HU223044B1 - N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények - Google Patents
N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU223044B1 HU223044B1 HU9502811A HU9502811A HU223044B1 HU 223044 B1 HU223044 B1 HU 223044B1 HU 9502811 A HU9502811 A HU 9502811A HU 9502811 A HU9502811 A HU 9502811A HU 223044 B1 HU223044 B1 HU 223044B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methylethyl
- phenyl
- bis
- phenylsulfamate
- acetyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 4
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 title 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 82
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxy, phenoxy Chemical group 0.000 claims description 139
- CQUXVIHRNRFVCJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl N-phenylsulfamate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 CQUXVIHRNRFVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 45
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- XOIYZMDJFLKIEI-UHFFFAOYSA-N (hydroxysulfonimidoyl)oxybenzene Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 XOIYZMDJFLKIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- ODLHXSJZGOAYGM-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]-2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(=O)C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(OS(N)(=O)=O)=C1C(C)C ODLHXSJZGOAYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 9
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- XFUUZXZXZODJRX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound C1(CCCCC1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C XFUUZXZXZODJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOQSLOMIJKVWMR-UHFFFAOYSA-N CCN(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)OC Chemical compound CCN(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)OC XOQSLOMIJKVWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- WNWJSCZAABIVKM-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[2-hydroxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]sulfamic acid Chemical compound OC(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C WNWJSCZAABIVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HGBKQMCWHVMQRR-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(O)=O HGBKQMCWHVMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- DGDULTYJJIIHHN-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1CC(Cl)=O DGDULTYJJIIHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 3
- VYSWLQCZPNFRJX-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(CS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 VYSWLQCZPNFRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADHXMRRHLUTERX-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OS(N)(=O)=O ADHXMRRHLUTERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBPUGMXYJSVTHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]ethanol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1C(C)O PBPUGMXYJSVTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVFKKINZIWVNQG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(O)C(C(C)C)=C1 HVFKKINZIWVNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSORPJNOWMVHDL-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(CBr)C(C(C)C)=C1 RSORPJNOWMVHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDQSKUBXXFNFFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(OCC(O)=O)C(C(C)C)=C1 YDQSKUBXXFNFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-n-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)NC(=O)CC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLBUXULWEHIGDW-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(C(OC(C)=O)C(O)=O)C(C(C)C)=C1 QLBUXULWEHIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBSUHAUOWCGMFJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(CCC(O)=O)C(C(C)C)=C1 IBSUHAUOWCGMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAGCVWNMZCROC-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl] n-(oxomethylidene)sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OS(=O)(=O)N=C=O IBAGCVWNMZCROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTESCYNPUGSWKG-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)C1=CC=C(N[NH3+])C=C1 VTESCYNPUGSWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CCC2=C1 NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPCYZLXNNRRMB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCCC1 RHPCYZLXNNRRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ATGFTMUSEPZNJD-UHFFFAOYSA-N 2,6-diphenylphenol Chemical compound OC1=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 ATGFTMUSEPZNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)acetyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(=O)Cl)C3 HLQSEJBREPQBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJDJIVBWDQELV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(CC(O)=O)C(OC)=C1 XVJDJIVBWDQELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWMQAKKAHTCSC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(CC(O)=O)C(C)=C1 CQWMQAKKAHTCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPIPBRHRYSAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC(Cl)=O)=C1 RAPIPBRHRYSAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUMMYHVKFAHQST-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(Br)C(C(C)C)=C1 FUMMYHVKFAHQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEOQKWIURDCGIJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1Br QEOQKWIURDCGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXMHCMPIAYMGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 QGXMHCMPIAYMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)NC2=C1 NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVALZRLGIRTKX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NQVALZRLGIRTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNVJGJUGFFYUPT-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DNVJGJUGFFYUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWTQTNYJELGEQV-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(CCCC1)C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LWTQTNYJELGEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N Oelsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C2 RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFEFAHIDJFNMLP-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl] n-(oxomethylidene)sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(OS(=O)(=O)N=C=O)C(C(C)C)=C1 JFEFAHIDJFNMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLAFYLPLPGSFB-UHFFFAOYSA-N [2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl] sulfamate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(OS(N)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 NBLAFYLPLPGSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YIOCIFXUGBYCJR-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YIOCIFXUGBYCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N cholesteryl oleate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1 RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZSHKUYHWPCNR-UHFFFAOYSA-N decanoyl-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]sulfamic acid Chemical compound C(CCCCCCCCC)(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C UMZSHKUYHWPCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HJBKKJRGKIAUDI-UHFFFAOYSA-N isocyanato n-(oxomethylidene)sulfamate Chemical compound O=C=NOS(=O)(=O)N=C=O HJBKKJRGKIAUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YNDWOBVJEONMNT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]but-3-enoate Chemical compound COC(=O)CC=CC1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C YNDWOBVJEONMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GENNWAXPOVPMKR-UHFFFAOYSA-N phenyl(propan-2-yl)sulfamic acid Chemical compound CC(C)N(S(O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 GENNWAXPOVPMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N trans-2-Phenylcyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek – ahol X jelentéseoxigénatom, Y jelentése (CR'R'')n általános képletű csoport, amelybenn 1–4, R' és R'' hidrogén-, halogénatom, alkil-, alkoxi-, hid- roxil-,alkil-karbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituáltfenilcsoport, vagy R' és R'' együttesen egy spirocikloalkil- vagykarbonilcsoport; R hidrogénatom, alkil- vagy benzilcsoport; R1 és R2adott esetben szubsztituált fenil-, fenoxi- vagy naftilcsoport; aril-alkil-, alkil-, adamantil- vagy cikloalkilcsoport – és gyógyászatilagelfogadható sóik. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyszerkészítmények a vérplazma koleszterin- szintjénekszabályozására használhatók. ŕ
Description
A találmány tárgya farmakológiai hatású vegyületek, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és egy gyógyszeres kezelési eljárás. A találmány tárgya közelebbről bizonyos N-acil-szulfaminsavészterek (vagy -tioészterek), N-acil-szulfonamidok és N-szulfonil-karbaminsavészterek (vagy -tioészterek), amelyek az acil-koenzim-A-t, vagyis a koleszterin-aciltranszferázt (ACAT) inhibiálják; az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás a hiperkoleszterinémia és az atherosclerosis kezelésére.
Szerkezetileg és farmakológiailag hasonló vegyületeket ismertet az 5,245,068 számú amerikai egyesült államokbeli leírás.
A találmány szerinti vegyületek kémiailag stabilabbak, mint azok, amelyeket az 5,245,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.
Az utóbbi években nagyobb figyelmet szenteltek annak a szerepnek, amit az emberi vérplazma megnövekedett koleszterinszintje játszik kóros állapotok kialakulásában. Kimutatták, hogy az érrendszerben a koleszterin lerakódása egy sor kóros állapotot - például koronáriás (koszorúséri) zavarokat - idéz elő.
Kezdetben a problémát olyan terápiás szerek keresésével próbálták megoldani, amelyek a szérum összes koleszterinszintjét csökkentenék. Ma már tudjuk, hogy a koleszterin a vérben összetett részecskék alakjában van jelen, ezek egy koleszterinésztereket és triglicerideket tartalmazó magból és sok különféle fehérjéből állnak, amelyeket specifikus receptorok ismernek fel. Például a koleszterin az erekben lévő lerakodási helyekre kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-koleszterin) alakjában érkezik, és nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-koleszterin) alakjában távozik onnan.
Mindezek felismerése után a szérum koleszterinszintjét szabályozó terápiás szerek kutatása olyan irányba fordult, hogy szelektívebb hatású vegyületeket találjanak, vagyis olyanokat, amelyek a szérum-HDL koleszterinszintjét emelik és/vagy az LDL-koleszterinszintet csökkentik. Az ilyen szerek hatásosak ugyan a szérumHDL koleszterinszintjének mérséklésében, de kevés vagy semmilyen hatást nem fejtenek ki arra a folyamatra, amelynek során az étkezésből eredő koleszterin a bélfalon át a testbe elsődlegesen felszívódik.
Az étkezésből eredő koleszterin a bélnyálkahártya sejtjeiben szabad koleszterinként kötődik meg, amely az acil-CoA enzim, vagyis a koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) hatására először észtereződik, majd becsomagolódik a chilomikronokba, és ezek azután kibocsátódnak a vérkeringésbe. Tehát az ACAT aktivitását hatásosan inhibiáló terápiás szerek meggátolják, hogy a koleszterin a bélen át felszívódva bejusson a véráramba, illetve, hogy az a koleszterin, amelyet a szervezet saját szabályozó tevékenysége révén előzetesen bejuttatott a bélbe, onnan újból felszívódjék.
A találmány tárgyát az alábbi (I) általános képletű vegyületek, felhasználásuk módszerei, az előállításukra szolgáló eljárások, valamint az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Tehát a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, amely képletben
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 és 4 közötti egész szám, R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, alkil-karbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, fenil- vagy fenoxicsoport, amely szubsztituálatlan, vagy 1-5, a következők közül választott szubsztituenssel szubsztituált: fenil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxicsoport; fenoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, COOH-, COO-(l-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, ahol p=0 vagy 1, és R3 és R4 mindegyike hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy fluor-, klór-, brómatom; vagy R’ és R” együttes jelentése egy spirocikloalkil- vagy karbonilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;
R] és R2 jelentése egymástól függetlenül (a) fenil- vagy fenoxicsoport, amelyek mindegyike szubsztituálatlan vagy 1-5 szubsztituenssel — éspedig fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoporttal, fenoxi-, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3N4 általános képletű csoporttal, amelyben p értéke nulla vagy 1, R3 és R4 jelentése pedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport szubsztituált;
(b) szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenssel éspedig fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, fenoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p, R3 és R4 jelentése a fenti - szubsztituált 1- vagy 2-naftilcsoport;
(c) aril-alkil-csoportként 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilvagy 2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil-csoport;
(d) 1-20 szénatomos egyenes vagy elágazó, telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmazó alkillánc; vagy (e) adamantil- vagy olyan cikloalkilcsoport, amelynek cikloalkilrésze 3-6 szénatomos.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése fenil- vagy 2,6-diszubsztituált fenilcsoport,
HU 223 044 Bl amelyekben R2 jelentése fenil- vagy 2,6-diszubsztituált fenilcsoport, amelyekben Rj és R2 jelentése egyaránt fenilcsoport, amelyekben mindegyik fenilcsoport 2,6-diszubsztituált, amelyekben Rt jelentése 2,6-diszubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése 2,4,6-triszubsztituált fenilcsoport, amelyekben Rj jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-csoport és R2 jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilvagy 2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil-csoport, amelyekben Rj és R2 közül egyiknek a jelentése (a) általános képletű csoport, ahol t értéke nulla vagy 1 és 4 közötti egész szám, w értéke nulla vagy 1 és 4 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy t és w összege 5-nél nem nagyobb; Rs és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha R5 jelentése hidrogénatom, akkor R^ helyén szerepelhet az R7-re megadott szubsztituensek valamelyike; és R7 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenssel - éspedig egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxi-, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p, R3 és R4 jelentése a fenti - szubsztituált fenilcsoport.
Ugyancsak előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyekben
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 4 közötti egész szám, R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenil- vagy fenoxicsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-5, a következők közül választott szubsztituenssel szubsztituált: fenil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxicsoport; fenoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, COOH-, COO-(l-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, ahol p=0 vagy 1, és R3 és R4 mindegyike hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy fluor-, klór-, brómatom; halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, alkil-karbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, vagy R’ és R” együttes jelentése egy karbonil- vagy 3-10 szénatomos spirocikloalkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom;
Rj jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport;
R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport.
Még előnyösebbek a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyekben
X jelentése oxigénatom;
Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;
R jelentése hidrogénatom;
Rj jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoport, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport; és
R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, alkilkarbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, vagy R’ és R” együttes jelentése egy karbonil- vagy spirocikloalkilcsoport.
A találmány további tárgya a plazma koleszterinkoncentrációjának szabályozására szolgáló gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több (I) általános képletű vegyületből terápiásán hatásos mennyiséget tartalmaz. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá egy eljárás hiperkoleszterinémia és atherosclerosis kezelésére, amely abból áll, hogy a páciensnek egy vagy több (I) általános képletű vegyületből hatásos mennyiséget adunk be egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületek az N-acil-szulfaminsavészterek (vagy -tioészterek), N-acil-szulfonamidok és N-szulfonil-karbaminsavészterek (vagy -tioészterek) új csoportját képezik. Ezek a vegyületek az ACAT inhibitorai, ezért a hiperkoleszterinémia és az atherosclerosis kezelésére használhatók.
A fenti (I) általános képletben az 1-20 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncok közé tartozik például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, undecil-, dodecil-, hexadecil-, 2,2-dimetil-dodecil-, 2-tetradecil- és az oktadecilcsoport.
Az 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó, 1-3 kettős kötést tartalmazó szénhidrogénlánc lehet például etenil-, 2-propenil-, 2-butenil-, 3-pentenil-, 2oktenil-, 5-nonenil-, 4-undecenil-, 5-heptadecenil-, 3oktadecenil-, 9-oktadecenil-, 2,2-dimetil-ll-ejkozenil-, 9,12-oktadekadienil- vagy hexadecenilcsoport.
Az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, terc-butoxi- vagy pentil-oxi-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületben 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportként szerepelhet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, pentil-, butil- vagy terc-butil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületben cikloalkilcsoportként szerepelhet például ciklopentil-, ciklohexil-, ciklooktil-, tetrahidronaftil-, valamint 1- vagy 2-adamantilcsoport.
A spirocikloalkilcsoport lehet például spirociklopropil-, spirociklobutil-, spirociklopentil- vagy spirociklohexilcsoport.
HU 223 044 Bl
Az aril-alkil-csoportok közé tartozik például a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 2-fenil-butil-, 3-fenil-butil-, benzhidril-, 2,2-difenil-etil és a 3,3-difenil-propil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisos sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet egy alkalmas, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható bázisnak egy ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk, majd a reakcióhoz alkalmazott oldószert elpárologtatjuk, és kívánt esetben a sót átkristályosítjuk. A bázisos sóból az (I) általános képletű vegyületet visszanyerhetjük oly módon, hogy a sót egy alkalmas sav - például hidrogén-bromid, sósav vagy ecetsav - vizes oldatával reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületek bázisos sóinak előállítására alkalmas bázisok például az aminok - mint a trietil-amin vagy dibutil-amin - vagy az alkálifém- és alkálifoldfém-bázisok. Sóképzőként előnyösen alkalmazható alkálifém-hidroxidok és alkáliföldfém-hidroxidok például a lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kalcium-hidroxid. A nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmas bázisok a gyógyszerformulálásban jártas szakemberek számára jól ismertek, leírásuk megtalálható például az alábbi szakirodalmi helyen: Berge, SN és munkatársai [J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)].
A találmány szerinti, bázisos csoportot tartalmazó vegyületek savas sóinak előállítására alkalmas savak közé tartozik például az ecetsav, benzoesav, benzolszulfonsav, borkősav, hidrogén-bromid, sósav, citromsav, fúmársav, glükonsav, glükuronsav, glutaminsav, tejsav, almasav, maleinsav, metánszulfonsav, embonsav [4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoesav)], szalicilsav, sztearinsav, borostyánkősav és a kénsav.
Minthogy a találmány szerinti vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmaznak, különböző sztereoizomer formákban lehetnek jelen. A találmány oltalmi köre minden sztereoizomer formára és ezek keverékeire - beleértve a racém keverékeket is - kiterjed.
Továbbá a találmány szerinti vegyületek jelen lehetnek szolvatálatlan vagy gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel - mint például víz, etanol és hasonlók szolvatált alakban. A szolvatált alakok a találmány szempontjából általában egyenértékűeknek tekinthetők a vegyület szolvatálatlan alakjával.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R, és R2 közül egyiknek a jelentése fenilcsoport, még előnyösebben R! és R2 közül egyiknek a jelentése szubsztituált fenilcsoport, a legelőnyösebben R, és R2 közül egyiknek a jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport.
A találmány egy másik előnyös megvalósításában Rj jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-csoport, R2 jelentése pedig 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil- vagy 2,4,6trisz( 1 -metil-etil)-fenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például a következők :
(fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil]-acetil] -2,6-bisz( 1 metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil] -2,6-bisz(l -metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-trisz( l-metil-etil)-fenil]} -acetil-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-szulfamát, (adamantán-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-[2,4,6-trisz(lmetil-etil)-fenil]-szulfamát, nátrium-{[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, nátrium-{[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, dekanoil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, dodekanoil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (l-oxo-3,3-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2,6-diklór-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenilszulfamát, transz-[(2-fenil-ciklopropil)-karbonil]-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát, (2,5-dimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szul famát, (2,4,6-trimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamát, (2,4,6-trimetil-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (3-tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-metoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenilszulfamát, (oxo-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-trifluor-metil-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)fenil-szulfamát, (l-oxo-2-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (ciklopentil-fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (ciklohexil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (difenil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (trifenil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, [(l-fenil-ciklopentil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (3-metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (l-oxo-2-fenil-butil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (ciklohexil-fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (l-oxo-2,2-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, [(9H-9-fluorenil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (l-oxo-3-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát,
HU 223 044 Bl {l-oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {l-oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-propil}2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {acetoxi-[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil]-acetil} -2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {hidroxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {fluor-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, nátrium-(3-metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát és {[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-feni]-acetil} -2,6-biszfenil-szulfamát.
Amint az alábbi 1. táblázat adataiból látható, a találmány szerinti vegyületek az acil-CoA enzim, vagyis a koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) inhibitorai, ezért a koleszterin észtereződését és a bélsejtek falán történő áthaladását hatásosan gátolják. Tehát a találmány szerinti vegyületek a hiperkoleszterinémia és az atherosclerosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben felhasználhatók.
A példákban szereplő találmány szerinti vegyületeknek az ACAT-ot inhibiáló hatását egy, a Field FJ és Salone RG [Biochemia et Biophysica, 712, 557-570 (1982)] által részletesebben leírt in vitro módszerrel mértük. A vizsgálattal azt határozzuk meg, hogy a vizsgált vegyület milyen mértékben inhibiálja a koleszterinnek olajsavval végzett acilezését. E célból azt mérjük, hogy radioaktív izotóppal megjelölt olajsavból egy patkánymáj-mikroszómákat tartalmazó szövetpreparátumban mennyi radioaktív izotóppal megjelölt koleszterin-oleát képződik.
Az 1. táblázaton az adatokat IC50-értékként adjuk meg: ez a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely az enzim aktivitását 50%-kal csökkenti.
1. táblázat
Példa | Inhibíciós hatás, IC50 (μΜ) |
1. | 9,7 |
2. | 12 |
3. | 11 |
4. | 13 |
5. | 12 |
6. | 12 |
7. | 47 |
8. | 21 |
10. | >5 |
11. | >10 |
13. | 25 |
14. | 33 |
Példa | Inhibíciós hatás, IC50 (μΜ) |
15. | 34 |
16. | 36 |
17. | >50 |
18. | 22 |
19. | >50 |
20. | >50 |
21. | 55 |
22. | 50 |
23. | 12 |
24. | 26 |
25. | 7,2 |
26. | 28 |
27. | 12 |
28. | 6 |
29. | 15 |
30. | 4,1 |
31. | 3,3 |
32. | 8,9 |
33. | 9,3 |
34. | 7,7 |
35. | 8,9 |
36. | 22 |
37. | 16 |
38. | 31 |
39. | 32 |
40. | 32 |
41. | 28 |
42. | 7 |
43. | 31 |
44. | 9,4 |
45. | 5,6 |
46. | 34 |
47. | 38 |
48. | 8,3 |
Egy APCC jelű in vitro szűrővizsgálatban (szkrinelés) 200-225 g-os hím Sprague-Dawley-patkányokat véletlenszerűen kezelési csoportokba osztottunk, és délután 4 órakor beadtunk nekik karboxi-metil-cellulózból (CMC) és Tweenből álló hordozóanyagot vagy egy vizsgált vegyületet a hordozóanyagban szuszpendálva. Ezután a normál táplálékot egy nagy zsír- és koleszterintartalmú, PPC jelű tápanyagra cseréltük, amely 0,5% kólsavat is tartalmaz. A patkányok ezt a tápanyagot egy éjszakán át ad libitum (szabadon) fogyasztották, majd reggel 8 órakor leöltük őket, és vérmintákat vettünk belőlük a szabványos módszerekkel végzett koleszterinmeghatározáshoz. Az azonos hordozóanyagra vonatkozó koleszterin-középértékek közötti statisztikai eltérése5
HU 223 044 Bl két varianciaelemzéssel, a Fischer-féle „legkisebb szignifikáns” teszt szerint határoztuk meg. Ennek a próbának a példákban szereplő, találmány szerinti vegyületekre kapott eredményeit a 2. táblázaton adjuk meg.
2. táblázat
I Példa | Eltérés, % (mg/dl) |
1. | -63 |
2. | -62 |
3. | -79 |
4. | -47 |
5- | -73 |
6. | -75 |
7. | -17 |
8· | -66 |
10. | -26 |
11. | -8 |
12. | -5 |
13. | -31 |
14. | -12 |
15. | -14 |
16. | + 10 |
17. | -40 |
18. | -47 |
19. | -20 |
20. | -19 |
21. | -16 |
22. | -23 |
23. | -19 |
24. | -24 |
25. | -71 |
26. | -26 |
27. | -72 |
28. | -30 |
29. | -9 |
30. | -40 |
31. | -30 |
32. | -48 |
33. | -63 |
34. | -67 |
35. | -9 |
36. | -6 |
37. | -50 |
38. | -16 |
39. | + 5 |
40. | -54 |
41. | -73 |
| Példa | Eltérés, % (mg/dl) |
42. | -25 |
43. | -45 |
44. | -74 |
45. | -63 |
46. | -57 |
47. | -46 |
1 48. | -73 |
A hiperkoleszterinémia és az atherosclerosis kezelésére terápiás hatóanyagként történő felhasználás esetén az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a páciensnek 250-3000 mg-os napi dózisban adjuk be. Egy körülbelül 70 kg testtömegű átlagos felnőtt emberre vonatkozóan ez napi 5-40 mg/testtömegkg-os dózist jelent. Az egyes esetekben alkalmazott dózisok nagysága azonban a páciens szervezetének igényei, a kezelendő állapot súlyossága és az alkalmazott vegyület aktivitása szerint változó lehet. Egy adott helyzetben az optimális adagolást a szakember meg tudja határozni.
Ahhoz, hogy a találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítményeket állítsunk elő, inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok szükségesek, amelyek lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. A szilárd készítmények lehetnek porok, tabletták, diszpergálható granulátumok (szemcsés anyagok), kapszulák vagy ostyázott készítmények.
A szilárd hordozóanyag állhat egy vagy több anyagból, ezek lehetnek egyben hígító-, ízesítő-, szolubilizálószerek, lubrikánsok (síkosítószerek), szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy dezintegráló- (a tabletta szétesését elősegítő) szerek; lehetnek továbbá kapszulálóanyagok is.
A porokban a hordozóanyag egy finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású hatóanyaggal van összekeverve. A tabletták készítéséhez a hatóanyagot a megfelelő kötőképességű hordozóanyaggal megfelelő arányban keverjük össze, és a keveréket kívánt méretre és alakra tömörítjük.
A porok és a tabletták előnyösen körülbelül 5-körülbelül 70 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Szilárd hordozóanyagként alkalmazható például a magnéziumkarbonát, magnézium-sztearát, talkum, laktóz, cukor, pektin, dextrin, keményítő, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-celluóz, alacsony olvadáspontú viaszok és hasonló anyagok.
A „készítmény” kifejezés magában foglalja a hatóanyagnak egy kapszulálóanyaggal mint hordozóanyaggal alkotott formulációját is, amelyben a hordozóanyag egy kapszulát képez, és ez körülveszi az adott esetben egyéb hordozóanyagokkal összekevert hatóanyagot, amely ily módon érintkezik vele. Hasonlóképpen vonatkozik a kifejezés az ostyázott készítményekre és a transzdermális rendszerekre (bőrtapaszokra) is.
A tabletták, porok, ostyázott készítmények és kapszulák orális beadásra alkalmas szilárd egységdózis formákban használhatók.
HU 223 044 Bl
A folyékony készítmények közé tartoznak például az orális beadásra alkalmas oldatok, szuszpenziók és emulziók. Orális beadásra alkalmas vizes oldatokat úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot vízben feloldjuk, és kívánt esetben ízesítő-, színező-, stabilizáló- és sűrűségnövelő szereket adunk hozzá. Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy készíthetünk, hogy a finom eloszlású hatóanyagot valamilyen viszkózus anyaggal - mint például egy természetes vagy műkaucsuk, gyanták, metil-celluóz, nátrium-karboxi-metil-celluóz - és a gyógyszer-formulálási szakmában ismert egyéb szuszpendálószerekkel együtt vízben diszpergáljuk.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységdózis formában van. Ilyen alakban a készítmény a hatóanyagból megfelelő mennyiséget tartalmazó egységdózisokra van osztva. Az egységdózisforma lehet valamilyen csomagolt készítmény, amely a készítményből meghatározott mennyiséget tartalmaz, ilyenek például a fiolákba vagy ampullákba töltött tabletták, kapszulák és porok. Az egységdózisforma lehet önmagában egy kapszula, ostyázott készítmény vagy tabletta is, vagy pedig a megfelelő számú darab ezekből a csomagolt formákból.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közül néhánynak az előállítása az I. reakcióvázlaton látható, ahol R, Rj és R2 jelentése az (I) általános képieméi megadott, és Z jelentése halogénatom.
Az 1. reakcióúton lítiumpor éteres szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hozzáadjuk egy R2Z általános képletű halogenidnek valamilyen oldószerrel készített oldatát, és a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük. Az így kapott lítiumvegyületet azután -78 °C-ra előhűtött folyékony etilén-oxidba öntjük, és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Telített ammóniumklorid-oldattal végzett feldolgozás után a (3) általános képletű vegyületet etil-acetátos extrakcióval kinyeqük. A (3) általános képletű alkoholt acetonban 0 °C-on Jones-reagenssel (kálium-dikromát/kénsav) a (4) általános képletű savvá oxidáljuk.
A (4) általános képletű savat az alábbi szakirodalmi helyen: (Org. Syn. Coll., 3, 557) leírt módszerrel is előállíthatjuk, amelynek során egy szubsztituált benzolszármazékot klór-metilezünk, azután a klóratomot nitrilcsoporttal helyettesítjük, majd a kapott nitrilt a (4) általános képletű savvá hidrolizáljuk.
Ezután a (4) általános képletű savat toluolban szobahőmérsékleten oxalil-kloriddal reagáltatva az (5) általános képletű savkloridot kapjuk. Közben egy (6) általános képletű alkoholt toluolban visszafolyató hűtő alatt forralva klór-szulfonil-izocianáttal kezelünk, majd az így kapott (7) általános képletű vegyületet vízzel hidrolizáljuk, így a (8) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezután az (5) és a (8) általános képletű vegyületet tetrahidrofiiránban (THF), trietil-amin (Et3N) jelenlétében szobahőmérsékleten összekeverjük, így megkapjuk a (9) általános képletű vegyületet. Az 1A. reakcióúton a (9) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (7) általános képletű vegyületet THF-ben visszafolyató hűtő alatt forralva egy R2CH2MgZ (15) általános képletű vegyülettel - amely a kereskedelemben kapható vagy az ismert módszerekkel könnyen előállítható reagáltatjuk. Az 1. vagy az 1A. reakcióúton előállított (9) általános képletű vegyületet azután egy bázissal, majd egy R2 általános képletű vegyülettel kezelve megkapjuk a (28) általános képletű vegyületet.
Egyéb, a találmány szerinti vegyületek a II. reakcióvázlat 2. és 3. reakcióútján - ahol R, Rj és R2 jelentése az (I) általános képieméi megadott, és Z jelentése halogénatom - látható módon állíthatók elő.
A 2. reakcióúton egy RjCH2Z (14) általános képletű halogenidnek valamilyen oldatát abszolút etanolban oldott tiokarbamiddal [(24) képletű vegyület] visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így kapott R1CH2-S-C(NH)NH2 (25) általános képletű izotiokarbamidszármazékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzión 0 °C-on klórgázt, majd ammóniát buborékoltatunk át, így megkapjuk az RjCH2SO2NH2 (18) általános képletű szulfonamidot. Ezt THF-ben, nitrogénatmoszférában, trietil-amin jelenlétében egy R2CH2COC1 (5) általános képletű savkloriddal kondenzálva egy (21) általános képletű N-acil-szulfonamidot kapunk. A 3. reakcióúton a (18) általános képletű vegyületet THF-ben, szobahőmérsékleten trietilamin jelenlétében egy (22) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (23) általános képletű vegyületet kapunk. Ezután a (28) általános képletű vegyületet úgy kapjuk meg, hogy a (21) vagy (23) általános képletű vegyületet - attól függően, hogy eddig a 2. vagy a 3. reakciómat követtük - egy bázissal, majd egy RZ általános képletű vegyülettel kezeljük.
Az RZ, RjZ és R2Z általános képletű halogenidek a szakmában ismertek vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatok.
A találmány szerinti előnyös vegyületeket az I. vagy a II. reakcióvázlat szerinti módon állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek előállítása általánosan a következőképpen történhet.
Az I. reakcióvázlat 1, reakcióútján szereplő (9) általános képletű N-acil-szulfaminsavésztereket (vagy -tioésztereket) úgy állíthatjuk elő, hogy egy (5) általános képletű savkloridot egy (8) általános képletű szulfamáttal reagáltatunk az 1. reakcióút szerinti módon. Az így kapott észtert (vagy tioésztert) adott esetben egy bázissal, majd egy aril-halogeniddel reagáltatjuk.
Egy másik megoldás szerint Az I. reakcióvázlat 1A. reakcióútján szereplő (9) általános képletű N-acil-szulfaminsavészterek (vagy -tioészterek) előállítására egy (7) általános képletű oxi-szulfonil-izocianátot egy (15) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk az 1A. reakcióút szerinti módon. Az így kapott észtert (vagy tioésztert) adott esetben egy bázissal, majd egy aril-halogeniddel reagáltatjuk.
AII. reakcióvázlat 2. reakcióútján szereplő (21) általános képletű N-acil-szulfonamidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (5) általános képletű savkloridot egy (18) általános képletű szulfonamiddal reagáltatunk a 2. reakcióút szerinti módon. Az így kapott szulfonamidot adott esetben egy bázissal, majd egy aril-halogeniddel reagáltatjuk.
A II. reakcióvázlat 3. reakcióútján szereplő (23) általános képletű N-szulfonil-karbaminsavészterek (vagy -tioészterek) előállítására egy (18) általános képletű szul7
HU 223 044 Bl fonamidot egy (22) általános képletű klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk a 3. reakcióút szerinti módon. Az így kapott észtert vagy tioésztert adott esetben egy bázissal, majd egy aril-halogeniddel reagáltatjuk.
Az alábbi példákban bemutatjuk azokat az eljárásokat, amelyeket a találmány szerinti vegyületek előállítására kidolgoztunk. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a példákban szereplő módszerek az általunk kidolgozott laboratóriumi eljárások, tehát az eljárás előnyös megvalósításainak tekinthetők.
Természetesen az itt leírt egyes megoldásokban a találmány szellemének és oltalmi körének megsértése nélkül sokféle változtatás végrehajtható úgy, hogy azonos vagy hasonló eredményt kapjunk. Tehát az alábbi példák a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek és eljárások illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa {[2,6-bisz(1 -Metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása (a) (2,6-Diizopropil-fenil)-etanol
1,9 g (273,6 mmol) lítiumport 100 ml éterben szuszpendálunk, és hozzáadunk 30 g (124,4 mmol) 2,6diizopropil-bróm-benzolt, ami az alábbi szakirodalmi helyen: [J. Org. Chem., 42(14), 2426-2431 (1977)] leírt módon állítható elő. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, azután lehűtjük, és -78 °C-ra előhűtött etilén-oxidba öntjük. Hagyjuk, hogy a keverék lassan felmelegedjék szobahőmérsékletre, lassan, óvatosan hozzáadunk telített ammónium-klorid-oldatot, azután az éteres réteget elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük, és szárazra bepároljuk. Hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után 17 g (66,3%) tiszta (2,6-diizopropil-fenil)-etanolt kapunk.
NMR (CDClj): δ 1,2-1,3 (m, 12H); 3,05 (t, 2H);
3,15-3,35 (m, 2H); 3,7-3,8 (t, 2H); 7,1-7,3 (m,
3H) ppm.
(b) 2,6-Diizopropil-fenil-ecetsav
19,2 g (2,6-diizopropil-fenil)-etanolt 600 ml acetonban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on 2 óra alatt hozzáadunk 94 ml 2 M (188 mmol) Jones-reagenst. A reakcióelegyet további 0,5 órán át keverjük, azután 1 liter éterbe öntjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a terméket 1 M nátrium-hidroxid-oldattal végzett extrakcióval kioldjuk. A bázisos extraktumot tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, a felszabadított savat ötször 200 ml éterrel végzett extrakcióval kinyerjük. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A 18,47 g (90%) maradékot a következő lépéshez további tisztítás nélkül használjuk.
NMR (CDClj): δ 1,15-1,35 (m, 12H); 3,05-3,25 (m,
2H); 3,85 (s, 2H); 7,1-7,35 (m, 3H) ppm.
(c) {[2,6-bisz(l-Metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát ml toluolban szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában összekeverünk 200 mg (0,91 mmol) 2,6diizopropil-fenil-ecetsavat 253,9 ml (2 mmol) oxalilkloriddal, és katalizátorként néhány csepp dimetil-formamidot (DMF) teszünk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert és az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a savkloridot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) feloldjuk. Az oldathoz nitrogénatmoszférában 257 mg (1 mmol) (2,6-diizopropil-fenil)-szulfamátot - előállításának leírása megtalálható az alábbi szakirodalmi helyen: [Phos and Sulf., 19, 167 (1984)] - és 139 μΐ (1 mmol) trietil-amint adunk, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és 1 M sósavoldat között megosztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűijük, bepároljuk, és a 300 mg (72%) tiszta terméket hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végzett oszlopkromatográfiával izoláljuk; olvadáspontja 166-168 °C.
2. példa
Nátrium-{[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Az 1. példa szerinti vegyület nátriumsójának előállítására az 1. példa szerinti vegyületből 1 g-ot (2,18 mmol) 10 ml THF-ben oldunk, az oldathoz 1 ekvivalens nátrium-hidridet adunk, és 0,5 órán át keveijük. Ezután az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és a kapott 0,63 g (60%) terméket hexánnal eldörzsöljük; olvadáspontja 242-244 °C.
3. példa {[2,6-bisz(1 -Metil-etil)-fenil]-acetil}-[2,4,6-trisz(1 metil-etil)-fenilJ-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1.
példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-szulfamát helyett (2,4,6-triizopropil-fenil)-szulfamátot használunk; olvadáspont: 152-155 °C.
4. példa (Adamantán-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-acetil-klorid helyett adamantánacetil-kloridot használunk;
iH-NMR (CDClj): δ 1,21 (d, 12H); 1,6-2,0 (m,
15H); 2,15 (s, 2H; 3,4 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 3H) ppm.
5. példa [2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása (a) 2,4,6-Triizopropil-benzil-alkohol
4,89 g (131,2 mmol) lítium-alumínium-hidridet (LAH) 300 ml éterben szuszpendálunk, és -15 °C-on lassan hozzáadjuk 35 g (131,2 mmol), a kereskedelemben kapható 2,4,6-triizopropil-benzoil-kloridnak 400 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet lassan, 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, azután lassan hozzáadunk telített nátrium-szul8
HU 223 044 ΒΙ fát-oldatot. Az éteres réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A vegyületet a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
NMR (CDClj): δ 1,2-1,4 (m, 18H); 2,8-3,0 (m, IH);
3,3-3,5 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,1 (s, 2H) ppm.
(b) 2,4,6-Triizopropil-benzil-bromid
4,68 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropil-benzil-alkoholt 20 ml éterben oldunk, és szobahőmérsékleten, lassan hozzáadjuk 2,7 g (10 mmol) foszfor-tribromidnak 10 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, azután 5 ml abszolút etanolt adunk hozzá, és a keverést további 0,5 órán át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és telített nátrium-karbonát között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a 3,5 g (59%) tiszta terméket 100%-os metilén-dikloriddal végzett oszlopkromatográfiával izoláljuk;
NMR (CDClj): δ 1,2-1,4 (m, 18H); 2,8-3,0 (m, IH);
3,2-3,45 (m, 2H); 4,7 (s, 2H); 7,04 (s, 2H) ppm.
(c) [2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát
1,96 g (80,8 mmol) magnéziumport 20 ml THF-ben szuszpendálunk, a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és 4 óra alatt hozzáadjuk 12 g (40,4 mmol)
2.4.6- triizopropil-benzil-bromidnak 160 ml vízmentes THF-fel készített oldatát. Ezután tisztán hozzáadunk 11,45 g (40,4 mmol) (2,6-diizopropil-fenoxi)-szulfonilizocianátot {ROSO2NCO, előállításának leírása megtalálható az alábbi szakirodalmi helyen: [Phos. and Sulf., 19, 167 (1984)]}. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt további 2 órán át forraljuk, szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatot és etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. Oszlopkromatográfiával, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével végzett tisztítás után a vegyületet 13,5 g (67%) fehér szilárd anyag alakjában izoláljuk; olvadáspontja 178-180 °C.
6. példa
Nátrium-[2,4,6-trisz(l -metil-etil)-fenilJ-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 2. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa címében szereplő vegyület helyett az 5. példa címében szereplő vegyületet használjuk; olvadáspontja 250-252 °C.
7. példa (Fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 5. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy
2.4.6- triizopropil-benzil-magnézium-bromid helyett a kereskedelemben kapható benzil-magnézium-kloridot használunk; olvadáspontja 150-152 °C.
8. példa {[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]}-acetil-[2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenil]-szulfamát előállítása Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 5.
példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenoxi)-szulfonil-izocianát helyett (2,4,6-triizopropil-fenoxi)-szulfonil-izocianátot használunk; olvadáspontja 178-180 °C.
9. példa
2,6-bisz(l-Metil-etil)-N-{[/2,4,6-trisz(l-metil-etil)fenil/-metil]-szulfonil}-benzol-acetamid előállítása
a) S-2,4,6-Triizopropil-benzil-izotiokarbamid
6,0 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropil-benzil-bromid és 1,536 g (20,1 mmol) tiokarbamid keverékét 180 ml abszolút etanolban 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és bepároljuk. Az így kapott 7,1 g (95%) fehér port a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel; olvadáspontja 200-205 °C.
b) 2,4,6-Triizopropil-benzil-szulfonamid
100 ml vízben 2,5 g (8,56 mmol) S-2,4,6-triizopropil-benzil-izotiokarbamidot szuszpendálunk, és 0 °C-on 1 órán át klórgázt buborékoltatunk át rajta. A szilárd részt 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldaton 0 °C-on 0,5 órán át ammóniagázt buborékoltatunk át, majd az oldatot további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 2,4,6-triizopropil-benzil-szulfonamidot oszlopkromatográfiával, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva 100 mg fehér por alakjában izoláljuk; NMR (CDC13): δ 1,2-1,6 (m, 18H); 2,8-3,0 (m, 2H);
3,25-3,4 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,0 (s, 2H) ppm.
c) 2,6-bisz(l-Metil-etil)-N- {[/2,4,6-trisz(1 -metil-etil)fenil/-metil]-szulfonil}-benzol-acetamid
100 mg (0,33 mmol) 2,4,6-triizopropil-benzil-szulfonamid, 75 mg (0,34 mmol) (2,6-diizopropil-fenil)acetil-klorid és 47 μΐ trietil-amin keverékét 10 ml THF-ben oldva egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és 0,1 M sósavoldat között megosztjuk, a szerves réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A 20 mg (12%) tiszta terméket oszlopkromatográfiával, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva izoláljuk, m/e=499;
NMR (CDClj): δ 7,05-7,4 (m, 5H); 4,25 (s, 2H); 3,95 (s, 2H); 3,45-3,6 (m, IH); 3,0-3,15 (m, 2H);
2,85-3,0 (m, 2H); 1,05-1,4 (m, 30H) ppm.
10. példa
Dekanoil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-acetil-klorid helyett dekanoilkloridot használunk; olvadáspont: 92-94 °C.
11. példa
Dodekanoil-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy
HU 223 044 Bl (2,6-diizopropil-fenil)-acetil-klorid helyett dodekanoilkloridot használunk;
Ή-NMR (CDClj): δ 7,09 (s, 3H); 3,65 (heptett, 2H);
2,05 (t, 2H) 1,48-1,15 (m, 18H); 1,10 (d, 6H); 0,86 (t, 3H) ppm.
12. példa l-(Adamantil-karbonil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 1-adamantánkarbonsavat használunk; olvadáspontja 165-167 °C.
13. példa (l-Oxo-3,3-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3,3-difenil-propionsavat használunk; olvadáspontja 149-152 °C.
14. példa (2,6-Diklór-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett (2,6-diklór-fenil)-ecetsavat használunk; olvadáspontja 203-205 °C.
75. példa transz-](2-Fenil-ciklopropil)-karbonil]-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenil)-ecetsav helyett transz-2-fenil-ciklopropil-karbonsavat használunk; olvadáspontja 166-168 °C.
16. példa (2,5-Dimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az
1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-acetil-klorid helyett (2,5dimetoxi-fenil)-acetil-kloridot használunk; olvadáspontja 150-152 °C.
17. példa (2,4,6-Trimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l -metil-etil)fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenil)-ecetsav helyett (2,4,6-trimetoxi-fenil)ecetsavat használunk; olvadáspontja 159-163 °C.
18. példa (2,4,6-Trimetil-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett (2,4,6-trimetil-fenil)-ecetsavat használunk; olvadáspontja 159-161 °C.
19. példa (2-Tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2-tiofén-ecetsavat használunk; olvadáspontja 133-136 °C.
20. példa (3-Tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3-tiofén-ecetsavat használunk; olvadáspontja 136-138 °C.
21. példa (2-Metoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2-metoxi-fenilecetsavat használunk; olvadáspontja 159-161 °C.
22. példa (Oxo-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett benzoil-hangyasavat használunk; olvadáspontja 106-109 °C.
23. példa (2-Trifluor-metil-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2-trifluor-metil-fenil-ecetsavat használunk; olvadáspontja 144_149 °c.
24. példa (l-Oxo-2-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2-fenil-propionsavat használunk; olvadáspontja 142-144 °C.
25. példa (Ciklopentil-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett a-fenil-ciklopentánkarbonsavat használunk; olvadáspontja 142-143°C.
HU 223 044 Bl
26. példa
Ciklohexil-acetil-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett ciklohexil-ecetsavat használunk;
Ή-NMR (CDClj): δ 8,35 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 3H);
3,3-3,45 (m, 2H); 2,35 (d, 2H); 1,55-1,95 (m,
8H); 1,22 (d, 12H); 0,9-1,1 (m, 2H) ppm.
27. példa (Difenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett difenil-ecetsavat használunk; olvadáspontja 164-166 °C.
28. példa (Trifenil-acetil)-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett trifenil-ecetsavat használunk; olvadáspontja 142-144 °C.
29. példa [(1,2,3,4- Tetrahidro-2-naftil)-karbonilJ-2,6-bisz(1 metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenilj-ecetsav helyett l,2,3,4-tetrahidro-2naftoesavat használunk; olvadáspontja 137-139 °C.
30. példa [(1 -Fenil-ciklopentil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az
1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 1-fenil-1ciklopentánkarbonsavat használunk; olvadáspontja 149-152°C.
31. példa (3-Metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3-metil-2-fenilvaleriánsavat használunk;
Ή-NMR (CDC13): δ 8,65 (bs, 1H); 7,36-7,11 (m,
8H); 3,35-3,21 (m, 3H); 2,18 (bs, 1H); 1,73-0,69 (m, 20H) ppm.
32. példa (1 -Oxo-2-fenil-butil)-2,6-bisz(l -metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenilj-acetil-klorid helyett 2-fenil-butiril-kloridot használunk; olvadáspontja 142-145 °C.
33. példa (Ciklohexil-fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett a-fenil-ciklohexánkarbonsavat használunk; olvadáspontja 127-137°C.
34. példa (l-Oxo-2,2-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2,2-difenil-propionsavat használunk; olvadáspontja 140-145 °C.
35. példa bisz(4-Klór-fenil)-acetil-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenilj-ecetsav helyett bisz(4-klór-fenil)-ecetsavat használunk; olvadáspontja 175-176 °C.
36. példa [(9H-9-Xantenil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 9-xanténkarbonsavat használunk; olvadáspontja 180-181 °C.
37. példa [(9H-9-Fluorenil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 9-fluorénkarbonsavat használunk; olvadáspontja 146-147 °C.
38. példa (1 -Oxo-3-fenil-propil)-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett hidrofahéjsavat (3-fenil-propionsav) használunk; olvadáspontja 121-124°C.
39. példa (Bróm-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett a-bróm-fenilecetsavat használunk; olvadáspontja 155-159 °C.
HU 223 044 Bl
40. példa {1 -Oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
a) 3-[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-2-propenil[-karbonsav-metil-észter
15,9 ml (176 mmol) metil-akrilát és 0,99 g (1,4 mmol) bisz(trifenil-foszin)-palládium(II)-klorid keverékét 125 ml dimetil-formamid és 125 ml trietil-amin elegyében 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 10,0 g (35 mmol) 2,4,6-triizopropil-bróm-benzolt adunk hozzá. A forralást visszafolyató hűtő alatt még 6 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveqük, azután víz és dietil-éter között megosztjuk. Az éteres réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűijük, és bepároljuk. Az így kapott barna olajat szilikagélen, eluensként etil-acetát 5%-os hexános oldatát alkalmazva tisztítjuk, így 3,80 g piszkosfehér szilárd anyag alakjában 3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspontja 61-63 °C.
b) 3-[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-2-propenil[-karbonsav
1,5 g (5,2 mmol) 3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]2-propenil-karbonsav-metil-észtert 100 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldunk, és 0,23 g (5,7 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keveqük, majd szárazra bepároljuk. A maradékot víz és dietil-éter között megosztjuk. A vizes réteget tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűijük, és bepároljuk, így fehér, szilárd anyag alakjában 1,33 g 3[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil]-2-propenil} -karbonsavat kapunk; olvadáspontja 201-203 °C.
c) {l-Oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil[-2,6-bisz(l -metil-etil)-fenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3-[2,4,6-trisz(lmetil-etil)-fenil]-2-propenil}-karbonsavat használunk; olvadáspontja 144-148 °C.
41. példa (1 -Oxo-3-[2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-propil}2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
a) Metil-3-[2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-propionát
A 40. a) példában előállított 3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-karbonsav-metil-észterből 2,20 g-ot (7,6 mmol) 100 ml metanolban oldunk, 0,5 g, aktív szénen kötött palládiumot adunk hozzá, és a keveréket 340 kPa hidrogéngáznyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd leszűijük és bepároljuk, így 2,37 g piszkosfehér szilárd anyag alakjában metil-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]propionátot kapunk; olvadáspontja 45-47 °C.
b) 3-[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-propionsav
2,12 g (7,3 mmol) metil-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)fenilj-propionátot 100 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldunk, és 0,32 g (8,0 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keveqük, majd vákuumban bepároljuk, azután víz és dietil-éter között megosztjuk. A vizes réteget tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így fehér, szilárd anyag alakjában 1,87 g 3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]propionsavat kapunk; olvadáspontja 194-196 °C.
c) {l-Oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-propil[2.6- bisz(l -metil-etil)-fenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3-[2,4,6-trisz(lmetil-etil)-fenil]-propionsavat használunk; olvadáspontja 138-141°C.
42. példa {Acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil[-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
a) Acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-ecetsav
1,99 g (27 mmol) glioxilsavat és 5,0 g (24,5 mmol)
1,3,5-triizopropil-benzolt összekeverünk 30 ml jégecettel és 2 ml tömény kénsavval. Az így kapott oldatot órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 g jégre öntjük, és a kapott keveréket dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűijük és bepároljuk, így egy olajos szilárd anyagot kapunk. Ezt hexánból átkristályosítva 3,29 g acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-ecetsavat kapunk; olvadáspontja 166-169 °C.
b) {Acetoxi-[2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-acetil[-2,6bisz(l -metil-etil)-fenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett acetoxi-[2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenil]-ecetsavat használunk; olvadáspontja 140-146 °C.
43. példa {Hidroxi-[2,4,6-trisz(l -metil-etil)-fenil]-acetil}2.6- bisz(1 -metil-etil)-fen il-szulfamát előállítása
1,50 g (2,7 mmol) acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)fenilj-acetil} -2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamátot 75 ml metanol és 25 ml víz elegyében oldunk, és 0,22 g (5,5 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveqük, majd vákuumban bepároljuk, azután vízben ismét feloldjuk, tömény sósavoldattal pH=4-re megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. Az így kapott olajat hexánnal eldörzsölve 0,56 g {hidroxi-[2,4,6trisz(l-metil-etil)-feníl]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamátot kapunk; olvadáspontja 96-101 °C.
44. példa {Fluor-[2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-acetil[-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása 0,19 ml (1,4 mmol) dietil-amino-kén-trifluoridot ml metilén-dikloridban oldunk, és -8 °C-on csep12
HU 223 044 Bl penként hozzáadjuk 0,73 g (1,4 mmol) {hidroxi-[2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamátnak 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre felmelegedni, és 16 órán át keveijük, majd 5 vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. Az így kapott sárga olajat hexánnal eldörzsölve 0,39 g {fluor-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6- 10 bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamátot kapunk; olvadáspontja 130-132 °C.
45. példa
Nátrium-(3-metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(l- 15 metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 2. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa címében szereplő vegyület helyett a 31. példa címében szereplő vegyületet használjuk; olvadáspontja 20 275-277 °C.
46. példa {[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása 25
a) [2,4,6-trisz(1 -Metil-etil)-fenoxi]-ecetsav
1,52 g (38 mmol) nátrium-hidridet 25 ml tetrahidrofúránban szuszpendálunk, és cseppenként hozzáadjuk 4,0 g (18 mmol) 2,4,6-triizopropil-fenolnak 50 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát. Az így kapott halvány- 30 zöld szuszpenziót 30 percig keveijük, majd cseppenként hozzáadunk 2,52 g (18 mmol) bróm-ecetsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldva. A képződött sűrű szuszpenziót 16 órán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 M sósavoldat és metilén-diklorid között meg- 35 osztjuk, a szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűqük, és bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk, így 3,1 g [2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenoxi]-ecetsavat kapunk; olvadáspontja 105-108°C. 40
b) {[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett [2,4,6-trisz(l-me- 45 til-etil)-fenoxi]-ecetsavat használunk; olvadáspontja 126-128 °C.
47. példa {[2,6-bisz(1 -Metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6-bisz(l- 50 metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 46.
példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy
2,4,6-triizopropil-fenol helyett 2,6-diizopropil-fenolt használunk; olvadáspontja 108-110°C. 55
48. példa {[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-biszfenil-szulfamát előállítása
a) 2,6-Biszfenil-fenil-szulfamát 60
15,0 g (61 mmol) 2,6-difenil-fenolt 200 ml toluolban oldunk, és 50 °C-on cseppenként hozzáadunk 5,57 ml (64 mmol) klór-szulfonil-izocianátot 50 ml toluolban oldva. A kapott fehér szuszpenziót 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, azután víz és dietil-éter között óvatosan megosztjuk. Az éteres réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. Az így kapott piszkosfehér szilárd anyagot hexánból átkristályosítva fehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a 2,6-biszfenil-fenilszulfamátot; olvadáspontja 145-147 °C. b) {[2,4,6-trisz(1 -Metil-etil)-fenil/-acetil}-2,6-biszfenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenil)-szulfamát helyett 2,6-biszfenil-fenilszulfamátot használunk; olvadáspontja 129-132 °C.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) általános képletű vegyület - amely képletbenX jelentése oxigénatom,Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 és 4 közötti egész szám, R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, alkil-karbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituált, vagy R’ és R” együttes jelentése egy spirocikloalkil- vagy karbonilcsoport;R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;R] és R2 jelentése egymástól függetlenül (a) fenil- vagy fenoxicsoport, amelyek mindegyike szubsztituálatlan vagy 1-5 szubsztituenssel - éspedig fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxi-, hidroxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p értéke nulla vagy 1, R3 és R4 jelentése pedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport - szubsztituált;(b) szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenssel éspedig fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, fenoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p, R3 és R4 je13HU 223 044 Bl lentése a fenti - szubsztituált 1- vagy 2-naftilcsoport;(c) aril-alkil-csoport;(d) 1-20 szénatomos egyenes vagy elágazó, telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmazó alkillánc; vagy (e) adamantil- vagy olyan cikloalkilcsoport, amelynek cikloalkilrésze 3-6 szénatomos.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rj jelentése fenilcsoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R, jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése fenilcsoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében mind Rj, mind pedig R2 jelentése fenilcsoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében mindegyik fenilcsoport 2,6-helyzetben diszubsztituált.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rj jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése 2,4,6-helyzetben triszubsztituált fenilcsoport.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R, jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-csoport, R2 jelentése pedig 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil- vagy2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil-csoport.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletébenRj jelentése fenil- vagy 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport,R2 jelentése fenil- vagy 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport, vagyRj és R2 jelentése egyaránt fenilcsoport, vagy mindkét fenilcsoport 2,6-helyzetben diszubsztituált, vagyRj jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése 2,4,6-helyzetben triszubsztituált fenilcsoport, vagyRj jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-csoport, és R2 jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil- vagy 2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenil-csoport, vagyRj és R2 egyikének jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben t értéke nulla vagy 1 és 4 közötti egész szám, w értéke nulla vagy 1 és 4 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy t és w összege 5-nél nem nagyobb; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha R5 jelentése hidrogénatom, akkor Re helyén szerepelhet az R7-re megadott szubsztituensek valamelyike; és R7 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenssel - éspedig egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxi-, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p, R3 és R, jelentése a fenti szubsztituált fenilcsoport.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület - amely képletbenX jelentése oxigénatom,Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 és 4 közötti egész szám, R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, alkilkarbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, vagy R’ és R” együttes jelentése egy 3-10 szénatomos spirocikloalkilcsoport vagy karbonilcsoport;R jelentése hidrogénatom;Rj jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport;R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület - amely képletbenX jelentése oxigénatom;Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;R jelentése hidrogénatom;Rj jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport;R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport;R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, alkilkarbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, vagy R’ és R” együttes jelentése egy karbonil- vagy spirocikloalkilcsoport.
- 13. Az 1. igénypont szerinti {[2,4,6-trisz(l-metil-etil)fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát.
- 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely fenilacetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-tri sz( 1 -metil-etil)-fenil]} -acetil- [2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-[2,4,6-trisz(lmetil-etil)-fenil]-szulfamát, (adamantán-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, nátrium- {[2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil]-acetil} -2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát,HU 223 044 Bl nátrium- {[2,4,6-trisz(l -metil-etil)-fenil]-acetil} 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, dekanoil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, dodekanoil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (1 -oxo-3,3-difenil-propil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (2,6-diklór-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, transz-[(2-fenil-ciklopropil)-karbonil]-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát, (2,5-dimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2,4,6-trimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)fenil-szulfamát, (2,4,6-trimetil-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (3-tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-metoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (oxo-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-trifluor-metil-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)fenil-szulfamát, (l-oxo-2-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (ciklopentil-fenil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (ciklohexil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (difenil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (trifenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, [(l-fenil-ciklopentil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (3-metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (1 -oxo-2-fenil-butil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenilszulfamát, (ciklohexil-fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (l-oxo-2,2-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, [(9H-9-fluorenil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (l-oxo-3-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, {l-oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {1 -oxo-3 -[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil]-propil} 2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {hidroxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {fluor-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, nátrium-(3-metil-1 -oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz( 1 metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát vagy {[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-biszfenil-szulfamát.
- 15. A vérplazma koleszterinkoncentrációinak szabályozására szolgáló gyógyszerkészítmény, amely valamely, 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét, és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6251593A | 1993-05-14 | 1993-05-14 | |
US08/223,932 US5491172A (en) | 1993-05-14 | 1994-04-13 | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
PCT/US1994/005233 WO1994026702A1 (en) | 1993-05-14 | 1994-05-11 | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9502811D0 HU9502811D0 (en) | 1995-11-28 |
HUT72653A HUT72653A (en) | 1996-05-28 |
HU223044B1 true HU223044B1 (hu) | 2004-03-01 |
Family
ID=26742358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9502811A HU223044B1 (hu) | 1993-05-14 | 1994-05-11 | N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5633287A (hu) |
EP (1) | EP0698010B1 (hu) |
JP (1) | JP3704149B2 (hu) |
AT (1) | ATE178891T1 (hu) |
AU (1) | AU681152B2 (hu) |
CA (1) | CA2158268C (hu) |
CZ (1) | CZ290683B6 (hu) |
DE (1) | DE69417885T2 (hu) |
DK (1) | DK0698010T3 (hu) |
ES (1) | ES2133163T3 (hu) |
FI (1) | FI955438A0 (hu) |
GR (1) | GR3030356T3 (hu) |
HU (1) | HU223044B1 (hu) |
IL (1) | IL109431A (hu) |
NO (1) | NO305861B1 (hu) |
NZ (1) | NZ266689A (hu) |
PH (1) | PH30943A (hu) |
RU (1) | RU2137756C1 (hu) |
SG (1) | SG47056A1 (hu) |
SK (1) | SK282790B6 (hu) |
WO (1) | WO1994026702A1 (hu) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6117909A (en) * | 1995-08-04 | 2000-09-12 | Warner-Lambert Company | Methods of using sulfamic acid derivatives for lowering serum or plasma level of Lp(a) |
ATE348607T1 (de) * | 1995-11-02 | 2007-01-15 | Warner Lambert Co | Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration |
US6093744A (en) * | 1997-04-21 | 2000-07-25 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents |
IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
CN1414848A (zh) * | 1999-11-05 | 2003-04-30 | 沃尼尔·朗伯公司 | Acat抑制剂对斑块破裂的预防 |
DE10016544A1 (de) * | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Bayer Ag | C2-phenylsubstituierte Ketoenole |
DE10027887A1 (de) * | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US7304093B2 (en) * | 2000-10-11 | 2007-12-04 | Esperion Therapeutics, Inc. | Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
US20040122091A1 (en) * | 2000-10-11 | 2004-06-24 | Esperion Therapeutics, Inc. | Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
CA2425678A1 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Jean-Louis H. Dasseux | Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
CA2425674A1 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Jean-Louis H. Dasseux | Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
EP1351916A2 (en) | 2000-10-11 | 2003-10-15 | Esperion Therapeutics Inc. | Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
EP1326822A2 (en) | 2000-10-11 | 2003-07-16 | Esperion Therapeutics Inc. | Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
CA2369967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-12 | Joseph Anthony Cornicelli | Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders |
US20040072903A1 (en) * | 2001-05-08 | 2004-04-15 | Auerbach Bruce Jeffrey | Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations |
EP1281399A3 (en) * | 2001-08-01 | 2004-02-11 | Warner-Lambert Company | Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production |
AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
US20040192771A1 (en) * | 2001-10-11 | 2004-09-30 | Dasseux Jean-Louis Henri | Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
US20040204502A1 (en) * | 2001-10-11 | 2004-10-14 | Dasseux Jean-Louis Henri | Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
US20050020694A1 (en) * | 2001-10-11 | 2005-01-27 | Dasseux Jean-Louis Henri | Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
AU2003230918A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-27 | Esperion Therapeutics, Inc. | Mimics of acyl coenzyme-a, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses |
EP2404890B1 (en) | 2003-01-23 | 2017-07-26 | Esperion Therapeutics Inc. | Hydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
WO2005020996A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Kowa Co., Ltd. | リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法 |
WO2005051298A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
JP2007525408A (ja) | 2003-12-24 | 2007-09-06 | エスペリオン セラピューティクス,インコーポレイテッド | コレステロール管理および関連使用のためのケトン化合物および組成物 |
US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
KR101021828B1 (ko) * | 2004-10-27 | 2011-03-17 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 |
WO2006064189A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors |
JP2009520786A (ja) | 2005-12-22 | 2009-05-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | Dgat阻害剤として使用するためのピリミド−[4,5−b]−オキサジン |
NZ572586A (en) | 2006-05-30 | 2011-03-31 | Astrazeneca Ab | Substituted 5-phenylamino-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme a diacylglycerol acyltransferase |
US8003676B2 (en) | 2006-05-30 | 2011-08-23 | Astrazeneca Ab | 1,3,4-oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors |
BRPI0821274A2 (pt) | 2007-12-20 | 2017-06-13 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, método para tratar uma doença em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica |
JP5291979B2 (ja) | 2008-04-24 | 2013-09-18 | 株式会社フジクラ | 圧力センサ及びその製造方法と、該圧力センサを備えた電子部品 |
EP3025727A1 (en) | 2008-10-02 | 2016-06-01 | The J. David Gladstone Institutes | Methods of treating liver disease |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
MX2011014018A (es) | 2009-06-19 | 2012-02-22 | Astrazeneca Ab | Pirazincarboxamidas como inhibidores de dgati. |
MX2017011499A (es) | 2015-03-13 | 2018-03-26 | Esperion Therapeutics Inc | Combinaciones de dosis fija y formulaciones que comprenden ácido 8-hidroxi-2,2,14,14 tetrametilpentadecanodioico (etc1002) y ezetimiba y métodos para tratar o reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. |
MA41793A (fr) | 2015-03-16 | 2018-01-23 | Esperion Therapeutics Inc | Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire |
WO2017121699A1 (de) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-aryl-ethanolen |
EP3759102A1 (en) | 2018-03-02 | 2021-01-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
US11530200B2 (en) | 2018-03-02 | 2022-12-20 | Inflazome Limited | Compounds |
WO2019166628A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
WO2019166633A1 (en) * | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Inflazome Limited | Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors |
WO2019166629A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
BR112021025964A2 (pt) | 2019-06-21 | 2022-05-24 | Esperion Therapeutics Inc | Formas de sal de ácido bempedoico e métodos para uso das mesmas |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3377375A (en) * | 1963-02-07 | 1968-04-09 | Monsanto Co | N-aralkylsulfonyl carbamates |
US3622626A (en) * | 1968-12-18 | 1971-11-23 | Minnesota Mining & Mfg | N-acylated perfluoroalkanesulfonamides |
US3560563A (en) * | 1969-06-03 | 1971-02-02 | American Home Prod | 2-(p-alkylphenyl)-n-sulfonylalkanoyl-amides |
US3833608A (en) * | 1970-11-23 | 1974-09-03 | Merck Sharp & Dohme | Indole-3-methanesulfonamides |
DE4110795A1 (de) * | 1991-04-04 | 1992-10-08 | Bayer Ag | Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit ueber sauerstoff gebundenen substituenten |
US5186736A (en) * | 1988-08-02 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Heterocyclic N-acylsulfonamides and their use as herbicides or growth regulators |
DE3916663A1 (de) * | 1989-05-23 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
NZ233752A (en) * | 1989-05-24 | 1993-05-26 | Merck Frosst Canada Inc | Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
DE3935277A1 (de) * | 1989-10-24 | 1991-05-02 | Hoechst Ag | Sulfonierte heterocyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren |
WO1991011999A1 (en) * | 1990-02-13 | 1991-08-22 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
WO1991015209A1 (en) * | 1990-03-30 | 1991-10-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines |
JPH04235974A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-08-25 | Roussel Uclaf | 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 |
DE4023040A1 (de) * | 1990-07-20 | 1992-01-23 | Bayer Ag | Herbizide auf basis von sulfonylierten (thio)carbamidsaeureestern, neue sulfonylierte carbamidsaeureester und verfahren zu deren herstellung |
FR2665159B1 (fr) * | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5245068A (en) * | 1990-10-30 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
WO1992007826A1 (en) * | 1990-10-30 | 1992-05-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
US5198466A (en) * | 1990-11-09 | 1993-03-30 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl urea acat inhibitors |
DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
GB9105297D0 (en) * | 1991-03-13 | 1991-04-24 | Schering Agrochemicals Ltd | Herbicides |
US5190968A (en) * | 1991-09-30 | 1993-03-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5254589A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Warner-Lambert Company | Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors |
WO1993010086A1 (de) * | 1991-11-13 | 1993-05-27 | MTA Központi Kémiai Kutató Intézete | Verfahren zur herstellung von n-(arylsulfonyl)-carbamid-säure-derivaten und den in diesem verfahren verwendbaren intermedieren |
GB2263637A (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Merck & Co Inc | Substituted imidazo-fused 6-membered carbocycle or heterocycle as neurotensin antagonists |
US5250558A (en) * | 1992-01-28 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis |
GB2263635A (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Merck & Co Inc | Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists |
GB2263639A (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Merck & Co Inc | Substituted pyrimidinones as neurotensin antagonists |
GB2263638A (en) * | 1992-01-28 | 1993-08-04 | Merck & Co Inc | Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles as neurotensin antagonists |
US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
-
1994
- 1994-04-26 IL IL10943194A patent/IL109431A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 AU AU68311/94A patent/AU681152B2/en not_active Ceased
- 1994-05-11 ES ES94916734T patent/ES2133163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-11 HU HU9502811A patent/HU223044B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 CA CA002158268A patent/CA2158268C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-11 SK SK1396-95A patent/SK282790B6/sk unknown
- 1994-05-11 AT AT94916734T patent/ATE178891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 RU RU95122768A patent/RU2137756C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 CZ CZ19952966A patent/CZ290683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 PH PH48245A patent/PH30943A/en unknown
- 1994-05-11 WO PCT/US1994/005233 patent/WO1994026702A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-11 NZ NZ266689A patent/NZ266689A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-11 SG SG1996004778A patent/SG47056A1/en unknown
- 1994-05-11 EP EP94916734A patent/EP0698010B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-11 DK DK94916734T patent/DK0698010T3/da active
- 1994-05-11 DE DE69417885T patent/DE69417885T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-11 JP JP52567494A patent/JP3704149B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-23 US US08/546,967 patent/US5633287A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-10 FI FI955438A patent/FI955438A0/fi unknown
- 1995-11-13 NO NO954564A patent/NO305861B1/no unknown
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401448T patent/GR3030356T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE178891T1 (de) | 1999-04-15 |
US5633287A (en) | 1997-05-27 |
JPH08510256A (ja) | 1996-10-29 |
DE69417885D1 (de) | 1999-05-20 |
IL109431A0 (en) | 1994-07-31 |
CZ290683B6 (cs) | 2002-09-11 |
ES2133163T3 (es) | 1999-09-01 |
SK282790B6 (sk) | 2002-12-03 |
AU681152B2 (en) | 1997-08-21 |
PH30943A (en) | 1997-12-23 |
EP0698010B1 (en) | 1999-04-14 |
HUT72653A (en) | 1996-05-28 |
FI955438A (fi) | 1995-11-10 |
WO1994026702A1 (en) | 1994-11-24 |
NZ266689A (en) | 1997-11-24 |
FI955438A0 (fi) | 1995-11-10 |
JP3704149B2 (ja) | 2005-10-05 |
HU9502811D0 (en) | 1995-11-28 |
GR3030356T3 (en) | 1999-09-30 |
CA2158268A1 (en) | 1994-11-24 |
DE69417885T2 (de) | 1999-09-30 |
RU2137756C1 (ru) | 1999-09-20 |
CZ296695A3 (en) | 1996-09-11 |
NO954564L (no) | 1996-01-11 |
NO954564D0 (no) | 1995-11-13 |
IL109431A (en) | 2001-01-11 |
NO305861B1 (no) | 1999-08-09 |
AU6831194A (en) | 1994-12-12 |
CA2158268C (en) | 2006-11-07 |
SG47056A1 (en) | 1998-03-20 |
EP0698010A1 (en) | 1996-02-28 |
SK139695A3 (en) | 1996-11-06 |
DK0698010T3 (da) | 1999-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU223044B1 (hu) | N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények | |
KR100329940B1 (ko) | 과콜레스테롤혈증치료제로서의n-아실술팜산에스테르(또는티오에스테르),n-아실술폰아미드및n-술포닐카르밤산에스테르(또는티오에스테르) | |
US5254589A (en) | Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors | |
JPH0688957B2 (ja) | 抗高脂質血性および抗アテローム動脈硬化性化合物および組成物 | |
WO1996019444A1 (en) | Sulfonate acat inhibitors | |
EP0297610B1 (en) | N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase | |
EP0556322B1 (en) | Aminosulfonyl urea acat inhibitors | |
US5364882A (en) | Oxysulfonyl urea ACAT inhibitors | |
EP0384320A1 (en) | Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds | |
EP0447116B1 (en) | Urea derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
US5384328A (en) | Oxysulfonyl carbamates | |
US5155127A (en) | N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents | |
US4994465A (en) | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds | |
US5258405A (en) | Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme | |
US4882357A (en) | Novel N-(substituted-phenyl)-5-(substituted-2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanamides | |
JPH03218345A (ja) | Acat阻害剤 | |
US5073565A (en) | Tetrazole ureas and thioureas and their use as acat inhibitors | |
US4923896A (en) | N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents | |
US4975456A (en) | Novel N-(substituted-phenyl)-5-(substituted-2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanamides | |
US5153223A (en) | Biurets, aminocarbonyl carbamates, and aminocarbonyl thiocarbamates useful as ACAT inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20031204 |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |