SK282790B6 - Estery alebo tioestery kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidy a estery alebo tioestery kyseliny N-sulfonylkarbámovej ako hypercholesterolemické činidlá - Google Patents

Estery alebo tioestery kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidy a estery alebo tioestery kyseliny N-sulfonylkarbámovej ako hypercholesterolemické činidlá Download PDF

Info

Publication number
SK282790B6
SK282790B6 SK1396-95A SK139695A SK282790B6 SK 282790 B6 SK282790 B6 SK 282790B6 SK 139695 A SK139695 A SK 139695A SK 282790 B6 SK282790 B6 SK 282790B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
methylethyl
bis
sulfamic acid
group
Prior art date
Application number
SK1396-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK139695A3 (en
Inventor
Helen Tsenwhei Lee
Joseph Armand Picard
Drago Robert Sliskovic
Wendell Wierenga
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/223,932 external-priority patent/US5491172A/en
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK139695A3 publication Critical patent/SK139695A3/sk
Publication of SK282790B6 publication Critical patent/SK282790B6/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18Sulfonamides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51Y being a hydrogen or a carbon atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82Xanthenes
    • C07D311/84Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Zlúčeniny účinné pri regulácii cholesterolu majú všeobecný vzorec (I), kde X a Y sú atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupina (CR'R'')n, pričom n je celé číslo od 1 do 4, R je atóm vodíka, alkylová skupina alebo benzylová skupina, R1 a R2 sú fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, arylalkylová skupina, alkylová skupina, alkylový reťazec, adamantylová skupina alebo cykloalkylová skupina.ŕ

Description

Vynález sa týka chemických zlúčenín majúcich farmakologickú aktivitu, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a farmaceutického spôsobu liečby. Vynález sa týka predovšetkým istých esterov (alebo tioesterov) kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidov a esterov (alebo tioesterov) kyseliny N-sulfonylkarbámovej, ktoré inhibujú enzým - acylkoenzým A: cholesterolacyltransferázu (ACAT), farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu liečenia hyperchloesterolémie a aterosklerózy.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú zvýšenú chemickú stabilitu oproti zlúčeninám uvedeným v patente U. S: 5,245,068.
Doterajší stav techniky
V posledných rokoch vzbudzuje značnú pozornosť úloha, ktorú majú zvýšené hladiny cholesterolu v krvnej plazme človeka pri patologických podmienkach. Usadeniny cholesterolu v cievnej sústave boli identifikované ako príčina množstva patologických stavov, vrátane koronárnych srdcových chorôb.
Najprv sa výskum tohto problému zameriaval na nájdenie takých terapeutických činidiel, ktoré by účinne znižovali celkovú hladinu cholesterolu v krvnom sére. Je známe, že cholesterol je v krvi prenášaný vo forme zmiešaných častíc, skladajúcich sa z jadra cholesterylesterov a triglyceridov a radu typov proteínu, ktoré sú rozpoznané špecifickými receptormi. Cholesterol je napríklad privádzaný na miesta depozitu v cievach lipoproteinmi s nízkou hustotou (LDL cholesterol) a je z miesta depozitu odvádzaný lipoproteínmi s vysokou hustotou (HDL cholesterol).
Na základe týchto zistení sa výskum terapeutických činidiel regulujúcich hladinu cholesterolu v sére potom zameral na nájdenie takých zlúčenín, ktorých účinok je v tomto ohľade selektívnejší - to znamená činidiel, ktoré sú účinné v zvýšení hladín HDL cholesterolu v krvnom sére a/alebo znížení hladín LDL cholesterolu. Napriek tomu, že sú takéto činidlá účinné pri regulovaní hladín cholesterolu v sére, majú malý alebo dokonca žiadny účinok na reguláciu začiatočnej absorpcie cholesterolu prijímaného v potrave cez črevnú stenu.
Cholesterol prijímaný v potrave je v intestinálnych mukóznych bunkách absorbovaný ako voľný cholesterol, ktorý musí byť esterifikovaný účinkom enzýmu - AcylCoA: cholesterolacyltransferázy (ACAT) pred tým, ako je zabudovaný do chylomikrónov, ktoré sú potom uvoľneného krvného riečišťa. Terapeutické činidlá, ktoré účinne inhibujú ACAT, tak zabraňujú intestinálnej absorpcii cholesterolu prijímaného v potrave do krvného riečišťa alebo absorpcii cholesterolu, ktorý bol predbežne uvoľnený do čreva telu vlastným regulačným systémom.
Podstata vynálezu
Vynález sa zameriava na zlúčeniny s uvedeným vzorcom (I), spôsoby zlúčenín so vzorcom (I), od nich odvodené farmaceutické kompozície a spôsoby prípravy týchto zlúčenín.
Vynález sa predovšetkým týka zlúčeniny so vzorcom (1),
O o
II I
Rx-X-S-N-C-Y-R2 (I)
II I
O R v ktorom
X a Y sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry a skupinu (CR'R),,, pričom n je celé číslo od 1 do 4 a R' a R predstavuje nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu, cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupiny prípadne substituovanú alebo R' a R tvoria spoločne spirocykloalkylovú alebo karbonylovú skupinu, s výhradou, že najmenej jeden z X a Y je skupina -(CR' R)n a ďalej s výhradou, že ak predstavujú X a Y skupinu (CR'R)n a R' a R sú atóm vodíka a n je jeden, R; a R2 sú arylové skupiny,
R je atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylovú skupina obsahujúca 1 až 8 uhlíkových atómov alebo benzylová skupina,
R! a R2sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej (a) fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu, pričom každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až piatimi substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej fenylovú skupinu, alkylovú skupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov a ktorá je priama alebo rozvetvená, alkoxyskupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov a ktorá je priama alebo rozvetvená, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu,
-COOH,
-COOalkylovú skupinu, pričom alkylovú skupina má 1 až 4 uhlíkové atómy a je priama alebo rozvetvená, -(CH2)pNR3R4, pričom p je nula alebo jeden a tak R3 ako aj R4 sú zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka, a priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, (b) 1- alebo 2-naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až tromi substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej fenylovú skupinu, alkylovú skupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená, alkoxyskupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov, ktorá je priama alebo rozvetvená, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -COOH,
-COOalkylovú skupinu, pričom alkylovú skupina má 1 až 4 uhlíkové atómy a je priama alebo rozvetvená -(CH2)pNR3R4, pričom p, R3 a R4 majú uvedený význam, (c) arylalkylovú skupinu, (d) priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec majúci od 1 do 20 uhlíkových atómov, ktorý je nasýtený alebo obsahuje jednu až tri dvojité väzby, alebo
e) adamantylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu, pričom cykloalkylový zvyšok má od 3 do 6 uhlíkových atómov, s výhradami, že
i) ak X je (CH,)ri Y je atóm kyslíka a R2 je substituovaná fenylová skupina, potom R2 je substituovaná fenylová skupina, (ii) ak Y je atóm kyslíka, X je (CH2)n, R2 je fenylová alebo naftylová skupina, potom Ri nie je priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec a (iii) z rozsahu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sú vylúčené tieto zlúčeniny:
X Y R Rs
ch2 O H (CHj)jCHj Ph
CHj 0 H CH3 Ph
CHj 0 H i-Pr
Výhodne majú zlúčeniny podľa vynálezu vzorec (1), pričom R] je fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6, pričom R2 je fenylová skupina alebo fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6, pričom tak R,, ako aj R2sú fenylová skupina, pričom obidve fenylové skupiny sú disubstituovaná v polohách 2, 6, pričom R, je fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6 a R2 je fenylová skupina trisubstituovaná v polohách 2, 4, 6, pričom R] je 2,6-bis(l-mctyletyI)fenyiová skupina a R2 je
2,6-bis(l-metyletyl)fenylová skupina alebo 2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylová skupina, pričom jeden zo substituentov R| a R2 je skupina
I
-(CH2)c-C-(CH3)w-R7 pričom t je nula alebo 1 až 4, w je nula alebo 1 až 4 s výhradou, že súčet t a W nie je väčší ako 5, R5 a Re sú od seba nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu majúcu od 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo potom ak je R5 atóm vodíka, R6 môže byť zvolený z množín definovaných pre R7 a R7 je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu majúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, fenoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, -COOII, -COOalkylovú skupinu, pričom alkylovú skupina ma 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo skupinu -(CH2)pNR3R4, pričom p, R3 a R4 majú uvedený význam.
Výhodné sú takisto zlúčeniny podľa vynálezu so vzorcom (1), pričom
X je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina (CR'R)n, Y je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina (CR'R)n, s výhradou, že najmenej jeden zo substituentov X alebo Y je skupina (CR'R)n, pričom n je celé číslo od 1 do 4 a R' a R sú od seba nezávisle atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaná fenylová skupina, halogénová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkylová skupina alebo R' a R spolu vytvárajú karbonylovú skupinu alebo spirocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 uhlíkových atómov,
R je atóm vodíka,
Ri je fenylová skupina prípadne substituovaná, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 10 uhlíkových atómov,
R2je fenylová skupina prípadne substituovaná, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 8 uhlíkových atómov, fenoxyskupina prípadne substituovaná s výhradou, že len za predpokladu, že X je skupina (CR'R)n, môže byť R( prípadne substituovaná fenoxyskupina a len za predpokladu, že Y je skupina (CR'R)n, môže byť R2 prípadne substituovaná fenoxyskupina, a s ďalšou výhradou, že najmenej jeden so substituentov R! a R2 je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo fenoxyskupina.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny podľa vynálezu so vzorcom (I), pričom
X je atóm kyslíka,
Y je skupina (CR'R)„, pričom n je celé číslo od 1 do 2, R je atóm vodíka,
Ri je prípadne substituovaná fenylová skupina,
R2je prípadne substituovaná fenylová skupine alebo fenoxyskupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina majúca 1 až 10 uhlíkových atómov, alebo cykloalkylovú skupina majúca 3 až 10 uhlíkových atómov, a
R' a R sú od seba nezávisle atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, prípadne substituovaná fenylová skupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, cykloalkylovú skupina alebo R' a R tvoria spolu karbonylovú skupinu alebo spirocykloalkylovú skupinu.
Vynález takisto poskytuje farmaceutickú kompozíciu na reguláciu koncentrácie cholesterolu v krvnej plazme, obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín so vzorcom (I). Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia aterosklerózy, ktorého podstata spočíva v tom, že je pacientovi podávané účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín so vzorcom (1) s farmaceutický prijateľným nosičom.
Zlúčeniny podľa vynálezu poskytujú novú triedu esterov (alebo tiocstcrov) kyseliny N-ecylsulfámovej, N-acylsulfónamidov a esterov (alebo tioesterov) kyseliny N-sulfonylkarbámovej, ktoré sú inhibítory ACAT, čo ich robí použiteľnými pri liečbe hypercholesterolémie a aterosklerózy.
V uvedenom vzorci (I) zahrnujú ilustratívne príklady priamych alebo rozvetvených nasýtených uhľovodíkových reťazcov obsahujúcich od 1 do 20 uhlíkových atómov metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, terc.butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, n-hexylovú, n-heptylovú, n-oktylovú, n-undecylovú, n-dodecylovú, n-hexadecylovú, 2,2-dimetyldodecylovú, 2-tetradecylovú a n-oktadecylovú skupinu.
Ilustratívne príklady priamych alebo rozvetvených uhľovodíkových reťazcov obsahujúcich od 1 do 20 uhlíkových atómov a od 1 do 3 dvojitých väzieb zahrnujú etenylovú, 2-propenylovú, 2-butenylovú, 3-pentenylovú, 2-oktenylovú, 5-nonenylovú, 4-undecenylovú, 5-heptadecenylovú, 3-oktadecenylovú, 9-oktadecenylovú, 2,2-dimetyl-ll-eikozenylovú, 9,12-oktadekadienylovú a hexadecenylovú skupinu.
Priame alebo rozvetvené alkoxyskupiny obsahujúce od 1 do 6 uhlíkových atómov zahrnujú napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, t-butoxyskupinu a pentyloxyskupinu.
Ilustratívne príklady priamych alebo rozvetvených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 uhlíkových atómov zahrnujú vo vzorci (I) metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-pentylovú, n-butylovú a tcrc.butylovú skupinu.
Ilustratívne príklady cykloalkylových skupín zahrnujú vo vzorci (I) cyklopentylovú, cyklohexylovú, cyklooktylovú, tetrahydronaftylovú a 1- alebo 2-adamantylovú skupinu.
Spirocykloalkylové skupiny sú napríklad spirocyklopropylové, spirocyklobutylové, spirocyklopéntylové a spirocyklohexylové skupiny.
Ilustratívne príklady axylalkylových skupín zahrnujú benzylovú, fenetylovú, 3-fenylpropylovú, 2-fenylpropylovú, 4-fenylbutylovú, 3-fenylbutylovú, benzhydrylovú,
2,2-difenyletylovú a 3,3-difenylpropylovú skupinu.
Súčasťou vynálezu sú takisto farmaceutický prijateľné soli zlúčenín so vzorcom (I).
Soli báz môžu byť vyrobené zo zlúčenín so vzorcom (I) reakciou posledných uvedených s jedným ekvivalentom vhodnej nejedovatej farmaceutický prijateľnej bázy, následným odparením použitého rozpúšťadla a prípadnou rekryštalizáciou soli. Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť izolované zo soli bázy reakciou soli s vodným roztokom vhodnej kyseliny, napr. kyseliny bromovodíkovej, chlorovodíkovej alebo octovej.
Na vytvorenie solí báz zlúčenín podľa vynálezu sú vhodné bázy aminy, napr. trietylamín alebo dibutylamin, alebo bázy alkalických kovov a bázy kovov alkalických zemín. Výhodne sú hydroxidy alkalických kovov a hydroxidy kovov alkalických zemín hydroxidy lítia, sodíka, draslíka, horčíka alebo vápnika. Skupina báz vhodných na prípravu nejedovatých farmaceutický prijateľných solí je veľmi dobre známa odborníkom vo farmaceutickom odbore. Pozri napr. Berge SN, et al, „J Pharm Sci“, 1997, 66 : 1-19.
Pre tvorbu solí kyselín zlúčenín podľa vynálezu obsahujúcich bázickú skupinu sú vhodné kyseliny-kyselina octová, benzoová, benzénsulfónová, vínna, bromovodíková, chlorovodíková, citrónová, íúmarová, glukónová, glukurónová, glutámová, mliečna, jablčná, maleínová, metánsulfónová, pamoová, salicylová, stearová, jantárová a sírová. Adičné soli s kyselinami sa pripravujú pomocou osebe známych postupov.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu takisto existovať v rôznych stereoizomémych formách, a to na základe prítomnosti asymetrických centier v zlúčenine. Vynález zahrnuje všetky stereoizomérne formy zlúčenín, rovnako tak ako ich zmesí vrátene zmesí racemických.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu ďalej existovať vo forme nesolvátovej rovnako tak ako vo forme solvátovej s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, napr. vodou, etanolom. Všeobecne sú pri použití podľa vynálezu považované solvátové formy za rovnocenné formám nesolvátovým,
Výhodne sú zlúčeniny podľa vynálezu také, v ktorých jeden zo substituentov R, a R2 je fenylová skupina. Výhodnejšie je jeden zo substituentov R[ a R2 substituovaná fenylová skupina. Najvýhodnejšie je jeden zo substituentov R! a Rj fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6.
Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu sú obidva substituenty Ri a R2 fenylové skupiny disubstituované v polohách 2, 6. Pri ďalšom výhodnom uskutočnení je
Ri fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6 a R2 je fenylová skupina trisubstituovaná v polohách 2, 4, 6.
V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je Rt
2.6- bis-(l-metyletyl)fenylová skupina a R2je 2,6-bis(metyletyljfenylová skupina alebo 2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylová skupina.
Výhodné zlúčeniny so vzorcom (I) neobmedzujúcim spôsobom zahrnujú: (fenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sufámovej, [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]-2,4,6-tris(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [ [2,6-bis( 1 -metyletyl)fenyl]-acety]-2,4,6-tris(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [adamantanacetyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, sodná soľ [[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]-acetyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, sodná soľ [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetyll-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (dekanoyl)-2,6-bis-(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (dodekanoyl)-2,6-bis-(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej,
2.6- bis(l-metyletyl)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]metyljsulfonyljbenzénacetamid,
2.6- bis(l-metyletyl)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]metyjsulfonyljbenzénacetamid - sodná soľ,
2.6- bis(l-metyletyl)fenyl[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyljsulfomyljkarbamát, sodná soľ 2,6-bis(l-metyletyl)fenyl[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]metyl]sulfonyl]karbamát, (1 -oxo-3,3-difenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [2,6-dichlorofenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, trans-[(2-fenylcyklopropyl)-karobonyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [2,5-dimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [2,4,6-trimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfátovej, [2,4,6-trimetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [2-tionylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [3-tionylfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [2-metoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (oxofenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [2-triflórmetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (l-oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (cyklohexylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (difenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (trifcnylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [(l-fenylcyklopentyl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (1-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, [(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-3-fenylpropyl)-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)-fenyl]-2-propenyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [ 1 -oxo-3-[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)-fenyl]propyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [hydroxy[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [fluoro[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, (3-metyl-1 -oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis( 1 -metyletyl j-fenylester kyseliny sulfámovej - sodná soľ, [ [2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenoxyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis(l-metyletyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej a [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylester kyseliny sulfámovej.
Ako je ilustrované údajmi v uvedenej tabuľke 1, sú zlúčeniny podľa vynálezu inhibítory eznimu acyl-Coa: cholesterolacyltransferázy (ACAT), čím sú účinné pri inhibícii esterifikácie a transporte cholesterolu cez bunky črevnej steny. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tak účinné vo farmaceutických kompozíciách na liečenie hypercholesterolémie a aterosklerózy.
Schopnosť reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu inhibovať ACAT bola meraná použitím testu in vitro, ktorý je podrobnejšie opísaný vo Field FJ, Salóne RG: „Biohcemica et Biophysica“, 1982, 712, str. 557 - 570. Test stanovuje schopnosť inhibovať testované zlúčeniny acyláciou cholesterolu kyselinou olejovou zmeraním množstva radiačné značného cholesterololeátu vzniknutého z radiačné značenej kyseliny olejovej v tkanivovom preparáte obsahujúcom mikrozómy potkanej pečene.
Tieto údaje sú zaznamenané v tabuľke 1, kde sú vyjadrené ako hodnoty IC50-1, j. koncentrácie testovanej zlúčeniny nevyhnutné na 50 % inhibíciu účinnosti enzýmov.
Tabuľka 1
Príklad LXI IC.O (M) Príklad ΙΛΙ IC,e (M)
1 9,7 34 7,7
2 12 35 8,9
3 11 36 22
4 13 37 16
5 12 38 31
6 12 39 32
7 47 40 32
8 21 41 28
10 >5 42 7
11 >10 43 31
13 25 44 9,4
14 33 45 5,6
15 34 46 34
16 36 47 38
17 >50 46 8,3
18 22
19 >50
20 >50
21 55
22 50
23 12
24 26
25 7,2
26 28
27 12
28 6
29 15
30 4,2
31 3.3
32 8,9
33 9,3
Pri jednom skriningovom teste in vivo označenom
APCC sú náhodne rozdelené, do skupín, v ktorých sa aplikuje testovaná zlúčenina, potkanie samec Sprague-Dawlcy s telesnou hmotnosťou 200 g až 225 g a v 16.00 im je podaná strava buď spoločne s nosičom (CMC/Tweenj, alebo suspenzia zlúčenín v nosiči. Potom sa normálna strava nahradí vysokotučnou stravou s vysokým obsahom cholesterolu (označenou PCC), ktorá obsahuje 0,5 % kyselinu cholovú. Potkany túto potravu konzumujú počas noci podľa vôle, a potom sa v 08.00 utratia, čím sa získajú krvné vzorky na analýzu cholesterolu použitím štandardných postupov. Štatistické rozdiely medzi strednými hodnotami cholesterolu pre rovnaký nosič sú stanovené použitím variačnej analýzy a následného Fisherovho testu najmenších štatisticky významných hodnôt. Výsledky testu pre reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
ZlúSenlna percentní zmena ZlúCenlna percentní zmena
x príkladu (mg/dl) z príkladu (rag/dl)
1 -63 25 -26
2 -62 26 -72
3 -79 27 -30
4 -47 28 -9
5 -73 29 -40
6 -75 30 -30
7 -17 31 -48
8 -66 32 -48
9 -26 33 -63
10 -8 34 -67
11 -5 35 -9
12 -31 36 -6
13 -12 37 -50
14 -14 38 -16
1S *10 39 +5
16 -40 40 -54
17 -47 41 -73
18 -20 42 -25
19 -19 43 -45
20 -16 44 -74
21 -23 45 -63
22 -19 46 -57
23 -24 47 -46
24 -71 48 -73
Pri terapeutickom použití môžu byť zlúčeniny so vzorcom (I) alebo (II), alebo ich farmaceutický prijateľné soli podávané ako činidlá na liečenie hypercholesterolémie alebo aterosklerózy pri dávkach od 250 do 3 000 mg denne. Pre normálneho pacienta približne s telesnou hmotnosťou 70 kg to znamená dávku od 5 do 40 mg/kg denne. Špecifické dávky sa môžu líšiť v závislosti od potrieb pacienta, závažnosti liečeného zdravotného stavu a účinnosti použitej zlúčeniny. Stanovenie optimálnej dávky pri danej situácii je pre odborníka v danom odbore rutinná záležitosť.
Pri príprave farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu môžu byť použité inertné, farmaceutický prijateľné nosiče, a to vo forme pevnej alebo kvapalnej. Preparáty v pevnej forme zahrnuje prášky, tablety, rozpustné granulky, kapsulky a oplátky s práškom.
Pevný nosič môže byť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu takisto slúžiť ako riedidlá, ochucovacie činidlá, solubilizačné činidlá, mastivá, suspendačné činidlá, spojivá alebo činidlá desintegrujúce tabletu, môže byť takisto použitý ako zapudrujúci materiál.
V práškoch je nosič vo forme jemne rozdruženého pevného produktu, ktorý je zmesou s jemne rozdruženým aktívnym komponentom. V tabletách je aktívny komponent zmiešaný s nosičom, ktorý má potrebné spojivové vlastnosti vo vhodných proporciách, aje zlisovaný do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od asi 5 % do asi 70 % hmotnosti aktívnej prísady. Vhodné nosiče sú: uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxylcelulóza, nízkotopiaci sa vosk, kakaové maslo a pod.
Výraz „preparát“ zahrnuje formuláciu aktívnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom ako nosičom, ktorý poskytuje kapsulku, v ktorej je aktívnym komponent (s inými nosičmi alebo bez iných nosičov) obklopený nosičom, ktorý je s ním takto v kontakte. Podobným spôsobom sú zahrnuté aj oplátky s práškom alebo vnútrokožné systémy.
Tablety, prášky, oplátky s práškom a kapsulky môžu byť takisto použité ako pevné dávkové formy pri perorálnej aplikácii.
Kvapalné formy preparátov zahrnujú roztoky, suspenzie alebo emulzie vhodné na perorálnu aplikáciu. Vodné roztoky perorálnej aplikácie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zlúčeniny vo vode a pridaním vhodných ochucovadiel, farbív, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby. Vodné suspenzie orálneho použitia môžu byť pripravené disperziou aktívneho komponentu v jemne rozdruženej forme vo vode spoločne s viskóznym materiálom, ako je napr. prírodná syntetická guma, živica, metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza a ďalšie suspendačné činidlá známe odborníkovi vo farmaceutickom odbore.
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvo aktívneho komponentu. Jednotková dávková forma môže byť prípravok obsahujúci diskrétne množstvo prípravku, napr. tablety, kapsulky a prášky v liekovkách alebo ampuliach. Jednotkovou dávkovou formou môže byť takisto samotne kapsulka, oplátka s práškom alebo tableta, alebo ňou môže byť vhodné množstvo týchto obalových foriem.
Niektoré z výhodných zlúčenín podľa vynálezu sú pripravené tak, ako je uvedené v diagrame I, pričom R, R] a R2 majú význam uvedený vo vzorci (I) a Z predstavuje atóm halogénu.
V reakčnom slede 1 je roztok halogenidu so vzorcom R2Z v éteri pridaný k suspenzii práškového lítia v éteri za hrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok je ochladený na teplotu 0 °C. Vzniknutá zlúčenina lítia sa potom naleje do kvapalného etylénoxidu predbežne ochladeného na teplotu -78 °C. Zmes sa ponechá ohriať na okolitú teplotu. Po spracovaní nasýteným chloridom amónnym je produkt (3) extrahovaný etylacetátom. Alkohol (3) je zoxidovaný na kyselinu (4) použitím Jonesovho reagens (K2Cr2O7/H2SO4) v acetóne pri teplote 0 °C.
Kyselina (4) môže byť prípadne získaná použitím metódy opísanej v „Org. syn. Coll“, 3 : 557, pri ktorej je substituovaný benzén chlorometylovaný a následnou náhradou atómu chlóru nitrilovou skupinou a hydrolýzou získaného nitrilu vzniká uvedená kyselina (4).
Kyselina (4) sa fotom nechá zreagovať s oxalylchloridom v toluéne pri okolitej teplote za vzniku acylchloridu (5). Oddelene sa alkohol (6) uvedie do reakcie s chlórsulfonylizokyanátom v toluéne zahrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom za vzniku zlúčeniny (7), ktorá sa potom hydrolyzuje vodou za vzniku zlúčeniny (8). Zlúčeniny (5) a (8) sa potom zmiešajú v tetrahydrofuráne v prítomnosti Et3N pri okolitej teplote za vzniku zlúčeniny (9). V reakčnom slede 1A sa zlúčenina 9 takisto získa reakciou zlúčeniny (7) s R2CH2MgZ (15) (komerčne dostupná alebo ľahko pripraviteľná pomocou všeobecne známych postupov) v tetrahydrofuráne zahrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom. Zlúčenina (28) je potom získaná reakciou zlúčeniny (9) (získaná pomocou reakčného sledu 1 alebo 1 A) s bázou a potom RZ.
Ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia spôsobom uvedeným v diagrame II (reakčné sledy 2 a 3), pričom R, Ri a R2 majú význam definovaný vo vzorci (I) a Z predstavuje atóm halogénu.
V reakčnom slede 2 je roztok halogenidu (R]CH2Z) (14) a tiomočoviny (zlúčenina 24) v 100 % etanole zahrievaný na teplotu varu pod spätným chladičom za vzniku izotiomočoviny (R!CH2-S-C(NH)NH2) (18). Plynný chlór je prebublávaný cez suspenziu izotiomočoviny vo vode pri teplote 0 °C a plynný amoniak za vzniku sulfónamidu (R1CH2SO2NH2) (18). Kondenzácia medzi sulfónamidom (18) a acylchloridom R2CH2COC1) (5) tetrahydrofuráne pod dusíkom v prítomnosti Et3N dáva vznik N-arylsulfónamidu (21). Zlúčenina (18) sa takisto uvedie do reakcie so zlúčeninou (22) (pozri reakčný sled 3 prípravy zlúčeniny (22)) v tetrahydrofuráne v prítomnosti Bt3N pri okolitej teplote za vzniku zlúčeniny (23). Zlúčenina (28) jc potom získaná reakciou zlúčeniny (21) alebo (23) (vzniknuté reakčným sledom 2, respektíve 3), s bázou a potom RZ.
Halogenidy RZ, RjZ a R2Z použité pri príprave zlúčenín podľa vynálezu sú všeobecne známe alebo môžu byť pripravené pomocou všeobecne známych postupov.
Aj keď je príprava výhodných zlúčenín podľa vynálezu uvedená v diagramoch I a II, zlúčeniny podľa vynálezu je možné všeobecne pripraviť pomocou nasledujúceho postupu.
Estery (alebo tioestery) kyseliny N-acylsulfámovej so vzorcom (9) v diagrame I, reakčnom slede 1 môžu byť pripravené reakciou acylchloridu a sulfamátu, majúcich vzorce zlúčeniny (5), respektíve (8), v reakčnom slede 1. Vzniknutý ester (alebo tioester) môže prípadne zreagovať s bázou a potom axylhalogenidom.
Estery (alebo tioestery) kyseliny N-acylsulfámovej, so vzorcom zlúčeniny (9) v diagrame I, reakčnom slede 1A, môžu byť prípadne pripravené reakciou oxysulfonylizokyanátu a Grignardovho činidla, majúcich vzorec zlúčeniny (7), respektíve (15), v reakčnom slede 1A. Vzniknutý ester (alebo tioester) môže prípadne zreagovať s bázou a potom arylhalogenidom.
N-acylsulfónamidy so vzorcom zlúčeniny (21) v diagrame II, reakčnom slede 2, môžu byť pripravené reakciou arylchloridu a sulfónamidu so vzorcom zlúčeniny (5), respektíve (18), v reakčne slede 2. Vzniknutý sulfónamid môže prípadne zreagovať s bázou a potom arylhalogenidom.
Estery (alebo tioestery) kyseliny N-sulfonylkarbámovej so vzorcom zlúčeniny (23) v diagrame II, reakčnom slede 3, môžu byť pripravené reakciou sulfónamidu a chlórformiátu so vzorcom zlúčeniny (18), respektíve (22), v reakčnom slede 3. Vzniknutý ester (alebo tioester) môže prípadne reagovať s bázou a potom arylhalogenidom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude v nasledujúcom opise bližšie opísaný pomocou príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú len ilustračný charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklad 1
Syntéza [ [2,6-bis( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 2,6-Diizopropylfenyletanol g (124,4 mmol) 2,6-diizopropylbrómbcnzénu (príprava pozri „J. Org. Chem.“, 42(14): str. 2426 - 2431 (1977)) sa pridá k suspenzii práškového lítia (1,9 g, 273,6 mmol) v éteri (100 ml) zahrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom, zahrievanie pokračuje počas 4 hodín, zmes sa ochladí a naleje do etylénoxidu, ktorý je predbežne ochladený na teplotu -78 °C. Zmes sa pomaly zahrieva na okolitú teplotu, opatrne sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho, éterová vrstva sa oddelí a premyje soľankou, vysuší cez síran horečnatý, prcfdtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Použitím stĺpcovej chromatografie (3 : 1 hexán : : etylacetát) sa získa 17 g (66,3 %) 2,6-diizopropylfenyletanolu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,2-1,3 (m, 12H)
3,05 (t, 2H)
3.15- 3,35 (m, 2H)
3,7 - 3,8 (t, 2H)
7,1 - 7,3 (m, 3H) ppm.
(b) Kyselina diizopropyloctová
Počas 2 hodín je k 94 ml (2M, 188 mmol) Jonesovho činidla pridávaných 19,2 g (93,05 mmol) roztoku 2,6-diizopropylfenyletanolu v 600 ml acetónu pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa naleje do éteru (11), premyje sa soľankou a produkt je extrahovaný IN hydroxidom sodným. Základný extrakt sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, uvoľnená kyselina sa odstráni extrakciou éterom (200 ml 5). Éterový extrakt sa vysuší cez síran horečnatý, prefiltruje sa a potom odparí. Vzniknutý produkt bol v ďalšej fáze použitý bez toho, aby bol ďalej čistený (18,47 g, 90 %). Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
1.15- 1,35 (m, 12H) 3,05 - 3,25 (m, 2H) 3,85 (s, 2H)
7,1-7,1 - 7,35 (m, 3H) ppm.
(c) [ [2,6-bis( 1 -metyletyl)fenyl)acetyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej
200 mg (0,91 mmol) 2,6-diizopropyloctovej kyseliny sa zmieša pri teplote okolia pod dusíkom (plus niekoľko kvapiek DMF ako katalizátor) s 253, 9 mg (2 mmol) oxalylchloridu v 20 ml toluénu. Zmes sa počas 16 hodín mieša, vo vákuu sa potom odstráni rozpúšťadlo a prebytok oxalylchloridu a acylchloridu je opäť rozpustený v 20 ml suchého tetrahydrofúránu. 257 mg (1 mmol) 2,6-diizopropylfenylsulfamátu (príprava pozri „Phos. and Sulf.“, 19 : 167 (1984)) a 139 1 (1 mmol) Et3N sa pridá k uvedenému roztoku pod dusíkom a zmes je pri izbovej teplote miešaná počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a pevný podiel rozdelí medzi etylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva sa vysuší cez síran horečnatý’, prefiltruje, nechá odpariť a čistý produkt sa izoluje použitím stĺpcovej chromatografie (1 : 1 hexán : EtOAc, 300 mg, 72 %), teplota topenia 166- 168 °C.
Príklad 2
Syntéza sodnej soli [[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metylefyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Sodná soľ požadovanej zlúčeniny z príkladu 1 sa pripraví rozpustením požadovanej zlúčeniny z príkladu 1 (1 g, 2,18 mmol) v 10 ml tetrahdrofuránu, k roztoku sa pridá jeden ekvivalent NaH (87 mg, 2,18 mmol) a potom je zmes počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa získa rozotrenim s hexánom (0,63 g, 60 %), teplota topenia 242 - 244 °C.
Príklad 3
Syntéza [ [2,6-b i s( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl] -2,4,6-tris-( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, len 2,6-diizopropylfenylsulfamát je nahradený 2,4,6-triizopropylfenylsulfamátom, teplota topenia 152 - 155 °C.
Príklad 4
Syntéza [adamantanacetyl]-2,6-bis[ 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, len 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je nahradený adamantánacetylchloridom. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,21 (d, 12H)
1,6-2,0 (m, 15H)
2,15 (s, 2H)
3,4 (m, 2H)
7,15-7,25 (m, 3H) ppm.
Príklad 5
Syntéza [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis-(l-metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej (a) 2,4,6-Triizopropylbenzylalkohol
Roztok komerčne dostupného 2,4,6-triizopropylbenzoylchloridu (35 g, 131,2 mmol) v 400 ml éteru sa pridáva k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (LAH) (4,89 g, 131,2 mmol) v 300 ml éteru pri teplote -15 °C. Zmes sa pomaly nahrieva na teplotu okolia počas 18 hodín. Nasýtený roztok síranu sodného sa pomaly pridáva a oddelí sa éterová vrstva. Tá sa potom vysuší cez síran horečnatý a odparí do ducha. Zlúčenina sa použije v ďalšej fáze bez toho, aby bola ďalej čistená.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj, hodnoty delta)
1.2- 1,4 (m, 18H)
2,8-3,0 (m, 1H)
3.3- 3,5 (m, 2H)
4,8 (s, 2H)
7.1 (s, 2H) ppm.
(b) 2,4,6-Triizopropylbenzylbromid
Roztok 2,7 g (10 mmol) bromidu fosforitého v 10 ml éteru sa pomaly pridáva k roztoku 4,68 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylalkoholu v 20 ml éteru pri teplote okolia. Zmes je miešaná počas 1 hodiny, pridá sa k nej 5 ml 100 % etanolu a miešanie pokračuje počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni a pevný podiel sa rozdelí medzi EtOAc a nasýtený uhličitan sodný. Vrstva EtOAc sa oddelí, premyje soľankou a vysuší cez síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa odparí a pomocou stĺpcovej chromatografie sa získa čistý produkt (100 % CH2C12, 3,5 g, 59 %). Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta)
1,2- 1,4 (m, 18H) 2,8-3,0 (m, 1H)
3.2 - 3,45 (m, 2H) 4,7 (s, 2H)
7, 04 (s, 2H) ppm.
(c) [[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis-(l -metyletyl)fenylester kyseliny sulfómovej
Roztok 12 g (40,4 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylbromidu v suchom tetrahydrofuráne (160 ml) sa pridáva k suspenzii 1,96 g (80,8 mmol) práškového horčíka počas 4 hodín v 20 ml tetrahydrofuránu zahrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom. 11,45 g (40,4 mmol) 2,6-diizopropylfenoxysulfonylizokyanátu (ROSO2NCO) (príprava pozri „Phos . and Sulf .“, 19 : 167 (1984) je pridaných v čistom stave a potom počas 2 hodín pokračuje zahrievanie na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes je počas 16 hodín miešaná pri teplote okolia. Pridá sa chlorid amónny (nasýtený) a EtOAc. Vrstva EtOAc sa oddelí, vysuší cez síran horečnatý, prefiltruje a doparí do sucha. Po prečistení stĺpcovou chromatografiou (4 : 1 hexán : : EtOAc) sa získa 13,5 g (67 %) bieleho pevného produktu, teplota topenia 178 - 180 °C.
Príklad 6
Syntéza [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis-(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej - sodnej soli
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 2, požadovaná zlúčenina z príkladu 1 je však nahradená požadovanou zlúčeninou z príkladu 5, teplota topenia 250 - 252 °C.
Príklad 7
Syntéza (fenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 5, 2,4,6-triizopropylbenzylmagnéziumbromid je však nahradený komerčne dostupným benzylmagnéziumchloridom, teplota topenia 150 - 152 °C.
Príklad 8
Syntéza [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris-(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadované zlúčeniny z príkladu 5, 2,6-diizopropylfenoxysulfonylizokyanát je však nahradený 2,4,6-triizopropylfenoxysulfonylizokyanátom, teplota topenia 178 - 180 °C.
Príklad 9
Syntéza 2,6-bis(l-metyletyl)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyljmetyl] sulfonyl] benzénacetamidu (a) S-2,4,6-Triizopropylbenzylizotiomočovina
Zmes 6,0 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylbromidu a 1,536 g (20,1 mmol) tiomočoviny v 180 ml 100 % etanolu sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí a nechá sa odpariť. Vzniknutý biely prášok (7,1 g, 95 %) sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšej fáze, teplota topenia 200 - 205 °C.
(b) 2,4,6-Triizopropylbenzylsulfónamid
Plynný chlór sa prebubláva cez suspenziu S-2,4,6-triizopropylbenzylizomočovinohydrobromid (2,5 g, 8,56 mmol) v 100 ml vody pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Pevný produkt sa extrahuje do EtOAc (50 ml) a cez vzniknutý EtOAc roztok sa prebubláva počas 30 minút pri teplote 0 °C plynný amoniak. Zmes je ďalej pri teplote okolia počas 2 hodín miešaná. Pomocou stĺpcovej chromatografie (4 : 1 hexán : : EtOAc) sa získa 100 mg 2,4,6-triizopropylbenzylsulfónamidu vo forme bieleho prášku.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,2- 1,6 (m, 18H)
2,8 - 3,0 (m, 2H)
3,25-3,4 (m, 2H)
4,75 (s, 2H) 7,0 (s, 2H) ppm.
(c) 2,6-Bis(l-metyletyl)-N-[[[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]metyljsulfonyljbenzénacetamid
Roztok 100 mg (0,33 mmol) 2,4,6-triizopropylbenzylsulfónamidu, 75 mg (0,34 mmol) 2,6-diizopropylfenylacetylchloridu a 47 1 (0,34 mmol) Et3N v 10 ml tetrahydrofuránu sú miešané cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa nechá odpariť a pevný podiel sa rozdelí medzi etylacetát a0,lN kyselinu chlorovodíkovú, organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší a nechá odpariť. Čistý produkt (20 mg, 12 %) sa získa použitím stĺpcovej chromatografie (4 : 1 hexán : EtOAc), m/e = 499.
Nukleárne magnetickorezonánčné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 7,05 - 7,4 (m, 5H)
4,25 (s, 2H)
3,95 (s, 2H)
3,45 - 3,6 (m, 1H)
3,0-3,15 (m, 2H)
2,85 - 3,0 (m, 2H)
1,05-1,4 (m, 3 OH) ppm.
Príklad 10
Syntéza (dekanoyl)-2,6-bis-(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je však nahradený dekanoylchloridom, teplota topenia 92 - 94 °C.
Príklad 11
Syntéza (dodekanoyl)-2,6-bis-(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je však nahradený dodekanoylchloridom. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-26, hodnoty delta)
7,09 (s, 3H)
3,65 (heptet, 2H)
2,05 (t, 2H)
1,48-1,15 (m, 18H)
1,10 (d, 6H)
0,86 (t, 3H) ppm.
Príklad 12
Syntéza [ 1 -adamanty l(karbonyl)] -2,6 -bi s( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 1-adamantkarboxylovou, teplota topenia 165 - 167 °C.
Príklad 13
Syntéza (1 -oxo-3,3-difenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3,3-difenylpropiónovou, teplota topenia 149 - 152 °C.
Príklad 14
Syntéza [2,6-dichlorofenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metylctyljfcnylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2,6-dichlorofenyloctovou, teplota topenia 203 - 205 °C.
Príklad 15
Syntéza trans[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou trans-2-fenylcyklopropylkarboxylovou, teplota topenia 166 - 168 °C.
Príklad 16
Syntéza [2,5-dimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je však nahradený 2,5-dimetoxyfenylacetylchloridom, teplota topenia 150 - 152 °C.
Príklad 17
Syntéza [2,4,6-trimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2,4,6-trimetoxyfenyloctovou, teplota topenia 159- 163 °C.
Príklad 18
Syntéza [2,4,6-trimctylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diixopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2,4,6-trimetylfenyloctovou, teplota topenia 159 - 161 °C.
Príklad 19
Syntéza [2-tionylfeny l(acetyl)] -2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2-tiofenyloctovou, teplota topenia 133 - 136 “C.
Príklad 20
Syntéza [3-tionylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3-tiofenyloctovou, teplota topenia 136 - 138 °C.
Príklad 21
Syntéza [2-metoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2-metoxyfenyloctovou, teplota topenia 159-161 °C.
Príklad 22
Syntéza (oxofenylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou benzoylmravčou, teplota topenia 106 - 109 °C.
Príklad 23
Syntéza [2-trifluórmetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou trifluórmetylfenyloctovou, teplota topenia 144- 149 °C.
Príklad 24
Syntéza (1 -oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kysliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2-fenylpropiónovou, teplota topenia 142- 144 °C.
Príklad 25
Syntéza (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis(l -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou &-fenylcyklopentánkarboxylovou, teplota topenia 142 - 143 °C.
Príklad 26
Syntéza (cyklohexylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou cyklohexyloctovou.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
8.35 (s, 1H)
7,1 - 7,3 (m, 3H)
3,3 - 3,45 (m, 2H)
2.35 (d, 2H)
1,55 - 1,95 (m, 8H)
1,22 (d, 12H)
0,9-1,1 (m, 28) ppm.
Príklad 27
Syntéza (difenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou difenyloctovou, teplota topenia 164 - 166 °C.
Príklad 28
Syntéza (trifenylacetyl)-2,6-bis(2-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou trifenyloctovou, teplota topenia 142 - 144 °C.
Príklad 29
Syntéza [(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoovou, teplota topenia 137 - 139 °C.
Príklad 30
Syntéza [(l-fenylcyklopentyl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 1-fenyl-1-cyklopentánkarboxylovou, teplota topenia 149- 152 °C.
Príklad 31
Syntéza (3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3-metyl-2-pentylvalérovou.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
8,65 (bs, IH)
7,36-7,11 (m, 8H) 3,35-3,21 (m, 3H)
2,18 (bs, IH)
1,73 - 0,69 (m, 20H)ppm.
Príklad 32
Syntéza (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požalovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diizopropylfenylacetylchlorid je však nahradený 2-fenylbutyrylchloridom, teplota topenia 142 - 145 °C.
Príklad 33
Syntéza (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylester kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou &-fenylcyklohexánkarboxylovou, teplota topenia 127 - 137 °C.
Príklad 34
Syntéza (l-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 2,2-difenylpropiónovou, teplota topenia 140 - 145 °C.
Príklad 35
Syntéza |bis-(4-chlorofenyl)acetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou bis(4-chlorofenyl)octovou, teplota topenia 175 - 176 °C.
Príklad 36
Syntéza [(9H-xantén-9-yl)karbonyl]-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou xantén-9-karboxylovou, teplota topenia 180 -181 °C.
Príklad 37
Syntéza [(9H-fluorén-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 9-fluorénkarboxylovou, teplota topenia 146- 147 °C.
Príklad 38
Syntéza (l-oxo-3-fenylpropyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou hydroškoricovou, teplota topenia 121 -124 °C.
Príklad 39
Syntéza [bromo(fenyl)acetyl]-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou &-bromofenyloctovou, teplota topenia 155 - 159 °C.
Príklad 40
Syntéza [l-oxo-3-[2,4,6-tri(l-metyletyl)fenyl]-2-propenylj-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 3-[2,4,6-Tris(l-metyletyl)fenyl]-2-propenylkarboxylová kyselina, metylester
Zmes 15,9 ml (176 mmol) metylakrylátu a 0,99 g (1,4 mmol) bis(trifenylfosfm)paládium (II) chloridu v 125 ml dimetylformamidu a 125 ml trietylamínu sa zahrieva počas 1 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa pridá 10,0 g (35 mmol) 2,4,6-triizopropylbróm benzénu. V zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje počas ďalších 6 hodín a v miešaní pri teplote okolia sa pokračuje 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Eterová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku hnedého olejovitého produktu: Chromatografia (oxid kremičitý, elučná sústava = 5 % etylacetát v hexáne) poskytla 3,80 g kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-2-propenylkarbo xylovej a metylester ako sivobiely pevný produkt, teplota topenia 61-63 °C.
(b) 3-[2,4,6-Tris( 1 -metyletyl)fenyl]-2-propenylkarboxylová kyselina
0,23 g (5,7 mmol) hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 3 -[ 2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl] -2-propenylkarboxy lová kyselina metylesteru (1,5 g, 5,2 mmol) v 100 ml metanolu a 10 ml vody. Nasleduje miešanie pri teplote okolia počas 48 hodín a skoncentrovanie do sucha. Rozdelenie zvyšku medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku 1,33 g kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-2-propenylkarboxylovcj vo forme bieleho pevného produktu, teplota topenia 201 - 203 °C.
(c) [ 1 -Oxo-3-[2,4,6-tris(l -metyletyl)-fenyl]-2-propenyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl]fenyl]-2-propenylkarboxylovou, teplota topenia 144- 148 °C.
Príklad 41
Syntéza [1 -oxo-3-(2,4,6-tris( 1 -mety lety l)-feny IJpropyi]-2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 3-[2,4,6-Tris( 1 -metyletyl)fenyl]-2-propenylkarboxylová kyselina, metylester
2,20 g (7,6 mmol, z príkladu 40(a)) kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metylctyl)fcnyl]-2-propenylkarboxylovej - metylesteru sa rozpustí v 100 ml metanolu. 0,5 g 20 % paládia na uhlí sa pridá k uvedenej zmesi a zmes sa nasýti 0,35 MPa plynného vodíka. Po 5 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes prefiltruje a skoncentruje za vzniku 2,37 g kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propiónovej - metylesteru ako bieleho pevného produktu teplota topenia 45 -47 °C.
(b) Kyselina 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propiónová
2,12 g (7,3 mmol) 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propiónovej kyseliny - metylesteru sa rozpustí v 100 ml metanolu a 10 ml vody. 0,32 g (8,0 mmol) hydroxidu sodného sa pridá k vzniknutému roztoku, ktorý je počas 4 hodín pri teplote okolia potom miešaný. Nasleduje skoncentrovanie vo vákuu a rozdelenie zvyšku medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa okysli koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje sa za vzniku 1,87 g kyseliny 3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propiónovej vo forme bieleho pevného produktu, teplota topenia 194 -196 °C.
(c) [ 1 -Oxo-3-[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)-fenyl]propyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylester kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou 3-[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl]propiónovou, teplota topenia 138 - 141 °C.
Príklad 42
Syntéza [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]-acetylj-2,6-bis(l-metylety]fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 1,99 g (27 mmol) kyseliny glyoxalovej a 5,0 g (24,5 mmol) 1,3,5-triizopropylbenzénu sa zmieša v 30 ml ľadovej kyseliny octovej a 2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, vzniknutý roztok sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín a potom je miešaný pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa naleje na 100 g ľadu a vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí za vzniku 3,29 g kyseliny acetyloxy[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl]octovej, teplota topenia 166- 169 °C.
(b) [(Acetyloxy)[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu, 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou acetyloxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]octovou, teplota topenia 140- 146 °C.
Príklad 43
Syntéza [hydroxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
1,50 g (2,7 mmol) [acetyloxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl]fenylesteru sa rozpustí v 75 ml metanolu a 25 ml vody. 0,22 g (5,5 mmol) hydroxidu sodného sa pridá a vzniknutý roztok sa počas 16 hodín mieša pri teplote okolia. Nasleduje zahustenie vo vákuu, rozpustenie zvyšku vo vode a okyslenie koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,0. Nasleduje extrakcia dictyléterom. Organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za vzniku olej ovitého prídavku. Rozotrením s hexánmi vzniká 0,56 g [hydroxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, teplota topenia 96 -101 °C.
Príklad 44
Syntéza [fluoro[2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1 -mctylctyljfenylesteru kyseliny sulfámovej
0,73 g (1,4 mmol) [hydroxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a po kvapkách pridá k roztoku 0,19 ml (1,4 mmol) dietylaminosulfurtrifluoridu v 10 ml dichlórmetánu pri teplote -8 °C. Zmes sa postupne zahrieva na teplotu okolia a je miešaná počas 16 hodín. Zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organicky extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí za vzniku žltého olej ovitého produktu. Rozotrením s hexánmi vzniká 0,39 g [fluoro[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, teplota topenia 130 - 132 °C.
Príklad 45
Syntéza (3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej - sodnej soli
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 2, požadovaná zlúčenina z príkladu 1 je však nahradená požadovanou zlúčeninou z príkladu 31, teplota topenia 275 - 277 °C.
Príklad 46
Syntéza [(2,4,6-tris( 1 -metyletyl)fcnoxyl]acctyl] -2,6-bis( 1 -metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) [2,4,6-Tris( 1 -metyletyl)fenoxyl]octová kyselina
Roztok 4,0 g (18 ml) 2,4,6-triizopropylfenolu v 50 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridáva k suspenzii 1,52 g (38 mmol) hydridu sodného v 25 ml tetrahydrofuránu.
Vzniknutá svetlozelená suspenzia je pred tým, ako sa po kvapkách pridá roztok brómoctovej kyseliny (2,52 g, 18 mmol) v 50 ml tetrahydrofuránu, miešaná počas 30 minút. Vzniknutá hustá suspenzia je potom miešaná počas 16 hodín a potom zahustená vo vákuu. Vzniknutý pevný podiel sa rozdelí medzi IN kyselinou chlorovodíkovou a dichlórmetánom, organický extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za vzniku žltého pevného produktu. Rekryštalizáciou z hexánov vzniká kyselina [2,4,6-tris(l-metyletyl)fenoxyl]octová kyselina v množstve 3,1 g, teplota topenia 105 - 108 °C.
(b) [[2,4,6-Tris(l-metyletyl)fenoxyl]acetyl]-2,6-bis(l-metylety l)fenylester kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, kyselina 2,6-diizopropylfenyloctová je však nahradená kyselinou [2,4,6-tris(l -metyletyl)fenoxyl]octovou, teplota topenia 126 - 128 °C.
Príklad 47
Syntéza [[2,6-bis(l-metyletyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 46, 2,4,6-triizopropylfenol je však nahradený 2,6-diizopropylfenolom, teplota topenia 108-110 °C.
Príklad 48
Syntéza [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej (a) 2,6-Bis(fenyl)fenylsulfamát
Roztok 5,57 ml (64 mmol) chlórsulfonylizokyanátu v 50 ml toluénu sa po kvapkách pridáva k roztoku 15,0 g (61 mmol) 2,6-difenylfenolu v 200 ml toluénu pri teplote 50 °C. Vzniknutá biela suspenzia sa počas 16 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa starostlivo rozdelí medzi vodu a dietyléter. Éterová vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí za vzniku bielosivcho pevného produktu. Rekryštalizáciou z hexánov vzniká 2,6-bis(fenyl)fenylsulfamát vo forme bieleho pevného produktu, teplota topenia 145 - 147 °C.
(b) [[2,4,6-Tris( 1 -metyletyl)fenyl]acety 1] -2,6-bis(fenyl)fenylester kyseliny sulfámovej
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako požadovaná zlúčenina z príkladu 1, 2,6-diiz.opropylfenylsulfamát je však nahradený 2,6-bis(fenyl)fenylsulfamát, teplota topenia 129 - 132 °C.
Diagram I (R, R! a R2 majú významy uvedené vo vzorci (I), Z predstavuje atóm halogénu)
Reakčný sled 1
RjZ
L i éter
R;LÍ zahrievanie na refluxnú tepl. 2 činidloacetón, O C
RjCHjCOjH
A
ZA
-78*C
R2CHjCK3OH (COClhr toluén
RjCH,CCl teplota okolia o
I
R'0 * clf!,co zebrie vanie £ na refluxnú* r teplotu o
I
RiOSNCO
I o <
> ° teplo ti okolia o
II
RjOSNKj
I o
O o ♦ fi RjCHjCNESORj
BtjN | teplota o okolia i
| o
R
Diagram I (pokrač.) (R, R! a R2 majú významy uvedené vo vzorci (I), Z predstavuje atóm halogénu)
Reakčný sled 1A o u RjCCl RiCHjOH R2CHíZ RjCHjKsZ teplota teplota 35 okolia okolia
II RiOSNCO +
RjCHsMoZ
J5 zahrievanie na 9 9
RjCHjCNH^OR,
O o o
JL ,S. -R,
I O
Diagram I (pokrač.) (R, Rj a R2 majú významy uvedené vo vzorci (I), Z predstavuje atóm halogénu)
Reakčný sled 1B
2i hcoh, sci. hôäô
B8t
la
KCH, DMSO ----533--.-er·
86»
Diagram II (R, R] a R2 majú významy uvedcnc vo vzorci (I), Z predstavuje atóm halogénu)
Reakčný sled 2 lá s
BtOH .
zahrievanie
RxCHj-S-C na teplotu okolia •HZ
Cla(g)/KžO, o»c
NHi(g), O‘C o
RlCEj-SNHj
O
JLÄ í I
RlCNjŠNCCHjRj ô
R-Zr
SŽ2®· “'ΆΑ'·· °Θ
Reakčný sled 3
RaOH
EjČxh,CHj ô J ---«—
Benzén o
K2OCC1 xa +
THF, teplota okolia
R-Z o í ..
RjCHjSHHCOR, o
o o
O I R

Claims (17)

1. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) o o R1-x-IT2 0 R v ktorom:
X znamená atóm kyslíka;
Y znamená (CR'R)„, v ktorom n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, acetyloxyskupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu, alebo R' a R spoločne tvoria spirocykloalkylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu;
R znamená atóm vodíka, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu;
a R, a R2 sa každý nezávisle zvolia z (a) fenylovej skupiny alebo fenoxyskupiny, pričom každá z nich je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 5 substituentmi zvolenými z fenylovej skupiny, priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, priamej alebo vetvenej alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atómu íúóru, atómu chlóru, atómu brómu, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, -COOH, priamej alebo vetvenej -COOalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku,
- (CH2)P NR3R4, v ktorom p znamená 0 alebo 1, a každé R3 a R4 sa zvolia z atómu vodíka a priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
(b) 1-naňylovej skupiny alebo 2-naftylovej skupiny, a to nesubstituovanej alebo substituovanej 1 až 3 substituentmi zvolenými z fenylovej skupiny, priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, priamej alebo vetvenej alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, fenoxyskupiny, atómu fuóru, atómu chlóru, atómu brómu, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny,
-COOH, priamej alebo vetvenej -COOalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku,
-(CH2)pNRjR4, v ktorom majú p, R3 a R4 definované významy;
(c) arylalkylovej skupiny;
(d) priameho alebo vetveného alkylového reťazca majúceho 1 až 20 atómov uhlíka, ktorý je nasýtený alebo obsahuje 1 až 3 dvojné väzby; a (e) adamantylovej skupiny alebo cykloalkylovej skupiny, v ktorej má cykloalkylový zvyšok 3 až 6 atómov uhlíka; alebo je farmaceutický prijateľná soľ.
2. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R, znamená fenylovú skupinu.
3. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, v ktorom R] znamená fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6.
4. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu.
5. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, v ktorom R2 znamená fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6.
6. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom každé z Rj a R2 znamená fenylovú skupinu.
7. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, v ktorom je každá fenylová skupina disubstituovaná v polohách 2, 6.
8. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Rj znamená fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovú skupinu trisubstituovanú v polohách 2, 4, 6.
9. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R[ znamená 2,6-bis(l-metyl etyljfenylovú skupinu a R2 znamená 2,6-bis(l-metyletyl)fenylovú skupinu alebo 2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylovú skupinu.
10. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom Rt znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6 alebo tak Rb ako R2 znamená fenylovú skupinu, pričom obidve tieto fenylové skupiny sú disubstituované v polohách 2, 6 alebo R, znamená fenylovú skupinu disubstituovanú v polohách 2, 6 a R2 znamená fenylovú skupinu trisubstituovanú v polohách 2, 4, 6 alebo R] znamená 2,6-bis(l-metyletyl)fenylovú skupinu a R2 znamená 2,6-bis(l-metyletyl)fenylovú skupinu alebo 2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylovú skupinu, alebo jedno z R| a R2 znamená skupinu R»
I
-(CHa)t-C-(CHa)w-R,
I R.
v ktorom t znamená 0 alebo 1 až 4; w znamená 0 alebo 1 až 4 za predpokladu, že súčet t a w nie je väčší ako 5; R5 a R6 sa každé nezávisle zvolia z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo pokiaľ R5 znamená atóm vodíka, potom môžeme R^, zvoliť zo skupín definovaných pre R7; a R7 znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú 1 až 3 substituentmi zvolenými z priamej alebo vetvenej alkylovej skupiny majúcej 1 až 6 atómov uhlíka, priamej alebo vetvenej alkoxyskupiny majúcej 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxyskupiny, hydroxyskupiny, atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, -COOH, COOalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, a -(CH2)pNR3R4, v ktorej p, R3 a R4 majú rovnaký význam ako v nároku 1.
11. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
X znamená atóm kyslíka;
Y znamená (CR'R)n, v ktorom n znamená celé číslo od 1 do 4 a R' a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu alebo cykloalkylovú skupinu, alebo R' a R spoločne tvoria karbonylovú alebo spirocykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;
R znamená atóm vodíka;
Ri znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka;
R2 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú fenoxyskupinu za predpokladu, že aspoň jedným z R] a R2je prípadne substituovaná fenylová skupina alebo fenoxyskupina.
12. Estery sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
X znamená atóm kyslíka;
Y znamená (CR'R)n, v ktorom n znamená celé číslo od 1 do 2;
R znamená atóm vodíka;
R, znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu;
R2 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;
R' a R každý nezávisle znamená atóm vodíka, priamu alebo vetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu alebo cykloalkylovú skupinu, alebo R' a R spoločne tvoria karbonylovú skupinu alebo spirocykloalkylovú skupinu.
13. Ester sulfámovej kyseliny označený ako [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)-fenylester kyseliny sulfámovej.
14. Ester sulfámovej kyseliny podľa nároku 1 zvolený z (fenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis( 1 -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,4,6-tris( 1 -metyletvljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [adamantanacetyl] -2,6-b i s (1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, sodnej soli [[2,6-bis(l -metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, sodnej soli [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis( 1-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (dekanoyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (dodekanoyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-3,3 -difenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [2,6-dichlorfenyl(acetyl)]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenyl-esteru kyseliny sulfámovej, trans[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [2,5-dimetoxyfenyl(acetyl)] -2,6-b is( 1 -metyletylj-fenylesteru kyseliny sulfámovej, [2,4,6-trimetoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [2,4,6-trimetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)-fenylesteru kyseliny sulfámovej, [2-metoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (oxofenylacetyl)-2,6-bis(l -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [2-trifluórmetylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (cyklohexylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (difenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, (trifenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [(1 -fenylcyklopentyljkarbonyl] -2,6-b i s( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej;
(3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-metyletyl)-fenylesteru kyseliny sulfámovej, (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (cyklohexylfenylacetyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (1-oxo-2,2-difenylpropyl)-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, [(9H-fluoren-9-yl)karbonyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej, (1 -oxo-3 -fenylpropyl)-2,6-bis( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [ 1 -oxo-3-[2,4,6-tris(l -metyletyl)fenyl-2-propenyl]-2,6-bis(l -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]propyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [(acetyloxy)[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [hydroxy[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [fluór [2,4,6-tri s( I -mety lety í jfenyl] acetyl]-2,6-b i s( 1 -metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, sodné soli (3-metyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyljfenylesteru kyseliny sulfámovej, [[2,6-bis(l-metyletyl)fenoxy]acetyl]-2,6-bis(l-metyletyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej a [[2,4,6-tris(l-metyletyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(fenyl)fenylesteru kyseliny sulfámovej.
15. Farmaceutická kompozícia na reguláciu koncentrácie cholesterolu v krvnej plazme, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje účinné množstvo esteru sulfámovej kyseliny podľa nároku 1 až 14 a farmaceutický prijateľný nosič.
16. Použitie esterov sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva, určeného na liečenie hypercholesterolémie.
17. Použitie esterov sulfámových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva, určeného na liečenie aterosklerózy.
Koniec dokumentu
SK1396-95A 1993-05-14 1994-05-11 Estery alebo tioestery kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidy a estery alebo tioestery kyseliny N-sulfonylkarbámovej ako hypercholesterolemické činidlá SK282790B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6251593A 1993-05-14 1993-05-14
US08/223,932 US5491172A (en) 1993-05-14 1994-04-13 N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
PCT/US1994/005233 WO1994026702A1 (en) 1993-05-14 1994-05-11 N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK139695A3 SK139695A3 (en) 1996-11-06
SK282790B6 true SK282790B6 (sk) 2002-12-03

Family

ID=26742358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1396-95A SK282790B6 (sk) 1993-05-14 1994-05-11 Estery alebo tioestery kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidy a estery alebo tioestery kyseliny N-sulfonylkarbámovej ako hypercholesterolemické činidlá

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5633287A (sk)
EP (1) EP0698010B1 (sk)
JP (1) JP3704149B2 (sk)
AT (1) ATE178891T1 (sk)
AU (1) AU681152B2 (sk)
CA (1) CA2158268C (sk)
CZ (1) CZ290683B6 (sk)
DE (1) DE69417885T2 (sk)
DK (1) DK0698010T3 (sk)
ES (1) ES2133163T3 (sk)
FI (1) FI955438A (sk)
GR (1) GR3030356T3 (sk)
HU (1) HU223044B1 (sk)
IL (1) IL109431A (sk)
NO (1) NO305861B1 (sk)
NZ (1) NZ266689A (sk)
PH (1) PH30943A (sk)
RU (1) RU2137756C1 (sk)
SG (1) SG47056A1 (sk)
SK (1) SK282790B6 (sk)
WO (1) WO1994026702A1 (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20012511B (en) * 1995-08-04 2001-08-27 Warner Lambert Co Method for Lowering Level of Lipoproteins (a) in Serum or Plasma of Mammals, Method for Treatment of Peripheral Vascular Diseases or Restenosis
EA000514B1 (ru) * 1995-11-02 1999-10-28 Варнер-Ламберт Компани Способ нормализации липопротеидного профиля плазмы крови у млекопитающего и фармацевтическая композиция для его осуществления
US6093744A (en) * 1997-04-21 2000-07-25 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
AU1210401A (en) * 1999-11-05 2001-06-06 Warner-Lambert Company Prevention of plaque rupture by acat inhibitors
DE10016544A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag C2-phenylsubstituierte Ketoenole
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO2002030863A2 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Esperion Therapeutics, Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2425311C (en) 2000-10-11 2011-06-14 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CN1479721A (zh) 2000-10-11 2004-03-03 ͨ��ҽ�ƹ�˾ 用于胆固醇治疗和相关应用的亚砜和双亚砜化合物和组合物
CN101426763A (zh) 2000-10-11 2009-05-06 埃斯佩里安医疗公司 用于胆固醇治疗和相关应用的硫化物和二硫化物化合物和组合物
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
US20040072903A1 (en) * 2001-05-08 2004-04-15 Auerbach Bruce Jeffrey Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20030236212A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-25 Jean-Louis Dasseux Functionalized long chain derivatives as acyl coenzyme-A mimics, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
MXPA05007674A (es) * 2003-01-23 2005-09-22 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de hidroxilo y composiciones para el manejo del colesterol y usos relacionados.
CA2535920C (en) * 2003-08-29 2009-06-23 Kowa Co., Ltd. Method of stabilizing lipid-rich plaque and method of preventing rupture thereof
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
BR0318685A (pt) 2003-12-24 2006-12-19 Esperion Therapeutics Inc compostos de cetona e composições para controle de colesterol e usos relacionados
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
MX2007005129A (es) * 2004-10-27 2007-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuesto de benceno que tiene 2 o mas sustituyentes.
US7795283B2 (en) 2004-12-14 2010-09-14 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivative as DGAT inhibitors
US7749997B2 (en) 2005-12-22 2010-07-06 Astrazeneca Ab Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors
BRPI0712802A2 (pt) 2006-05-30 2012-10-23 Astrazeneca Ab composto, métodos para produzir uma inibição da atividade de dgat1, e para tratar diabete melito e/ou obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
WO2007138304A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Astrazeneca Ab 1, 3, 4 -oxadiazole derivatives as dgat1 inhibitors
AR069802A1 (es) 2007-12-20 2010-02-17 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores de dgat1 190
JP5291979B2 (ja) 2008-04-24 2013-09-18 株式会社フジクラ 圧力センサ及びその製造方法と、該圧力センサを備えた電子部品
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
KR20120037939A (ko) 2009-06-19 2012-04-20 아스트라제네카 아베 Dgat1의 억제제로서 피라진 카르복사미드
CN107530307A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 艾斯柏伦治疗公司 包含etc1002和依泽替米贝的固定剂量组合和制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
DK3402775T5 (da) * 2016-01-15 2021-09-27 Bayer Cropscience Ag Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)ethanol
EP3759090A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166628A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11530200B2 (en) 2018-03-02 2022-12-20 Inflazome Limited Compounds
WO2019166633A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3986860A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Esperion Therapeutics, Inc. Salt forms of bempedoic acid and methods for using the same

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3377375A (en) * 1963-02-07 1968-04-09 Monsanto Co N-aralkylsulfonyl carbamates
US3622626A (en) * 1968-12-18 1971-11-23 Minnesota Mining & Mfg N-acylated perfluoroalkanesulfonamides
US3560563A (en) * 1969-06-03 1971-02-02 American Home Prod 2-(p-alkylphenyl)-n-sulfonylalkanoyl-amides
US3833608A (en) * 1970-11-23 1974-09-03 Merck Sharp & Dohme Indole-3-methanesulfonamides
DE4110795A1 (de) * 1991-04-04 1992-10-08 Bayer Ag Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit ueber sauerstoff gebundenen substituenten
US5186736A (en) * 1988-08-02 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Heterocyclic N-acylsulfonamides and their use as herbicides or growth regulators
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE3935277A1 (de) * 1989-10-24 1991-05-02 Hoechst Ag Sulfonierte heterocyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren
JPH05504969A (ja) * 1990-02-13 1993-07-29 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン2アンタゴニスト類
WO1991015209A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
AU653524B2 (en) * 1990-06-08 1994-10-06 Roussel-Uclaf New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
DE4023040A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Bayer Ag Herbizide auf basis von sulfonylierten (thio)carbamidsaeureestern, neue sulfonylierte carbamidsaeureester und verfahren zu deren herstellung
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ATE116291T1 (de) * 1990-10-30 1995-01-15 Warner Lambert Co Oxysulfonylcarbamate.
US5245068A (en) * 1990-10-30 1993-09-14 Warner-Lambert Company Oxysulfonyl carbamates
US5198466A (en) * 1990-11-09 1993-03-30 Warner-Lambert Company Oxysulfonyl urea acat inhibitors
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB9105297D0 (en) * 1991-03-13 1991-04-24 Schering Agrochemicals Ltd Herbicides
US5190968A (en) * 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
AU2954992A (en) * 1991-11-13 1993-06-15 Mta Kozponti Kemiai Kutato Intezete Process for preparing n-(arylsulphonyl)-carbamide acid derivates and intermediates useful for carrying out this process
GB2263638A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles as neurotensin antagonists
GB2263637A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted imidazo-fused 6-membered carbocycle or heterocycle as neurotensin antagonists
GB2263635A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists
GB2263639A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted pyrimidinones as neurotensin antagonists
US5250558A (en) * 1992-01-28 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO305861B1 (no) 1999-08-09
SK139695A3 (en) 1996-11-06
HU223044B1 (hu) 2004-03-01
EP0698010A1 (en) 1996-02-28
JP3704149B2 (ja) 2005-10-05
AU681152B2 (en) 1997-08-21
FI955438A0 (fi) 1995-11-10
IL109431A (en) 2001-01-11
IL109431A0 (en) 1994-07-31
HUT72653A (en) 1996-05-28
WO1994026702A1 (en) 1994-11-24
NZ266689A (en) 1997-11-24
CZ296695A3 (en) 1996-09-11
RU2137756C1 (ru) 1999-09-20
JPH08510256A (ja) 1996-10-29
DK0698010T3 (da) 1999-10-25
DE69417885D1 (de) 1999-05-20
ATE178891T1 (de) 1999-04-15
SG47056A1 (en) 1998-03-20
US5633287A (en) 1997-05-27
NO954564D0 (no) 1995-11-13
CZ290683B6 (cs) 2002-09-11
CA2158268A1 (en) 1994-11-24
AU6831194A (en) 1994-12-12
CA2158268C (en) 2006-11-07
GR3030356T3 (en) 1999-09-30
EP0698010B1 (en) 1999-04-14
PH30943A (en) 1997-12-23
FI955438A (fi) 1995-11-10
NO954564L (no) 1996-01-11
ES2133163T3 (es) 1999-09-01
HU9502811D0 (en) 1995-11-28
DE69417885T2 (de) 1999-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282790B6 (sk) Estery alebo tioestery kyseliny N-acylsulfámovej, N-acylsulfónamidy a estery alebo tioestery kyseliny N-sulfonylkarbámovej ako hypercholesterolemické činidlá
KR100329940B1 (ko) 과콜레스테롤혈증치료제로서의n-아실술팜산에스테르(또는티오에스테르),n-아실술폰아미드및n-술포닐카르밤산에스테르(또는티오에스테르)
US5254589A (en) Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
US6093744A (en) N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
SU664561A3 (ru) Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей
AU652207B2 (en) Oxysulfonyl urea acat inhibitors
EP0384320A1 (en) Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds
US5245068A (en) Oxysulfonyl carbamates
US5155127A (en) N-(substituted aryl)-n&#39;-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
JP3541384B2 (ja) オキシスルホニルカルバメート
CZ26198A3 (cs) Použití derivátů kyseliny amidosírové, acyl-sulfonamidů nebo sulfonyl-karbamatů pro výrobu léčiva s účinky snížení hladin lipoproteinů
JPH03218345A (ja) Acat阻害剤
CA2434228C (en) Biphenyl derivatives
US4923896A (en) N-(substituted aryl)-N&#39;-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US5118697A (en) Cyclic beta-ketoamide ACAT inhibitors
WO1997044314A1 (en) N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents