HU223044B1 - N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények - Google Patents

N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223044B1
HU223044B1 HU9502811A HU9502811A HU223044B1 HU 223044 B1 HU223044 B1 HU 223044B1 HU 9502811 A HU9502811 A HU 9502811A HU 9502811 A HU9502811 A HU 9502811A HU 223044 B1 HU223044 B1 HU 223044B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methylethyl
phenyl
bis
phenylsulfamate
acetyl
Prior art date
Application number
HU9502811A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72653A (en
HU9502811D0 (en
Inventor
Helen Tsenwhei Lee
Joseph Armand Picard
Drago Robert Sliskovic
Wendell Wierenga
Original Assignee
Warner-Lambert Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/223,932 external-priority patent/US5491172A/en
Application filed by Warner-Lambert Co. filed Critical Warner-Lambert Co.
Publication of HU9502811D0 publication Critical patent/HU9502811D0/hu
Publication of HUT72653A publication Critical patent/HUT72653A/hu
Publication of HU223044B1 publication Critical patent/HU223044B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek – ahol X jelentéseoxigénatom, Y jelentése (CR'R'')n általános képletű csoport, amelybenn 1–4, R' és R'' hidrogén-, halogénatom, alkil-, alkoxi-, hid- roxil-,alkil-karbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituáltfenilcsoport, vagy R' és R'' együttesen egy spirocikloalkil- vagykarbonilcsoport; R hidrogénatom, alkil- vagy benzilcsoport; R1 és R2adott esetben szubsztituált fenil-, fenoxi- vagy naftilcsoport; aril-alkil-, alkil-, adamantil- vagy cikloalkilcsoport – és gyógyászatilagelfogadható sóik. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyszerkészítmények a vérplazma koleszterin- szintjénekszabályozására használhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya farmakológiai hatású vegyületek, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és egy gyógyszeres kezelési eljárás. A találmány tárgya közelebbről bizonyos N-acil-szulfaminsavészterek (vagy -tioészterek), N-acil-szulfonamidok és N-szulfonil-karbaminsavészterek (vagy -tioészterek), amelyek az acil-koenzim-A-t, vagyis a koleszterin-aciltranszferázt (ACAT) inhibiálják; az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás a hiperkoleszterinémia és az atherosclerosis kezelésére.
Szerkezetileg és farmakológiailag hasonló vegyületeket ismertet az 5,245,068 számú amerikai egyesült államokbeli leírás.
A találmány szerinti vegyületek kémiailag stabilabbak, mint azok, amelyeket az 5,245,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.
Az utóbbi években nagyobb figyelmet szenteltek annak a szerepnek, amit az emberi vérplazma megnövekedett koleszterinszintje játszik kóros állapotok kialakulásában. Kimutatták, hogy az érrendszerben a koleszterin lerakódása egy sor kóros állapotot - például koronáriás (koszorúséri) zavarokat - idéz elő.
Kezdetben a problémát olyan terápiás szerek keresésével próbálták megoldani, amelyek a szérum összes koleszterinszintjét csökkentenék. Ma már tudjuk, hogy a koleszterin a vérben összetett részecskék alakjában van jelen, ezek egy koleszterinésztereket és triglicerideket tartalmazó magból és sok különféle fehérjéből állnak, amelyeket specifikus receptorok ismernek fel. Például a koleszterin az erekben lévő lerakodási helyekre kis sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-koleszterin) alakjában érkezik, és nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-koleszterin) alakjában távozik onnan.
Mindezek felismerése után a szérum koleszterinszintjét szabályozó terápiás szerek kutatása olyan irányba fordult, hogy szelektívebb hatású vegyületeket találjanak, vagyis olyanokat, amelyek a szérum-HDL koleszterinszintjét emelik és/vagy az LDL-koleszterinszintet csökkentik. Az ilyen szerek hatásosak ugyan a szérumHDL koleszterinszintjének mérséklésében, de kevés vagy semmilyen hatást nem fejtenek ki arra a folyamatra, amelynek során az étkezésből eredő koleszterin a bélfalon át a testbe elsődlegesen felszívódik.
Az étkezésből eredő koleszterin a bélnyálkahártya sejtjeiben szabad koleszterinként kötődik meg, amely az acil-CoA enzim, vagyis a koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) hatására először észtereződik, majd becsomagolódik a chilomikronokba, és ezek azután kibocsátódnak a vérkeringésbe. Tehát az ACAT aktivitását hatásosan inhibiáló terápiás szerek meggátolják, hogy a koleszterin a bélen át felszívódva bejusson a véráramba, illetve, hogy az a koleszterin, amelyet a szervezet saját szabályozó tevékenysége révén előzetesen bejuttatott a bélbe, onnan újból felszívódjék.
A találmány tárgyát az alábbi (I) általános képletű vegyületek, felhasználásuk módszerei, az előállításukra szolgáló eljárások, valamint az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Tehát a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, amely képletben
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 és 4 közötti egész szám, R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, alkil-karbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, fenil- vagy fenoxicsoport, amely szubsztituálatlan, vagy 1-5, a következők közül választott szubsztituenssel szubsztituált: fenil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxicsoport; fenoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, COOH-, COO-(l-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, ahol p=0 vagy 1, és R3 és R4 mindegyike hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy fluor-, klór-, brómatom; vagy R’ és R” együttes jelentése egy spirocikloalkil- vagy karbonilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;
R] és R2 jelentése egymástól függetlenül (a) fenil- vagy fenoxicsoport, amelyek mindegyike szubsztituálatlan vagy 1-5 szubsztituenssel — éspedig fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoporttal, fenoxi-, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3N4 általános képletű csoporttal, amelyben p értéke nulla vagy 1, R3 és R4 jelentése pedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport szubsztituált;
(b) szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenssel éspedig fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, fenoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p, R3 és R4 jelentése a fenti - szubsztituált 1- vagy 2-naftilcsoport;
(c) aril-alkil-csoportként 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilvagy 2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil-csoport;
(d) 1-20 szénatomos egyenes vagy elágazó, telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmazó alkillánc; vagy (e) adamantil- vagy olyan cikloalkilcsoport, amelynek cikloalkilrésze 3-6 szénatomos.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése fenil- vagy 2,6-diszubsztituált fenilcsoport,
HU 223 044 Bl amelyekben R2 jelentése fenil- vagy 2,6-diszubsztituált fenilcsoport, amelyekben Rj és R2 jelentése egyaránt fenilcsoport, amelyekben mindegyik fenilcsoport 2,6-diszubsztituált, amelyekben Rt jelentése 2,6-diszubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése 2,4,6-triszubsztituált fenilcsoport, amelyekben Rj jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-csoport és R2 jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilvagy 2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil-csoport, amelyekben Rj és R2 közül egyiknek a jelentése (a) általános képletű csoport, ahol t értéke nulla vagy 1 és 4 közötti egész szám, w értéke nulla vagy 1 és 4 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy t és w összege 5-nél nem nagyobb; Rs és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha R5 jelentése hidrogénatom, akkor R^ helyén szerepelhet az R7-re megadott szubsztituensek valamelyike; és R7 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenssel - éspedig egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxi-, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p, R3 és R4 jelentése a fenti - szubsztituált fenilcsoport.
Ugyancsak előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyekben
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 4 közötti egész szám, R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenil- vagy fenoxicsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-5, a következők közül választott szubsztituenssel szubsztituált: fenil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkoxicsoport; fenoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, COOH-, COO-(l-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoport, ahol p=0 vagy 1, és R3 és R4 mindegyike hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy fluor-, klór-, brómatom; halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, alkil-karbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, vagy R’ és R” együttes jelentése egy karbonil- vagy 3-10 szénatomos spirocikloalkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom;
Rj jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport;
R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport.
Még előnyösebbek a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyekben
X jelentése oxigénatom;
Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;
R jelentése hidrogénatom;
Rj jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoport, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport; és
R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, alkilkarbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, vagy R’ és R” együttes jelentése egy karbonil- vagy spirocikloalkilcsoport.
A találmány további tárgya a plazma koleszterinkoncentrációjának szabályozására szolgáló gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több (I) általános képletű vegyületből terápiásán hatásos mennyiséget tartalmaz. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá egy eljárás hiperkoleszterinémia és atherosclerosis kezelésére, amely abból áll, hogy a páciensnek egy vagy több (I) általános képletű vegyületből hatásos mennyiséget adunk be egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületek az N-acil-szulfaminsavészterek (vagy -tioészterek), N-acil-szulfonamidok és N-szulfonil-karbaminsavészterek (vagy -tioészterek) új csoportját képezik. Ezek a vegyületek az ACAT inhibitorai, ezért a hiperkoleszterinémia és az atherosclerosis kezelésére használhatók.
A fenti (I) általános képletben az 1-20 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncok közé tartozik például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, undecil-, dodecil-, hexadecil-, 2,2-dimetil-dodecil-, 2-tetradecil- és az oktadecilcsoport.
Az 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó, 1-3 kettős kötést tartalmazó szénhidrogénlánc lehet például etenil-, 2-propenil-, 2-butenil-, 3-pentenil-, 2oktenil-, 5-nonenil-, 4-undecenil-, 5-heptadecenil-, 3oktadecenil-, 9-oktadecenil-, 2,2-dimetil-ll-ejkozenil-, 9,12-oktadekadienil- vagy hexadecenilcsoport.
Az 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, terc-butoxi- vagy pentil-oxi-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületben 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportként szerepelhet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, pentil-, butil- vagy terc-butil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületben cikloalkilcsoportként szerepelhet például ciklopentil-, ciklohexil-, ciklooktil-, tetrahidronaftil-, valamint 1- vagy 2-adamantilcsoport.
A spirocikloalkilcsoport lehet például spirociklopropil-, spirociklobutil-, spirociklopentil- vagy spirociklohexilcsoport.
HU 223 044 Bl
Az aril-alkil-csoportok közé tartozik például a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 2-fenil-butil-, 3-fenil-butil-, benzhidril-, 2,2-difenil-etil és a 3,3-difenil-propil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisos sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet egy alkalmas, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható bázisnak egy ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk, majd a reakcióhoz alkalmazott oldószert elpárologtatjuk, és kívánt esetben a sót átkristályosítjuk. A bázisos sóból az (I) általános képletű vegyületet visszanyerhetjük oly módon, hogy a sót egy alkalmas sav - például hidrogén-bromid, sósav vagy ecetsav - vizes oldatával reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületek bázisos sóinak előállítására alkalmas bázisok például az aminok - mint a trietil-amin vagy dibutil-amin - vagy az alkálifém- és alkálifoldfém-bázisok. Sóképzőként előnyösen alkalmazható alkálifém-hidroxidok és alkáliföldfém-hidroxidok például a lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium- és kalcium-hidroxid. A nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmas bázisok a gyógyszerformulálásban jártas szakemberek számára jól ismertek, leírásuk megtalálható például az alábbi szakirodalmi helyen: Berge, SN és munkatársai [J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)].
A találmány szerinti, bázisos csoportot tartalmazó vegyületek savas sóinak előállítására alkalmas savak közé tartozik például az ecetsav, benzoesav, benzolszulfonsav, borkősav, hidrogén-bromid, sósav, citromsav, fúmársav, glükonsav, glükuronsav, glutaminsav, tejsav, almasav, maleinsav, metánszulfonsav, embonsav [4,4’-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoesav)], szalicilsav, sztearinsav, borostyánkősav és a kénsav.
Minthogy a találmány szerinti vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmaznak, különböző sztereoizomer formákban lehetnek jelen. A találmány oltalmi köre minden sztereoizomer formára és ezek keverékeire - beleértve a racém keverékeket is - kiterjed.
Továbbá a találmány szerinti vegyületek jelen lehetnek szolvatálatlan vagy gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel - mint például víz, etanol és hasonlók szolvatált alakban. A szolvatált alakok a találmány szempontjából általában egyenértékűeknek tekinthetők a vegyület szolvatálatlan alakjával.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R, és R2 közül egyiknek a jelentése fenilcsoport, még előnyösebben R! és R2 közül egyiknek a jelentése szubsztituált fenilcsoport, a legelőnyösebben R, és R2 közül egyiknek a jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport.
A találmány egy másik előnyös megvalósításában Rj jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-csoport, R2 jelentése pedig 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil- vagy 2,4,6trisz( 1 -metil-etil)-fenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például a következők :
(fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil]-acetil] -2,6-bisz( 1 metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil] -2,6-bisz(l -metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-trisz( l-metil-etil)-fenil]} -acetil-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-szulfamát, (adamantán-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-[2,4,6-trisz(lmetil-etil)-fenil]-szulfamát, nátrium-{[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, nátrium-{[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, dekanoil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, dodekanoil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (l-oxo-3,3-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2,6-diklór-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenilszulfamát, transz-[(2-fenil-ciklopropil)-karbonil]-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát, (2,5-dimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szul famát, (2,4,6-trimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamát, (2,4,6-trimetil-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (3-tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-metoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenilszulfamát, (oxo-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-trifluor-metil-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)fenil-szulfamát, (l-oxo-2-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (ciklopentil-fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (ciklohexil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (difenil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (trifenil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, [(l-fenil-ciklopentil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (3-metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (l-oxo-2-fenil-butil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (ciklohexil-fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (l-oxo-2,2-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, [(9H-9-fluorenil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (l-oxo-3-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát,
HU 223 044 Bl {l-oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {l-oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-propil}2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {acetoxi-[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil]-acetil} -2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {hidroxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {fluor-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, nátrium-(3-metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát és {[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-feni]-acetil} -2,6-biszfenil-szulfamát.
Amint az alábbi 1. táblázat adataiból látható, a találmány szerinti vegyületek az acil-CoA enzim, vagyis a koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) inhibitorai, ezért a koleszterin észtereződését és a bélsejtek falán történő áthaladását hatásosan gátolják. Tehát a találmány szerinti vegyületek a hiperkoleszterinémia és az atherosclerosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben felhasználhatók.
A példákban szereplő találmány szerinti vegyületeknek az ACAT-ot inhibiáló hatását egy, a Field FJ és Salone RG [Biochemia et Biophysica, 712, 557-570 (1982)] által részletesebben leírt in vitro módszerrel mértük. A vizsgálattal azt határozzuk meg, hogy a vizsgált vegyület milyen mértékben inhibiálja a koleszterinnek olajsavval végzett acilezését. E célból azt mérjük, hogy radioaktív izotóppal megjelölt olajsavból egy patkánymáj-mikroszómákat tartalmazó szövetpreparátumban mennyi radioaktív izotóppal megjelölt koleszterin-oleát képződik.
Az 1. táblázaton az adatokat IC50-értékként adjuk meg: ez a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely az enzim aktivitását 50%-kal csökkenti.
1. táblázat
Példa Inhibíciós hatás, IC50 (μΜ)
1. 9,7
2. 12
3. 11
4. 13
5. 12
6. 12
7. 47
8. 21
10. >5
11. >10
13. 25
14. 33
Példa Inhibíciós hatás, IC50 (μΜ)
15. 34
16. 36
17. >50
18. 22
19. >50
20. >50
21. 55
22. 50
23. 12
24. 26
25. 7,2
26. 28
27. 12
28. 6
29. 15
30. 4,1
31. 3,3
32. 8,9
33. 9,3
34. 7,7
35. 8,9
36. 22
37. 16
38. 31
39. 32
40. 32
41. 28
42. 7
43. 31
44. 9,4
45. 5,6
46. 34
47. 38
48. 8,3
Egy APCC jelű in vitro szűrővizsgálatban (szkrinelés) 200-225 g-os hím Sprague-Dawley-patkányokat véletlenszerűen kezelési csoportokba osztottunk, és délután 4 órakor beadtunk nekik karboxi-metil-cellulózból (CMC) és Tweenből álló hordozóanyagot vagy egy vizsgált vegyületet a hordozóanyagban szuszpendálva. Ezután a normál táplálékot egy nagy zsír- és koleszterintartalmú, PPC jelű tápanyagra cseréltük, amely 0,5% kólsavat is tartalmaz. A patkányok ezt a tápanyagot egy éjszakán át ad libitum (szabadon) fogyasztották, majd reggel 8 órakor leöltük őket, és vérmintákat vettünk belőlük a szabványos módszerekkel végzett koleszterinmeghatározáshoz. Az azonos hordozóanyagra vonatkozó koleszterin-középértékek közötti statisztikai eltérése5
HU 223 044 Bl két varianciaelemzéssel, a Fischer-féle „legkisebb szignifikáns” teszt szerint határoztuk meg. Ennek a próbának a példákban szereplő, találmány szerinti vegyületekre kapott eredményeit a 2. táblázaton adjuk meg.
2. táblázat
I Példa Eltérés, % (mg/dl)
1. -63
2. -62
3. -79
4. -47
5- -73
6. -75
7. -17
8· -66
10. -26
11. -8
12. -5
13. -31
14. -12
15. -14
16. + 10
17. -40
18. -47
19. -20
20. -19
21. -16
22. -23
23. -19
24. -24
25. -71
26. -26
27. -72
28. -30
29. -9
30. -40
31. -30
32. -48
33. -63
34. -67
35. -9
36. -6
37. -50
38. -16
39. + 5
40. -54
41. -73
| Példa Eltérés, % (mg/dl)
42. -25
43. -45
44. -74
45. -63
46. -57
47. -46
1 48. -73
A hiperkoleszterinémia és az atherosclerosis kezelésére terápiás hatóanyagként történő felhasználás esetén az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a páciensnek 250-3000 mg-os napi dózisban adjuk be. Egy körülbelül 70 kg testtömegű átlagos felnőtt emberre vonatkozóan ez napi 5-40 mg/testtömegkg-os dózist jelent. Az egyes esetekben alkalmazott dózisok nagysága azonban a páciens szervezetének igényei, a kezelendő állapot súlyossága és az alkalmazott vegyület aktivitása szerint változó lehet. Egy adott helyzetben az optimális adagolást a szakember meg tudja határozni.
Ahhoz, hogy a találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítményeket állítsunk elő, inért, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok szükségesek, amelyek lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. A szilárd készítmények lehetnek porok, tabletták, diszpergálható granulátumok (szemcsés anyagok), kapszulák vagy ostyázott készítmények.
A szilárd hordozóanyag állhat egy vagy több anyagból, ezek lehetnek egyben hígító-, ízesítő-, szolubilizálószerek, lubrikánsok (síkosítószerek), szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy dezintegráló- (a tabletta szétesését elősegítő) szerek; lehetnek továbbá kapszulálóanyagok is.
A porokban a hordozóanyag egy finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású hatóanyaggal van összekeverve. A tabletták készítéséhez a hatóanyagot a megfelelő kötőképességű hordozóanyaggal megfelelő arányban keverjük össze, és a keveréket kívánt méretre és alakra tömörítjük.
A porok és a tabletták előnyösen körülbelül 5-körülbelül 70 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Szilárd hordozóanyagként alkalmazható például a magnéziumkarbonát, magnézium-sztearát, talkum, laktóz, cukor, pektin, dextrin, keményítő, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-celluóz, alacsony olvadáspontú viaszok és hasonló anyagok.
A „készítmény” kifejezés magában foglalja a hatóanyagnak egy kapszulálóanyaggal mint hordozóanyaggal alkotott formulációját is, amelyben a hordozóanyag egy kapszulát képez, és ez körülveszi az adott esetben egyéb hordozóanyagokkal összekevert hatóanyagot, amely ily módon érintkezik vele. Hasonlóképpen vonatkozik a kifejezés az ostyázott készítményekre és a transzdermális rendszerekre (bőrtapaszokra) is.
A tabletták, porok, ostyázott készítmények és kapszulák orális beadásra alkalmas szilárd egységdózis formákban használhatók.
HU 223 044 Bl
A folyékony készítmények közé tartoznak például az orális beadásra alkalmas oldatok, szuszpenziók és emulziók. Orális beadásra alkalmas vizes oldatokat úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot vízben feloldjuk, és kívánt esetben ízesítő-, színező-, stabilizáló- és sűrűségnövelő szereket adunk hozzá. Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy készíthetünk, hogy a finom eloszlású hatóanyagot valamilyen viszkózus anyaggal - mint például egy természetes vagy műkaucsuk, gyanták, metil-celluóz, nátrium-karboxi-metil-celluóz - és a gyógyszer-formulálási szakmában ismert egyéb szuszpendálószerekkel együtt vízben diszpergáljuk.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységdózis formában van. Ilyen alakban a készítmény a hatóanyagból megfelelő mennyiséget tartalmazó egységdózisokra van osztva. Az egységdózisforma lehet valamilyen csomagolt készítmény, amely a készítményből meghatározott mennyiséget tartalmaz, ilyenek például a fiolákba vagy ampullákba töltött tabletták, kapszulák és porok. Az egységdózisforma lehet önmagában egy kapszula, ostyázott készítmény vagy tabletta is, vagy pedig a megfelelő számú darab ezekből a csomagolt formákból.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közül néhánynak az előállítása az I. reakcióvázlaton látható, ahol R, Rj és R2 jelentése az (I) általános képieméi megadott, és Z jelentése halogénatom.
Az 1. reakcióúton lítiumpor éteres szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hozzáadjuk egy R2Z általános képletű halogenidnek valamilyen oldószerrel készített oldatát, és a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük. Az így kapott lítiumvegyületet azután -78 °C-ra előhűtött folyékony etilén-oxidba öntjük, és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Telített ammóniumklorid-oldattal végzett feldolgozás után a (3) általános képletű vegyületet etil-acetátos extrakcióval kinyeqük. A (3) általános képletű alkoholt acetonban 0 °C-on Jones-reagenssel (kálium-dikromát/kénsav) a (4) általános képletű savvá oxidáljuk.
A (4) általános képletű savat az alábbi szakirodalmi helyen: (Org. Syn. Coll., 3, 557) leírt módszerrel is előállíthatjuk, amelynek során egy szubsztituált benzolszármazékot klór-metilezünk, azután a klóratomot nitrilcsoporttal helyettesítjük, majd a kapott nitrilt a (4) általános képletű savvá hidrolizáljuk.
Ezután a (4) általános képletű savat toluolban szobahőmérsékleten oxalil-kloriddal reagáltatva az (5) általános képletű savkloridot kapjuk. Közben egy (6) általános képletű alkoholt toluolban visszafolyató hűtő alatt forralva klór-szulfonil-izocianáttal kezelünk, majd az így kapott (7) általános képletű vegyületet vízzel hidrolizáljuk, így a (8) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezután az (5) és a (8) általános képletű vegyületet tetrahidrofiiránban (THF), trietil-amin (Et3N) jelenlétében szobahőmérsékleten összekeverjük, így megkapjuk a (9) általános képletű vegyületet. Az 1A. reakcióúton a (9) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (7) általános képletű vegyületet THF-ben visszafolyató hűtő alatt forralva egy R2CH2MgZ (15) általános képletű vegyülettel - amely a kereskedelemben kapható vagy az ismert módszerekkel könnyen előállítható reagáltatjuk. Az 1. vagy az 1A. reakcióúton előállított (9) általános képletű vegyületet azután egy bázissal, majd egy R2 általános képletű vegyülettel kezelve megkapjuk a (28) általános képletű vegyületet.
Egyéb, a találmány szerinti vegyületek a II. reakcióvázlat 2. és 3. reakcióútján - ahol R, Rj és R2 jelentése az (I) általános képieméi megadott, és Z jelentése halogénatom - látható módon állíthatók elő.
A 2. reakcióúton egy RjCH2Z (14) általános képletű halogenidnek valamilyen oldatát abszolút etanolban oldott tiokarbamiddal [(24) képletű vegyület] visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így kapott R1CH2-S-C(NH)NH2 (25) általános képletű izotiokarbamidszármazékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzión 0 °C-on klórgázt, majd ammóniát buborékoltatunk át, így megkapjuk az RjCH2SO2NH2 (18) általános képletű szulfonamidot. Ezt THF-ben, nitrogénatmoszférában, trietil-amin jelenlétében egy R2CH2COC1 (5) általános képletű savkloriddal kondenzálva egy (21) általános képletű N-acil-szulfonamidot kapunk. A 3. reakcióúton a (18) általános képletű vegyületet THF-ben, szobahőmérsékleten trietilamin jelenlétében egy (22) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (23) általános képletű vegyületet kapunk. Ezután a (28) általános képletű vegyületet úgy kapjuk meg, hogy a (21) vagy (23) általános képletű vegyületet - attól függően, hogy eddig a 2. vagy a 3. reakciómat követtük - egy bázissal, majd egy RZ általános képletű vegyülettel kezeljük.
Az RZ, RjZ és R2Z általános képletű halogenidek a szakmában ismertek vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatok.
A találmány szerinti előnyös vegyületeket az I. vagy a II. reakcióvázlat szerinti módon állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek előállítása általánosan a következőképpen történhet.
Az I. reakcióvázlat 1, reakcióútján szereplő (9) általános képletű N-acil-szulfaminsavésztereket (vagy -tioésztereket) úgy állíthatjuk elő, hogy egy (5) általános képletű savkloridot egy (8) általános képletű szulfamáttal reagáltatunk az 1. reakcióút szerinti módon. Az így kapott észtert (vagy tioésztert) adott esetben egy bázissal, majd egy aril-halogeniddel reagáltatjuk.
Egy másik megoldás szerint Az I. reakcióvázlat 1A. reakcióútján szereplő (9) általános képletű N-acil-szulfaminsavészterek (vagy -tioészterek) előállítására egy (7) általános képletű oxi-szulfonil-izocianátot egy (15) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk az 1A. reakcióút szerinti módon. Az így kapott észtert (vagy tioésztert) adott esetben egy bázissal, majd egy aril-halogeniddel reagáltatjuk.
AII. reakcióvázlat 2. reakcióútján szereplő (21) általános képletű N-acil-szulfonamidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (5) általános képletű savkloridot egy (18) általános képletű szulfonamiddal reagáltatunk a 2. reakcióút szerinti módon. Az így kapott szulfonamidot adott esetben egy bázissal, majd egy aril-halogeniddel reagáltatjuk.
A II. reakcióvázlat 3. reakcióútján szereplő (23) általános képletű N-szulfonil-karbaminsavészterek (vagy -tioészterek) előállítására egy (18) általános képletű szul7
HU 223 044 Bl fonamidot egy (22) általános képletű klór-hangyasav-észterrel reagáltatunk a 3. reakcióút szerinti módon. Az így kapott észtert vagy tioésztert adott esetben egy bázissal, majd egy aril-halogeniddel reagáltatjuk.
Az alábbi példákban bemutatjuk azokat az eljárásokat, amelyeket a találmány szerinti vegyületek előállítására kidolgoztunk. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a példákban szereplő módszerek az általunk kidolgozott laboratóriumi eljárások, tehát az eljárás előnyös megvalósításainak tekinthetők.
Természetesen az itt leírt egyes megoldásokban a találmány szellemének és oltalmi körének megsértése nélkül sokféle változtatás végrehajtható úgy, hogy azonos vagy hasonló eredményt kapjunk. Tehát az alábbi példák a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek és eljárások illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa {[2,6-bisz(1 -Metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása (a) (2,6-Diizopropil-fenil)-etanol
1,9 g (273,6 mmol) lítiumport 100 ml éterben szuszpendálunk, és hozzáadunk 30 g (124,4 mmol) 2,6diizopropil-bróm-benzolt, ami az alábbi szakirodalmi helyen: [J. Org. Chem., 42(14), 2426-2431 (1977)] leírt módon állítható elő. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk, azután lehűtjük, és -78 °C-ra előhűtött etilén-oxidba öntjük. Hagyjuk, hogy a keverék lassan felmelegedjék szobahőmérsékletre, lassan, óvatosan hozzáadunk telített ammónium-klorid-oldatot, azután az éteres réteget elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük, és szárazra bepároljuk. Hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után 17 g (66,3%) tiszta (2,6-diizopropil-fenil)-etanolt kapunk.
NMR (CDClj): δ 1,2-1,3 (m, 12H); 3,05 (t, 2H);
3,15-3,35 (m, 2H); 3,7-3,8 (t, 2H); 7,1-7,3 (m,
3H) ppm.
(b) 2,6-Diizopropil-fenil-ecetsav
19,2 g (2,6-diizopropil-fenil)-etanolt 600 ml acetonban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on 2 óra alatt hozzáadunk 94 ml 2 M (188 mmol) Jones-reagenst. A reakcióelegyet további 0,5 órán át keverjük, azután 1 liter éterbe öntjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a terméket 1 M nátrium-hidroxid-oldattal végzett extrakcióval kioldjuk. A bázisos extraktumot tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, a felszabadított savat ötször 200 ml éterrel végzett extrakcióval kinyerjük. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A 18,47 g (90%) maradékot a következő lépéshez további tisztítás nélkül használjuk.
NMR (CDClj): δ 1,15-1,35 (m, 12H); 3,05-3,25 (m,
2H); 3,85 (s, 2H); 7,1-7,35 (m, 3H) ppm.
(c) {[2,6-bisz(l-Metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát ml toluolban szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában összekeverünk 200 mg (0,91 mmol) 2,6diizopropil-fenil-ecetsavat 253,9 ml (2 mmol) oxalilkloriddal, és katalizátorként néhány csepp dimetil-formamidot (DMF) teszünk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert és az oxalil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a savkloridot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) feloldjuk. Az oldathoz nitrogénatmoszférában 257 mg (1 mmol) (2,6-diizopropil-fenil)-szulfamátot - előállításának leírása megtalálható az alábbi szakirodalmi helyen: [Phos and Sulf., 19, 167 (1984)] - és 139 μΐ (1 mmol) trietil-amint adunk, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és 1 M sósavoldat között megosztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűijük, bepároljuk, és a 300 mg (72%) tiszta terméket hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végzett oszlopkromatográfiával izoláljuk; olvadáspontja 166-168 °C.
2. példa
Nátrium-{[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Az 1. példa szerinti vegyület nátriumsójának előállítására az 1. példa szerinti vegyületből 1 g-ot (2,18 mmol) 10 ml THF-ben oldunk, az oldathoz 1 ekvivalens nátrium-hidridet adunk, és 0,5 órán át keveijük. Ezután az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és a kapott 0,63 g (60%) terméket hexánnal eldörzsöljük; olvadáspontja 242-244 °C.
3. példa {[2,6-bisz(1 -Metil-etil)-fenil]-acetil}-[2,4,6-trisz(1 metil-etil)-fenilJ-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1.
példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-szulfamát helyett (2,4,6-triizopropil-fenil)-szulfamátot használunk; olvadáspont: 152-155 °C.
4. példa (Adamantán-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-acetil-klorid helyett adamantánacetil-kloridot használunk;
iH-NMR (CDClj): δ 1,21 (d, 12H); 1,6-2,0 (m,
15H); 2,15 (s, 2H; 3,4 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 3H) ppm.
5. példa [2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása (a) 2,4,6-Triizopropil-benzil-alkohol
4,89 g (131,2 mmol) lítium-alumínium-hidridet (LAH) 300 ml éterben szuszpendálunk, és -15 °C-on lassan hozzáadjuk 35 g (131,2 mmol), a kereskedelemben kapható 2,4,6-triizopropil-benzoil-kloridnak 400 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet lassan, 18 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, azután lassan hozzáadunk telített nátrium-szul8
HU 223 044 ΒΙ fát-oldatot. Az éteres réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A vegyületet a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
NMR (CDClj): δ 1,2-1,4 (m, 18H); 2,8-3,0 (m, IH);
3,3-3,5 (m, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,1 (s, 2H) ppm.
(b) 2,4,6-Triizopropil-benzil-bromid
4,68 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropil-benzil-alkoholt 20 ml éterben oldunk, és szobahőmérsékleten, lassan hozzáadjuk 2,7 g (10 mmol) foszfor-tribromidnak 10 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, azután 5 ml abszolút etanolt adunk hozzá, és a keverést további 0,5 órán át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és telített nátrium-karbonát között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a 3,5 g (59%) tiszta terméket 100%-os metilén-dikloriddal végzett oszlopkromatográfiával izoláljuk;
NMR (CDClj): δ 1,2-1,4 (m, 18H); 2,8-3,0 (m, IH);
3,2-3,45 (m, 2H); 4,7 (s, 2H); 7,04 (s, 2H) ppm.
(c) [2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát
1,96 g (80,8 mmol) magnéziumport 20 ml THF-ben szuszpendálunk, a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és 4 óra alatt hozzáadjuk 12 g (40,4 mmol)
2.4.6- triizopropil-benzil-bromidnak 160 ml vízmentes THF-fel készített oldatát. Ezután tisztán hozzáadunk 11,45 g (40,4 mmol) (2,6-diizopropil-fenoxi)-szulfonilizocianátot {ROSO2NCO, előállításának leírása megtalálható az alábbi szakirodalmi helyen: [Phos. and Sulf., 19, 167 (1984)]}. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt további 2 órán át forraljuk, szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatot és etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. Oszlopkromatográfiával, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével végzett tisztítás után a vegyületet 13,5 g (67%) fehér szilárd anyag alakjában izoláljuk; olvadáspontja 178-180 °C.
6. példa
Nátrium-[2,4,6-trisz(l -metil-etil)-fenilJ-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 2. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa címében szereplő vegyület helyett az 5. példa címében szereplő vegyületet használjuk; olvadáspontja 250-252 °C.
7. példa (Fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 5. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy
2.4.6- triizopropil-benzil-magnézium-bromid helyett a kereskedelemben kapható benzil-magnézium-kloridot használunk; olvadáspontja 150-152 °C.
8. példa {[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]}-acetil-[2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenil]-szulfamát előállítása Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 5.
példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenoxi)-szulfonil-izocianát helyett (2,4,6-triizopropil-fenoxi)-szulfonil-izocianátot használunk; olvadáspontja 178-180 °C.
9. példa
2,6-bisz(l-Metil-etil)-N-{[/2,4,6-trisz(l-metil-etil)fenil/-metil]-szulfonil}-benzol-acetamid előállítása
a) S-2,4,6-Triizopropil-benzil-izotiokarbamid
6,0 g (20 mmol) 2,4,6-triizopropil-benzil-bromid és 1,536 g (20,1 mmol) tiokarbamid keverékét 180 ml abszolút etanolban 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és bepároljuk. Az így kapott 7,1 g (95%) fehér port a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel; olvadáspontja 200-205 °C.
b) 2,4,6-Triizopropil-benzil-szulfonamid
100 ml vízben 2,5 g (8,56 mmol) S-2,4,6-triizopropil-benzil-izotiokarbamidot szuszpendálunk, és 0 °C-on 1 órán át klórgázt buborékoltatunk át rajta. A szilárd részt 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldaton 0 °C-on 0,5 órán át ammóniagázt buborékoltatunk át, majd az oldatot további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A 2,4,6-triizopropil-benzil-szulfonamidot oszlopkromatográfiával, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva 100 mg fehér por alakjában izoláljuk; NMR (CDC13): δ 1,2-1,6 (m, 18H); 2,8-3,0 (m, 2H);
3,25-3,4 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,0 (s, 2H) ppm.
c) 2,6-bisz(l-Metil-etil)-N- {[/2,4,6-trisz(1 -metil-etil)fenil/-metil]-szulfonil}-benzol-acetamid
100 mg (0,33 mmol) 2,4,6-triizopropil-benzil-szulfonamid, 75 mg (0,34 mmol) (2,6-diizopropil-fenil)acetil-klorid és 47 μΐ trietil-amin keverékét 10 ml THF-ben oldva egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és 0,1 M sósavoldat között megosztjuk, a szerves réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A 20 mg (12%) tiszta terméket oszlopkromatográfiával, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva izoláljuk, m/e=499;
NMR (CDClj): δ 7,05-7,4 (m, 5H); 4,25 (s, 2H); 3,95 (s, 2H); 3,45-3,6 (m, IH); 3,0-3,15 (m, 2H);
2,85-3,0 (m, 2H); 1,05-1,4 (m, 30H) ppm.
10. példa
Dekanoil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-acetil-klorid helyett dekanoilkloridot használunk; olvadáspont: 92-94 °C.
11. példa
Dodekanoil-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy
HU 223 044 Bl (2,6-diizopropil-fenil)-acetil-klorid helyett dodekanoilkloridot használunk;
Ή-NMR (CDClj): δ 7,09 (s, 3H); 3,65 (heptett, 2H);
2,05 (t, 2H) 1,48-1,15 (m, 18H); 1,10 (d, 6H); 0,86 (t, 3H) ppm.
12. példa l-(Adamantil-karbonil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 1-adamantánkarbonsavat használunk; olvadáspontja 165-167 °C.
13. példa (l-Oxo-3,3-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3,3-difenil-propionsavat használunk; olvadáspontja 149-152 °C.
14. példa (2,6-Diklór-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett (2,6-diklór-fenil)-ecetsavat használunk; olvadáspontja 203-205 °C.
75. példa transz-](2-Fenil-ciklopropil)-karbonil]-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenil)-ecetsav helyett transz-2-fenil-ciklopropil-karbonsavat használunk; olvadáspontja 166-168 °C.
16. példa (2,5-Dimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az
1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-acetil-klorid helyett (2,5dimetoxi-fenil)-acetil-kloridot használunk; olvadáspontja 150-152 °C.
17. példa (2,4,6-Trimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l -metil-etil)fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenil)-ecetsav helyett (2,4,6-trimetoxi-fenil)ecetsavat használunk; olvadáspontja 159-163 °C.
18. példa (2,4,6-Trimetil-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett (2,4,6-trimetil-fenil)-ecetsavat használunk; olvadáspontja 159-161 °C.
19. példa (2-Tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2-tiofén-ecetsavat használunk; olvadáspontja 133-136 °C.
20. példa (3-Tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3-tiofén-ecetsavat használunk; olvadáspontja 136-138 °C.
21. példa (2-Metoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2-metoxi-fenilecetsavat használunk; olvadáspontja 159-161 °C.
22. példa (Oxo-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett benzoil-hangyasavat használunk; olvadáspontja 106-109 °C.
23. példa (2-Trifluor-metil-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2-trifluor-metil-fenil-ecetsavat használunk; olvadáspontja 144_149 °c.
24. példa (l-Oxo-2-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2-fenil-propionsavat használunk; olvadáspontja 142-144 °C.
25. példa (Ciklopentil-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett a-fenil-ciklopentánkarbonsavat használunk; olvadáspontja 142-143°C.
HU 223 044 Bl
26. példa
Ciklohexil-acetil-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett ciklohexil-ecetsavat használunk;
Ή-NMR (CDClj): δ 8,35 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 3H);
3,3-3,45 (m, 2H); 2,35 (d, 2H); 1,55-1,95 (m,
8H); 1,22 (d, 12H); 0,9-1,1 (m, 2H) ppm.
27. példa (Difenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett difenil-ecetsavat használunk; olvadáspontja 164-166 °C.
28. példa (Trifenil-acetil)-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett trifenil-ecetsavat használunk; olvadáspontja 142-144 °C.
29. példa [(1,2,3,4- Tetrahidro-2-naftil)-karbonilJ-2,6-bisz(1 metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenilj-ecetsav helyett l,2,3,4-tetrahidro-2naftoesavat használunk; olvadáspontja 137-139 °C.
30. példa [(1 -Fenil-ciklopentil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az
1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 1-fenil-1ciklopentánkarbonsavat használunk; olvadáspontja 149-152°C.
31. példa (3-Metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3-metil-2-fenilvaleriánsavat használunk;
Ή-NMR (CDC13): δ 8,65 (bs, 1H); 7,36-7,11 (m,
8H); 3,35-3,21 (m, 3H); 2,18 (bs, 1H); 1,73-0,69 (m, 20H) ppm.
32. példa (1 -Oxo-2-fenil-butil)-2,6-bisz(l -metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenilj-acetil-klorid helyett 2-fenil-butiril-kloridot használunk; olvadáspontja 142-145 °C.
33. példa (Ciklohexil-fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett a-fenil-ciklohexánkarbonsavat használunk; olvadáspontja 127-137°C.
34. példa (l-Oxo-2,2-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 2,2-difenil-propionsavat használunk; olvadáspontja 140-145 °C.
35. példa bisz(4-Klór-fenil)-acetil-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenilj-ecetsav helyett bisz(4-klór-fenil)-ecetsavat használunk; olvadáspontja 175-176 °C.
36. példa [(9H-9-Xantenil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 9-xanténkarbonsavat használunk; olvadáspontja 180-181 °C.
37. példa [(9H-9-Fluorenil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 9-fluorénkarbonsavat használunk; olvadáspontja 146-147 °C.
38. példa (1 -Oxo-3-fenil-propil)-2,6-bisz(1 -metil-etil)-fenilszulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett hidrofahéjsavat (3-fenil-propionsav) használunk; olvadáspontja 121-124°C.
39. példa (Bróm-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett a-bróm-fenilecetsavat használunk; olvadáspontja 155-159 °C.
HU 223 044 Bl
40. példa {1 -Oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
a) 3-[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-2-propenil[-karbonsav-metil-észter
15,9 ml (176 mmol) metil-akrilát és 0,99 g (1,4 mmol) bisz(trifenil-foszin)-palládium(II)-klorid keverékét 125 ml dimetil-formamid és 125 ml trietil-amin elegyében 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 10,0 g (35 mmol) 2,4,6-triizopropil-bróm-benzolt adunk hozzá. A forralást visszafolyató hűtő alatt még 6 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveqük, azután víz és dietil-éter között megosztjuk. Az éteres réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűijük, és bepároljuk. Az így kapott barna olajat szilikagélen, eluensként etil-acetát 5%-os hexános oldatát alkalmazva tisztítjuk, így 3,80 g piszkosfehér szilárd anyag alakjában 3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspontja 61-63 °C.
b) 3-[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-2-propenil[-karbonsav
1,5 g (5,2 mmol) 3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]2-propenil-karbonsav-metil-észtert 100 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldunk, és 0,23 g (5,7 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keveqük, majd szárazra bepároljuk. A maradékot víz és dietil-éter között megosztjuk. A vizes réteget tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűijük, és bepároljuk, így fehér, szilárd anyag alakjában 1,33 g 3[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil]-2-propenil} -karbonsavat kapunk; olvadáspontja 201-203 °C.
c) {l-Oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil[-2,6-bisz(l -metil-etil)-fenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3-[2,4,6-trisz(lmetil-etil)-fenil]-2-propenil}-karbonsavat használunk; olvadáspontja 144-148 °C.
41. példa (1 -Oxo-3-[2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-propil}2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
a) Metil-3-[2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-propionát
A 40. a) példában előállított 3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-karbonsav-metil-észterből 2,20 g-ot (7,6 mmol) 100 ml metanolban oldunk, 0,5 g, aktív szénen kötött palládiumot adunk hozzá, és a keveréket 340 kPa hidrogéngáznyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd leszűijük és bepároljuk, így 2,37 g piszkosfehér szilárd anyag alakjában metil-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]propionátot kapunk; olvadáspontja 45-47 °C.
b) 3-[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-propionsav
2,12 g (7,3 mmol) metil-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)fenilj-propionátot 100 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldunk, és 0,32 g (8,0 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keveqük, majd vákuumban bepároljuk, azután víz és dietil-éter között megosztjuk. A vizes réteget tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így fehér, szilárd anyag alakjában 1,87 g 3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]propionsavat kapunk; olvadáspontja 194-196 °C.
c) {l-Oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-propil[2.6- bisz(l -metil-etil)-fenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett 3-[2,4,6-trisz(lmetil-etil)-fenil]-propionsavat használunk; olvadáspontja 138-141°C.
42. példa {Acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil[-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
a) Acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-ecetsav
1,99 g (27 mmol) glioxilsavat és 5,0 g (24,5 mmol)
1,3,5-triizopropil-benzolt összekeverünk 30 ml jégecettel és 2 ml tömény kénsavval. Az így kapott oldatot órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 g jégre öntjük, és a kapott keveréket dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűijük és bepároljuk, így egy olajos szilárd anyagot kapunk. Ezt hexánból átkristályosítva 3,29 g acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-ecetsavat kapunk; olvadáspontja 166-169 °C.
b) {Acetoxi-[2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-acetil[-2,6bisz(l -metil-etil)-fenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett acetoxi-[2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenil]-ecetsavat használunk; olvadáspontja 140-146 °C.
43. példa {Hidroxi-[2,4,6-trisz(l -metil-etil)-fenil]-acetil}2.6- bisz(1 -metil-etil)-fen il-szulfamát előállítása
1,50 g (2,7 mmol) acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)fenilj-acetil} -2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamátot 75 ml metanol és 25 ml víz elegyében oldunk, és 0,22 g (5,5 mmol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveqük, majd vákuumban bepároljuk, azután vízben ismét feloldjuk, tömény sósavoldattal pH=4-re megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. Az így kapott olajat hexánnal eldörzsölve 0,56 g {hidroxi-[2,4,6trisz(l-metil-etil)-feníl]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamátot kapunk; olvadáspontja 96-101 °C.
44. példa {Fluor-[2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-acetil[-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása 0,19 ml (1,4 mmol) dietil-amino-kén-trifluoridot ml metilén-dikloridban oldunk, és -8 °C-on csep12
HU 223 044 Bl penként hozzáadjuk 0,73 g (1,4 mmol) {hidroxi-[2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)fenil-szulfamátnak 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk fokozatosan szobahőmérsékletre felmelegedni, és 16 órán át keveijük, majd 5 vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. Az így kapott sárga olajat hexánnal eldörzsölve 0,39 g {fluor-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6- 10 bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamátot kapunk; olvadáspontja 130-132 °C.
45. példa
Nátrium-(3-metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(l- 15 metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 2. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa címében szereplő vegyület helyett a 31. példa címében szereplő vegyületet használjuk; olvadáspontja 20 275-277 °C.
46. példa {[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása 25
a) [2,4,6-trisz(1 -Metil-etil)-fenoxi]-ecetsav
1,52 g (38 mmol) nátrium-hidridet 25 ml tetrahidrofúránban szuszpendálunk, és cseppenként hozzáadjuk 4,0 g (18 mmol) 2,4,6-triizopropil-fenolnak 50 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát. Az így kapott halvány- 30 zöld szuszpenziót 30 percig keveijük, majd cseppenként hozzáadunk 2,52 g (18 mmol) bróm-ecetsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldva. A képződött sűrű szuszpenziót 16 órán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 M sósavoldat és metilén-diklorid között meg- 35 osztjuk, a szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűqük, és bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk, így 3,1 g [2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenoxi]-ecetsavat kapunk; olvadáspontja 105-108°C. 40
b) {[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6-diizopropil-fenil)-ecetsav helyett [2,4,6-trisz(l-me- 45 til-etil)-fenoxi]-ecetsavat használunk; olvadáspontja 126-128 °C.
47. példa {[2,6-bisz(1 -Metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6-bisz(l- 50 metil-etil)-fenil-szulfamát előállítása
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 46.
példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy
2,4,6-triizopropil-fenol helyett 2,6-diizopropil-fenolt használunk; olvadáspontja 108-110°C. 55
48. példa {[2,4,6-trisz(l-Metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-biszfenil-szulfamát előállítása
a) 2,6-Biszfenil-fenil-szulfamát 60
15,0 g (61 mmol) 2,6-difenil-fenolt 200 ml toluolban oldunk, és 50 °C-on cseppenként hozzáadunk 5,57 ml (64 mmol) klór-szulfonil-izocianátot 50 ml toluolban oldva. A kapott fehér szuszpenziót 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, azután víz és dietil-éter között óvatosan megosztjuk. Az éteres réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. Az így kapott piszkosfehér szilárd anyagot hexánból átkristályosítva fehér, szilárd anyag alakjában megkapjuk a 2,6-biszfenil-fenilszulfamátot; olvadáspontja 145-147 °C. b) {[2,4,6-trisz(1 -Metil-etil)-fenil/-acetil}-2,6-biszfenil-szulfamát
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint az 1. példa cím szerinti vegyületét, azzal az eltéréssel, hogy (2,6diizopropil-fenil)-szulfamát helyett 2,6-biszfenil-fenilszulfamátot használunk; olvadáspontja 129-132 °C.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület - amely képletben
    X jelentése oxigénatom,
    Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 és 4 közötti egész szám, R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, alkil-karbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituált, vagy R’ és R” együttes jelentése egy spirocikloalkil- vagy karbonilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport;
    R] és R2 jelentése egymástól függetlenül (a) fenil- vagy fenoxicsoport, amelyek mindegyike szubsztituálatlan vagy 1-5 szubsztituenssel - éspedig fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxi-, hidroxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p értéke nulla vagy 1, R3 és R4 jelentése pedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport - szubsztituált;
    (b) szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenssel éspedig fenilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxil-, fenoxicsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p, R3 és R4 je13
    HU 223 044 Bl lentése a fenti - szubsztituált 1- vagy 2-naftilcsoport;
    (c) aril-alkil-csoport;
    (d) 1-20 szénatomos egyenes vagy elágazó, telített vagy 1-3 kettős kötést tartalmazó alkillánc; vagy (e) adamantil- vagy olyan cikloalkilcsoport, amelynek cikloalkilrésze 3-6 szénatomos.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rj jelentése fenilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R, jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése fenilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében mind Rj, mind pedig R2 jelentése fenilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében mindegyik fenilcsoport 2,6-helyzetben diszubsztituált.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rj jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése 2,4,6-helyzetben triszubsztituált fenilcsoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R, jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-csoport, R2 jelentése pedig 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil- vagy
    2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil-csoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
    Rj jelentése fenil- vagy 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport,
    R2 jelentése fenil- vagy 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport, vagy
    Rj és R2 jelentése egyaránt fenilcsoport, vagy mindkét fenilcsoport 2,6-helyzetben diszubsztituált, vagy
    Rj jelentése 2,6-helyzetben diszubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése 2,4,6-helyzetben triszubsztituált fenilcsoport, vagy
    Rj jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-csoport, és R2 jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil- vagy 2,4,6trisz(l-metil-etil)-fenil-csoport, vagy
    Rj és R2 egyikének jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben t értéke nulla vagy 1 és 4 közötti egész szám, w értéke nulla vagy 1 és 4 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy t és w összege 5-nél nem nagyobb; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy ha R5 jelentése hidrogénatom, akkor Re helyén szerepelhet az R7-re megadott szubsztituensek valamelyike; és R7 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-3 szubsztituenssel - éspedig egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenoxi-, hidroxilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karboxi-alkil-csoporttal vagy -(CH2)pNR3R4 általános képletű csoporttal, amelyben p, R3 és R, jelentése a fenti szubsztituált fenilcsoport.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület - amely képletben
    X jelentése oxigénatom,
    Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 és 4 közötti egész szám, R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, alkilkarbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, vagy R’ és R” együttes jelentése egy 3-10 szénatomos spirocikloalkilcsoport vagy karbonilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom;
    Rj jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport;
    R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület - amely képletben
    X jelentése oxigénatom;
    Y jelentése (CR’R”)n általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;
    R jelentése hidrogénatom;
    Rj jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy fenoxicsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport;
    R’ és R” jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, halogénatom, hidroxi-, alkoxi-, alkilkarbonil-oxi-, cikloalkilcsoport, vagy R’ és R” együttes jelentése egy karbonil- vagy spirocikloalkilcsoport.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti {[2,4,6-trisz(l-metil-etil)fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely fenilacetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-tri sz( 1 -metil-etil)-fenil]} -acetil- [2,4,6-trisz(1 -metil-etil)-fenil]-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-[2,4,6-trisz(lmetil-etil)-fenil]-szulfamát, (adamantán-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, nátrium- {[2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil]-acetil} -2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát,
    HU 223 044 Bl nátrium- {[2,4,6-trisz(l -metil-etil)-fenil]-acetil} 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, dekanoil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, dodekanoil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (1 -oxo-3,3-difenil-propil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (2,6-diklór-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, transz-[(2-fenil-ciklopropil)-karbonil]-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát, (2,5-dimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2,4,6-trimetoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)fenil-szulfamát, (2,4,6-trimetil-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (3-tiofenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-metoxi-fenil)-acetil-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (oxo-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (2-trifluor-metil-fenil)-acetil-2,6-bisz( 1 -metil-etil)fenil-szulfamát, (l-oxo-2-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (ciklopentil-fenil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (ciklohexil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (difenil-acetil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, (trifenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, [(l-fenil-ciklopentil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (3-metil-l-oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (1 -oxo-2-fenil-butil)-2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenilszulfamát, (ciklohexil-fenil-acetil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, (l-oxo-2,2-difenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, [(9H-9-fluorenil)-karbonil]-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, (l-oxo-3-fenil-propil)-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenilszulfamát, {l-oxo-3-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-2-propenil}-2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {1 -oxo-3 -[2,4,6-trisz( 1 -metil-etil)-fenil]-propil} 2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {acetoxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz(l-metil-etil)-fenil-szulfamát, {hidroxi-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {fluor-[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, nátrium-(3-metil-1 -oxo-2-fenil-pentil)-2,6-bisz( 1 metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6bisz( 1 -metil-etil)-fenil-szulfamát, {[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenoxi]-acetil}-2,6-bisz(lmetil-etil)-fenil-szulfamát vagy {[2,4,6-trisz(l-metil-etil)-fenil]-acetil}-2,6-biszfenil-szulfamát.
  15. 15. A vérplazma koleszterinkoncentrációinak szabályozására szolgáló gyógyszerkészítmény, amely valamely, 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét, és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
HU9502811A 1993-05-14 1994-05-11 N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények HU223044B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6251593A 1993-05-14 1993-05-14
US08/223,932 US5491172A (en) 1993-05-14 1994-04-13 N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
PCT/US1994/005233 WO1994026702A1 (en) 1993-05-14 1994-05-11 N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502811D0 HU9502811D0 (en) 1995-11-28
HUT72653A HUT72653A (en) 1996-05-28
HU223044B1 true HU223044B1 (hu) 2004-03-01

Family

ID=26742358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502811A HU223044B1 (hu) 1993-05-14 1994-05-11 N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5633287A (hu)
EP (1) EP0698010B1 (hu)
JP (1) JP3704149B2 (hu)
AT (1) ATE178891T1 (hu)
AU (1) AU681152B2 (hu)
CA (1) CA2158268C (hu)
CZ (1) CZ290683B6 (hu)
DE (1) DE69417885T2 (hu)
DK (1) DK0698010T3 (hu)
ES (1) ES2133163T3 (hu)
FI (1) FI955438A0 (hu)
GR (1) GR3030356T3 (hu)
HU (1) HU223044B1 (hu)
IL (1) IL109431A (hu)
NO (1) NO305861B1 (hu)
NZ (1) NZ266689A (hu)
PH (1) PH30943A (hu)
RU (1) RU2137756C1 (hu)
SG (1) SG47056A1 (hu)
SK (1) SK282790B6 (hu)
WO (1) WO1994026702A1 (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117909A (en) * 1995-08-04 2000-09-12 Warner-Lambert Company Methods of using sulfamic acid derivatives for lowering serum or plasma level of Lp(a)
ATE348607T1 (de) * 1995-11-02 2007-01-15 Warner Lambert Co Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration
US6093744A (en) * 1997-04-21 2000-07-25 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
CN1414848A (zh) * 1999-11-05 2003-04-30 沃尼尔·朗伯公司 Acat抑制剂对斑块破裂的预防
DE10016544A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag C2-phenylsubstituierte Ketoenole
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US7304093B2 (en) * 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040122091A1 (en) * 2000-10-11 2004-06-24 Esperion Therapeutics, Inc. Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2425678A1 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Jean-Louis H. Dasseux Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2425674A1 (en) 2000-10-11 2002-04-18 Jean-Louis H. Dasseux Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
EP1351916A2 (en) 2000-10-11 2003-10-15 Esperion Therapeutics Inc. Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
EP1326822A2 (en) 2000-10-11 2003-07-16 Esperion Therapeutics Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
US20040072903A1 (en) * 2001-05-08 2004-04-15 Auerbach Bruce Jeffrey Carboxyalkylether-acat inhibitors combinations
EP1281399A3 (en) * 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US20040192771A1 (en) * 2001-10-11 2004-09-30 Dasseux Jean-Louis Henri Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20040204502A1 (en) * 2001-10-11 2004-10-14 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
US20050020694A1 (en) * 2001-10-11 2005-01-27 Dasseux Jean-Louis Henri Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2003230918A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-27 Esperion Therapeutics, Inc. Mimics of acyl coenzyme-a, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses
EP2404890B1 (en) 2003-01-23 2017-07-26 Esperion Therapeutics Inc. Hydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses
WO2005020996A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Kowa Co., Ltd. リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
JP2007525408A (ja) 2003-12-24 2007-09-06 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロール管理および関連使用のためのケトン化合物および組成物
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
KR101021828B1 (ko) * 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
WO2006064189A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
JP2009520786A (ja) 2005-12-22 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｇａｔ阻害剤として使用するためのピリミド−［４，５−ｂ］−オキサジン
NZ572586A (en) 2006-05-30 2011-03-31 Astrazeneca Ab Substituted 5-phenylamino-1,3,4-oxadiazol-2-ylcarbonylamino-4-phenoxy-cyclohexane carboxylic acid as inhibitors of acetyl coenzyme a diacylglycerol acyltransferase
US8003676B2 (en) 2006-05-30 2011-08-23 Astrazeneca Ab 1,3,4-oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
BRPI0821274A2 (pt) 2007-12-20 2017-06-13 Astrazeneca Ab composto ou um sal, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, método para tratar uma doença em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica
JP5291979B2 (ja) 2008-04-24 2013-09-18 株式会社フジクラ 圧力センサ及びその製造方法と、該圧力センサを備えた電子部品
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
MX2011014018A (es) 2009-06-19 2012-02-22 Astrazeneca Ab Pirazincarboxamidas como inhibidores de dgati.
MX2017011499A (es) 2015-03-13 2018-03-26 Esperion Therapeutics Inc Combinaciones de dosis fija y formulaciones que comprenden ácido 8-hidroxi-2,2,14,14 tetrametilpentadecanodioico (etc1002) y ezetimiba y métodos para tratar o reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
WO2017121699A1 (de) * 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 2-aryl-ethanolen
EP3759102A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11530200B2 (en) 2018-03-02 2022-12-20 Inflazome Limited Compounds
WO2019166628A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166633A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors
WO2019166629A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
BR112021025964A2 (pt) 2019-06-21 2022-05-24 Esperion Therapeutics Inc Formas de sal de ácido bempedoico e métodos para uso das mesmas

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3377375A (en) * 1963-02-07 1968-04-09 Monsanto Co N-aralkylsulfonyl carbamates
US3622626A (en) * 1968-12-18 1971-11-23 Minnesota Mining & Mfg N-acylated perfluoroalkanesulfonamides
US3560563A (en) * 1969-06-03 1971-02-02 American Home Prod 2-(p-alkylphenyl)-n-sulfonylalkanoyl-amides
US3833608A (en) * 1970-11-23 1974-09-03 Merck Sharp & Dohme Indole-3-methanesulfonamides
DE4110795A1 (de) * 1991-04-04 1992-10-08 Bayer Ag Sulfonylaminocarbonyltriazolinone mit ueber sauerstoff gebundenen substituenten
US5186736A (en) * 1988-08-02 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Heterocyclic N-acylsulfonamides and their use as herbicides or growth regulators
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
DE3935277A1 (de) * 1989-10-24 1991-05-02 Hoechst Ag Sulfonierte heterocyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als herbizide oder wachstumsregulatoren
WO1991011999A1 (en) * 1990-02-13 1991-08-22 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
WO1991015209A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
JPH04235974A (ja) * 1990-06-08 1992-08-25 Roussel Uclaf 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
DE4023040A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Bayer Ag Herbizide auf basis von sulfonylierten (thio)carbamidsaeureestern, neue sulfonylierte carbamidsaeureester und verfahren zu deren herstellung
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5245068A (en) * 1990-10-30 1993-09-14 Warner-Lambert Company Oxysulfonyl carbamates
WO1992007826A1 (en) * 1990-10-30 1992-05-14 Warner-Lambert Company Oxysulfonyl carbamates
US5198466A (en) * 1990-11-09 1993-03-30 Warner-Lambert Company Oxysulfonyl urea acat inhibitors
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB9105297D0 (en) * 1991-03-13 1991-04-24 Schering Agrochemicals Ltd Herbicides
US5190968A (en) * 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
WO1993010086A1 (de) * 1991-11-13 1993-05-27 MTA Központi Kémiai Kutató Intézete Verfahren zur herstellung von n-(arylsulfonyl)-carbamid-säure-derivaten und den in diesem verfahren verwendbaren intermedieren
GB2263637A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted imidazo-fused 6-membered carbocycle or heterocycle as neurotensin antagonists
US5250558A (en) * 1992-01-28 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis
GB2263635A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists
GB2263639A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted pyrimidinones as neurotensin antagonists
GB2263638A (en) * 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles as neurotensin antagonists
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE178891T1 (de) 1999-04-15
US5633287A (en) 1997-05-27
JPH08510256A (ja) 1996-10-29
DE69417885D1 (de) 1999-05-20
IL109431A0 (en) 1994-07-31
CZ290683B6 (cs) 2002-09-11
ES2133163T3 (es) 1999-09-01
SK282790B6 (sk) 2002-12-03
AU681152B2 (en) 1997-08-21
PH30943A (en) 1997-12-23
EP0698010B1 (en) 1999-04-14
HUT72653A (en) 1996-05-28
FI955438A (fi) 1995-11-10
WO1994026702A1 (en) 1994-11-24
NZ266689A (en) 1997-11-24
FI955438A0 (fi) 1995-11-10
JP3704149B2 (ja) 2005-10-05
HU9502811D0 (en) 1995-11-28
GR3030356T3 (en) 1999-09-30
CA2158268A1 (en) 1994-11-24
DE69417885T2 (de) 1999-09-30
RU2137756C1 (ru) 1999-09-20
CZ296695A3 (en) 1996-09-11
NO954564L (no) 1996-01-11
NO954564D0 (no) 1995-11-13
IL109431A (en) 2001-01-11
NO305861B1 (no) 1999-08-09
AU6831194A (en) 1994-12-12
CA2158268C (en) 2006-11-07
SG47056A1 (en) 1998-03-20
EP0698010A1 (en) 1996-02-28
SK139695A3 (en) 1996-11-06
DK0698010T3 (da) 1999-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223044B1 (hu) N-acil-szulfaminsav-észter-, N-acil-szulfonamid-, valamint N-szulfonil-karbaminsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó hiperkoleszterinémiás hatású gyógyszerkészítmények
KR100329940B1 (ko) 과콜레스테롤혈증치료제로서의n-아실술팜산에스테르(또는티오에스테르),n-아실술폰아미드및n-술포닐카르밤산에스테르(또는티오에스테르)
US5254589A (en) Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
JPH0688957B2 (ja) 抗高脂質血性および抗アテローム動脈硬化性化合物および組成物
WO1996019444A1 (en) Sulfonate acat inhibitors
EP0297610B1 (en) N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase
EP0556322B1 (en) Aminosulfonyl urea acat inhibitors
US5364882A (en) Oxysulfonyl urea ACAT inhibitors
EP0384320A1 (en) Antihyperlipidemic and anti-atherosclerotic trisubstituted urea compounds
EP0447116B1 (en) Urea derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
US5384328A (en) Oxysulfonyl carbamates
US5155127A (en) N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US4994465A (en) Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds
US5258405A (en) Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme
US4882357A (en) Novel N-(substituted-phenyl)-5-(substituted-2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanamides
JPH03218345A (ja) Ａｃａｔ阻害剤
US5073565A (en) Tetrazole ureas and thioureas and their use as acat inhibitors
US4923896A (en) N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US4975456A (en) Novel N-(substituted-phenyl)-5-(substituted-2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanamides
US5153223A (en) Biurets, aminocarbonyl carbamates, and aminocarbonyl thiocarbamates useful as ACAT inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20031204

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees