOEFF-UHFFFAOYSA-N [3-[2-fluoro-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C(F)C(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C DDHOUTXDEJOEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTKNFSKACLJSM-UHFFFAOYSA-M [Na+].CC(C)C1=C(C(=CC(=C1)C(C)C)C(C)C)CC(=O)N(S([O-])(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound [Na+].CC(C)C1=C(C(=CC(=C1)C(C)C)C(C)C)CC(=O)N(S([O-])(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C MMTKNFSKACLJSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVFWSBLBTDFCHY-UHFFFAOYSA-M [Na+].CC(C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)CC(=O)N(S([O-])(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound [Na+].CC(C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)CC(=O)N(S([O-])(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C TVFWSBLBTDFCHY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MLGIKPGEUDAKAO-UHFFFAOYSA-M [Na+].[NH-]C(=O)Cc1ccccc1 Chemical compound [Na+].[NH-]C(=O)Cc1ccccc1 MLGIKPGEUDAKAO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YIOCIFXUGBYCJR-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical group C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YIOCIFXUGBYCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N cholesteryl oleate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1 RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical group CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical group CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HJBKKJRGKIAUDI-UHFFFAOYSA-N isocyanato n-(oxomethylidene)sulfamate Chemical compound O=C=NOS(=O)(=O)N=C=O HJBKKJRGKIAUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- GENNWAXPOVPMKR-UHFFFAOYSA-N phenyl(propan-2-yl)sulfamic acid Chemical compound CC(C)N(S(O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 GENNWAXPOVPMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical group CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N trans-2-Phenylcyclopropanecarboxylic acid Chemical group OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Zlúčeniny účinné pri regulácii cholesterolu majú všeobecný vzorec (I), kde X a Y sú atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupina (CR'R'')n, pričom n je celé číslo od 1 do 4, R je atóm vodíka, alkylová skupina alebo benzylová skupina, R1 a R2 sú fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, arylalkylová skupina, alkylová skupina, alkylový reťazec, adamantylová skupina alebo cykloalkylová skupina.ŕ
Description
Vynález sa týka chemických zlúčenín majúcich farmakologickú aktivitu, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a farmaceutického spôsobu liečby. Vynález sa týka predovšetkým istých esterov (alebo tioesterov) kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidov a esterov (alebo tioesterov) kyseliny N-sulfonylkarbámovej, ktoré inhibujú enzým - acylkoenzým A: cholesterolacyltransferázu (ACAT), farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu liečenia hyperchloesterolémie a aterosklerózy.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú zvýšenú chemickú stabilitu oproti zlúčeninám uvedeným v patente U. S: 5,245,068.
Doterajší stav techniky
V posledných rokoch vzbudzuje značnú pozornosť úloha, ktorú majú zvýšené hladiny cholesterolu v krvnej plazme človeka pri patologických podmienkach. Usadeniny cholesterolu v cievnej sústave boli identifikované ako príčina množstva patologických stavov, vrátane koronárnych srdcových chorôb.
Najprv sa výskum tohto problému zameriaval na nájdenie takých terapeutických činidiel, ktoré by účinne znižovali celkovú hladinu cholesterolu v krvnom sére. Je známe, že cholesterol je v krvi prenášaný vo forme zmiešaných častíc, skladajúcich sa z jadra cholesterylesterov a triglyceridov a radu typov proteínu, ktoré sú rozpoznané špecifickými receptormi. Cholesterol je napríklad privádzaný na miesta depozitu v cievach lipoproteinmi s nízkou hustotou (LDL cholesterol) a je z miesta depozitu odvádzaný lipoproteínmi s vysokou hustotou (HDL cholesterol).
Na základe týchto zistení sa výskum terapeutických činidiel regulujúcich hladinu cholesterolu v sére potom zameral na nájdenie takých zlúčenín, ktorých účinok je v tomto ohľade selektívnejší - to znamená činidiel, ktoré sú účinné v zvýšení hladín HDL cholesterolu v krvnom sére a/alebo znížení hladín LDL cholesterolu. Napriek tomu, že sú takéto činidlá účinné pri regulovaní hladín cholesterolu v sére, majú malý alebo dokonca žiadny účinok na reguláciu začiatočnej absorpcie cholesterolu prijímaného v potrave cez črevnú stenu.
Cholesterol prijímaný v potrave je v intestinálnych mukóznych bunkách absorbovaný ako voľný cholesterol, ktorý musí byť esterifikovaný účinkom enzýmu - AcylCoA: cholesterolacyltransferázy (ACAT) pred tým, ako je zabudovaný do chylomikrónov, ktoré sú potom uvoľneného krvného riečišťa. Terapeutické činidlá, ktoré účinne inhibujú ACAT, tak zabraňujú intestinálnej absorpcii cholesterolu prijímaného v potrave do krvného riečišťa alebo absorpcii cholesterolu, ktorý bol predbežne uvoľnený do čreva telu vlastným regulačným systémom.
Podstata vynálezu
Vynález sa zameriava na zlúčeniny s uvedeným vzorcom (I), spôsoby zlúčenín so vzorcom (I), od nich odvodené farmaceutické kompozície a spôsoby prípravy týchto zlúčenín.
Vynález sa predovšetkým týka zlúčeniny so vzorcom (1),
O o
II I
Rx-X-S-N-C-Y-R2 (I)
II I
O R v ktorom
X a Y sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry a skupinu (CR'R),,, pričom n je celé číslo od 1 do 4 a R' a R predstavuje nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupiny prípadne substituovanú alebo R' a R tvoria spoločne spirocykloalkylovú alebo karbonylovú skupinu, s výhradou, že najmenej jeden z X a Y je skupina -(CR' R)n a ďalej s výhradou, že ak predstavujú X a Y skupinu (CR'R)n a R' a R sú atóm vodíka a n je jeden, R; a R2 sú arylové skupiny,
R je atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylovú skupina obsahujúca 1 až 8 uhlíkových atómov alebo benzylová skupina,
R! a R2sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej (a) fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu, pričom každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až piatimi substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej fenylovú skupinu, alkylovú skupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov a ktorá je priama alebo rozvetvená, alkoxyskupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov a ktorá je priama alebo rozvetvená, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu,
-COOH,
-COOalkylovú skupinu, pričom alkylovú skupina má 1 až 4 uhlíkové atómy a je priama alebo rozvetvená, -(CH2)pNR3R4, pričom p je nula alebo jeden a tak R3 ako aj R4 sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka, a priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, (b) 1- alebo 2-naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až tromi substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej fenylovú skupinu, alkylovú skupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená, alkoxyskupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -COOH,
-COOalkylovú skupinu, pričom alkylovú skupina má 1 až 4 uhlíkové atómy a je priama alebo rozvetvená -(CH2)pNR3R4, pričom p, R3 a R4 majú uvedený význam, (c) arylalkylovú skupinu, (d) priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec majúci od 1 do 20 uhlíkových atómov, ktorý je nasýtený alebo obsahuje jednu až tri dvojité väzby, alebo
e) adamantylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, pričom cykloalkylový zvyšok má od 3 do 6 uhlíkových atómov, s výhradami, že
i) ak X je (CH,)ri Y je atóm kyslíka a R2 je substituovaná fenylová skupina, potom R2 je substituovaná fenylová skupina, (ii) ak Y je atóm kyslíka, X je (CH2)n, R2 je fenylová alebo naftylová skupina, potom Ri nie je priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec a (iii) z rozsahu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sú vylúčené tieto zlúčeniny:
X | Y | R | Rs | |
ch2 | O | H | (CHj)jCHj | Ph |
CHj | 0 | H | CH3 | Ph |
CHj | 0 | H | i-Pr |
Výhodne majú zlúčeniny podľa vynálezu vzorec (1), pričom R] je fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6, pričom R2 je fenylová skupina alebo fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6, pričom tak R,, ako aj R2sú fenylová skupina, pričom obidve fenylové skupiny sú disubstituovaná v polohách 2, 6, pričom R, je fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6 a R2 je fenylová skupina trisubstituovaná v polohách 2, 4, 6, pričom R] je 2,6-bis(l-mctyletyI)fenyiová skupina a R2 je
2,6-bis(l-metyletyl)fenylová skupina alebo 2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylová skupina, pričom jeden zo substituentov R| a R2 je skupina
I
-(CH2)c-C-(CH3)w-R7 pričom t je nula alebo 1 až 4, w je nula alebo 1 až 4 s výhradou, že súčet t a W nie je väčší ako 5, R5 a Re sú od seba nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo potom ak je R5 atóm vodíka, R6 môže byť zvolený z množín definovaných pre R7 a R7 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu majúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -COOII, -COOalkylovú skupinu, pričom alkylovú skupina ma 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo skupinu -(CH2)pNR3R4, pričom p, R3 a R4 majú uvedený význam.
Výhodné sú takisto zlúčeniny podľa vynálezu so vzorcom (1), pričom
X je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina (CR'R)n, Y je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina (CR'R)n, s výhradou, že najmenej jeden zo substituentov X alebo Y je skupina (CR'R)n, pričom n je celé číslo od 1 do 4 a R' a R sú od seba nezávisle atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaná fenylová skupina, halogénová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkylová skupina alebo R' a R spolu vytvárajú karbonylovú skupinu alebo spirocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 uhlíkových atómov,
R je atóm vodíka,
Ri je fenylová skupina prípadne substituovaná, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 10 uhlíkových atómov,
R2je fenylová skupina prípadne substituovaná, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 uhlíkových atómov, fenoxyskupina prípadne substituovaná s výhradou, že len za predpokladu, že X je skupina (CR'R)n, môže byť R( prípadne substituovaná fenoxyskupina a len za predpokladu, že Y je skupina (CR'R)n, môže byť R2 prípadne substituovaná fenoxyskupina, a s ďalšou výhradou, že najmenej jeden so substituentov R! a R2 je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo fenoxyskupina.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny podľa vynálezu so vzorcom (I), pričom
X je atóm kyslíka,
Y je skupina (CR'R)„, pričom n je celé číslo od 1 do 2, R je atóm vodíka,
Ri je prípadne substituovaná fenylová skupina,
R2je prípadne substituovaná fenylová skupine alebo fenoxyskupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina majúca 1 až 10 uhlíkových atómov, alebo cykloalkylovú skupina majúca 3 až 10 uhlíkových atómov, a
R' a R sú od seba nezávisle atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, prípadne substituovaná fenylová skupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkylovú skupina alebo R' a R tvoria spolu karbonylovú skupinu alebo spirocykloalkylovú skupinu.
Vynález takisto poskytuje farmaceutickú kompozíciu na reguláciu koncentrácie cholesterolu v krvnej plazme, obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín so vzorcom (I). Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia aterosklerózy, ktorého podstata spočíva v tom, že je pacientovi podávané účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín so vzorcom (1) s farmaceutický prijateľným nosičom.
Zlúčeniny podľa vynálezu poskytujú novú triedu esterov (alebo tiocstcrov) kyseliny N-ecylsulfámovej, N-acylsulfónamidov a esterov (alebo tioesterov) kyseliny N-sulfonylkarbámovej, ktoré sú inhibítory ACAT, čo ich robí použiteľnými pri liečbe hypercholesterolémie a aterosklerózy.
V uvedenom vzorci (I) zahrnujú ilustratívne príklady priamych alebo rozvetvených nasýtených uhľovodíkových reťazcov obsahujúcich od 1 do 20 uhlíkových atómov metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, terc.butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, n-hexylovú, n-heptylovú, n-oktylovú, n-undecylovú, n-dodecylovú, n-hexadecylovú, 2,2-dimetyldodecylovú, 2-tetradecylovú a n-oktadecylovú skupinu.
Ilustratívne príklady priamych alebo rozvetvených uhľovodíkových reťazcov obsahujúcich od 1 do 20 uhlíkových atómov a od 1 do 3 dvojitých väzieb zahrnujú etenylovú, 2-propenylovú, 2-butenylovú, 3-pentenylovú, 2-oktenylovú, 5-nonenylovú, 4-undecenylovú, 5-heptadecenylovú, 3-oktadecenylovú, 9-oktadecenylovú, 2,2-dimetyl-ll-eikozenylovú, 9,12-oktadekadienylovú a hexadecenylovú skupinu.
Priame alebo rozvetvené alkoxyskupiny obsahujúce od 1 do 6 uhlíkových atómov zahrnujú napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, t-butoxyskupinu a pentyloxyskupinu.
Ilustratívne príklady priamych alebo rozvetvených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 uhlíkových atómov zahrnujú vo vzorci (I) metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-pentylovú, n-butylovú a tcrc.butylovú skupinu.
Ilustratívne príklady cykloalkylových skupín zahrnujú vo vzorci (I) cyklopentylovú, cyklohexylovú, cyklooktylovú, tetrahydronaftylovú a 1- alebo 2-adamantylovú skupinu.
Spirocykloalkylové skupiny sú napríklad spirocyklopropylové, spirocyklobutylové, spirocyklopéntylové a spirocyklohexylové skupiny.
Ilustratívne príklady axylalkylových skupín zahrnujú benzylovú, fenetylovú, 3-fenylpropylovú, 2-fenylpropylovú, 4-fenylbutylovú, 3-fenylbutylovú, benzhydrylovú,
2,2-difenyletylovú a 3,3-difenylpropylovú skupinu.
Súčasťou vynálezu sú takisto farmaceutický prijateľné soli zlúčenín so vzorcom (I).
Soli báz môžu byť vyrobené zo zlúčenín so vzorcom (I) reakciou posledných uvedených s jedným ekvivalentom vhodnej nejedovatej farmaceutický prijateľnej bázy, následným odparením použitého rozpúšťadla a prípadnou rekryštalizáciou soli. Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť izolované zo soli bázy reakciou soli s vodným roztokom vhodnej kyseliny, napr. kyseliny bromovodíkovej, chlorovodíkovej alebo octovej.
Na vytvorenie solí báz zlúčenín podľa vynálezu sú vhodné bázy aminy, napr. trietylamín alebo dibutylamin, alebo bázy alkalických kovov a bázy kovov alkalických zemín. Výhodne sú hydroxidy alkalických kovov a hydroxidy kovov alkalických zemín hydroxidy lítia, sodíka, draslíka, horčíka alebo vápnika. Skupina báz vhodných na prípravu nejedovatých farmaceutický prijateľných solí je veľmi dobre známa odborníkom vo farmaceutickom odbore. Pozri napr. Berge SN, et al, „J Pharm Sci“, 1997, 66 : 1-19.
Pre tvorbu solí kyselín zlúčenín podľa vynálezu obsahujúcich bázickú skupinu sú vhodné kyseliny-kyselina octová, benzoová, benzénsulfónová, vínna, bromovodíková, chlorovodíková, citrónová, íúmarová, glukónová, glukurónová, glutámová, mliečna, jablčná, maleínová, metánsulfónová, pamoová, salicylová, stearová, jantárová a sírová. Adičné soli s kyselinami sa pripravujú pomocou osebe známych postupov.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu takisto existovať v rôznych stereoizomémych formách, a to na základe prítomnosti asymetrických centier v zlúčenine. Vynález zahrnuje všetky stereoizomérne formy zlúčenín, rovnako tak ako ich zmesí vrátene zmesí racemických.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu ďalej existovať vo forme nesolvátovej rovnako tak ako vo forme solvátovej s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, napr. vodou, etanolom. Všeobecne sú pri použití podľa vynálezu považované solvátové formy za rovnocenné formám nesolvátovým,
Výhodne sú zlúčeniny podľa vynálezu také, v ktorých jeden zo substituentov R, a R2 je fenylová skupina. Výhodnejšie je jeden zo substituentov R[ a R2 substituovaná fenylová skupina. Najvýhodnejšie je jeden zo substituentov R! a Rj fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6.
Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu sú obidva substituenty Ri a R2 fenylové skupiny disubstituované v polohách 2, 6. Pri ďalšom výhodnom uskutočnení je
Ri fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6 a R2 je fenylová skupina trisubstituovaná v polohách 2, 4, 6.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je Rt
2.6- bis-(l-metyletyl)fenylová skupina a R2je 2,6-bis(metyletyljfenylová skupina alebo 2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylová skupina.
Výhodné zlúčeniny so vzorcom (I) neobmedzujúcim spôsobom zahrnujú: (fenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sufámovej, [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]-2,4,6-tris(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [ [2,6-bis( 1 -metyletyl)fenyl]-acety]-2,4,6-tris(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [adamantanacetyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, sodná soľ [[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, sodná soľ [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetyll-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (dekanoyl)-2,6-bis-(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (dodekanoyl)-2,6-bis-(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej,
2.6- bis(l-metyletyl)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]metyljsulfonyljbenzénacetamid,
2.6- bis(l-metyletyl)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]metyjsulfonyljbenzénacetamid - sodná soľ,
2.6- bis(l-metyletyl)fenyl[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyljsulfomyljkarbamát, sodná soľ 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]metyl]sulfonyl]karbamát, (1 -oxo-3,3-difenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [2,6-dichlorofenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, trans-[(2-fenylcyklopropyl)-karobonyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [2,5-dimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [2,4,6-trimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfátovej, [2,4,6-trimetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [2-tionylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [3-tionylfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [2-metoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (oxofenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [2-triflórmetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (l-oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (cyklohexylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (difenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (trifcnylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [(l-fenylcyklopentyl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (1-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-3-fenylpropyl)-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)-fenyl]-2-propenyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [ 1 -oxo-3-[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)-fenyl]propyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [hydroxy[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [fluoro[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (3-metyl-1 -oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis( 1 -metyletyl j-fenylester kyseliny sulfámovej - sodná soľ, [ [2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenoxyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis(l-metyletyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej a [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylester kyseliny sulfámovej.
Ako je ilustrované údajmi v uvedenej tabuľke 1, sú zlúčeniny podľa vynálezu inhibítory eznimu acyl-Coa: cholesterolacyltransferázy (ACAT), čím sú účinné pri inhibícii esterifikácie a transporte cholesterolu cez bunky črevnej steny. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tak účinné vo farmaceutických kompozíciách na liečenie hypercholesterolémie a aterosklerózy.
Schopnosť reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu inhibovať ACAT bola meraná použitím testu in vitro, ktorý je podrobnejšie opísaný vo Field FJ, Salóne RG: „Biohcemica et Biophysica“, 1982, 712, str. 557 - 570. Test stanovuje schopnosť inhibovať testované zlúčeniny acyláciou cholesterolu kyselinou olejovou zmeraním množstva radiačné značného cholesterololeátu vzniknutého z radiačné značenej kyseliny olejovej v tkanivovom preparáte obsahujúcom mikrozómy potkanej pečene.
Tieto údaje sú zaznamenané v tabuľke 1, kde sú vyjadrené ako hodnoty IC50-1, j. koncentrácie testovanej zlúčeniny nevyhnutné na 50 % inhibíciu účinnosti enzýmov.
Tabuľka 1
Príklad | LXI IC.O (M) | Príklad | ΙΛΙ IC,e (M) |
1 | 9,7 | 34 | 7,7 |
2 | 12 | 35 | 8,9 |
3 | 11 | 36 | 22 |
4 | 13 | 37 | 16 |
5 | 12 | 38 | 31 |
6 | 12 | 39 | 32 |
7 | 47 | 40 | 32 |
8 | 21 | 41 | 28 |
10 | >5 | 42 | 7 |
11 | >10 | 43 | 31 |
13 | 25 | 44 | 9,4 |
14 | 33 | 45 | 5,6 |
15 | 34 | 46 | 34 |
16 | 36 | 47 | 38 |
17 | >50 | 46 | 8,3 |
18 | 22 | ||
19 | >50 | ||
20 | >50 | ||
21 | 55 | ||
22 | 50 | ||
23 | 12 | ||
24 | 26 | ||
25 | 7,2 | ||
26 | 28 | ||
27 | 12 | ||
28 | 6 | ||
29 | 15 | ||
30 | 4,2 | ||
31 | 3.3 | ||
32 | 8,9 | ||
33 | 9,3 | ||
Pri jednom | skriningovom | teste in | vivo označenom |
APCC sú náhodne rozdelené, do skupín, v ktorých sa aplikuje testovaná zlúčenina, potkanie samec Sprague-Dawlcy s telesnou hmotnosťou 200 g až 225 g a v 16.00 im je podaná strava buď spoločne s nosičom (CMC/Tweenj, alebo suspenzia zlúčenín v nosiči. Potom sa normálna strava nahradí vysokotučnou stravou s vysokým obsahom cholesterolu (označenou PCC), ktorá obsahuje 0,5 % kyselinu cholovú. Potkany túto potravu konzumujú počas noci podľa vôle, a potom sa v 08.00 utratia, čím sa získajú krvné vzorky na analýzu cholesterolu použitím štandardných postupov. Štatistické rozdiely medzi strednými hodnotami cholesterolu pre rovnaký nosič sú stanovené použitím variačnej analýzy a následného Fisherovho testu najmenších štatisticky významných hodnôt. Výsledky testu pre reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
ZlúSenlna | percentní zmena | ZlúCenlna | percentní zmena |
x príkladu | (mg/dl) | z príkladu | (rag/dl) |
1 | -63 | 25 | -26 |
2 | -62 | 26 | -72 |
3 | -79 | 27 | -30 |
4 | -47 | 28 | -9 |
5 | -73 | 29 | -40 |
6 | -75 | 30 | -30 |
7 | -17 | 31 | -48 |
8 | -66 | 32 | -48 |
9 | -26 | 33 | -63 |
10 | -8 | 34 | -67 |
11 | -5 | 35 | -9 |
12 | -31 | 36 | -6 |
13 | -12 | 37 | -50 |
14 | -14 | 38 | -16 |
1S | *10 | 39 | +5 |
16 | -40 | 40 | -54 |
17 | -47 | 41 | -73 |
18 | -20 | 42 | -25 |
19 | -19 | 43 | -45 |
20 | -16 | 44 | -74 |
21 | -23 | 45 | -63 |
22 | -19 | 46 | -57 |
23 | -24 | 47 | -46 |
24 | -71 | 48 | -73 |
Pri terapeutickom použití môžu byť zlúčeniny so vzorcom (I) alebo (II), alebo ich farmaceutický prijateľné soli podávané ako činidlá na liečenie hypercholesterolémie alebo aterosklerózy pri dávkach od 250 do 3 000 mg denne. Pre normálneho pacienta približne s telesnou hmotnosťou 70 kg to znamená dávku od 5 do 40 mg/kg denne. Špecifické dávky sa môžu líšiť v závislosti od potrieb pacienta, závažnosti liečeného zdravotného stavu a účinnosti použitej zlúčeniny. Stanovenie optimálnej dávky pri danej situácii je pre odborníka v danom odbore rutinná záležitosť.
Pri príprave farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu môžu byť použité inertné, farmaceutický prijateľné nosiče, a to vo forme pevnej alebo kvapalnej. Preparáty v pevnej forme zahrnuje prášky, tablety, rozpustné granulky, kapsulky a oplátky s práškom.
Pevný nosič môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu takisto slúžiť ako riedidlá, ochucovacie činidlá, solubilizačné činidlá, mastivá, suspendačné činidlá, spojivá alebo činidlá desintegrujúce tabletu, môže byť takisto použitý ako zapudrujúci materiál.
V práškoch je nosič vo forme jemne rozdruženého pevného produktu, ktorý je zmesou s jemne rozdruženým aktívnym komponentom. V tabletách je aktívny komponent zmiešaný s nosičom, ktorý má potrebné spojivové vlastnosti vo vhodných proporciách, aje zlisovaný do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od asi 5 % do asi 70 % hmotnosti aktívnej prísady. Vhodné nosiče sú: uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxylcelulóza, nízkotopiaci sa vosk, kakaové maslo a pod.
Výraz „preparát“ zahrnuje formuláciu aktívnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom ako nosičom, ktorý poskytuje kapsulku, v ktorej je aktívnym komponent (s inými nosičmi alebo bez iných nosičov) obklopený nosičom, ktorý je s ním takto v kontakte. Podobným spôsobom sú zahrnuté aj oplátky s práškom alebo vnútrokožné systémy.
Tablety, prášky, oplátky s práškom a kapsulky môžu byť takisto použité ako pevné dávkové formy pri perorálnej aplikácii.
Kvapalné formy preparátov zahrnujú roztoky, suspenzie alebo emulzie vhodné na perorálnu aplikáciu. Vodné roztoky perorálnej aplikácie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zlúčeniny vo vode a pridaním vhodných ochucovadiel, farbív, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby. Vodné suspenzie orálneho použitia môžu byť pripravené disperziou aktívneho komponentu v jemne rozdruženej forme vo vode spoločne s viskóznym materiálom, ako je napr. prírodná syntetická guma, živica, metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza a ďalšie suspendačné činidlá známe odborníkovi vo farmaceutickom odbore.
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvo aktívneho komponentu. Jednotková dávková forma môže byť prípravok obsahujúci diskrétne množstvo prípravku, napr. tablety, kapsulky a prášky v liekovkách alebo ampuliach. Jednotkovou dávkovou formou môže byť takisto samotne kapsulka, oplátka s práškom alebo tableta, alebo ňou môže byť vhodné množstvo týchto obalových foriem.
Niektoré z výhodných zlúčenín podľa vynálezu sú pripravené tak, ako je uvedené v diagrame I, pričom R, R] a R2 majú význam uvedený vo vzorci (I) a Z predstavuje atóm halogénu.
V reakčnom slede 1 je roztok halogenidu so vzorcom R2Z v éteri pridaný k suspenzii práškového lítia v éteri za hrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok je ochladený na teplotu 0 °C. Vzniknutá zlúčenina lítia sa potom naleje do kvapalného etylénoxidu predbežne ochladeného na teplotu -78 °C. Zmes sa ponechá ohriať na okolitú teplotu. Po spracovaní nasýteným chloridom amónnym je produkt (3) extrahovaný etylacetátom. Alkohol (3) je zoxidovaný na kyselinu (4) použitím Jonesovho reagens (K2Cr2O7/H2SO4) v acetóne pri teplote 0 °C.
Kyselina (4) môže byť prípadne získaná použitím metódy opísanej v „Org. syn. Coll“, 3 : 557, pri ktorej je substituovaný benzén chlorometylovaný a následnou náhradou atómu chlóru nitrilovou skupinou a hydrolýzou získaného nitrilu vzniká uvedená kyselina (4).
Kyselina (4) sa fotom nechá zreagovať s oxalylchloridom v toluéne pri okolitej teplote za vzniku acylchloridu (5). Oddelene sa alkohol (6) uvedie do reakcie s chlórsulfonylizokyanátom v toluéne zahrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom za vzniku zlúčeniny (7), ktorá sa potom hydrolyzuje vodou za vzniku zlúčeniny (8). Zlúčeniny (5) a (8) sa potom zmiešajú v tetrahydrofuráne v prítomnosti Et3N pri okolitej teplote za vzniku zlúčeniny (9). V reakčnom slede 1A sa zlúčenina 9 takisto získa reakciou zlúčeniny (7) s R2CH2MgZ (15) (komerčne dostupná alebo ľahko pripraviteľná pomocou všeobecne známych postupov) v tetrahydrofuráne zahrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom. Zlúčenina (28) je potom získaná reakciou zlúčeniny (9) (získaná pomocou reakčného sledu 1 alebo 1 A) s bázou a potom RZ.
Ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia spôsobom uvedeným v diagrame II (reakčné sledy 2 a 3), pričom R, Ri a R2 majú význam definovaný vo vzorci (I) a Z predstavuje atóm halogénu.
V reakčnom slede 2 je roztok halogenidu (R]CH2Z) (14) a tiomočoviny (zlúčenina 24) v 100 % etanole zahrievaný na teplotu varu pod spätným chladičom za vzniku izotiomočoviny (R!CH2-S-C(NH)NH2) (18). Plynný chlór je prebublávaný cez suspenziu izotiomočoviny vo vode pri teplote 0 °C a plynný amoniak za vzniku sulfónamidu (R1CH2SO2NH2) (18). Kondenzácia medzi sulfónamidom (18) a acylchloridom R2CH2COC1) (5) tetrahydrofuráne pod dusíkom v prítomnosti Et3N dáva vznik N-arylsulfónamidu (21). Zlúčenina (18) sa takisto uvedie do reakcie so zlúčeninou (22) (pozri reakčný sled 3 prípravy zlúčeniny (22)) v tetrahydrofuráne v prítomnosti Bt3N pri okolitej teplote za vzniku zlúčeniny (23). Zlúčenina (28) jc potom získaná reakciou zlúčeniny (21) alebo (23) (vzniknuté reakčným sledom 2, respektíve 3), s bázou a potom RZ.
Halogenidy RZ, RjZ a R2Z použité pri príprave zlúčenín podľa vynálezu sú všeobecne známe alebo môžu byť pripravené pomocou všeobecne známych postupov.
Aj keď je príprava výhodných zlúčenín podľa vynálezu uvedená v diagramoch I a II, zlúčeniny podľa vynálezu je možné všeobecne pripraviť pomocou nasledujúceho postupu.
Estery (alebo tioestery) kyseliny N-acylsulfámovej so vzorcom (9) v diagrame I, reakčnom slede 1 môžu byť pripravené reakciou acylchloridu a sulfamátu, majúcich vzorce zlúčeniny (5), respektíve (8), v reakčnom slede 1. Vzniknutý ester (alebo tioester) môže prípadne zreagovať s bázou a potom axylhalogenidom.
Estery (alebo tioestery) kyseliny N-acylsulfámovej, so vzorcom zlúčeniny (9) v diagrame I, reakčnom slede 1A, môžu byť prípadne pripravené reakciou oxysulfonylizokyanátu a Grignardovho činidla, majúcich vzorec zlúčeniny (7), respektíve (15), v reakčnom slede 1A. Vzniknutý ester (alebo tioester) môže prípadne zreagovať s bázou a potom arylhalogenidom.
N-acylsulfónamidy so vzorcom zlúčeniny (21) v diagrame II, reakčnom slede 2, môžu byť pripravené reakciou arylchloridu a sulfónamidu so vzorcom zlúčeniny (5), respektíve (18), v reakčne slede 2. Vzniknutý sulfónamid môže prípadne zreagovať s bázou a potom arylhalogenidom.
Estery (alebo tioestery) kyseliny N-sulfonylkarbámovej so vzorcom zlúčeniny (23) v diagrame II, reakčnom slede 3, môžu byť pripravené reakciou sulfónamidu a chlórformiátu so vzorcom zlúčeniny (18), respektíve (22), v reakčnom slede 3. Vzniknutý ester (alebo tioester) môže prípadne reagovať s bázou a potom arylhalogenidom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude v nasledujúcom opise bližšie opísaný pomocou príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú len ilustračný charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklad 1
Syntéza [ [2,6-bis( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 2,6-Diizopropylfenyletanol g (124,4 mmol) 2,6-diizopropylbrómbcnzénu (príprava pozri „J. Org. Chem.“, 42(14): str. 2426 - 2431 (1977)) sa pridá k suspenzii práškového lítia (1,9 g, 273,6 mmol) v éteri (100 ml) zahrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom, zahrievanie pokračuje počas 4 hodín, zmes sa ochladí a naleje do etylénoxidu, ktorý je predbežne ochladený na teplotu -78 °C. Zmes sa pomaly zahrieva na okolitú teplotu, opatrne sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho, éterová vrstva sa oddelí a premyje soľankou, vysuší cez síran horečnatý, prcfdtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Použitím stĺpcovej chromatografie (3 : 1 hexán : : etylacetát) sa získa 17 g (66,3 %) 2,6-diizopropylfenyletanolu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,2-1,3 (m, 12H)
3,05 (t, 2H)
3.15- 3,35 (m, 2H)
3,7 - 3,8 (t, 2H)
7,1 - 7,3 (m, 3H) ppm.
(b) Kyselina diizopropyloctová
Počas 2 hodín je k 94 ml (2M, 188 mmol) Jonesovho činidla pridávaných 19,2 g (93,05 mmol) roztoku 2,6-diizopropylfenyletanolu v 600 ml acetónu pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa naleje do éteru (11), premyje sa soľankou a produkt je extrahovaný IN hydroxidom sodným. Základný extrakt sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, uvoľnená kyselina sa odstráni extrakciou éterom (200 ml 5). Éterový extrakt sa vysuší cez síran horečnatý, prefiltruje sa a potom odparí. Vzniknutý produkt bol v ďalšej fáze použitý bez toho, aby bol ďalej čistený (18,47 g, 90 %). Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
1.15- 1,35 (m, 12H) 3,05 - 3,25 (m, 2H) 3,85 (s, 2H)
7,1-7,1 - 7,35 (m, 3H) ppm.
(c) [ [2,6-bis( 1 -metyletyl)fenyl)acetyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej
200 mg (0,91 mmol) 2,6-diizopropyloctovej kyseliny sa zmieša pri teplote okolia pod dusíkom (plus niekoľko kvapiek DMF ako katalizátor) s 253, 9 mg (2 mmol) oxalylchloridu v 20 ml toluénu. Zmes sa počas 16 hodín mieša, vo vákuu sa potom odstráni rozpúšťadlo a prebytok oxalylchloridu a acylchloridu je opäť rozpustený v 20 ml suchého tetrahydrofúránu. 257 mg (1 mmol) 2,6-diizopropylfenylsulfamátu (príprava pozri „Phos. and Sulf.“, 19 : 167 (1984)) a 139 1 (1 mmol) Et3N sa pridá k uvedenému roztoku pod dusíkom a zmes je pri izbovej teplote miešaná počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a pevný podiel rozdelí medzi etylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva sa vysuší cez síran horečnatý’, prefiltruje, nechá odpariť a čistý produkt sa izoluje použitím stĺpcovej chromatografie (1 : 1 hexán : EtOAc, 300 mg, 72 %), teplota topenia 166- 168 °C.
Príklad 2
Syntéza sodnej soli [[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metylefyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Sodná soľ požadovanej zlúčeniny z príkladu 1 sa pripraví rozpustením požadovanej zlúčeniny z príkladu 1 (1 g, 2,18 mmol) v 10 ml tetrahdrofuránu, k roztoku sa pridá jeden ekvivalent NaH (87 mg, 2,18 mmol) a potom je zmes počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa získa rozotrenim s hexánom (0,63 g, 60 %), teplota topenia 242 - 244 °C.
Príklad 3
Syntéza [ [2,6-b i s( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl] -2,4,6-tris-( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, len 2,6-diizopropylfenylsulfamát je nahradený 2,4,6-triizopropylfenylsulfamátom, teplota topenia 152 - 155 °C.
Príklad 4
Syntéza [adamantanacetyl]-2,6-bis[ 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, len 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je nahradený adamantánacetylchloridom. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,21 (d, 12H)
1,6-2,0 (m, 15H)
2,15 (s, 2H)
3,4 (m, 2H)
7,15-7,25 (m, 3H) ppm.
Príklad 5
Syntéza [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis-(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej (a) 2,4,6-Triizopropylbenzylalkohol
Roztok komerčne dostupného 2,4,6-triizopropylbenzoylchloridu (35 g, 131,2 mmol) v 400 ml éteru sa pridáva k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (LAH) (4,89 g, 131,2 mmol) v 300 ml éteru pri teplote -15 °C. Zmes sa pomaly nahrieva na teplotu okolia počas 18 hodín. Nasýtený roztok síranu sodného sa pomaly pridáva a oddelí sa éterová vrstva. Tá sa potom vysuší cez síran horečnatý a odparí do ducha. Zlúčenina sa použije v ďalšej fáze bez toho, aby bola ďalej čistená.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj, hodnoty delta)
1.2- 1,4 (m, 18H)
2,8-3,0 (m, 1H)
3.3- 3,5 (m, 2H)
4,8 (s, 2H)
7.1 (s, 2H) ppm.
(b) 2,4,6-Triizopropylbenzylbromid
Roztok 2,7 g (10 mmol) bromidu fosforitého v 10 ml éteru sa pomaly pridáva k roztoku 4,68 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylalkoholu v 20 ml éteru pri teplote okolia. Zmes je miešaná počas 1 hodiny, pridá sa k nej 5 ml 100 % etanolu a miešanie pokračuje počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni a pevný podiel sa rozdelí medzi EtOAc a nasýtený uhličitan sodný. Vrstva EtOAc sa oddelí, premyje soľankou a vysuší cez síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa odparí a pomocou stĺpcovej chromatografie sa získa čistý produkt (100 % CH2C12, 3,5 g, 59 %). Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta)
1,2- 1,4 (m, 18H) 2,8-3,0 (m, 1H)
3.2 - 3,45 (m, 2H) 4,7 (s, 2H)
7, 04 (s, 2H) ppm.
(c) [[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis-(l -metyletyl)fenylester kyseliny sulfómovej
Roztok 12 g (40,4 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylbromidu v suchom tetrahydrofuráne (160 ml) sa pridáva k suspenzii 1,96 g (80,8 mmol) práškového horčíka počas 4 hodín v 20 ml tetrahydrofuránu zahrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom. 11,45 g (40,4 mmol) 2,6-diizopropylfenoxysulfonylizokyanátu (ROSO2NCO) (príprava pozri „Phos . and Sulf .“, 19 : 167 (1984) je pridaných v čistom stave a potom počas 2 hodín pokračuje zahrievanie na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes je počas 16 hodín miešaná pri teplote okolia. Pridá sa chlorid amónny (nasýtený) a EtOAc. Vrstva EtOAc sa oddelí, vysuší cez síran horečnatý, prefiltruje a doparí do sucha. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou (4 : 1 hexán : : EtOAc) sa získa 13,5 g (67 %) bieleho pevného produktu, teplota topenia 178 - 180 °C.
Príklad 6
Syntéza [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis-(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej - sodnej soli
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 2, požadovaná zlúčenina z príkladu 1 je však nahradená požadovanou zlúčeninou z príkladu 5, teplota topenia 250 - 252 °C.
Príklad 7
Syntéza (fenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 5, 2,4,6-triizopropylbenzylmagnéziumbromid je však nahradený komerčne dostupným benzylmagnéziumchloridom, teplota topenia 150 - 152 °C.
Príklad 8
Syntéza [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris-(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadované zlúčeniny z príkladu 5, 2,6-diizopropylfenoxysulfonylizokyanát je však nahradený 2,4,6-triizopropylfenoxysulfonylizokyanátom, teplota topenia 178 - 180 °C.
Príklad 9
Syntéza 2,6-bis(l-metyletyl)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyljmetyl] sulfonyl] benzénacetamidu (a) S-2,4,6-Triizopropylbenzylizotiomočovina
Zmes 6,0 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylbromidu a 1,536 g (20,1 mmol) tiomočoviny v 180 ml 100 % etanolu sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí a nechá sa odpariť. Vzniknutý biely prášok (7,1 g, 95 %) sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšej fáze, teplota topenia 200 - 205 °C.
(b) 2,4,6-Triizopropylbenzylsulfónamid
Plynný chlór sa prebubláva cez suspenziu S-2,4,6-triizopropylbenzylizomočovinohydrobromid (2,5 g, 8,56 mmol) v 100 ml vody pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Pevný produkt sa extrahuje do EtOAc (50 ml) a cez vzniknutý EtOAc roztok sa prebubláva počas 30 minút pri teplote 0 °C plynný amoniak. Zmes je ďalej pri teplote okolia počas 2 hodín miešaná. Pomocou stĺpcovej chromatografie (4 : 1 hexán : : EtOAc) sa získa 100 mg 2,4,6-triizopropylbenzylsulfónamidu vo forme bieleho prášku.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,2- 1,6 (m, 18H)
2,8 - 3,0 (m, 2H)
3,25-3,4 (m, 2H)
4,75 (s, 2H) 7,0 (s, 2H) ppm.
(c) 2,6-Bis(l-metyletyl)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]metyljsulfonyljbenzénacetamid
Roztok 100 mg (0,33 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylsulfónamidu, 75 mg (0,34 mmol) 2,6-diizopropylfenylacetylchloridu a 47 1 (0,34 mmol) Et3N v 10 ml tetrahydrofuránu sú miešané cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa nechá odpariť a pevný podiel sa rozdelí medzi etylacetát a0,lN kyselinu chlorovodíkovú, organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší a nechá odpariť. Čistý produkt (20 mg, 12 %) sa získa použitím stĺpcovej chromatografie (4 : 1 hexán : EtOAc), m/e = 499.
Nukleárne magnetickorezonánčné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 7,05 - 7,4 (m, 5H)
4,25 (s, 2H)
3,95 (s, 2H)
3,45 - 3,6 (m, 1H)
3,0-3,15 (m, 2H)
2,85 - 3,0 (m, 2H)
1,05-1,4 (m, 3 OH) ppm.
Príklad 10
Syntéza (dekanoyl)-2,6-bis-(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je však nahradený dekanoylchloridom, teplota topenia 92 - 94 °C.
Príklad 11
Syntéza (dodekanoyl)-2,6-bis-(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je však nahradený dodekanoylchloridom. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-26, hodnoty delta)
7,09 (s, 3H)
3,65 (heptet, 2H)
2,05 (t, 2H)
1,48-1,15 (m, 18H)
1,10 (d, 6H)
0,86 (t, 3H) ppm.
Príklad 12
Syntéza [ 1 -adamanty l(karbonyl)] -2,6 -bi s( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 1-adamantkarboxylovou, teplota topenia 165 - 167 °C.
Príklad 13
Syntéza (1 -oxo-3,3-difenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3,3-difenylpropiónovou, teplota topenia 149 - 152 °C.
Príklad 14
Syntéza [2,6-dichlorofenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metylctyljfcnylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2,6-dichlorofenyloctovou, teplota topenia 203 - 205 °C.
Príklad 15
Syntéza trans[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou trans-2-fenylcyklopropylkarboxylovou, teplota topenia 166 - 168 °C.
Príklad 16
Syntéza [2,5-dimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je však nahradený 2,5-dimetoxyfenylacetylchloridom, teplota topenia 150 - 152 °C.
Príklad 17
Syntéza [2,4,6-trimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2,4,6-trimetoxyfenyloctovou, teplota topenia 159- 163 °C.
Príklad 18
Syntéza [2,4,6-trimctylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diixopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2,4,6-trimetylfenyloctovou, teplota topenia 159 - 161 °C.
Príklad 19
Syntéza [2-tionylfeny l(acetyl)] -2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2-tiofenyloctovou, teplota topenia 133 - 136 “C.
Príklad 20
Syntéza [3-tionylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3-tiofenyloctovou, teplota topenia 136 - 138 °C.
Príklad 21
Syntéza [2-metoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2-metoxyfenyloctovou, teplota topenia 159-161 °C.
Príklad 22
Syntéza (oxofenylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou benzoylmravčou, teplota topenia 106 - 109 °C.
Príklad 23
Syntéza [2-trifluórmetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou trifluórmetylfenyloctovou, teplota topenia 144- 149 °C.
Príklad 24
Syntéza (1 -oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kysliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2-fenylpropiónovou, teplota topenia 142- 144 °C.
Príklad 25
Syntéza (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis(l -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou &-fenylcyklopentánkarboxylovou, teplota topenia 142 - 143 °C.
Príklad 26
Syntéza (cyklohexylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou cyklohexyloctovou.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
8.35 (s, 1H)
7,1 - 7,3 (m, 3H)
3,3 - 3,45 (m, 2H)
2.35 (d, 2H)
1,55 - 1,95 (m, 8H)
1,22 (d, 12H)
0,9-1,1 (m, 28) ppm.
Príklad 27
Syntéza (difenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou difenyloctovou, teplota topenia 164 - 166 °C.
Príklad 28
Syntéza (trifenylacetyl)-2,6-bis(2-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou trifenyloctovou, teplota topenia 142 - 144 °C.
Príklad 29
Syntéza [(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoovou, teplota topenia 137 - 139 °C.
Príklad 30
Syntéza [(l-fenylcyklopentyl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 1-fenyl-1-cyklopentánkarboxylovou, teplota topenia 149- 152 °C.
Príklad 31
Syntéza (3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3-metyl-2-pentylvalérovou.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
8,65 (bs, IH)
7,36-7,11 (m, 8H) 3,35-3,21 (m, 3H)
2,18 (bs, IH)
1,73 - 0,69 (m, 20H)ppm.
Príklad 32
Syntéza (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požalovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je však nahradený 2-fenylbutyrylchloridom, teplota topenia 142 - 145 °C.
Príklad 33
Syntéza (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou &-fenylcyklohexánkarboxylovou, teplota topenia 127 - 137 °C.
Príklad 34
Syntéza (l-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2,2-difenylpropiónovou, teplota topenia 140 - 145 °C.
Príklad 35
Syntéza |bis-(4-chlorofenyl)acetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou bis(4-chlorofenyl)octovou, teplota topenia 175 - 176 °C.
Príklad 36
Syntéza [(9H-xantén-9-yl)karbonyl]-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou xantén-9-karboxylovou, teplota topenia 180 -181 °C.
Príklad 37
Syntéza [(9H-fluorén-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 9-fluorénkarboxylovou, teplota topenia 146- 147 °C.
Príklad 38
Syntéza (l-oxo-3-fenylpropyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou hydroškoricovou, teplota topenia 121 -124 °C.
Príklad 39
Syntéza [bromo(fenyl)acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou &-bromofenyloctovou, teplota topenia 155 - 159 °C.
Príklad 40
Syntéza [l-oxo-3-[2,4,6-tri(l-metyletyl)fenyl]-2-propenylj-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 3-[2,4,6-Tris(l-metyletyl)fenyl]-2-propenylkarboxylová kyselina, metylester
Zmes 15,9 ml (176 mmol) metylakrylátu a 0,99 g (1,4 mmol) bis(trifenylfosfm)paládium (II) chloridu v 125 ml dimetylformamidu a 125 ml trietylamínu sa zahrieva počas 1 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa pridá 10,0 g (35 mmol) 2,4,6-triizopropylbróm benzénu. V zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje počas ďalších 6 hodín a v miešaní pri teplote okolia sa pokračuje 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Eterová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku hnedého olejovitého produktu: Chromatografia (oxid kremičitý, elučná sústava = 5 % etylacetát v hexáne) poskytla 3,80 g kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-2-propenylkarbo xylovej a metylester ako sivobiely pevný produkt, teplota topenia 61-63 °C.
(b) 3-[2,4,6-Tris( 1 -metyletyl)fenyl]-2-propenylkarboxylová kyselina
0,23 g (5,7 mmol) hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 3 -[ 2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl] -2-propenylkarboxy lová kyselina metylesteru (1,5 g, 5,2 mmol) v 100 ml metanolu a 10 ml vody. Nasleduje miešanie pri teplote okolia počas 48 hodín a skoncentrovanie do sucha. Rozdelenie zvyšku medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku 1,33 g kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-2-propenylkarboxylovcj vo forme bieleho pevného produktu, teplota topenia 201 - 203 °C.
(c) [ 1 -Oxo-3-[2,4,6-tris(l -metyletyl)-fenyl]-2-propenyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl]fenyl]-2-propenylkarboxylovou, teplota topenia 144- 148 °C.
Príklad 41
Syntéza [1 -oxo-3-(2,4,6-tris( 1 -mety lety l)-feny IJpropyi]-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 3-[2,4,6-Tris( 1 -metyletyl)fenyl]-2-propenylkarboxylová kyselina, metylester
2,20 g (7,6 mmol, z príkladu 40(a)) kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metylctyl)fcnyl]-2-propenylkarboxylovej - metylesteru sa rozpustí v 100 ml metanolu. 0,5 g 20 % paládia na uhlí sa pridá k uvedenej zmesi a zmes sa nasýti 0,35 MPa plynného vodíka. Po 5 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes prefiltruje a skoncentruje za vzniku 2,37 g kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propiónovej - metylesteru ako bieleho pevného produktu teplota topenia 45 -47 °C.
(b) Kyselina 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propiónová
2,12 g (7,3 mmol) 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propiónovej kyseliny - metylesteru sa rozpustí v 100 ml metanolu a 10 ml vody. 0,32 g (8,0 mmol) hydroxidu sodného sa pridá k vzniknutému roztoku, ktorý je počas 4 hodín pri teplote okolia potom miešaný. Nasleduje skoncentrovanie vo vákuu a rozdelenie zvyšku medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje sa za vzniku 1,87 g kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propiónovej vo forme bieleho pevného produktu, teplota topenia 194 -196 °C.
(c) [ 1 -Oxo-3-[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)-fenyl]propyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3-[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl]propiónovou, teplota topenia 138 - 141 °C.
Príklad 42
Syntéza [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetylj-2,6-bis(l-metylety]fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 1,99 g (27 mmol) kyseliny glyoxalovej a 5,0 g (24,5 mmol) 1,3,5-triizopropylbenzénu sa zmieša v 30 ml ľadovej kyseliny octovej a 2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, vzniknutý roztok sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín a potom je miešaný pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa naleje na 100 g ľadu a vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí za vzniku 3,29 g kyseliny acetyloxy[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl]octovej, teplota topenia 166- 169 °C.
(b) [(Acetyloxy)[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu, 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou acetyloxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]octovou, teplota topenia 140- 146 °C.
Príklad 43
Syntéza [hydroxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
1,50 g (2,7 mmol) [acetyloxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl]fenylesteru sa rozpustí v 75 ml metanolu a 25 ml vody. 0,22 g (5,5 mmol) hydroxidu sodného sa pridá a vzniknutý roztok sa počas 16 hodín mieša pri teplote okolia. Nasleduje zahustenie vo vákuu, rozpustenie zvyšku vo vode a okyslenie koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,0. Nasleduje extrakcia dictyléterom. Organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za vzniku olej ovitého prídavku. Rozotrením s hexánmi vzniká 0,56 g [hydroxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, teplota topenia 96 -101 °C.
Príklad 44
Syntéza [fluoro[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -mctylctyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
0,73 g (1,4 mmol) [hydroxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a po kvapkách pridá k roztoku 0,19 ml (1,4 mmol) dietylaminosulfurtrifluoridu v 10 ml dichlórmetánu pri teplote -8 °C. Zmes sa postupne zahrieva na teplotu okolia a je miešaná počas 16 hodín. Zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organicky extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí za vzniku žltého olej ovitého produktu. Rozotrením s hexánmi vzniká 0,39 g [fluoro[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, teplota topenia 130 - 132 °C.
Príklad 45
Syntéza (3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej - sodnej soli
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 2, požadovaná zlúčenina z príkladu 1 je však nahradená požadovanou zlúčeninou z príkladu 31, teplota topenia 275 - 277 °C.
Príklad 46
Syntéza [(2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fcnoxyl]acctyl] -2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) [2,4,6-Tris( 1 -metyletyl)fenoxyl]octová kyselina
Roztok 4,0 g (18 ml) 2,4,6-triizopropylfenolu v 50 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridáva k suspenzii 1,52 g (38 mmol) hydridu sodného v 25 ml tetrahydrofuránu.
Vzniknutá svetlozelená suspenzia je pred tým, ako sa po kvapkách pridá roztok brómoctovej kyseliny (2,52 g, 18 mmol) v 50 ml tetrahydrofuránu, miešaná počas 30 minút. Vzniknutá hustá suspenzia je potom miešaná počas 16 hodín a potom zahustená vo vákuu. Vzniknutý pevný podiel sa rozdelí medzi IN kyselinou chlorovodíkovou a dichlórmetánom, organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za vzniku žltého pevného produktu. Rekryštalizáciou z hexánov vzniká kyselina [2,4,6-tris(l-metyletyl)fenoxyl]octová kyselina v množstve 3,1 g, teplota topenia 105 - 108 °C.
(b) [[2,4,6-Tris(l-metyletyl)fenoxyl]acetyl]-2,6-bis(l-metylety l)fenylester kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou [2,4,6-tris(l -metyletyl)fenoxyl]octovou, teplota topenia 126 - 128 °C.
Príklad 47
Syntéza [[2,6-bis(l-metyletyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 46, 2,4,6-triizopropylfenol je však nahradený 2,6-diizopropylfenolom, teplota topenia 108-110 °C.
Príklad 48
Syntéza [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 2,6-Bis(fenyl)fenylsulfamát
Roztok 5,57 ml (64 mmol) chlórsulfonylizokyanátu v 50 ml toluénu sa po kvapkách pridáva k roztoku 15,0 g (61 mmol) 2,6-difenylfenolu v 200 ml toluénu pri teplote 50 °C. Vzniknutá biela suspenzia sa počas 16 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa starostlivo rozdelí medzi vodu a dietyléter. Éterová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za vzniku bielosivcho pevného produktu. Rekryštalizáciou z hexánov vzniká 2,6-bis(fenyl)fenylsulfamát vo forme bieleho pevného produktu, teplota topenia 145 - 147 °C.
(b) [[2,4,6-Tris( 1 -metyletyl)fenyl]acety 1] -2,6-bis(fenyl)fenylester kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diiz.opropylfenylsulfamát je však nahradený 2,6-bis(fenyl)fenylsulfamát, teplota topenia 129 - 132 °C.
Diagram I (R, R! a R2 majú významy uvedené vo vzorci (I), Z predstavuje atóm halogénu)
Reakčný sled 1
RjZ
L i éter
R;LÍ zahrievanie na refluxnú tepl. 2 činidloacetón, O C
RjCHjCOjH
A
ZA
-78*C
R2CHjCK3OH (COClhr toluén
RjCH,CCl teplota okolia o
I
R'0 * clf!,co zebrie vanie £ na refluxnú* r teplotu o
I
RiOSNCO
I o <
> Hž° teplo ti okolia o
II
RjOSNKj
I o
O o ♦ fi RjCHjCNESORj
BtjN | teplota o okolia i
| o
R
Diagram I (pokrač.) (R, R! a R2 majú významy uvedené vo vzorci (I), Z predstavuje atóm halogénu)
Reakčný sled 1A o u RjCCl RiCHjOH R2CHíZ RjCHjKsZ teplota teplota 35 okolia okolia
II RiOSNCO +
RjCHsMoZ
J5 zahrievanie na 9 9
RjCHjCNH^OR,
O o o
JL ,S. -R,
I O
2£
Diagram I (pokrač.) (R, Rj a R2 majú významy uvedené vo vzorci (I), Z predstavuje atóm halogénu)
Reakčný sled 1B
2i hcoh, sci. hôäô
B8t
la
KCH, DMSO ----533--.-er·
86»
Diagram II (R, R] a R2 majú významy uvedcnc vo vzorci (I), Z predstavuje atóm halogénu)
Reakčný sled 2 lá s
BtOH .
zahrievanie
RxCHj-S-C na teplotu okolia •HZ
Cla(g)/KžO, o»c
NHi(g), O‘C o
RlCEj-SNHj
O
JLÄ í I
RlCNjŠNCCHjRj ô
R-Zr
SŽ2®· “'ΆΑ'·· °Θ
Reakčný sled 3
RaOH
EjČxh,CHj ô J ---«—
Benzén o
K2OCC1 xa +
THF, teplota okolia
R-Z o í ..
RjCHjSHHCOR, o
o o
O I R
Claims (17)
1. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) o o R1-x-IT™2 0 R v ktorom:
X znamená atóm kyslíka;
Y znamená (CR'R)„, v ktorom n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, acetyloxyskupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu, alebo R' a R spoločne tvoria spirocykloalkylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu;
R znamená atóm vodíka, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu;
a R, a R2 sa každý nezávisle zvolia z (a) fenylovej skupiny alebo fenoxyskupiny, pričom každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi zvolenými z fenylovej skupiny, priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, priamej alebo vetvenej alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atómu íúóru, atómu chlóru, atómu brómu, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, -COOH, priamej alebo vetvenej -COOalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku,
- (CH2)P NR3R4, v ktorom p znamená 0 alebo 1, a každé R3 a R4 sa zvolia z atómu vodíka a priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
(b) 1-naňylovej skupiny alebo 2-naftylovej skupiny, a to nesubstituovanej alebo substituovanej 1 až 3 substituentmi zvolenými z fenylovej skupiny, priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, priamej alebo vetvenej alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, fenoxyskupiny, atómu fuóru, atómu chlóru, atómu brómu, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny,
-COOH, priamej alebo vetvenej -COOalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku,
-(CH2)pNRjR4, v ktorom majú p, R3 a R4 definované významy;
(c) arylalkylovej skupiny;
(d) priameho alebo vetveného alkylového reťazca majúceho 1 až 20 atómov uhlíka, ktorý je nasýtený alebo obsahuje 1 až 3 dvojné väzby; a (e) adamantylovej skupiny alebo cykloalkylovej skupiny, v ktorej má cykloalkylový zvyšok 3 až 6 atómov uhlíka; alebo je farmaceutický prijateľná soľ.
2. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R, znamená fenylovú skupinu.
3. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, v ktorom R] znamená fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6.
4. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu.
5. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6.
6. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom každé z Rj a R2 znamená fenylovú skupinu.
7. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, v ktorom je každá fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6.
8. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Rj znamená fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovú skupinu trisubstituovanú v polohách 2, 4, 6.
9. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R[ znamená 2,6-bis(l-metyl etyljfenylovú skupinu a R2 znamená 2,6-bis(l-metyletyl)fenylovú skupinu alebo 2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylovú skupinu.
10. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Rt znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6 alebo tak Rb ako R2 znamená fenylovú skupinu, pričom obidve tieto fenylové skupiny sú disubstituované v polohách 2, 6 alebo R, znamená fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovú skupinu trisubstituovanú v polohách 2, 4, 6 alebo R] znamená 2,6-bis(l-metyletyl)fenylovú skupinu a R2 znamená 2,6-bis(l-metyletyl)fenylovú skupinu alebo 2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylovú skupinu, alebo jedno z R| a R2 znamená skupinu R»
I
-(CHa)t-C-(CHa)w-R,
I R.
v ktorom t znamená 0 alebo 1 až 4; w znamená 0 alebo 1 až 4 za predpokladu, že súčet t a w nie je väčší ako 5; R5 a R6 sa každé nezávisle zvolia z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo pokiaľ R5 znamená atóm vodíka, potom môžeme R^, zvoliť zo skupín definovaných pre R7; a R7 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi zvolenými z priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny majúcej 1 až 6 atómov uhlíka, priamej alebo vetvenej alkoxyskupiny majúcej 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, -COOH, COOalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, a -(CH2)pNR3R4, v ktorej p, R3 a R4 majú rovnaký význam ako v nároku 1.
11. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
X znamená atóm kyslíka;
Y znamená (CR'R)n, v ktorom n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu alebo cykloalkylovú skupinu, alebo R' a R spoločne tvoria karbonylovú alebo spirocykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;
R znamená atóm vodíka;
Ri znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;
R2 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú fenoxyskupinu za predpokladu, že aspoň jedným z R] a R2je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo fenoxyskupina.
12. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
X znamená atóm kyslíka;
Y znamená (CR'R)n, v ktorom n znamená celé číslo od 1 do 2;
R znamená atóm vodíka;
R, znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu;
R2 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
R' a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu alebo cykloalkylovú skupinu, alebo R' a R spoločne tvoria karbonylovú skupinu alebo spirocykloalkylovú skupinu.
13. Ester sulfámovej kyseliny označený ako [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)-fenylester kyseliny sulfámovej.
14. Ester sulfámovej kyseliny podľa nároku 1 zvolený z (fenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris( 1 -metyletvljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [adamantanacetyl] -2,6-b i s (1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, sodnej soli [[2,6-bis(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, sodnej soli [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (dekanoyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (dodekanoyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-3,3 -difenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [2,6-dichlorfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenyl-esteru kyseliny sulfámovej, trans[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [2,5-dimetoxyfenyl(acetyl)] -2,6-b is( 1 -metyletylj-fenylesteru kyseliny sulfámovej, [2,4,6-trimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [2,4,6-trimetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)-fenylesteru kyseliny sulfámovej, [2-metoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (oxofenylacetyl)-2,6-bis(l -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [2-trifluórmetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (cyklohexylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (difenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (trifenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [(1 -fenylcyklopentyljkarbonyl] -2,6-b i s( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej;
(3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-metyletyl)-fenylesteru kyseliny sulfámovej, (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (1-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, [(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-3 -fenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [ 1 -oxo-3-[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl-2-propenyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [hydroxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [fluór [2,4,6-tri s( I -mety lety í jfenyl] acetyl]-2,6-b i s( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, sodné soli (3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis(l-metyletyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej a [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej.
15. Farmaceutická kompozícia na reguláciu koncentrácie cholesterolu v krvnej plazme, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo esteru sulfámovej kyseliny podľa nároku 1 až 14 a farmaceutický prijateľný nosič.
16. Použitie esterov sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva, určeného na liečenie hypercholesterolémie.
17. Použitie esterov sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva, určeného na liečenie aterosklerózy.
Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6251593A | 1993-05-14 | 1993-05-14 | |
US08/223,932 US5491172A (en) | 1993-05-14 | 1994-04-13 | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
PCT/US1994/005233 WO1994026702A1 (en) | 1993-05-14 | 1994-05-11 | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK139695A3 SK139695A3 (en) | 1996-11-06 |
SK282790B6 true SK282790B6 (sk) | 2002-12-03 |
Family
ID=26742358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1396-95A SK282790B6 (sk) | 1993-05-14 | 1994-05-11 | Estery alebo tioestery kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidy a estery alebo tioestery kyseliny N-sulfonylkarbámovej ako hypercholesterolemické činidlá |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5633287A (sk) |
EP (1) | EP0698010B1 (sk) |
JP (1) | JP3704149B2 (sk) |
AT (1) | ATE178891T1 (sk) |
AU (1) | AU681152B2 (sk) |
CA (1) | CA2158268C (sk) |
CZ (1) | CZ290683B6 (sk) |
DE (1) | DE69417885T2 (sk) |
DK (1) | DK0698010T3 (sk) |
ES (1) | ES2133163T3 (sk) |
FI (1) | FI955438A (sk) |
GR (1) | GR3030356T3 (sk) |
HU (1) | HU223044B1 (sk) |
IL (1) | IL109431A (sk) |
NO (1) | NO305861B1 (sk) |
NZ (1) | NZ266689A (sk) |
PH (1) | PH30943A (sk) |
RU (1) | RU2137756C1 (sk) |
SG (1) | SG47056A1 (sk) |
SK (1) | SK282790B6 (sk) |
WO (1) | WO1994026702A1 (sk) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GEP20012511B (en) * | 1995-08-04 | 2001-08-27 | Warner Lambert Co | Method for Lowering Level of Lipoproteins (a) in Serum or Plasma of Mammals, Method for Treatment of Peripheral Vascular Diseases or Restenosis |
EA000514B1 (ru) * | 1995-11-02 | 1999-10-28 | Варнер-Ламберт Компани | Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления |
US6093744A (en) * | 1997-04-21 | 2000-07-25 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents |
IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
AU1210401A (en) * | 1999-11-05 | 2001-06-06 | Warner-Lambert Company | Prevention of plaque rupture by acat inhibitors |
DE10016544A1 (de) * | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Bayer Ag | C2-phenylsubstituierte Ketoenole |
DE10027887A1 (de) * | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
WO2002030863A2 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Esperion Therapeutics, Inc. | Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
US7304093B2 (en) * | 2000-10-11 | 2007-12-04 | Esperion Therapeutics, Inc. | Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
CA2425311C (en) | 2000-10-11 | 2011-06-14 | Esperion Therapeutics, Inc. | Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
CN1479721A (zh) | 2000-10-11 | 2004-03-03 | ͨ��ҽ�ƹ�˾ | 用于胆固醇治疗和相关应用的亚砜和双亚砜化合物和组合物 |
CN101426763A (zh) | 2000-10-11 | 2009-05-06 | 埃斯佩里安医疗公司 | 用于胆固醇治疗和相关应用的硫化物和二硫化物化合物和组合物 |
US20040122091A1 (en) * | 2000-10-11 | 2004-06-24 | Esperion Therapeutics, Inc. | Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
CA2369967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-12 | Joseph Anthony Cornicelli | Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders |
US20040072903A1 (en) * | 2001-05-08 | 2004-04-15 | Auerbach Bruce Jeffrey | Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations |
EP1281399A3 (en) * | 2001-08-01 | 2004-02-11 | Warner-Lambert Company | Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production |
AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
US20040204502A1 (en) * | 2001-10-11 | 2004-10-14 | Dasseux Jean-Louis Henri | Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
US20040192771A1 (en) * | 2001-10-11 | 2004-09-30 | Dasseux Jean-Louis Henri | Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
US20050020694A1 (en) * | 2001-10-11 | 2005-01-27 | Dasseux Jean-Louis Henri | Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
US20030236212A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-25 | Jean-Louis Dasseux | Functionalized long chain derivatives as acyl coenzyme-A mimics, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses |
MXPA05007674A (es) * | 2003-01-23 | 2005-09-22 | Esperion Therapeutics Inc | Compuestos de hidroxilo y composiciones para el manejo del colesterol y usos relacionados. |
CA2535920C (en) * | 2003-08-29 | 2009-06-23 | Kowa Co., Ltd. | Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof |
WO2005051298A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
BR0318685A (pt) | 2003-12-24 | 2006-12-19 | Esperion Therapeutics Inc | compostos de cetona e composições para controle de colesterol e usos relacionados |
US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
MX2007005129A (es) * | 2004-10-27 | 2007-09-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Compuesto de benceno que tiene 2 o mas sustituyentes. |
US7795283B2 (en) | 2004-12-14 | 2010-09-14 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivative as DGAT inhibitors |
US7749997B2 (en) | 2005-12-22 | 2010-07-06 | Astrazeneca Ab | Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors |
BRPI0712802A2 (pt) | 2006-05-30 | 2012-10-23 | Astrazeneca Ab | composto, métodos para produzir uma inibição da atividade de dgat1, e para tratar diabete melito e/ou obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
WO2007138304A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Astrazeneca Ab | 1, 3, 4 -oxadiazole derivatives as dgat1 inhibitors |
AR069802A1 (es) | 2007-12-20 | 2010-02-17 | Astrazeneca Ab | Compuestos de carbamoilo como inhibidores de dgat1 190 |
JP5291979B2 (ja) | 2008-04-24 | 2013-09-18 | 株式会社フジクラ | 圧力センサ及びその製造方法と、該圧力センサを備えた電子部品 |
EP3025727A1 (en) | 2008-10-02 | 2016-06-01 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating liver disease |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
KR20120037939A (ko) | 2009-06-19 | 2012-04-20 | 아스트라제네카 아베 | Dgat1의 억제제로서 피라진 카르복사미드 |
CN107530307A (zh) | 2015-03-13 | 2018-01-02 | 艾斯柏伦治疗公司 | 包含etc1002和依泽替米贝的固定剂量组合和制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法 |
MA41793A (fr) | 2015-03-16 | 2018-01-23 | Esperion Therapeutics Inc | Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire |
DK3402775T5 (da) * | 2016-01-15 | 2021-09-27 | Bayer Cropscience Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)ethanol |
EP3759090A1 (en) | 2018-03-02 | 2021-01-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
WO2019166628A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
US11530200B2 (en) | 2018-03-02 | 2022-12-20 | Inflazome Limited | Compounds |
WO2019166633A1 (en) * | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Inflazome Limited | Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors |
WO2019166627A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
EP3986860A1 (en) | 2019-06-21 | 2022-04-27 | Esperion Therapeutics, Inc. | Salt forms of bempedoic acid and methods for using the same |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3377375A (en) * | 1963-02-07 | 1968-04-09 | Monsanto Co | N-aralkylsulfonyl carbamates |
US3622626A (en) * | 1968-12-18 | 1971-11-23 | Minnesota Mining & Mfg | N-acylated perfluoroalkanesulfonamides |
US3560563A (en) * | 1969-06-03 | 1971-02-02 | American Home Prod | 2-(p-alkylphenyl)-n-sulfonylalkanoyl-amides |
US3833608A (en) * | 1970-11-23 | 1974-09-03 | Merck Sharp & Dohme | Indole-3-methanesulfonamides |
DE4110795A1 (de) * | 1991-04-04 | 1992-10-08 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit ueber sauerstoff gebundenen substituenten |
US5186736A (en) * | 1988-08-02 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Heterocyclic N-acylsulfonamides and their use as herbicides or growth regulators |
DE3916663A1 (de) * | 1989-05-23 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
NZ233752A (en) * | 1989-05-24 | 1993-05-26 | Merck Frosst Canada Inc | Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
DE3935277A1 (de) * | 1989-10-24 | 1991-05-02 | Hoechst Ag | Sulfonierte heterocyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren |
JPH05504969A (ja) * | 1990-02-13 | 1993-07-29 | メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド | 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン2アンタゴニスト類 |
WO1991015209A1 (en) * | 1990-03-30 | 1991-10-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines |
AU653524B2 (en) * | 1990-06-08 | 1994-10-06 | Roussel-Uclaf | New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
DE4023040A1 (de) * | 1990-07-20 | 1992-01-23 | Bayer Ag | Herbizide auf basis von sulfonylierten (thio)carbamidsaeureestern, neue sulfonylierte carbamidsaeureester und verfahren zu deren herstellung |
FR2665159B1 (fr) * | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
ATE116291T1 (de) * | 1990-10-30 | 1995-01-15 | Warner Lambert Co | Oxysulfonylcarbamate. |
US5245068A (en) * | 1990-10-30 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
US5198466A (en) * | 1990-11-09 | 1993-03-30 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl urea acat inhibitors |
DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
GB9105297D0 (en) * | 1991-03-13 | 1991-04-24 | Schering Agrochemicals Ltd | Herbicides |
US5190968A (en) * | 1991-09-30 | 1993-03-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5254589A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Warner-Lambert Company | Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors |
AU2954992A (en) * | 1991-11-13 | 1993-06-15 | Mta Kozponti Kemiai Kutato Intezete | Process for preparing n-(arylsulphonyl)-carbamide acid derivates and intermediates useful for carrying out this process |
GB2263638A (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Merck & Co Inc | Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles as neurotensin antagonists |
GB2263637A (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Merck & Co Inc | Substituted imidazo-fused 6-membered carbocycle or heterocycle as neurotensin antagonists |
GB2263635A (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Merck & Co Inc | Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists |
GB2263639A (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Merck & Co Inc | Substituted pyrimidinones as neurotensin antagonists |
US5250558A (en) * | 1992-01-28 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis |
US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
-
1994
- 1994-04-26 IL IL10943194A patent/IL109431A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 WO PCT/US1994/005233 patent/WO1994026702A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-11 SK SK1396-95A patent/SK282790B6/sk unknown
- 1994-05-11 DK DK94916734T patent/DK0698010T3/da active
- 1994-05-11 CA CA002158268A patent/CA2158268C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 EP EP94916734A patent/EP0698010B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-11 NZ NZ266689A patent/NZ266689A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 RU RU95122768A patent/RU2137756C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 JP JP52567494A patent/JP3704149B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 CZ CZ19952966A patent/CZ290683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 ES ES94916734T patent/ES2133163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-11 DE DE69417885T patent/DE69417885T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-11 SG SG1996004778A patent/SG47056A1/en unknown
- 1994-05-11 PH PH48245A patent/PH30943A/en unknown
- 1994-05-11 AU AU68311/94A patent/AU681152B2/en not_active Ceased
- 1994-05-11 AT AT94916734T patent/ATE178891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 HU HU9502811A patent/HU223044B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-23 US US08/546,967 patent/US5633287A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-10 FI FI955438A patent/FI955438A/fi unknown
- 1995-11-13 NO NO954564A patent/NO305861B1/no unknown
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401448T patent/GR3030356T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO305861B1 (no) | 1999-08-09 |
SK139695A3 (en) | 1996-11-06 |
HU223044B1 (hu) | 2004-03-01 |
EP0698010A1 (en) | 1996-02-28 |
JP3704149B2 (ja) | 2005-10-05 |
AU681152B2 (en) | 1997-08-21 |
FI955438A0 (fi) | 1995-11-10 |
IL109431A (en) | 2001-01-11 |
IL109431A0 (en) | 1994-07-31 |
HUT72653A (en) | 1996-05-28 |
WO1994026702A1 (en) | 1994-11-24 |
NZ266689A (en) | 1997-11-24 |
CZ296695A3 (en) | 1996-09-11 |
RU2137756C1 (ru) | 1999-09-20 |
JPH08510256A (ja) | 1996-10-29 |
DK0698010T3 (da) | 1999-10-25 |
DE69417885D1 (de) | 1999-05-20 |
ATE178891T1 (de) | 1999-04-15 |
SG47056A1 (en) | 1998-03-20 |
US5633287A (en) | 1997-05-27 |
NO954564D0 (no) | 1995-11-13 |
CZ290683B6 (cs) | 2002-09-11 |
CA2158268A1 (en) | 1994-11-24 |
AU6831194A (en) | 1994-12-12 |
CA2158268C (en) | 2006-11-07 |
GR3030356T3 (en) | 1999-09-30 |
EP0698010B1 (en) | 1999-04-14 |
PH30943A (en) | 1997-12-23 |
FI955438A (fi) | 1995-11-10 |
NO954564L (no) | 1996-01-11 |
ES2133163T3 (es) | 1999-09-01 |
HU9502811D0 (en) | 1995-11-28 |
DE69417885T2 (de) | 1999-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK282790B6 (sk) | Estery alebo tioestery kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidy a estery alebo tioestery kyseliny N-sulfonylkarbámovej ako hypercholesterolemické činidlá | |
KR100329940B1 (ko) | 과콜레스테롤혈증치료제로서의n-아실술팜산에스테르(또는티오에스테르),n-아실술폰아미드및n-술포닐카르밤산에스테르(또는티오에스테르) | |
US5254589A (en) | Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors | |
US6093744A (en) | N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents | |
SU664561A3 (ru) | Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей | |
AU652207B2 (en) | Oxysulfonyl urea acat inhibitors | |
EP0384320A1 (en) | Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds | |
US5245068A (en) | Oxysulfonyl carbamates | |
US5155127A (en) | N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents | |
JP3541384B2 (ja) | オキシスルホニルカルバメート | |
CZ26198A3 (cs) | Použití derivátů kyseliny amidosírové, acyl-sulfonamidů nebo sulfonyl-karbamatů pro výrobu léčiva s účinky snížení hladin lipoproteinů | |
JPH03218345A (ja) | Acat阻害剤 | |
CA2434228C (en) | Biphenyl derivatives | |
US4923896A (en) | N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents | |
US5118697A (en) | Cyclic beta-ketoamide ACAT inhibitors | |
WO1997044314A1 (en) | N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents |