CZ26198A3 - Použití derivátů kyseliny amidosírové, acyl-sulfonamidů nebo sulfonyl-karbamatů pro výrobu léčiva s účinky snížení hladin lipoproteinů - Google Patents
Použití derivátů kyseliny amidosírové, acyl-sulfonamidů nebo sulfonyl-karbamatů pro výrobu léčiva s účinky snížení hladin lipoproteinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ26198A3 CZ26198A3 CZ98261A CZ26198A CZ26198A3 CZ 26198 A3 CZ26198 A3 CZ 26198A3 CZ 98261 A CZ98261 A CZ 98261A CZ 26198 A CZ26198 A CZ 26198A CZ 26198 A3 CZ26198 A3 CZ 26198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- methylethyl
- bis
- amidosulfuric acid
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- -1 acyl sulfonamides Chemical class 0.000 title claims description 92
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 title description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 title description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 title description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 claims description 17
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 14
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- SWYZGLWCQFMQJW-UHFFFAOYSA-N phenoxy hypofluorite Chemical compound FOOC1=CC=CC=C1 SWYZGLWCQFMQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LGUSPHYTWOJRIU-UHFFFAOYSA-N phenyl n-propan-2-ylsulfamate Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 LGUSPHYTWOJRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCVSBMWYSWVMGR-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC=C1OF Chemical compound OC1=CC=CC=C1OF PCVSBMWYSWVMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 7
- KWJYXWHMFIUUNL-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-dichlorophenyl)acetyl]-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]sulfamic acid Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C KWJYXWHMFIUUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTUPHZDPMFYSPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-n-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]acetamide;sodium Chemical compound [Na].CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)NC(=O)CC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C FTUPHZDPMFYSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWTQTNYJELGEQV-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(CCCC1)C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LWTQTNYJELGEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- HVLSYESJDPJPJC-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-(2-phenylacetyl)sulfamic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C HVLSYESJDPJPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYZHMRDZKMVULU-VQTJNVASSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropanecarbonyl]sulfamic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C1)C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C BYZHMRDZKMVULU-VQTJNVASSA-N 0.000 claims 1
- KECMXLSTOFZSJK-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetyl]sulfamic acid Chemical compound CC(C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C KECMXLSTOFZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEDBFCNXCMKJRQ-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[2-fluoro-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]acetyl]sulfamic acid Chemical compound FC(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=C(C=C(C=C1C(C)C)C(C)C)C(C)C IEDBFCNXCMKJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITWZMFZSXBNELC-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-dodecanoylsulfamic acid Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C ITWZMFZSXBNELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALZKNNYECJUZGC-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]sulfamic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NS(O)(=O)=O ALZKNNYECJUZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N benzenamine sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMZSHKUYHWPCNR-UHFFFAOYSA-N decanoyl-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]sulfamic acid Chemical compound C(CCCCCCCCC)(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C UMZSHKUYHWPCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 10
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 10
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 9
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 9
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 9
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GENNWAXPOVPMKR-UHFFFAOYSA-N phenyl(propan-2-yl)sulfamic acid Chemical compound CC(C)N(S(O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 GENNWAXPOVPMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-n-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]methylsulfonyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CS(=O)(=O)NC(=O)CC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C SVISWFVZGCSHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 1
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEKRVLMCZXBOP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GPEKRVLMCZXBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFUUZXZXZODJRX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound C1(CCCCC1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C XFUUZXZXZODJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPSKTOGFFYYKN-UHFFFAOYSA-N CC(C)[Na] Chemical compound CC(C)[Na] HQPSKTOGFFYYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGRNQGHPDVCMS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C YHGRNQGHPDVCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- YUHPVYJKPAMCRN-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl] n-decanoylsulfamate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C YUHPVYJKPAMCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LONPZHGBSTUPNH-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-(1-phenylcyclopentanecarbonyl)sulfamic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(CCCC1)C(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C LONPZHGBSTUPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDWFKILCYVYLHT-UHFFFAOYSA-N [2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl]sulfamic acid Chemical compound FC(C1=C(C=CC=C1)CC(=O)N(S(O)(=O)=O)C1=C(C=CC=C1C(C)C)C(C)C)(F)F BDWFKILCYVYLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006334 disulfide bridging Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N isopropyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)OP(O)(O)=O QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PJYQUKBYKLCHKV-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2-phenylacetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 PJYQUKBYKLCHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000012177 snack cakes Nutrition 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Použití derivátů kyseliny amidosírové, acy1-sulfonamidů nebo sulfonyl-karbamatů pro výrobu léčiva s účinky snížení hladin 1ipoproteinů.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou plně popsány v související United States Application Seriál č.08/223,932 podané 13. dubna 1994. Tyto sloučeniny jsou uváděny jako vhodné při hypercholesterolemii a aterosklerose. Tato přihláška je do tohoto popisu proto včleněna odkazem.
Sloučeniny související přihlášky vykazují zvýšenou chemickou stabilitu vůči sloučeninám United States Patent č. 5,245,068.
Tento vynález se obecně týká lipoproteinu (a), Lp(a), a podrobněji způsobů a činidel ke snížení jejich koncentrací v plasmě a dosažení terapeutického účinku.
Makromolekula známá jako lipoprotein (a), nebo Lp(a) je komplex lipoproteinů nízké density (LDL) a hydrofilního glykoproteinu který se nazývá apolipoprotein (a) nebo apo (a). Hlavní protein LDL je apo B-100 a apo (a) je připojen ke skupině apo B LDL disulfidickou vazbou. LDL je hlavní přenašeč cholesterolu v lidské plasmě. Fyziologická funkce Lp (a) není známá.
Apo (a) nemá podobnou strukturu s jinými apolipoproteiny ale je podobný s dalším proteinem plasmy nazývaným plasminogen. Struktura plasminogenu zahrnuje pět tandemově opakovaných homologních domén nazývaných kringles (kringle I-V) s přeciíkovitou strukturou stabilizovanou třemi vnitřními disulfidickými můstky s následnou proteasovou doménou. Kringlové struktury byly identifikovány u různých dalších proteinů jako je prothrombin, tkáňový plasminogenový aktivátor (t-PA), urokinasa a koagulační faktor XII (Utermann, Science, 1989;246:904-910). U apo (a) chybí kringle obdobné těm I až III u plasminogenu ale má více kopií kringlové domény podobné té čtvrté u plasminogenu a jednu kopii té páté u plasminogenu ( kringle 5). Apo (a) také obsahuje proteasovou doménu.
Lp(a) byl poprvé identifikován Bergem v roce 1963 (Berg,
Acta Pathol.Microbiol.Scand., 1963; 59:369) svojí antigenní aktivitou spojenou s LDL frakcí v plasmě některých jedinců. Hladiny Lp (a) v plasmě kolísají u různých jedinců od méně než 2 mg/dl až do více než 200 mg/dl. Zvýšené hladiny Lp (a) se pokládají za rizikový faktor pro atherosklerosu, a to bud samotné a nebo ve spojení se zvýšenými hladinami LDL (Kostner a sp., Circulatinon. 1989;80 (5):1313-1319, citace předchozích prací). Koncentrace Lp (a) v plasmě a velikost apo (a) jsou podmíněny geneticky (Gavish a sp., J.Clin.Invest., 1989;84:2021-2027).
Objev homologie apo (a) s plasminogenem inspiroval další výzkum vzhledem k úloze Lp (a). Haj jar a sp., Nátuře. 1989;339: 303-305 vzali v úvahu podobnost mezi apo (a) složkou Lp(a) a plasminogenem a zkoumali účinek, který Lp(a) může mít na interakci mezi plasminogenem a endotheliální buňkou a nalezli, že Lp (a) soutěží o vazebná místa pro plasminogen a zdá se být schopen inhibovat aktivaci plasminogenu na povrchu endothe1 iálních buněk pomocí t-PA. Z toho vyplývá návrh, že zvýšené hladiny LP (a) mohou narušovat a inhibovat fibrinolýzu buněčného povrchu a tak interferovat s fibrinolytickým systémem. Kostner a sp., (viz výše), podávali zkoušené skupině pacientů HMG-CoA reduktasové inhibitory jako je simvastatin a lovastatin, rovněž jako další známá činidla snižující cholesterol a u pacientů odebírali vzorky plasmy a zkoumali je. Většina ze • · · ·· ····· ···· ·· · · · · · • ······· · · · · · · · · ··· · · · · ··· ·· · · · · · ·· · · zkoušených látek selhala při snižování Lp (a) hladin a ve skutečnosti, pravděpodobně díky stimulaci produkce Lp (a) se tyto hladiny ukázaly vyšší. Autoři identifikovali pouze dvě činidla, totiž neomycin a niacin, které snižovali jak LDL tak Lp (a) hladiny. Tato činidla snížila Lp (a) pouze na omezenou hodnotu a z tohoto důvodu a rovněž z důvodů toxických vedlejších účinků nepředstavují v současnosti perspektivní terapeutický způsob.
Stále tedy existuje potřeba účinného způsobu a činidla pro tento účel pro snížení hladin Lp (a) v plasmě.
Úloha lipoproteinu (a) byla studována na pacientech trpících ischemickou cerebrovaskulární chorobou a byly u nich zjištěny významně vyšší hladiny lipoproteinu (a), lipidů přenášených proteiny o střední densitě, 1ipoproteinového cholesterolu o nízké densitě a nižší hladiny lipoproteinů o vysoké densitě než u kontrolních pacientů. Jsou to hlavní rizikové faktory ischemické cerebrovaskulární choroby. (Pedro-Botck, Stroke, 992;23(11): 1556-1562).
Lipoprotein (a) je genetický, nezávislý, a kritický rizikový faktor ischemické mrtvice, zejména u mladých dospělých osob (Nagayama, Stroke, 1994; 25(1):74-78).
Vysoké hladiny lipoproteinu (a) v seru jsou nezávislým rizikovým faktorem při vývoji cerebrálního infarktu (Shintani, Stroke, 1993;24(7):965-969.
Zvýšené hladiny Lp (a) v plasmě se spojují s vývojem předčasné aterosklerosy koronárního oběhu (Valentine,
Arch.Intern.Med., 1994;154:801-806).
Daida, Am.J.Card., 1994; 73(15):1037-1040 uvádí prevenci • · · · • · • · • ······· · · · ·· • · · · · · · ·· · · · ·· · · restonosy po perkutánní transluminální koronární angioplastice snížením hladiny lipoproteinu (a) aforesou.
Sérový Lp (a) je nezávislý faktor související se stenosou žilních štěpů ze safeny (Hoff, Circulation, 1988;77(6): 1238-1243.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových použití sloučenin níže uvedeného vzorce I.
Tyto sloučeniny mají vzorec
O O 1 1 m
R1-X-S-y-C-Y-R2 (I)
O R nebo je to jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
X a Y jsou vybrány ze skupiny zahrnující kyslík, síru a (CR'R)n, kde n znamená číslo od 1 do 4 a R' a R'' znamenají nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkoxy, halogen hydroxy, acyloxy, cykloalkyl, fenyl který může být popřípadě substituovaný nebo R' a R'' mohou společně vytvářet spirocykloalky1 nebo karbonyl;
s výhradou, že nejméně jeden z X a Y znamená -(CR'R'')na s další výhradou, že když X a Y oba znamenají (CR'R)n a R'a R''znamenají vodík a n je jedna, Ri a R2 znamenaj í aryl;
R znamená vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 8 • · atomech uhlíku nebo benzyl;
Ri a R2 jsou každý nezávisle zvoleny z:
a) fenyl nebo fenoxy z nichž každý je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substítuenty vybranými ze skupiny zahrnuj íčími f enyl, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, f enoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, nitro, trifluormethyl,
-COOH,
-COOalkyl kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku a je přímý nebo rozvětvený,
-(CH2)pNR3R4 kde p je nula až jedna a každý R3 a R4 znamená vodík nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku;
(b) 1- nebo 2-naftyl nesubstituovaný nebo substituovaný 1-3 substítuenty vybranými ze skupiny zahrnující f enyl, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, • · ♦ · · · • · · ·
alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxy, f enoxy, fluor, chlor, brom, nitro, tri fluormethyl,
-COOH,
-COOalkyl, kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku a je přímý nebo rozvětvený,
-(CH2)PNR3R4, kde p, R3 a R4 mají výše uvedený význam;
(c) arylalkyl;
(d) přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec o 1 až 20 atomech uhlíku který je nasycený nebo obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; nebo (e) adamantylovou nebo cykloalkylovou skupinu ve které cykloalkylová skupina má 3 až 6 atomů uhlíku; s podmínkou že:
(i) jestliže X znamená (CH2)n, Y znamená kyslík a Ri znamená substituovaný fenyl tak R2 znamená substituovaný fenyl;
(ii) jestliže Y znamená kyslík, X znamená (CH2)n, R2 znamená fenyl nebo naftyl, tak Ri neznamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec;
(iii) jsou vyloučeny následující sloučeniny:
Ί • · · · · · • · · • · · • · · ·· ·· • · · · • · · ·
| X | Y | R | R1 | r2 |
| ch2 | 0 | H | (ch2)2ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | ch3 | Ph |
| ch2 | 0 | H | JU Me | ±-Pr |
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I:
ve kterých Ri znamená fenyl nebo fenyl disubstituovaný v polohách 2,6-, ve kterých R2 znamená fenyl nebo fenyl disubstituovaný v polohách 2,6-, ve kterých každý substituent Ri a R2 znamená fenyl, ve kterých každý fenyl je disubstituovaný v polohách 2,6-, ve kterých Ri znamená fenyl disubstituovaný v polohách 2,6- a R2 znamená fenyl trisubstituovaný v polohách 2,4,6-, ve kterých Ri znamená 2,6-bis(1-methy1 ethyl)feny1 a R2 znamená 2,6-bis(1-methylethyl)feny1 nebo 2,4,6-tris(1-methy1ethyl)f enyl, ve kterých jeden ze substituentů Ri a R2 znamená skupinu • · · · · · • · ΐ5 ve které t je nula nebo 1 až 4; w je nula nebo 1 až 4 s výhradou že součet t a w není větší než 5; Rs a Ré jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující vodík a alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo jestliže Rs znamená vodík, Rď může být vybrán ze skupin definovaných pro R7; a R7 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, nitro, trifluormethyl, -COOH, COOalkyl kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -(CH2)pNR3R4 kde p, R3 a R4 mají výše uvedený význam.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou také ty sloučeniny vzorce I ve kterých:
X znamená kyslík, síru nebo (CR’R'')n;
znamená kyslík, síru nebo (CR'R'')n, s výhradou že nejméně jeden ze substituentů X nebo Y znamená (CR'R'')n kde n je číslo od 1 do 4 a R' a R'' každý nezávisle na sobě znamenají vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný fenyl, halogen, hydroxy, alkoxyskupinu, acy1oxyskupinu, cykloalkyl nebo R'a R'1 společně vytváří karbonylovou nebo · 0 0· · • · • 0 · 0 0 · • · · · · 0 · • ····*·· · 0 • · · 0 0 · 0 • 0 0 00 0· spirocykloalkylovou skupinu o 3 až atomech uhlíku;
R znamená vodík;
Ri znamená případně substituovaný fenyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku;
R2 znamená případně substituovaný fenyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, případně substituovanou fenoxyskupinu s výhradou, že pouze když X znamená (CR'R* ')« může Ri být případně substituovanou fenoxyskupinou a pouze když Y znamená (CR'R'')n může R2 být případně substituovanou fenoxyskupinou a s další výhradou, že nejméně jeden z Ri a R2 je případně substituovaný fenyl nebo fenoxyskupina.
Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I ve kterých:
X znamená kyslík;
Y znamená (CR'R'')n kde n je číslo od 1 do 2 ;
R znamená vodík;
Ri znamená případně substituovaný fenyl;
R2 znamená případně substituovaný fenyl nebo fenoxyskupinu, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, nebo cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku; a • » · * * · ··· * · · · · · · ···· ·· · · · ·· • ······· · ·· ·*· · · • « · · · · · · · · ·· · ·» ·* ·· ··
R' a R'1 nezávisle na sobě znamenají vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, případně substituovaný fenyl, halogen, hydroxy, alkoxy, acyloxy, cykloalkyl, nebo R' a R1' společně vytvářejí karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu.
Sloučeniny vhodné pro použití podle vynálezu tvoří třídu esterů kyseliny N-acy1-amidosírové (nebo thioesterů), N-acylsulfonamidů, a esterů kyseliny N-sulfony1-karbaminové (nebo thioesterů), inhibitorů ACAT, u kterých se nyní nalezlo vhodné použití při cerebrovaskulárních chorobách jako je mrtvice, periferní vaskulární choroba a restenosa. U sloučenin podle vynálezu byla také zjištěna účinnost na snižování Lp(a).
Podle výše uvedeného vzorce I, ilustrační příklady přímých nebo rozvětvených nasycených uhlovodíkových řetězců o 1 až 20 atomech uhlíku zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-hexadecyl,
2,2-dimethyldocecyl, 2-tetradecy1, a n-oktadecyl.
Ilustrační příklady přímých nebo rozvětvených uhlovodíkových řetězců o 1 až 20 atomech uhlíku a majících 1 až 3 dvojné vazby zahrnují ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-oktenyl, 5-nonenyl, 4-undecenyl, 5-heptadeceny1, 3-oktadecenyl,
9-oktadeceny1, 2,2-dimethyl-l1-eikosenyl, 9,12-oktadekadienyl, a hexadecenyl.
Alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku zahrnují například methoxy, ethoxy, n-propoxy, terc.butoxy, a pentyloxy.
Ilustrační příklady alkylskupin s přímým nebo rozvětveným • Φ φ Φ · ΦΦΦΦ· φφ φφφφ φφ ·* * φ · · φ · <
• · · φ φ ·· • φ φ φ· φφφφ · φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ řetězcem ο 1 až 6 atomech uhlíku pro použití ve vzorci I zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-pentyl, n-butyl, a terč.butyl.
Ilustrační příklady cykloalkylových skupin pro použití ve vzorci I zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, cyklooktyl, tetrahydronaftyl, a 1- nebo 2- adamantyl.
Spirocykloalkylové skupiny jsou například spirocyklopropy1, spirocyklobutyl, spirocyklopentyl, aspirocyklohexyl.
Ilustrační příklady arylalkylových skupin jsou: benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 4-fenylbutyl,
2-fenylbutyl, 3-fenylbutyl, benzhydryl, 2,2-difenylethyl , a 3,3-di fenylpropyl.
Do předloženého vynálezu jsou rovněž zahrnuty farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I.
Bazické soli lze připravit ze sloučenin vzorce I jejich reakcí s jedním ekvivalentem vhodné netoxické, farmaceuticky přijatelné baze, potom odpařením rozpouštědla použitého v reakci a rekrystalizací je-li to žádoucí. Sloučeniny vzorce I lze zpětně získat z bazické soli reakcí této soli s vodným roztokem kyseliny jako je kyselina bromovodíkové, chlorovodíková nebo kyselina octová.
Vhodné baze pro tvorbu bazických solí sloučenin podle vynálezu zahrnují aminy jako je triethylamin nebo dibutylamin, nebo baze alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Výhodné hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin pro tvorbu solí zahrnují hydroxid lithný, sodný, draselný, hořečnatý, nebo vápenatý. Skupina baží, vhodných pro tvorbu v *.
• · · • · · · · · netoxických, farmaceuticky přijatelných solí je dobře známa pracovníkům ve farmaceutické technologii. Viz například, Berge SN, a sp., J.Pharm.Sci.. 1977;66:1-19.
Vhodné kyseliny pro tvorbu solí s kyselinou se sloučeninami podle vynálezu které obsahují bazickou skupinu zahrnují, ale nejsou nezbytně omezeny pouze na ně, kyselinu octovou, benzoovou, benzensulfonovou, vinnou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, citrónovou, fumarovou, glukonovou, glukuronovou, glutamovou, mléčnou, jablečnou, maleinovou, methansulfonovou, pamovou, salicylovou, stearovou, jantarovou, sírovou, a vinnou. Adiční soli s kyselinami se připraví postupy v oboru dobře známými.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat v stereoisomerních formách díky přítomnosti asymetrických center ve sloučenině. Tento vynález zahrnuje všechny steroisomerní formy těchto sloučenin rovněž jako jejich směsi včetně racemických směsí.
Dále sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako nesolvatované formy nebo jako solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně. Obecně se solvatované formy pro účely tohoto vynálezu pokládají za ekvivalentní formám neso1vatovaným.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých jeden ze substituentů Ri a R2 znamená fenyl, výhodnější jsou ty, ve kterých jeden ze substituentů Ri a R2 je substituovaný fenyl, a ještě výhodnější jsou ty, kde jeden ze substituentů Ri a R2 je fenyl disubstituovaný v polohách 2,6-.
Podle jednoho výhodného provedení znamenají oba substituenty Rl a R2 fenyl disubstituovaný v poloze 2,6-. Podle dalšího • · • · · · · • · výhodného provedení znamená Ri fenyl disubstituovaný v poloze
2.6- a R2 je trisubstituovaný v poloze 2,4,6-.
Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu Ri znamená
2.6- bis(1-methy1ethy1)feny1; a R2 znamená 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl nebo 2,4,6-tris(1-methylethy1)feny1.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ale nejsou na ně omezeny následující:
(fenylacetyl)-2,6-bis(1-methy1ethy1)fenylester kyseliny amidosírové, [[2,4,6-tris(1-methy1ethy1)fenyl]acetyl-2,6-bis(1-methy1ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [[2,6-bis(1-methy1ethy1)f enyl-acetyl]-2,6-bis(1-methy1ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [[2,4,6-tris(l-methylethyl)f enyl]acetyl]-2,4,6-tris(1-methy1 ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [[2,6-bis(1-methy1 ethyl)f enyl]acetyl]-2,4,6-tris(1-methy1ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [adamantanacety1]-2,6-bis[1-methy1ethy1]fenylester kyseliny amidosírové, sodná sůl [[2,6-bis(1-methy1ethy1)feny1]acetyl]-2,6-bis(1methylethyl)fenylesteru kyseliny amidosírové, sodná sůl [ [2,4,6-tris(1-methy1ethy1)feny1]acetyl]-2,6-bis(1 methylethyl)fenylesteru kyseliny amidosírové, • Β · · « · · · Β (dekanoyl)-2,6-bis-(1-methy1 ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (dodekanoy1)-2,6-bi s-(1-methy1ethy1)f eny1 ester kyseliny amidos i rové,
2,6-bi s(1-methy1ethy1)-N-[[[2,4,6-tris(1-methy1ethy1)f enyl] methyl]sulfonyl]benzenacetamid, sodná sůl 2,6-bis(1-methylethy1)-N-[[[2,4,6-trisClmethylethyl) fenyllmethyl]sulfony1]benzenacetamidu,
2,6-bi s(1-methy1ethy1)f enyl[[2,4,6-tris-(1-methy1ethy1)fenyl]methy1]sulfony1]karbamat, sodná sůl 2,6-bis(1-methylethy1)feny1[[[2,4,6-tris-(1methylethyl)fenyl]methyl]sulfonyl]karbamatu, (l-oxo-3,3-dif eny1propyl)-2,6-bi s(1-methy1 ethyl)f eny1 ester kyseliny amidosírové, [2,6-di chlorf enyl(acetyl)]-2,6-bi s(1-methy1ethy1)f enylester kyseliny amidosírové, [2,6-di chlorfenyl(acetyl)]-2,6-bi s(1-methylethy1)f eny1ester kyseliny amidosírové, trans-[(2-f eny1cyklopropyl)karbony1]-2,6-bis(1-methy1ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [2,5-dimethoxyf enyl(acety1)]-2,6-bis(1-methy1ethy1)fenylester kyseliny amidosírové, • 4 4 · • · • · · · · · * 4 4444
4 4 4444 · ·· * • « [2,4,6-trimethoxyf enyl(acetyl)]-2,6-bi s(1-methyl ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [2,4,6-trimethylf enyl(acetyl)]-2,6-bi s(1-methyl ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [2-thiofenyl(acetyl)]-2,6-bi s(1-methyl ethyl)f eny1 ester kyseliny amidosírové, [3-thiof enyl(acetyl)]-2,6-bi s(1-methyl ethyl)f eny1 ester kyseliny amidosírové, [2-methoxyf enyl(acetyl)]-2,6-bi s(l-methylethyl)f enyles ter kyseliny amidosírové, (oxofenylacetyl)-2,6-bis(1-methyl ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [2-trifluormethýlf enyl(acetyl)]-2,6-bi s(1-methyl ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (l-oxo-2-fenylpropy1)-2,6-bis(1-methyl ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (cyklopenty1f enylacetyl)-2,6-bi s(1-methyl ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (cyklohexylacety1)-2,6-bis(1-methýlethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (di fenylacetyl)-2,6-bi s(1-methyl ethyl)f enylester kyseliny amidosírové,
(trif enylácety1)]-2,6-hi s(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [(1-f eny1cyklopentyl)karbonyl]-2,6-bi s(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (3-methyl-l-oxo-2-feny1pentyl)-2,6-bi s(1-methylethyl) fenylester kyseliny amidosírové, (l-oxo-2-f enylbuty1)-2,6-bi s(1-methylethyl)f eny1 es ter kyseliny amidosírové, (cyklohexy1f enylacetyl)-2,6-bi s(1-methyl ethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (1-oxo-2,2-di f eny1propy1)-2,6-bi s(1-methyl ethyl)f enylester kyseliny amidosírové, [(9H-fluoren-9-y1)karbonyl]-2,6-bi s(1-methyl ethyl)f enylester kyseliny amidosírové, (l-oxo-3-feny1propy1)-2,6-bis(1-methyl ethyl)f enylester kyseliny amidosírové, [1-oxo-3-[2,4,6-tris(1-methyl ethyl)f enyl3-2-propenyl]2.6- bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [l-oxo-3-{2,4,6-tris(1-methy1 ethyl)f enyl]propyl]-2,6bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [(acetyloxy)[2,4,6-tris(1-methylethyl)f enyl]acetyl]2.6- bis(1-methy1ethy1)fenylester kyseliny amidosírové, • · · · • · · · · · ·· • ···· · · · · * ··· · 9 9 ··· · · • ·· ·· ·* [hydroxy[2,4,6-tri s(1-methy1 ethyl)f enyl]acetyl]2,6-bis(1-methy1ethy1)feny1 ester kyseliny amidosírové, [fluor[2,4,6-tris(1-methy1ethy1)f eny1]acetyl]-2,6-bis(1-methy1ethy1)feny1 ester kyseliny amidosírové, sodná sůl (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(1-methy1 ethyl) fenylesteru kyseliny amidosírové, [[2,4,6-tris(1-methy1 ethyl)f enoxy]acetylj-2,6-bis(l-methy1ethyl)fenylesteru kyseliny amidosírové, [[2,6-bis(1-methy1 ethyl)f enoxy]acety1]-2,6-bi s(1-methylethy1)feny1 ester kyseliny amidosírové, a [ [2,4,6-tri s(1-methy1 ethyl)f eny1]acetyl]-2,6-bis(f eny1)fenylester kyseliny amidosírové.
Schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat Lp (a) je shrnuta v tabulce I uvedené níže. Byl použit následující postup: devět samců opic cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis, 4-5 kg) bylo udržováno na standardní směsné dietě pro opice (obsahující méně než 5 % tuku a pouze stopová množství cholesterolu. Potrava byla dostupná denně od 9 hodin dopoledne do 2 hodin odpoledne. Zvířata přenášela přibližně stejné množství cholesterolu v HDL (47 %) a LDL (51 %) a měla ve srovnání s lidmi nízkou hladinu triglyceridů (přibližně 50 mg/dl). Z anestezovaných zvířat pod kontrolou bylo odebíráno 5 každotýdenních vzorků krve, a potom byl zvířatům podáván [[2,4,6-tris-(1-methy1 ethyl)f eny1]acetyl-2,6-bis(1-methy1ethy1)fenylester kyseliny amidosírové (dále sloučenina) denně před • » · · · · • ······· · krmením (3 týdny 30 mg/kg), včleněním do krémových placek z ovesných vloček (Little Debbie Snack Cakes, McKee Foods, Collegedale, Tennessee). K tomu byl přidáván tekutý výtažek z chaluh (Kraft General Foods, Inc., White Plains, New York) a další krémovitá potrava jako doplněk. Většina zvířat zkonzumovala potravu s přídavkem léčiva ihned, protože byla během noci bez potravy. Svoji denní potravu zvířata nedostala dokud nezkonzumovala dávku s přídavkem léčiva. Střední hladina cholesterolu v plasmě (horní údaj) a Lp (a) (dolní údaj) jsou uvedeny níže (všechny hodnoty jsou v mg/dl). Podávání léčiva proběhlo v týdnech 6 až 8 jak je tučně vytištěno v tabulce I.
Tabulka I týden
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 147 | 147 | 155 | 155 | 167 | 112 | 112 | 111 | 117 | 128 | 127 | 160 |
| 17.1 | 18.9 | 15.1 | 13.8 | 18.2 | 13.6 | 12.5 | 11.4 | 13.6 | 17.7 | 18.7 | 21.3 |
Průměr základních hodnot cholesterolu a Lp (a) byl 154 a 16,6 mg/dl v uvedeném pořadí. Z těchto hodnot vyplývá procentuální snížení 28 % pro cholesterol a 31 % pro Lp (a). Je důležité upozornit, že u každého zvířete se projevil pokles cholesterolu i Lp (a), t.j. žádné zvíře nebylo bez odezvy na sloučeninu. Snížení celkového cholesterolu bylo způsobeno především snížením LDL-cholesterolu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné ve formě farmaceutických přípravků pro léčení mrtvice, periferní vaskulárn choroby a restenosy.
• ·
V terapeutickém použití jako prostředků pro léčení mrtvice, periferní vaskulární choroby a restenosy se sloučeniny vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají pacientovi v dávkových hladinách od 250 do 3000 mg denně.
U normálního dospělého jedince o tělesné hmotnosti asi 70 kg se tak převádí dávka od 4 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Specificky použité dávky však mohou kolísat na požadavcích pacienta, stupně postižení který bude léčen a účinnosti použité sloučeniny. Stanovení optimálních dávek pro konkrétní stav je vrozsahu zkušeností pracovníků v oboru.
sobě vodák, alkůl, alkoxy, halogen,
.. .2 6.1..' 9 8
4 »F 4 44 4
- 20 20
4444 4 4
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití derivátů kyseliny amidosírové, acylsulfonamidů nebo sulfonylkarbaroátů obecného vzorce I o oI I Rl-X-S-y-C-Y-R2 (i)O R kdeX a Y jsou vybrány ze skupiny zahrnující kyslík, síru a (CR'R'')n, kde n znamená celé číslo od 1 do 4 a R* a R·' znamenají nezávisle na sobě vždy vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, acyloxy, cykloalkyl, fenyl, který může být popřípadě substituovaný nebo R' a R' ' mohou společně vytvářet spirocykloalkyl nebo karbonyl;s výhradou, že nejméně jeden z X a Y znamená -(CR'R'')n a s další výhradou, že když X a Y oba znamenají (CR'R* ' )n,R' a R' ' znamenají vodík a n je jedna, Rj a R2 znamenají aryl;R znamená vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až8 atomech uhlíku nebo benzyl;R^ a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující:a) fenyl nebo fenoxy, z nichž každý je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenyl, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, nitro, ·» ···· • to to to to to • to toto to ·· * to · · · • tototo to · «· · • to ·· • ••to * · * · to ·· · * * to · «· to·# trifluormethyl, -COOH, -COOalkyl, kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku a je přímý nebo rozvětvený, -(CH2)pNR3R4, kde p je nula nebo jedna a každý z R3 a R4 znamená vodík nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku;b) 1- nebo 2-naftyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fenyl, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxy, fenoxy, fluor, chlor, brom, nitro, trifluormethyl, -COOH, -COOalkyl, kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku a je přímý nebo rozvětvený, -(CH2)pNR3R4, kde p, R3 a R4 mají výše uvedený význam;c) aryalkyl;d) přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec o 1 až 20 atomech uhlíku, který je nasycený nebo obsahuje 1 až 3 dvojné vazby; neboe) adamantylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku;s následujícími podmínkami;i) jestliže X znamená (CH2)n, Y znamená kyslík a Rj znamená substituovaný fenyl, potom R2 znamená substituovaný fenyl;ii) jestliže Y znamená kyslík, X znamená (CH2)n,R2 znamená fenyl nebo naftyl, tak Rj neznamená přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec; a iii) jsou vyloučeny následující sloučeniny;- 22 • 0 00 0000 00 00 00 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 · 0 00 0 · 0 0» • ···· 0 0 0 · Λ 000 0 0 • 0 0 0 · 0 0 0 0·· 0 00 000 0 0 0·
X Y R R1 *2 ch2 0 H (CH2)2CH3 Ph ch2 0 H ch3 Ph ch2 0 H i-Pr nebo jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiva pro snižování hladiny Lp(a) v séru nebo plasmě, léčení periferních vaskulárních chorob, restenosy a cerebrovaskulární ch chorob u savců. - 2. Použití podle nároku 1, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kde R^ znamená fenyl.
- 3. Použití podle nároku 2, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kde Rj znamená fenyl disubstituovaný v polohách 2,6.
- 4. Použití podle nároku 1, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kde R2 znamená fenyl.
- 5. Použití podle nároku 4, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kde R2 znamená fenyl disubstituovaný v polohách 2,6.
- 6. Použití podle nároku 1, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kde každý z Rj a R2 znamená fenyl.• · · · • ·
- 7. Použití podle nároku 6, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kde každý fenyl je disubstituovaný v polohách 2,6.
- 8. Použití podle nároku 1, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kde Rj znamená fenyl disubstituovaný v polohách 2,6 a R2 znamená fenyl trisubstituovaný v polohách 2,4,6.
- 9. Použití podle nároku 1, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kde Rj znamená 2,6-bis(1methylethyl)fenyl a R2 znamená 2,6-bis(l-methylethyl)fenyl nebo 2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl.
- 10. Použití podle nároku 1, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kde Rj znamená fenyl nebo fenyl disubstituovaný v polohách 2,6, kde R2 znamená fenyl nebo fenyl disubstituovaný v polohách 2,6, kde každý z Ra R2 znamená fenyl, kde každý fenyl je disubstituovaný v polohách 2,6, kde Rj znamená fenyl disubstituovaný v polohách 2,6 a R2 znamená fenyl trisubstituovaný v polohách 2,4,6, kde R·^ znamená 2,6-bis (1-methylethyl) fenyl a R2 znamená 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl nebo 2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl, kde jedna ze skupin Rj a R2 znamená skupinu-(CH2)t- C-(CH2)w-R7, • · · · ·· · ··· · · · · • · · · ···· · · ·· • ···· · · · · · ··· · · • · ·· · · · · kde t je nula nebo 1 až 4;w je nula nebo 1 až 4 s výhradou, že součet t a w není větší než 5;R5 a Rg jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující vodík a alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo jestliže R5 znamená vodík, Rg může být vybrán ze skupin definovaných pro R7; aR7 znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1 až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, nitro, trifluomethyl, -COOH, COOalkyl, kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -(CH2)pNR3R4, kde p, R3 a R4 mají výše uvedený význam.
- 11. Použití podle nároku 1, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kdeX znamená kyslík, síru nebo (CR’R'')n;Y znamená kyslík, síru nebo (CR’R·')n, s výhradou, že nejméně jeden ze substituentů X nebo Y znamená . (CR*R”)n, kde n je číslo od 1 do 4 a R’ a R’’ nezávisle na sobě znamenají vždy vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný fenyl, halogen, hydroxy, alkoxyskupinu, acyloskupinu, cykloalkyl, nebo R' a R' ' společně vytvářejí kyrbonylovou nebo • · · ·9 · • · · · • · · · « • 4I · * · · spirocykloalkylovou skupinu o 3 až 10 atomech uhlíku;R znamená vodík;znamená popřípadě substituovaný fenyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku;r2 znamená popřípadě substituovaný fenyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu s výhradou, že pouze, když X znamená (CR'R*’)n, může Rj být popřípadě substituovanou fenoxyskupinou, a pouze, když Y znamená (CR’R'’)n, může R2 být popřípadě substituovanou fenoxyskupinou, a s další výhradou, že nejméně jeden z R1 a R2 je popřípadě substituovaný fenyl nebo fenoxy.
- 12. Použití podle nároku 1, kde derivátem kyseliny amidosírové, acylsulfonamidu nebo sulfonylkarbamátu je sloučenina obecného vzorce I, kdeX znamená kyslík;Y znamená (CR'R'')n/ kde n je číslo 1 nebo 2;R znamená vodík;Rj znamená popřípadě substituovaný fenyl;R2 znamená popřípadě substituovaný fenyl nebo fenoxy, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, nebo cykloaikyl o 3 až 10 atomech uhlíku; aR' a R’’ nezávisle na sobě znamenají vždy vodík, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl, halogen, hydroxy, alkoxy, acyloxy, cykloaikyl, nebo R' a R' ' společně vytvářejí karbonylovou nebo spirocykloalkylovou skupinu.
- 13. Použití podle nároku 1, kde derivát kyseliny amidosírové, acylsulfonamid nebo sulfonylkarbamát se vybere ze skupiny zahrnující;(fenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [ [ 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl[acetyl]-2,4,6tris(l-methyethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]acetyl] - 2,4,6tris(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [adamantanacetyl]-2,6-bis[1-methylethyl]fenylester kyseliny amidosírové,, sodnou sůl [[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]acetyl]2,6-bis(1-methylethyl)fenylesteru kyseliny amidosírové, sodnou sůl [[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylesteru kyseliny amidosírové, • · (dekanoyl )-2,6-bis- (1-methylethyl) f enylester kyseliny amidosírové, (dodekanoyl) -2,6-bis- (1-methylethyl) f enylester kyseliny amidosírové,2.6- bis(1-methylethyl)-N-[[[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]methyl]sulfonyl]benzenacetamid, sodnou sůl 2,6-bis(1-methylethyl)-N-[[ [2,4,6tr is (1-methylethyl) fenyl ]methyl ] sulf onyl ] benzenacetamidu,2.6- bis(1-methylethyl)fenyl[[2,4,6-tris-(1-methylethyl )fenyl)methyl]sulfonyl]karbamát, sodnou sůl 2,6-bis(1-methylethyl)fenyl[[[2,4,6tris- (1-methylethyl) f enyl ] methyl ] sulf onyl )karbamátu, (1—oxo—3,3-dif eny Ipropyl) -2,6-bis (1-methylethyl) fenylester kyseliny amidosírové, [ 2,6-dichlorfenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [ 2,6-dichlorfenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, trans-[ (2-f enylcyklopropyl )karbonyl ]-2,6-bis (1methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [ 2,5-dimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [2,4,6-trimethoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl )f enylester kyseliny amidosírové, • · · · • · ·· • · · • · · · [2,4,6-trimethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl ) f enylester kyseliny amidosírové, [2-thiofenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [3-thiofenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [2-methoxyfenyl(acetyl)]-2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (oxofenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [2-trifluormethylfenyl(acetyl)]-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (l-oxo-2-fenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (cyklopentylfenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (cyklohexylacetyl(2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (difenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (trifenylacetyl)-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, «* [(1-fenylcyklopentyl)karbonyl]-2,6-bis(1-methylethyl) fenylester kyseliny amidosírové, • ♦ · · • · • ♦ · · • · ·· • · · · · · • · ·9 · 9 9 (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6-bis(1-methylethyl) fenylester kyseliny amidosírové, (l-oxo-2-fenylbutyl)-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, (cyklohexy lf eny lacetyl) - 2,6-bis (1-methylethyl) fenylester kyseliny amidosírové, (l-oxo-2,2-dif enylpropyl) -2,6-bis (1-methylethyl) fenylester kyseliny amidosírové, (9H-f luoren-9-yl) karbonyl) -2,6-bis (1-methylethyl) fenylester kyseliny amidosírové, (1-oxo-3-fenylpropyl)-2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [1—oxo—3—[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]-2-propenyl]-2,6-bis (1-methylethyl) fenylester kyseliny amidosírové, [l-oxo-3-[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]propyl]2,6-bis(l-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [ (acetyloxy) [2,4,6-tris (1-methylethyl) fenyl ] acetyl ] -2,6-bis (1-methylethyl) fenylester kyseliny amidosírové, [ hydroxy[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetylJ2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, [ fluor [2,4,6-tris (1-methylethyl) fenyl ] acetyl ] 2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, • •44 • 4 <• 4 44 sodnou sůl (3-methyl-l-oxo-2-fenylpentyl)-2,6bis(1-methylethyl)fenylesteru kyseliny amidosírové, [[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6bis(1-methylethylJfenylester kyseliny amidosírové, [[2,6-bis(1-methylethyl)fenoxy]acetyl]-2,6bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové, a [[2,4,6-tris(1-methylethyl)fenyl]acetyl]-2,6bis(fenyl)fenylester kyseliny amidosírové.
- 14. Použití podle nároku 1, kde derivátem kyseliny amidosírové je [[2,4,6-tris-l-methylethyl)fenyl]acetyl]2,6-bis(1-methylethyl)fenylester kyseliny amidosírové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US303195P | 1995-08-04 | 1995-08-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ26198A3 true CZ26198A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=21703764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98261A CZ26198A3 (cs) | 1995-08-04 | 1996-07-08 | Použití derivátů kyseliny amidosírové, acyl-sulfonamidů nebo sulfonyl-karbamatů pro výrobu léčiva s účinky snížení hladin lipoproteinů |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117909A (cs) |
| EP (1) | EP0841913B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11510184A (cs) |
| KR (1) | KR19990036127A (cs) |
| CN (1) | CN1192140A (cs) |
| AT (1) | ATE232097T1 (cs) |
| AU (1) | AU716255B2 (cs) |
| BG (1) | BG63863B1 (cs) |
| CA (1) | CA2221729A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ26198A3 (cs) |
| DE (1) | DE69626118T2 (cs) |
| DK (1) | DK0841913T3 (cs) |
| EA (1) | EA002435B1 (cs) |
| EE (1) | EE9800037A (cs) |
| ES (1) | ES2191762T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20012511B (cs) |
| HR (1) | HRP960341A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9900668A3 (cs) |
| IL (1) | IL122247A0 (cs) |
| NO (1) | NO980466L (cs) |
| NZ (1) | NZ312571A (cs) |
| PL (1) | PL185943B1 (cs) |
| PT (1) | PT841913E (cs) |
| SK (1) | SK12598A3 (cs) |
| UA (1) | UA46030C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997005868A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966617B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1584333A3 (en) * | 1998-01-28 | 2009-04-29 | Warner-Lambert Company LLC | Use of acetylcoenzime A inhibitors for treating Alzheimer's disease |
| EA200100153A1 (ru) * | 1998-07-21 | 2001-08-27 | Варнер-Ламберт Компани | Совместное назначение ингибиторов асат и ммр для лечения атеросклеротических поражений |
| IT1303249B1 (it) * | 1998-10-23 | 2000-11-06 | Dompe Spa | Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono. |
| JP2003513909A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-15 | ワーナー−ランバート・カンパニー | Ａｃａｔ阻害剤によるプラーク破裂の予防 |
| CA2369967A1 (en) * | 2001-02-12 | 2002-08-12 | Joseph Anthony Cornicelli | Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders |
| AR037097A1 (es) | 2001-10-05 | 2004-10-20 | Novartis Ag | Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| US6939224B2 (en) * | 2002-03-12 | 2005-09-06 | Igt | Gaming device having varying risk player selections |
| AR113878A1 (es) | 2017-11-14 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de biarilo sustituido como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido) |
| WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003106A (en) * | 1983-07-19 | 1991-03-26 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
| WO1992007826A1 (en) * | 1990-10-30 | 1992-05-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| US5245068A (en) * | 1990-10-30 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Oxysulfonyl carbamates |
| IL101785A0 (en) * | 1991-05-10 | 1992-12-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
-
1996
- 1996-07-08 ES ES96923687T patent/ES2191762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AT AT96923687T patent/ATE232097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PL PL96324908A patent/PL185943B1/pl unknown
- 1996-07-08 EA EA199800176A patent/EA002435B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CN CN96196033A patent/CN1192140A/zh active Pending
- 1996-07-08 US US09/000,296 patent/US6117909A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 PT PT96923687T patent/PT841913E/pt unknown
- 1996-07-08 KR KR1019980700795A patent/KR19990036127A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 GE GEAP19964165A patent/GEP20012511B/en unknown
- 1996-07-08 JP JP9508427A patent/JPH11510184A/ja active Pending
- 1996-07-08 AU AU64541/96A patent/AU716255B2/en not_active Ceased
- 1996-07-08 EE EE9800037A patent/EE9800037A/xx unknown
- 1996-07-08 DK DK96923687T patent/DK0841913T3/da active
- 1996-07-08 DE DE69626118T patent/DE69626118T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 CZ CZ98261A patent/CZ26198A3/cs unknown
- 1996-07-08 EP EP96923687A patent/EP0841913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL12224796A patent/IL122247A0/xx unknown
- 1996-07-08 NZ NZ312571A patent/NZ312571A/en unknown
- 1996-07-08 HU HU9900668A patent/HUP9900668A3/hu unknown
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011366 patent/WO1997005868A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 CA CA002221729A patent/CA2221729A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-08 SK SK125-98A patent/SK12598A3/sk unknown
- 1996-07-16 HR HR60/003,031A patent/HRP960341A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 ZA ZA9606617A patent/ZA966617B/xx unknown
- 1996-08-07 UA UA97126430A patent/UA46030C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-30 BG BG102222A patent/BG63863B1/bg unknown
- 1998-02-03 NO NO980466A patent/NO980466L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU716255B2 (en) | 2000-02-24 |
| JPH11510184A (ja) | 1999-09-07 |
| GEP20012511B (en) | 2001-08-27 |
| AU6454196A (en) | 1997-03-05 |
| PL185943B1 (pl) | 2003-09-30 |
| US6117909A (en) | 2000-09-12 |
| EE9800037A (et) | 1998-08-17 |
| HRP960341A2 (en) | 1998-02-28 |
| PL324908A1 (en) | 1998-06-22 |
| EP0841913B1 (en) | 2003-02-05 |
| HUP9900668A3 (en) | 2000-08-28 |
| BG63863B1 (bg) | 2003-04-30 |
| ATE232097T1 (de) | 2003-02-15 |
| EA002435B1 (ru) | 2002-04-25 |
| ES2191762T3 (es) | 2003-09-16 |
| HUP9900668A2 (hu) | 1999-06-28 |
| EA199800176A1 (ru) | 1998-10-29 |
| DE69626118D1 (de) | 2003-03-13 |
| CA2221729A1 (en) | 1997-02-20 |
| DE69626118T2 (de) | 2003-11-27 |
| DK0841913T3 (da) | 2003-05-05 |
| EP0841913A1 (en) | 1998-05-20 |
| KR19990036127A (ko) | 1999-05-25 |
| CN1192140A (zh) | 1998-09-02 |
| IL122247A0 (en) | 1998-04-05 |
| NZ312571A (en) | 2000-07-28 |
| NO980466D0 (no) | 1998-02-03 |
| SK12598A3 (en) | 1999-02-11 |
| UA46030C2 (uk) | 2002-05-15 |
| ZA966617B (en) | 1997-02-18 |
| BG102222A (en) | 1998-09-30 |
| PT841913E (pt) | 2003-06-30 |
| WO1997005868A1 (en) | 1997-02-20 |
| NO980466L (no) | 1998-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3704149B2 (ja) | 高コレステロール血症剤としてのｎ−アシルスルファミン酸エステル（またはチオエステル）、ｎ−アシルスルホンアミドおよびｎ−スルホニルカルバミン酸エステル（またはチオエステル） | |
| US20170189406A1 (en) | Deuterated baricitinib | |
| JPH07507994A (ja) | Ｎ，ｎ’−ジ置換グアニジン類およびそれらの興奮性アミノ酸拮抗剤としての用途 | |
| JP2002537258A5 (cs) | ||
| US5686450A (en) | Use of N,N'-bis(mercaptoacetyl) hydrazine derivatives as anticataract agents | |
| CZ26198A3 (cs) | Použití derivátů kyseliny amidosírové, acyl-sulfonamidů nebo sulfonyl-karbamatů pro výrobu léčiva s účinky snížení hladin lipoproteinů | |
| JPH1081664A (ja) | 置換された２−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| SK15499A3 (en) | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells | |
| WO2016089814A1 (en) | Deuterated analogues of daclatasvir | |
| US10343968B2 (en) | Deuterated idebenone | |
| US7666900B2 (en) | ABCA1 stabilizer | |
| MXPA97009275A (en) | Use of derivatives of sulfamic acid, acil sulfonamides or sulfonil carbamates for the manufacture of a medicinal product to reduce delipoprotei levels | |
| US20180044375A1 (en) | Deuterated emricasan | |
| US7531576B2 (en) | Biphenyl derivatives | |
| WO2007148744A1 (ja) | フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 | |
| DE4037174A1 (de) | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten | |
| IE49385B1 (en) | Nicotinic and 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid derivatives | |
| JP2008024699A (ja) | フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 | |
| MXPA97003922A (en) | 2-naftoilguanidinas substituted, procedure for preparation, its employment as a diagnostic occasive drug, as well as a medicinal product chelas conti |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |